Riskide võtmine ja patoloogiline hasartmängude käitumine Huntingtoni tõve korral (2014)

Carla Kalkhoven¹, Cor Sennef¹, Ard Peeters¹ ja Ruud van den Bos^2*

• ¹Chardon Pharma, Herpen, Holland
• ²Nijmegeni Radboudi ülikooli loodusteaduskonna loomuliku füsioloogia osakond, Nijmegen, Holland

Huntingtoni tõbi (HD) on geneetiline neurodegeneratiivne haigus, mis mõjutab konkreetselt kaudse raja striaatiaalseid neuroneid, põhjustades lihaste koordinatsiooni järkjärgulist langust ning emotsionaalse ja kognitiivse kontrolli kaotamist. Huvitav on see, et eelsoodumus hasartmängude ja muude sõltuvuste tekkeks hõlmab häireid samades kortikostriatiaalsetes ringlustes, mida mõjutavad HD-d, ja millel on sarnased desinhibeerumisega seotud sümptomid, sealhulgas muutunud tundlikkus karistuste ja hüvede suhtes, impulsiivsus ja võimetus arvestada pikaajaliste eelistega. lühiajaliste hüvede eest. Nii HD-patsientidel kui ka patoloogilistel mängijatel on sarnased jõudluse puudujäägid ka riskantsetel otsustusülesannetel, näiteks Iowa hasartmängude ülesanne (IGT). Need sarnasused viitavad sellele, et HD-patsiendid on hasartmänguprobleemide tõenäoline riskirühm. Kuid selliseid probleeme on HD-patsientidel täheldatud ainult juhuslikult. Selle ülevaate eesmärk on iseloomustada patoloogilise hasartmängude riski HD-s, samuti kaasnevaid neurobioloogilisi mehhanisme. Eriti hõlpsasti juurdepääsetavate Interneti-hasartmängude võimaluste suurenemise tõttu on oluline neid riske mõista ja pakkuda neile patsientidele asjakohast tuge. Neuropatoloogilistele ja käitumuslikele järeldustele tuginedes teeme ettepaneku, et HD-patsientidel ei pruugi olla suurenenud kalduvus riske otsida ja hasartmänge alustada, kuid neil on hasartmängudega tegeledes suurenenud võimalus sõltuvusse areneda. Seetõttu tuleks Interneti-hasartmängude võimaluste ja sellega seotud sõltuvuste praeguseid ja tulevasi arenguid suhtuda ettevaatlikult, eriti haavatavate rühmade puhul, nagu HD-patsiendid.

Sissejuhatus

Huntingtoni tõbi (HD) on geneetiline neurodegeneratiivne haigus, mis on päritud autosomaalsel domineerival viisil. Haigust iseloomustavad progresseeruvad motoorsed, kognitiivsed ja käitumuslikud sümptomid, mis ilmnevad tavaliselt 30-i ja 50-aastate vahel ning põhjustavad enneaegse surma 10 – 20 aastatel pärast haiguse algust. HD-d põhjustab Huntingtini geeni (HTT) mutatsioon, mis põhjustab valkude agregatsiooni, mitmete rakuliste protsesside dereguleerimist ja lõpuks rakusurma. Neuronaalne degeneratsioon toimub algselt selektiivselt juttkehas (caudate tuum ja putamen), kus see mõjutab kortikostriaatiaalseid radu, mis juhivad motoorseid ja kognitiivseid funktsioone (Reiner jt, 2011; Vonsattel jt, 2011). Motoorilisel tasemel väljendub see degeneratiivne protsess korratu liikumisena (koorena), kognitiivsel / käitumuslikul tasandil on patsientidel nn kommenteeritud düsfunktsiooni sündroom, mis hõlmab muu hulgas impulsiivsust, halba riskihindamist ja suutmatust peatada halb kulg. tegevus (Hamilton et al., 2003; Duff jt, 2010b). Sarnaseid käitumis- ja kognitiivseid sümptomeid täheldatakse ainete või tegevustega seotud sõltuvuskäitumises (Newman, 1987; Rosenblatt, 2007; Iacono jt, 2008). Seetõttu võib eeldada, et HD-patsientidel on oht sõltuvuste tekkeks. Laboratoorses keskkonnas tehtavad otsustusparadigmad on tõepoolest osutanud edasijõudnutele HD-patsientidele riskantse otsustamise puudujääke (nt Stout jt, 2001) ja patoloogilisi hasartmänge on selles patsientide rühmas juhuslikult täheldatud (De Marchi jt, 1998). Need leiud on siiski haruldased ja üllatavalt vähestes uuringutes on otseselt uuritud näiteks HD-de käitumise pärssimise sümptomeid ja tagajärgi.

Selles ülevaates väidame, et HD-patsiendid võivad olla probleemse hasartmängude arendamise riskirühm. Esiteks iseloomustab problemaatilist hasartmängimist subjektide suutmatus hasartmänge peatada vaatamata rahalistele, isiklikele või ametialastele probleemidele. Neurobioloogiliste häirete ja käitumissümptomite põhjal näib HD-patsientide hasartmängude peatamise võime olevat vähenenud või puudub. Teiseks, tänu hasartmängude liberaalsemale suhtumisele ja legaalsete ja ebaseaduslike interneti hasartmängude võimaluste suurenemisele (vt nt Griffiths, 2003) võib eeldada, et hasartmänguprobleemide arv lähiaastatel suureneb. Suurem ligipääsetavus võib konkreetselt kujutada ohtu haavatavatele rühmadele, näiteks HD-patsientidele, kes pole varem selliste riskidega kokku puutunud.

Üldiselt võivad välistingimuste ja ravimeetodite muutmine avaldada patsiendi käitumisele ootamatuid ja soovimatuid tagajärgi, eriti keerukate neuroloogiliste haiguste korral. Kui käitumissümptomeid ei hinnata korrapäraselt, jäetakse sellised mõjud kergesti tähelepanuta. Seda saab kõige paremini illustreerida Parkinsoni tõve juhtumiga, kus dopamiini agonistidega uimastiravi alustamine põhjustas impulsikontrolli häireid, nagu näiteks sundmängimine, ostlemine, söömine ja hüperseksuaalsus, mille põhjustas mesolimbilise dopaminergilise süsteemi ülestimulatsioon (Dodd jt, 2005; Witjas jt, 2012; Weintraub et al., 2013). Kuid neid kõrvaltoimeid ei tuvastatud enne aastaid pärast dopamiini agonistide ravi alustamist koos ühiskondlike muutustega, mis on seotud ostlemise (toidu kättesaadavuse), toidutarbimise, seksuaalsuse, Interneti ja hasartmängudega. See näide illustreerib, et riskifaktorite ümberhindamine on oluline, et võimaldada muutuvas keskkonnas patsientidele tõhusat ravi ja juhendamist.

Siin uurime HD-haiguse profiili seoses sõltuvuse, hasartmänguprobleemide ja otsustusprotsessi puudulikkusega. Jaos HD: Neuropatoloogia, sümptomid ja progressioon, HD-sümptomite progresseerumist arutatakse seoses ülesannete õppimisel osalevate kortikoo-striaatiaalsete vooluringide häirete, karistuse tundlikkuse ja kognitiivse / impulsi kontrolliga seotud häiretega. Jaos Riski võtmine ja patoloogiline hasartmängude käitumine HD-vormingus, arutatakse HD-patsientide neurobioloogilist profiili hasartmängude ning väljakujunenud riskide võtmise ja otsuste tegemise testide, näiteks Iowa hasartmängude ülesande (IGT) ja Cambridge'i hasartmängude ülesande (CGT) kontekstis. Jaos Arutelu, arutame, kuidas hasartmänguriskide iseloomustamine võib anda HD-patsientidele ja nende hooldajatele soovitusi selle probleemiga toimetulemiseks ja milliseid olukordi on kõige parem vältida. Samuti on meie eesmärk välja selgitada veel vastamata küsimused, mis võivad olla lähtepunktiks tulevastele uuringutele hasartmängude probleemide tekke ja riskide kohta HD-patsientidel.

HD: Neuropatoloogia, sümptomid ja progressioon

Neurobioloogiliste haiguste mehhanismid

HD-d põhjustab HTT geeni kodeerivas piirkonnas korduv ebastabiilne CAG (trinukleotiid; tsütosiin-adeniin-guaniin), mis põhjustab mutantse jahtiinivalgu (Htt) tootmist laiendatud polüglutamiiniga (polyQ) venitamisega (MacDonald et al., 1993). Trinukleotiidide korduste arv on pöördvõrdelises seoses haiguse alguse vanusega (Snell jt, 1993; Stine jt, 1993). Enamikul HD-patsientidest on 40 – 55 kordused, mis põhjustab tüüpilist täiskasvanul tekkivat häiret, samas kui 70 korduste ületamine, mis ületab 35 korda, põhjustab alaealiste alguse häiret. Inimestel, kellel on vähem kui XNUMX CAG kordusi HTT geenis, HD ei arene. Kuigi HD patogeneesi täpsed mehhanismid on teadmata ja neid ei saa siin üksikasjalikult arutada, hõlmavad need valguagregaatide moodustamist polüQ laiendatud Htt abil, samuti mutantse Htt interaktsiooni arvukate valkudega, mis osalevad energia metabolismis, valkude ja vesiikulites geeni transkriptsiooni transport ja reguleerimine (Li ja Li, 2004; Jones ja Hughes, 2011). Nende rakuprotsesside tulemuseks olev dereguleerimine viib lõpuks neuronite degeneratsioonini mehhanismide kaudu, mis hõlmavad eksitotoksilisust ja apoptoosi.

Neuronaalne degeneratsioon piirdub algselt basaalganglionidega, kus spetsiaalselt on mõjutatud keskmised vöötohatised neuronid (caudate tuum ja putamen).Vonsattel ja DiFiglia, 1998; Kassubek jt, 2004). Ristkiht saab oma peamise ergastava (glutamatergilise) sisendi kortikaalsetest piirkondadest, dopamiinergiline sisend aga põhikoolist. Striibil on kaks peamist inhibeerivat (GABA-ergilist) väljundit: otsene ja kaudne rada (joonis 1A). Sisetee globus pallidusse (GPi) suunava raja striaat neuronid, millel on omakorda talaami pärssivad projektsioonid. Talamus põhjustab peamist erutust sisenemist ajukooresse. Seega pärsib otsese striaatiaalse raja aktiveerimine GPi aktiivsust, mis omakorda pärsib talamokortikaalset aktiivsust, hõlbustades seeläbi liikumist ja kognitiivseid funktsioone. Kaudne striataalne rada seevastu projitseeritakse välisele GP-le (GPe), mis omakorda saadab inhibeerivaid projektsioone subtalaamilisse tuumasse (STN). STN saadab ergutusprojektsioonid GPi-le. Sellest lähtuvalt pärsib kaudse striaatiaalse raja aktiveerimine STN-i, võimaldades sellel aktiveerida GPi, mis omakorda pärsib talamokortikaalset aktiivsust, pärssides liikumist ja kognitiivseid funktsioone. Adaptiivne käitumine tuleneb tegevuse (delikaatsest) tasakaalust otsesel ja kaudsel viisil. Patoloogia kaudses rajas on HD-i võti ja see häirib striaatiaalse kontrolli tasakaalu, põhjustades mootori talitlust ja käitumist pärssiva kontrolli kaotamise (joonis fig. 1B; Albin et al., 1989; Alexander ja Crutcher, 1990).

 

Joonis 1. (A) Kortikaalsete basaalganglionide võrgustike (kortikaalsed, striataalsed, pallidaalsed ja talaamilised piirkonnad) korralduse lihtsustatud skeem, mis näitab otseseid ja kaudseid radu normaalsetes ajudes. (B) Kaudse raja (X) spetsiifiline degeneratsioon HD-s põhjustab kortikaalsete funktsioonide pärssiva kontrolli vähenemist. GPe: väline globus pallidus; GPi: sisemine globus pallidus; STN: subtalaamiline tuum. Red: inhibeerivad (GABA) rajad, sinine: ergastavad (glutamaadi) teed.

Kortikaalsed basaalganglionide vooluringid, mis hõlmavad sidemeid kortikaalsete piirkondade, striaatiaalsete alade, pallidaalsete alade ja taalaalade vahel, on korraldatud paralleelselt, rikkudes käitumise korraldamisel erinevaid funktsioone. Kuna nende vooluringide anatoomia ja funktsiooni kohta on palju suurepäraseid ülevaateid (nt Alexander jt, 1986, 1990; Alexander ja Crutcher, 1990; Yin ja Knowlton, 2006; Verny jt, 2007; Yin et al., 2008; Haber ja Knutson, 2010; Sesack ja Grace, 2010), toome siinkohal esile ainult mõned meie ülevaadet soodustavad probleemid. Esiteks, laias laastus öeldes on selgroo ja ventraalne topograafiline korraldus nii kortikaalses kui ka striataalses piirkonnas. Seega on dorsaalsed prefrontaalsed alad seotud dorsaalsete striaatiaalsete aladega, samal ajal kui ventraalsemad prefrontaalsed alad on seotud rohkem ventraalsete striaatiaalsete piirkondadega (sealhulgas tuuma akumulatsioonid). Teiseks võib üldjoontes kirjeldada kolme funktsionaalselt erinevat ahelat. Sensormootori vooluahel hõlmab sensomotoorse striatumi (putamen) ja sensomotoorseid kortekse, mis on seotud mootori käitumisega. Assotsiatiivne / kognitiivne juhtimisahel hõlmab dorsolateraalset prefrontaalset ajukooret, eesmist cingulate ajukoore ja assotsiatiivset striatumit (kaudaattuum). See vooluring on eriti oluline täidesaatva funktsioneerimise jaoks, st see on seotud kognitiivse kontrolli, planeerimise ja töömäluga. Lisaks tegeleb ta pikaajalise adaptiivse käitumise edendamisega, tugevdades või peatades (karistades) instrumentaalset käitumist, st käitumistoimingute jadasid, mida õpitakse keskkonnaga suheldes (Kravitz et al., 2012; Paton ja Louie, 2012). Limbiline vooluring hõlmab orbitofrontaalset ajukooret, ventromediaalset prefrontaalset ajukooret, amügdalat ja limbilist striatumit (nucleus carrbens). See vooluring on eriti oluline stiimulite afektiivse väärtuse hindamiseks, mis annab märku eelseisva stiimuli, valiku või sündmuse eeldatavast tasust või karistusest, emotsionaalsest kontrollist ja adaptiivsest (emotsionaalsest) õppimisest (O'Doherty et al., 2001; Rushworth jt, 2007; van den Bos jt, 2013b, 2014).

HD patoloogiat täheldatakse nii putamen kui ka caudate tuumas (Vonsattel ja DiFiglia, 1998; Kassubek jt, 2004; Vonsattel, 2008; Vonsattel jt, 2011; Hadzi jt, 2012). Lisaks järgneb atroofia mõlemas struktuuris iseloomuliku mustriga, alustades selja- ja kaudaalpiirkonnast ning liikudes haiguse progresseerumisel ventraalse ja rostaalse piirkonna suunas (Vonsattel ja DiFiglia, 1998; Kassubek jt, 2004; Vonsattel, 2008). Kuid mõnes uuringus on varajast atroofiat täheldatud ka nucleus carrbens ja globus pallidus (van den Bogaard jt, 2011; Sánchez-Castañeda jt, 2013). Kui sensomotoorse ahela (putameni) häired võivad olla seotud motoorsete sümptomitega, võivad assotsiatiivse / kognitiivse juhtimisahela (caudate tuuma) häired olla seotud täidesaatva funktsioonihäirega ja põhjustada nt varase HD-raviga patsientide töömälu defitsiiti (Lawrence et al., 1996; Bonelli ja Cummings, 2007; Wolf jt, 2007). Limbilise vooluringi häired, näiteks tuuma varajases atroofias, võivad olla seotud apaatia ja depressiooniga (Bonelli ja Cummings, 2007; Unschuld jt, 2012). Progresseeruv atroofia striaatumil võib põhjustada kortikostriatiaalsete vooluringide järjestikust talitlushäiret. Näiteks ventraalne kaudaattuum on samuti osa orbitofrontaalsest vooluringist, mida mõjutatakse haiguse progresseerumisel. Selle vooluringi talitlushäired on seotud käitumiskeelust (Bonelli ja Cummings, 2007). Lõpuks võib degeneratsioon levida ka muudesse ajupiirkondadesse, sealhulgas basaalganglionide muudesse osadesse (pallidaalsed alad ja talamus), hipokampusesse, amügdalasse ja kortikaalsetesse piirkondadesse haiguse hilises staadiumis.

Kokkuvõtlikult, HD-d iseloomustab kaudsesse rada kuuluvate striataalsete neuronite spetsiifiline degeneratsioon. Haiguse progresseerumisel levib striaatumi atroofia mööda kaudaal-rostraalset ja dorsaalset-ventraalset gradienti, põhjustades kortikostriaatiaalse ahela järjestikuseid häireid. Sellest tulenev inhibeeriva kontrolli kaotamine nendes ahelates on otseselt seotud motoorsete, kognitiivsete ja käitumuslike sümptomite progresseerumisega HD-s, nagu allpool arutatakse.

HD sümptomid

HD-d iseloomustavad mitmesugused progresseeruvad motoorsed, kognitiivsed ja käitumuslikud sümptomid. Esimesed sümptomid ilmnevad tavaliselt keskeas, keskmise vanusega 40, ehkki väike protsent patsiente põeb juveniilse HD-d, mis algab enne 20-i vanust. Kuna juveniilse HD sümptomid ja progressioon on mõnevõrra erinevad täiskasvanute tekitatud häirest, keskendume selles ülevaates viimasele patsiendirühmale. Üks esimesi HD-s ilmnevaid sümptomeid on korea (tahtmatu liikumishäire) ja kliiniline diagnoos tehakse tavaliselt pärast liikumishäirete ilmnemist (Shannon, 2011). Mõnedes uuringutes on siiski peetud kognitiivseid ja emotsionaalseid muutusi enne motoorsete sümptomite ilmnemist ning HD-sümptomite ilmnemise ja progresseerumise täpne järjekord on endiselt arutelu objekt. Sellest hoolimata on HD-i kliiniliste ilmingute kohta saadaval mitu põhjalikku ülevaadet (Roos, 2010; Anderson, 2011; Shannon, 2011).

Motoorsed sümptomid

Motoorsed sümptomid hakkavad ilmnema HD varajastes staadiumides ja on tavaliselt esimesed sümptomid, mida laboris ja HD-patsientide esimese astme sugulastel märgata (de Boo jt, 1997; Kirkwood jt, 1999, 2001). Motoorikahäired algavad vea tagasiside juhtimise talitlushäirena (Smith jt, 2000), kooskõlas cortico-striatal motoorse vooluahela rolliga sensomotoorse õppimises ja juhtimises (Graybiel et al., 1994). Motoorsete kõrvalekallete esimesteks märkideks on sageli peened tahtmatud liigutused (korea), nt näolihased, sõrmed ja varbad (tõmblemine), hüperrefleksia ja liialdatud vabatahtlikud liigutused (Young jt, 1986; Shannon, 2011), mis põhjustab varase HD-raviga patsientide üldist rahutust ja kohmakust. Need ebanormaalsed liigutused on peened ja jäävad alguses sageli märkamatuks, kuid aja jooksul järk-järgult halvenevad ja levivad kõigile teistele lihastele. Muude varajaste motoorsete sümptomite hulka kuuluvad aeglased või hilinenud sakilised silmaliigutusedPeltsch jt, 2008) ja düsartria (Ramig, 1986; Young jt, 1986). Düsartria, motoorne kõnehäire, põhjustab raskusi sõnade sõnastamise ja läbilõikamisega, mis muudab kõne järk-järgult raskemaks. Düsfaagiat (neelamisraskused) täheldatakse enamikul patsientidel, kellel haigus algab keskmises staadiumis, ja see süveneb järk-järgult, kuni patsiendid ei saa enam ilma abita süüa ja vajavad sageli hilise staadiumi HD korral toitmistoru (Heemskerk ja Roos, 2011). Muud mittekorreetilised motoorsed sümptomid, mis tavaliselt ilmnevad haiguse keskmises staadiumis, hõlmavad keerulist kõnnakuhäiret, posturaalset ebastabiilsust ja düstooniat (tahtmatud lihaste kokkutõmbed, mis põhjustavad aeglaseid korduvaid liigutusi ja ebanormaalseid poose), millega sageli kaasnevad sagedased kukkumised (Koller ja Trimble, 1985; Tian et al., 1992; Louis jt, 1999; Grimbergen jt, 2008). Mõnikord täheldatakse jäikust ja bradükineesiat (liikumise aeglust ja reflekse), kuid enamasti piirduvad need juveniilse HD-ga (Hammustatud bender ja Quadfasel, 1962; Hansotia jt, 1968). Need motoorsed sümptomid on kooskõlas sensomotoorsete (ja assotsiatiivse / kognitiivse kontrolli) cortico-striataalsete ahelate talitlushäiretega, mida HD-s tavaliselt mõjutatakse.

Käitumis- ja psühhiaatrilised sümptomid

HD-de käitumishäired võivad olla keerukad ja raskesti klassifitseeritavad ning nende esinemine ja ilmnemine on üksikisikute vahel väga erinev. Lisaks võib mõnikord olla keeruline eristada käitumishäireid häiriva haigusega normaalsest toimetulekust (Caine ja Shoulson, 1983). HD-l käitumuslikke sümptomeid iseloomustanud uuringute arv on piiratud ja seetõttu on nende levimus haiguse osas suhteliselt vähe teadlik (van Duijn jt, 2007). Kõige sagedamini ja järjekindlamalt teatatud käitumuslikud ja emotsionaalsed sümptomid HD korral on ärrituvus, apaatia ja depressioon, mis esinevad valdavalt 50% (Caine ja Shoulson, 1983; Folstein ja Folstein, 1983; Craufurd jt, 2001; Kirkwood jt, 2001; van Duijn jt, 2007, 2014; Tabrizi jt, 2009). Ilmselt esinenud HD-ga patsientidel on mõnikord täheldatud nii ärrituvust kui ka apaatiat (Tabrizi jt, 2009; van Duijn jt, 2014) ning depressioonist on teatatud varajastes kliinilistes staadiumides (Shiwach, 1994; Julien jt, 2007; Epping jt, 2013). Need afektiivsed sümptomid on ühed esimestest mittemotoorsetest sümptomitest, mida esimese astme sugulased märkasid (Kirkwood jt, 2001). Tüüpilised apaatiaga seotud sümptomid, mis haiguse käigus järk-järgult süvenevad, hõlmavad energia, motivatsiooni ja algatusvõime puudumist, vähenenud visadust ja töö kvaliteeti, halvenenud otsustusvõimet, halba enesehooldust ja emotsionaalset sumbumist (Craufurd jt, 2001; Kirkwood jt, 2001). Depressiivseid sümptomeid on seostatud ventromediaalse prefrontaalse ajukoore suurenenud aktiivsusega (Unschuld jt, 2012). Ärrituvus on seotud orbitofrontaalse vooluringi talitlushäiretega, mis põhjustab vähenenud kontrolli emotsionaalsete reaktsioonide üle amügdalas (Klöppel jt, 2010).

Muud, HD-st harvemini esinevad psühhiaatrilised sümptomid ja häired on ärevus, obsessiiv-kompulsiivne häire, maania, skisofreenia-sarnased psühhootilised sümptomid, nagu paranoia, hallutsinatsioonid ja luulud (Caine ja Shoulson, 1983; Folstein ja Folstein, 1983; Craufurd jt, 2001; Kirkwood jt, 2001; van Duijn jt, 2007). Need sümptomid ilmnevad tavaliselt haiguse keskmises või hilises staadiumis, ehkki nende esinemissageduse kohta on prekliinilistes HD-patsientidel (Duff jt, 2007). Obsessiiv-kompulsiivset häiret on seostatud orbitofrontaalse koore ja ajukoore eesmise kahjustusega, skisofreeniaga, mis hõlmab organiseerimise, planeerimise ja tähelepanu puudulikkust, on seotud dorsolateraalse prefrontaalse ajukoore talitlushäirega (Tekin ja Cummings, 2002).

Arvatakse, et enamik HD-s esinevaid psühhiaatrilisi sümptomeid on tegelikult osa laiast, ebamääraselt määratletud „eesmise lobe sündroomist“ või „täidesaatva funktsiooni häirete sündroomist“, mis hõlmab selliseid sümptomeid nagu apaatia, ärrituvus, disinhibitsioon, impulsiivsus, obsessiivsus ja visadus (Lyketsos jt, 2004; Rosenblatt, 2007), mida kõiki täheldatakse HD-patsientidel (Hamilton et al., 2003; Duff jt, 2010b). Kokkuvõttes osutab kirjandus sellele, et HD-s on käitumissümptomite ilmnemine ja progresseerumine heterogeenne: afektiivsed häired esinevad kõige sagedamini ja varase ilmnemisega, samas kui ärevus, obsessiiv-kompulsiivne häire ja psühhootilised sümptomid on vähem levinud ja esinevad tavaliselt haiguse korral hiljem . Neid psühhiaatrilisi sümptomeid seostatakse limbilise ja assotsiatiivse / kognitiivse kontrolli kortiko-striataalsete ahelate düsfunktsioonidega, mida HD-ga tavaliselt mõjutatakse.

Kognitiivsed sümptomid

Kognitiivne langus on HD patoloogia veel üks oluline aspekt. Paljud uuringud on keskendunud spetsiaalselt kognitiivsete sümptomite ilmnemisele HD prekliinilises ja varajases kliinilises staadiumis, lootuses avastada haiguse varased kliinilised biomarkerid (üle vaadatud Papp jt, 2011; Dumas jt, 2013). Üldiselt näitavad tulemused, et piisavalt tundlikke meetodeid kasutades võib enne 5 – 10 aastat enne motoorsete sümptomite ilmnemist täheldada peent kognitiivseid muutusi. Ühes uuringus leiti isegi, et HD prekliinilises ja varajases kliinilises staadiumis vastab umbes 40% patsientidest juba kerge kognitiivse kahjustuse kriteeriumidele (piiratud mälukaotusega seotud häire, mis ei vasta dementsuse diagnoosimise kriteeriumidele; Duff jt, 2010a). Kuid mitte kõik uuringud ei toeta neid leide (Blackmore jt, 1995; Giordani jt, 1995; de Boo jt, 1997; Kirkwood jt, 2001). Üldiselt nõutakse kirjanduses, et teabe töötlemine ja psühhomotoorne kiirus mõjutavad seda eriti varases staadiumis (Rothlind jt, 1993; Kirkwood jt, 1999; Verny jt, 2007; Paulsen et al., 2008). Muud sageli täheldatud varajased kognitiivsed häired hõlmavad probleeme tähelepanu, (töö) mälu ja koguospatiaalse töövõimega (Jason jt, 1988; Rothlind jt, 1993; Foroud jt, 1995; Lawrence et al., 1996; Hahn-Barma jt, 1998; Verny jt, 2007; Paulsen et al., 2008; Tabrizi jt, 2009; Papp jt, 2011; Stout jt, 2011). Kognitiivset paindumatust on täheldatud haiguse varajases staadiumis (Jason jt, 1988), kus etappide mõõtmete välised nihked on eriti kahjustatud, samas kui tagurpidi õppimine on endiselt puutumatu (Lawrence et al., 1996). Seega on patsientidel endiselt võimalik stiimuli väärtust ümber hinnata ja õppida uusi stiimuli-preemiaga seotud ettenägematuid sündmusi sama mõõtme (nt kuju või värvi) piires, kuid neil on probleeme oma tähelepanu teistsugusele mõõtmele (nt värvilt kujule) nihutamisega, nagu nõuab uus ülesande reegel tasu saamiseks. Haiguse hilisemates staadiumides põhjustab kognitiivne paindumatus ja visadus ka HD-patsientide pöördumisharjumuse halvenemist (Josiassen jt, 1983; Lange jt, 1995). See sümptomite progresseerumine on kooskõlas dorsolateraalse prefrontaalse ahela spetsiifiliste düsfunktsioonidega haiguse varases staadiumis, kuna mõõtmetevälist komplekti nihkumist vahendab dorsolateraalne prefrontaalne ajukoore, samas kui pöördpöördumist vahendab orbitofrontaalne ajukoore (Dias jt, 1996; McAlonan ja Brown, 2003). Muud varajased kahjustused hõlmavad ebakorrektset käitumist, halvenenud planeerimist, halba otsustusvõimet ning vähenenud käitumis- ja emotsionaalset kontrolli (Watkins jt, 2000; Paradiso jt, 2008; Duff jt, 2010b). Desinhibeerimist on täheldatud varase HD-raviga patsientidel, kelle töövõime on halvenenud ülesannete korral, mis nõuavad enne võimsate, kuid sobimatute ravivastuste pärssimist (Holl jt, 2013). Lõpuks on mitmed uuringud leidnud, et prekliinilised HD-patsiendid on halvenenud selliste negatiivsete emotsioonide nagu viha, vastikus, hirm ja kurbus äratundmisel. Emotsionaalne äratundmine väheneb järk-järgult ja võib levida neutraalsete emotsioonidega seotud probleemide korral haiguse varases kliinilises staadiumis (Johnson et al., 2007; Tabrizi jt, 2009; Labuschagne jt, 2013). See fenotüüp on seotud orbitofrontaalse ajukoore talitlushäiretega, mis on seotud emotsionaalse ja tasulise teabe töötlemisega (Henley jt, 2008; Ille jt, 2011).

HD-i loommudelitega tehtud uuringud näitavad sarnaseid kognitiivseid häireid kui inimestel. Ehkki kõigis uuringutes ei leita tugevat kognitiivset defitsiiti (Fielding jt, 2012), HD roti- ja hiiremudelite leiud hõlmavad ärevust, suurenenud reageerimist negatiivsetele emotsionaalsetele stiimulitele ning tagasipööratud õppimise ja strateegia muutmise häireid (Faure et al., 2011; Abada jt, 2013). Ühes uuringus leiti spetsiifiline varane defitsiit tagasipööramisel enne motoorsete sümptomite ilmnemist HD roti mudelis (Fink et al., 2012). Huvitav on see, et HD-loomadel on suurenenud reageerimine negatiivsetele emotsionaalsetele stiimulitele, samas kui inimpatsiendid tunnevad negatiivseid emotsioone vähem. Praegu on ebaselge, kas see peegeldab erinevaid ülesandeid (emotsioonide äratundmine) versus käitumuslikud reageeringud ähvardavatele stiimulitele), liigiga seotud erinevused patoloogia tulemuses või põhimõtteline erinevus roti mudeli ja inimese seisundi vahel. Üldiselt näitavad nii inimpatsientide kui ka HD-i loommudelitega tehtud uuringud, et HD-varajases staadiumis võivad juba mitmesugused kognitiivsed funktsioonid olla kahjustatud. Varased kõrvalekalded hõlmavad peamiselt tähelepanu, mälu, kognitiivse paindlikkuse ja emotsionaalse äratundmise puudulikkust. Selles varases staadiumis on patsientidel sageli halvenenud teadlikkus oma kognitiivsete võimete (langus) (Hoth jt, 2007). Aja jooksul süvenevad kognitiivsed sümptomid järk-järgult, põhjustades haiguse hilistes staadiumides lõpuks tõsise subkortikaalse dementsuse. Ehkki sümptomite esinemine on üldiselt kooskõlas assotsiatiivse / kognitiivse kontrolli ja vastavalt limbilise kortikostriaatilise vooluringi järjestikuse kahjustumisega, võivad limbi ahelaga seotud spetsiifilised funktsioonid mõjutada ka HD varajases staadiumis.

Järeldus

HD-de motoorseid, käitumuslikke ja kognitiivseid sümptomeid on minevikus põhjalikult uuritud ja need on jätkuvalt huvipakkuvad, kuna nende sümptomite esinemine ja ilmnemine on patsientide lõikes väga erinev ja varieeruv. Üldiselt on käitumuslikud ja kognitiivsed sümptomid seotud kolme frontaalse käitumiskategooriaga: apaatia, täidesaatva funktsiooni häired ja disinhibitsioon. Nende sümptomite kombinatsiooni nimetatakse mõnikord “kommenteeritud düsfunktsiooni sündroomiks”. Kõik need sümptomid on seotud defitsiidiga ajukoore-striataalses vooluringis, mis hõlmavad orbitofrontaalset ajukoort, dorsolateraalset prefrontaalset ajukoore ja eesmist cingulate ajukoore. Nagu eespool arutatud, on neuropatoloogilistes uuringutes täheldatud HD-patsientidel striatumi järkjärgulist degeneratsiooni selja ja ventraalsuunas. Ehkki käitumis- ja kognitiivsed tähelepanekud nõustuvad osaliselt ajukoore ja striataalse ahela järkjärgulise kahjustumisega, näivad sümptomaatilised leiud olevat hajusamad kui patoloogiliste vaatluste põhjal võiks eeldada. Käitumis- ja kognitiivsete sümptomite ilmnemine ja progresseerumine HD-s on väga heterogeenne, mis näitab, et striaatiaalsete piirkondade kahjustus võib HD-i varases staadiumis olla varieeruvam ja levinum, kui seni arvati. Seda seisukohta toetavad tõendid mitmetest struktuursetest pildiuuringutest (Thieben jt, 2002; Rosas jt, 2005; van den Bogaard jt, 2011).

Riski võtmine ja patoloogiline hasartmängude käitumine HD-vormingus

Patoloogiline hasartmängud

Ehkki paljud inimesed on võimelised meelelahutust mängima, võib see mõne jaoks muutuda ilmseks probleemiks, kuna neil tekivad sellise käitumise patoloogilised vormid. Patoloogilisi hasartmänge iseloomustab liigne tung mängida, hoolimata selgetest negatiivsetest rahalistest, isiklikest ja ametialastest tagajärgedest. Seda klassifitseeriti hiljuti DSM-V-s sõltuvusse, kuna see sarnaneb nii diagnostiliste kriteeriumide kui ka neuropatoloogiaga sarnaselt uimastite kuritarvitamise häiretega (van Holst et al., 2010; Clark ja Goudriaan, 2012). Patoloogiline hasartmängimine on esimene ja ainus käitumissõltuvus, mida tunnustatakse kategoorias „Sõltuvus ja sellega seotud häired ”. Sellegipoolest tuleb märkida, et psühhoaktiivsetest ainetest sõltuvuse ja hasartmängusõltuvuse vahel on erinevusi. Esiteks seisneb psühhoaktiivsete ainete iha rahuldamine selle aine tarbimises, mille toime on teada, samal ajal kui hasartmängude iha rahuldamisel võib olla ebakindel tulemus, sest raha võib võita või mitte, välja arvatud juhul, kui tegemist on näiteks hasartmängudega ise kui põnev tegevus. Seega võib patoloogiline hasartmängimine olla selles osas heterogeensem, tulemusega ka ebakindlam kui ainete kuritarvitamine. Tuleks märkida, et tulemuste varieeruvus, sealhulgas nii võidud kui ka kaotused, võib hasartmängusõltuvuse kujunemisel olla ülioluline, kuna see kujutab endast muutlikku vahelduvat tugevdusmustrit, mis on instrumentaalse / klassikalise konditsioneerimise kõige võimsam vorm (Sharpe, 2002; Fiorillo et al., 2003). Teiseks, psühhoaktiivsed ained võivad aju ja perifeerse närvisüsteemi aktiivsust tugevamalt muuta kui hasartmängud tänu nende otsesele farmakoloogilisele aktiivsusele mitmes neurotransmitterite süsteemis, kiirendades sellega sõltuvusprotsesse, muutes ainete kuritarvitamise sõltuvuse võimsamaks vormiks.

Hasartmängude aluseks olevad neurobioloogilised mehhanismid on keerulised ja hõlmavad paljusid erinevaid ajupiirkondi ja neurotransmitterite süsteeme (üle vaadatud Raylu ja Oei, 2002; Goudriaan et al., 2004; Potenza, 2013). Sõltuvusele vastuvõtmine on olnud seotud dopamiini D2 retseptorite vähenenud tasemega juttkehas, mis toimivad tagasisideahelas, et pärssida edasist dopamiini vabanemist. Sellest tulenev dopaminergiliste radade hüperaktiivsus suurendab tundlikkust tasu, motivatsiooni ja sõltuvuskäitumise positiivse tugevnemise suhtes (Volkow jt, 2002; Di Chiara ja Bassareo, 2007). Patoloogilise hasartmängu tekkimisel ilmnevad spetsiifilised motivatsioonimuutused hõlmavad suurenenud motivatsiooni mängida (van Holst et al., 2012) ja suuremat tähelepanu hasartmängudega seotud stiimulitele (Brevers jt, 2011a,b). Lisaks on patoloogilised mängijad vähendanud kognitiivset kontrolli käitumise üle üldiselt, mida näitas näiteks vähenenud jõudlus reageerimise pärssimise ülesannetel, suurenenud impulsiivsus ja neurokognitiivsete ülesannete korral viivitamatu ja viivitatud eelistamise eelistamine (Goudriaan et al., 2004; Brevers jt, 2012a; van den Bos jt, 2013a).

Patoloogiliste mängurite tulemused on halvad, võrreldes ametlike tasustamisega seotud riskantsete otsustusülesannete kontrolliga (nt Cavedini jt, 2002; Brand et al., 2005; Brevers jt, 2012b; ülevaade: Brevers jt, 2013). See kehv jõudlus ei sõltu sellest, kas ülesanded sisaldavad selgesõnalisi ja püsivaid võitude ja kaotuste reegleid, näiteks Mäng täringumängus (Brand et al., 2005) või kas katsealused peavad katse-eksituse teel õppima, millised valikud on pikas perspektiivis kasulikud, näiteks IGT (Cavedini jt, 2002; Brevers jt, 2012b; vaata jaotist HD-patsientide riskantne otsuste tegemine laboratoorsetes töödes selle ülesande üksikasjad). Hasartmängude raskus oli siiski pigem korrelatsioonis otsustusülesannete täitmisega, mille tulemuse tõenäosus pole teada (IGT), kui selgesõnaliste reeglitega ülesannetega (Brevers jt, 2012b). See tähelepanek on huvitav, arvestades, et normaalsetes ainetes on IGT teine ​​pool, kui subjektid on õppinud ülesandeolukorrad, sarnane selgete reeglitega ülesannetele. Seetõttu viitavad need andmed ühiselt sellele, et patoloogiliste hasartmängude korral võivad otsustusprotsessi kahjustused tuleneda nii vähenenud juhtivkontrollist, mis on seotud selgemate reeglitega, kui ka häiritud tasu-karistuse (emotsionaalsest) töötlemisest, mis on rohkem seotud kohtuprotsesside ja vigade õppimine optsioonide pikaajalise väärtuse hindamisel (van den Bos jt, 2013a, 2014). Lisaks soovitab see, et viimastes esinevad häired võivad olla hasartmängukäitumise suurenemise eelsoodumuseks.

Nendest uuringutest on selge, et hasartmängude patoloogilise käitumise neurobioloogiline eelsoodumus hõlmab häireid nii assotsiatiivses / kognitiivses juhtimisahelas kui ka limbilises ringluses (van den Bos jt, 2013a). Selle tulemusel on patoloogiliste mängurite kognitiivne kontroll vähenenud, suurenenud impulsiivsus ja suurenenud tundlikkus tasu suhtes - kõik need on käitumise pärssimise aspektid (Iacono jt, 2008). Võimalus, et inimesel tekib oma elus sõltuvus, sõltub siiski ka paljudest muudest aspektidest, näiteks varajases elus omandatud kogemused ja keskkonnariskid.

HD patoloogiline hasartmäng: epidemioloogilised tõendid

Interneti pakutavate võimaluste suurenemisega on viimastel aastatel kasvanud nii seaduslike kui ka ebaseaduslike veebimängude võimalused. Need hõlpsasti juurdepääsetavad ja sageli kontrollimatud hasartmängud võivad kujutada ohtu kõigile, kellel on suurem vastuvõtlikkus hasartmängusõltuvusele, kuid kes muidu ei saa selliste tegevustega tegeleda (Griffiths, 2003). HD-patsiendid on üks neist rühmadest, kus Interneti-hasartmängud võivad sellist ohtu kujutada, kuna käitumuslik pärssimine - haiguse üldine omadus - on sõltuvuste tekke oluline tegur (Iacono jt, 2008). Nagu ülalpool mainitud, ilmnevad HD-patsientidel haiguse varases staadiumis mitmed pidurdamise tunnused, näiteks ärrituvus, nõrgenenud reageerimise pärssimine ja vähenenud emotsionaalne äratundmine. Muud HD-s täheldatud sümptomid, mis võivad mõjutada patsientide võimet langetada ratsionaalseid otsuseid, on kognitiivne paindumatus, visadus, halb otsustusvõime ja vähenenud eneseteadvus. Lisaks nendele sümptomaatilistele sarnasustele HD-patsientide ja patoloogiliste mängijate vahel on mõlemal rühmal sarnastes kortikostriaatiaalsetes vooluringides struktuurilised ja funktsionaalsed kõrvalekalded.

Neid patoloogiliste mängurite ja HD-patsientide sarnasusi silmas pidades võime eeldada, et hasartmänguprobleemide esinemissagedus suureneb HD-patsientide seas tavalise elanikkonnaga võrreldes. Sellegipoolest on seni ainult ühes uuringus teatatud patoloogiliste hasartmängude juhtudest HD-tüüpi itaalia perekonnas (De Marchi jt, 1998). Selles perekonnas diagnoositi kahel isikul patoloogiline hasartmäng 18i vanuses, ehkki enne HD kliiniliste tunnuste ilmnemist. Muud epidemioloogilised uuringud ei ole selle teema kohta teatanud, kuigi on näidatud, et halvenenud otsuste tegemine, riskide võtmine ja halb otsustusvõime põhjustavad HD-patsientidele riski, mis käsitlevad olulisi eluotsuseid ja rahaasju (Klitzman jt, 2007; Shannon, 2011). Samuti puuduvad HD-patoloogiat käsitlevas praeguses kirjanduses teated seotud teemadel, näiteks ainete kuritarvitamine ja Interneti-tarbimisest sõltuvus. Praegu on ebaselge, kas hasartmänguprobleemidest teatamise puudumine HD-kirjanduses on põhjustatud tähelepanu puudumisest sellele nähtusele või kas HD-patsientide seas pole patoloogiliste hasartmängude esinemissagedust suurenenud. Mitmed põhjused võivad selgitada, miks sellistest probleemidest pole sagedamini teatatud. Esiteks, isegi kui patoloogiliste hasartmängude esinemissagedus suureneb HD korral, mõjutab see tõenäoliselt siiski ainult väikest protsenti patsientidest. Koos tõsiasjaga, et HD-tüüpi elanikkonna enda arv on piiratud, võib see põhjustada hasartmänguprobleemide märkamise selles patsiendirühmas konkreetse probleemina. Teiseks, HD-hasartmänguprobleemide puudumine võib olla seotud patsientide võimetusest või soovimatusest majast lahkuda motoorsete häirete ning sageli täheldatavate apaatia ja depressiooni tunnuste tõttu. Enne Interneti-hasartmängude tulekut võis see HD-patsiente takistada avalike hasartmängude kohtade, näiteks kasiino, külastamisest. Lõpuks näib, et noorukiea on tundlik periood hasartmänguprobleemide tekkeks (van den Bos jt, 2013a), samal ajal kui enamikul HD-patsientidest hakkavad disinhibeerumisega seotud sümptomid ilmnema alles hilisemas elus. Kuid noorukite Internetiga seotud tegevuste arvu suurenemisega võivad nad omandada harrastusliku käitumise vorme, näiteks veebimänge, mis muutuvad probleemiks, kui HD-sümptomid avalduvad hilisemas elus. Seega, kuigi keskkond, kus hasartmänguritele vastuvõtlikud HD-patsiendid satuvad, ei ole varem sellist käitumist propageerinud, on selge, et kodust hasartmänguvõimaluste parem kättesaadavus ja kättesaadavus võib muuta seotud probleemide levimust HD-populatsioonis .

HD-patsientide riskantne otsuste tegemine laboratoorsetes töödes

Laboratoorseid ülesandeid kasutatakse tavaliselt neuroloogiliste häirete kognitiivsete ja käitumuslike kõrvalekallete hindamiseks. Otsustamise ja riskikäitumisega seotud protsesside ja puuduste kohta ülevaate saamiseks on välja töötatud mitu ülesannet, sealhulgas IGT (Bechara et al., 1994) ja CGT (Rogers et al., 1999). IGT-l antakse osalejatele neli kaardipakki. Neil kästakse valida nendest tekkidest kaardid, millega nad saavad raha võita või kaotada; ülesande eesmärk on võita võimalikult palju raha. Tekid erinevad üksteisest võitude ja kaotuste sageduse ning summa poolest. Kaks neist on „halvad” tekid, mis pikas perspektiivis põhjustavad üldise kaotuse, ja kaks on „head” tekid, mis annavad üldise kasumi. Osalejatele seda teavet siiski ei anta ja nad peavad välja selgitama, millised tekid on katsete ajal kõige soodsamad. Tavalised, terved osalejad õpivad pärast teatud proovivõtmist edukalt ülesande reegleid ja hakkavad lõpuks eelistama kahte “head” tekki. Sellegipoolest on isegi tervislike osalejate esinemises olulisi individuaalseid erinevusi, sealhulgas näiteks selged soolised erinevused (van den Bos jt, 2013b). CGT-l esitatakse osalejatele rea kahe erineva värvi 10 kaste ja nad peavad tegema tõenäosusliku otsuse, millisesse värvikasti tähis on peidetud. Seejärel peavad nad selle otsuse suhtes usalduse eest krediiti koguma. Selle ülesande täitmisel tutvustatakse eksperimendis osalejale kogu asjakohast teavet ning katsed on sõltumatud, minimeerides nii töömälu ja õppimisnõudeid. Mõlemad hasartmänguülesanded on hästi paika pandud ja IGT aktsepteeritakse reaalse elu otsustamise tegeliku simulatsioonina (Buelow ja Suhr, 2009), samas kui CGT on eriti kasulik otsustamise õppimiseks väljaspool õpikonteksti.

HD-patsiente on testitud nii Iowa kui ka Cambridge'i hasartmänguülesande osas. Keskmise staadiumiga patsientidega läbiviidud uuringus Stout jt. (2001) leidis, et IGT jõudlus oli võrreldes tavaliste katsealustega halvem. Erinevused jõudluses ilmnesid ülesande teises osas; kus subjektid tavaliselt eelistavad paremaid tekke, jätkasid HD-patsiendid sageli halbade tekkide valimist. See viitab sellele, et HD-patsiendid kas ei õppinud, millised tekid eelistasid, või jätkasid hoolimata nendest teadmistest halbadest tekkidest kaartide valimist. Autorid märkisid, et mitmed HD-l osalejad oskasid teada, et mõned tekid on ebasoodsad, kuid jätkasid kaartide valimist nendest tekkidest, viidates sellele, et HD-patsiendid saavad õppida ülesande reegleid, kuid ei suuda jõustada soodsat valikumustrit ja seista vastu üksikutele karistustele ja premeerimistele reageerimine. Sellegipoolest leiti, et vähenenud jõudlust seostatakse mälu ja kontseptualiseerimise halvenemisega, pannes autorid spekuleerima, et HD-patsientidel võib olla raskusi konkreetse teki kaartide valimise pikaajaliste tagajärgede õppimisega või mäletamisega. Ka HD-patsientidel oli desinhibeerimise tulemus kõrgem kui tervislikel kontrollidel, kuid see mõõde ei olnud korrelatsioonis ülesande täitmisega. Samade andmete järelkontrollis võrdlesid Stout ja kolleegid HD-patsientide jõudluse puudujäägi selgitamiseks kolme kognitiivse otsustusmudeli kasutamist ja leidsid, et seda saab kõige paremini selgitada töömälu puudulikkuse ning kergemeelsuse ja impulsiivsuse suurenemisega (Busemeyer ja Stout, 2002). HD-patsientide halvenenud jõudlus IGT-le võib olla seotud ka nende patsientide kadude väiksema mõjuga, mis leiti IGT ajal naha juhtivuse reaktsioonide mõõtmise teel (Campbell et al., 2004). See leid on kooskõlas negatiivsete emotsioonide nõrga äratundmisega HD-patsientidel (Johnson et al., 2007; Ille jt, 2011) ja soovitab, et nad võivad suurte karistuste suhtes vähem tundlikud olla ja seetõttu pöörduda halva kaardipakkide poole vähem tõenäoline. Eriti siseveetranspordi teine ​​osa eeldab võimet karistada karistuseks ebasoodsaid toiminguid maha suruda, tugevdades samal ajal kasumlikke tegevusi (de Visser jt, 2011; van den Bos jt, 2013b, 2014).

Piiratud arv muid uuringuid on testinud riskantset otsustusprotsessi HD-de varases staadiumis, kuid ei leidnud nendel patsientidel IGT ega CGT-ga tulemuslikkuse raskusi (Watkins jt, 2000; Holl jt, 2013). Seega näib, et otsustamisraskused ja hasartmänguprobleemide oht arenevad alles haiguse vaheetappides. Need uuringud leidsid aga häireid ülesannetes, mis varase HD-raviga patsientidel eeldasid potentsiaalsete reageeringute kavandamist ja pärssimist. Seega näib, et HD-patsientidel tekivad esmalt peensuslikud probleemid pärssimise, planeerimise, emotsionaalse äratundmise ja töömäluga. Mõne patsiendi puhul võib see juba haiguse varases staadiumis põhjustada otsustus- ja otsustusprobleeme, kuid enamikul HD-patsientidest ei ole probleeme riskantsete otsustusülesannetega enne, kui nad on jõudnud haiguse vaheetappi.

HD-de otsustamise neurobioloogilised mehhanismid

IGT normaalsete otsustusprotsesside aluseks olevad neurobioloogilised rajad

IGT otsustusprotsesside aluseks olevad neurobioloogilised mehhanismid on hästi uuritud ja kirjeldatud (vt nt Bechara et al., 2000; Doya, 2008; de Visser jt, 2011; van den Bos jt, 2013b, 2014). Selle ülesande tavapärane täitmine nõuab limbilise ja assotsiatiivse / kognitiivse kontrolli kortiko-striataalse ahela vahelist interaktsiooni. Arvatakse, et aktiivsus limbilises vooluringis on IGT esimese faasi ajal, mil ta osaleb uurimuslikus käitumises, reageerimisel preemiatele ja karistustele ning õppides lühi- ja pikaajaliste otsuste afektiivseid väärtusi piirkonnas. ülesanne (Manes jt, 2002; Clark ja Manes, 2004; Sõbrad ja Farah, 2005; Gleichgerrcht jt, 2010; de Visser jt, 2011; van den Bos jt, 2014). Assotsiatiivne / kognitiivne juhtimisahel on seevastu olulisem IGT teises osas, kui pikaajalise kasu saamiseks on vaja premeerida reageerimist preemiate ja karistustega, tugevdada kasulikke käitumisharjumusi ja ebasoodsaid mustreid (Manes jt, 2002; Clark ja Manes, 2004; Sõbrad ja Farah, 2005; Gleichgerrcht jt, 2010; de Visser jt, 2011; van den Bos jt, 2014).

Neurobioloogilised kõrvalekalded IGT otsustusprotsessides HD korral

Kuna otsustusprotsessid IGT-s hõlmavad limbilise ja assotsiatiivse / kognitiivse kontrolli kortiko-striataalset ahelat, ei ole üllatav, et HD-patsientidel on selle ülesande täitmine halvenenud. Üks Stouti ja tema kolleegide tähelepanekuid on see, et HD-patsientidel väheneb kaotuse mõju otsuste tegemisele (Campbell et al., 2004). See on kooskõlas järeldustega, et neil patsientidel on negatiivsete emotsioonide äratundmine häiritud, ning seda võib seletada häiretega orbitofrontaalses ajukoores (Ille jt, 2011). Orbitofrontaalne ajukoores on oluline emotsionaalne töötlemine ja see aktiveeritakse normaalsetel isikutel vastusena karistustele ja premeerimisele otsustusülesandes (O'Doherty et al., 2001). Veel üks leid Stout jt. (2001) on see, et HD-patsientide jõudlus IGT-s on korreleeritud vähenenud kontseptualiseerimise ja pikaajalise mälumõõtmisega Mattis dementsuse reitinguskaalal. Pikaajaliselt soodsate tekkide õppimata jätmine või meelde jätmine võib olla seotud assotsiatiivse / kognitiivse juhtimisahela vähenenud aktiivsusega, mis on vajalik pikaajaliseks kavandamiseks ja impulsside juhtimiseks (Manes jt, 2002; Clark ja Manes, 2004; Sõbrad ja Farah, 2005; Gleichgerrcht jt, 2010). See on kooskõlas ka HD-s esineva kaudse raja konkreetsete puudustega, kuna hiljutine uuring näitab, et kaudne rada on tugevdamise õppimisülesande puhul oluline karistuse tundlikkuse jaoks (Kravitz et al., 2012; Paton ja Louie, 2012). Tundmatust otsuse edasiste tagajärgede suhtes võib põhjustada ka ventromediaalse prefrontaalse ajukoore düsfunktsioon, kuna sarnast tundlikkust täheldatakse patsientidel, kellel on selle prefrontaalse piirkonna kahjustus (Bechara et al., 1994). Seega võib HD-patsientide vähenenud jõudlus IGT-l olla põhjustatud düsfunktsioonide kombinatsioonist ajukoore-striaatiaalses ahelas, mis hõlmavad orbitofrontaalset ajukoort, ventromediaalse prefrontaalset ajukoort ja dorsolateraalset prefrontaalset ajukoort. See viib ülesande esimeses etapis vähenenud reageerimisele karistusele ja suutmatusele õppida, millised tekid on pikaajaliselt kasulikud, vastavalt planeerida ja maha suruda IGT teises faasis impulsiivsed reageeringud.

Arutelu

HD- ja patoloogilised hasartmängud: millised on ohud?

HD motoorsete, emotsionaalsete ja kognitiivsete sümptomite tüüpiline rühm on põhjustatud progresseeruvast striataalsest atroofiast, mis mõjutab erinevaid kortiko-striataalseid ahelaid. Kuigi käitumuslike ja kognitiivsete sümptomite ilmnemine ja progresseerumine näivad olevat väga heterogeensed, mõjutavad motoorsed ja kognitiivsed vooluringid tavaliselt haiguse varases staadiumis, limbilised ahelad aga hilisemas etapis. Huvitav on see, et neurobioloogiline eelsoodumus patoloogiliste hasartmängude ja muude sõltuvuste tekkeks hõlmab häireid samades kortikostriatiaalsetes vooluringides, mida mõjutab HD. Vaatamata neile silmatorkavatele sarnasustele pole meditsiinilises kirjanduses HD-d siiski seostatud patoloogilise hasartmängude või muu sõltuvust tekitava käitumisega. Ainult ühes uuringus on seni kirjeldatud perekonda, kus hasartmänguprobleeme esines mitmetel HD-ga nakatunud pereliikmetel (De Marchi jt, 1998). Me spekuleerime, et patsientide motoorsed sümptomid, aga ka nende vanus ja sotsiaalne keskkond on siiani takistanud neil patoloogiliste hasartmängude teket, hoolimata nende suurenenud vastuvõtlikkusest sellistele probleemidele. Teisest küljest võib korrelatsiooniuuringute põhjal arvata, et sageli diagnoositav depressioon suurendab impulsiivsust ja hasartmänguprobleemide riski (Clarke, 2006). Teine seletus HD-s esinevate hasartmänguprobleemide puudulike vaatluste puudumise korral võib olla seotud erinevustega aluspõhja neuropatoloogias. Kui kognitiivsed häired näivad patoloogiliste mängijate ja HD-patsientide vahel olevat väga sarnased, on emotsionaalsed muutused teistsugused. Patoloogilised mängurid näitavad peamiselt suurenenud tundlikkust hüvede suhtes, kutsudes neid hasartmänge alustama ja jätkama. Teisest küljest on HD-d seostatud vähenenud tundlikkusega karistuste ja negatiivsete emotsioonide suhtes. See erinevus võib olla oluline põhjus, miks HD-patsientidel ei ole suuremat kalduvust hakata hasartmänge mängima ega tegelema muu rahuldust pakkuva, sõltuvust tekitava käitumisega.

Sellegipoolest võivad HD-patsientide limbilise kortekstraktaalse ahela häired ikkagi edendada riskantset otsustamist ebakindla tulemusega olukordades, nagu näitas IGT (Doya, 2008). Lisaks muudab karistustundlikkuse vähenemine, suutmatus pärssivaid reageeringuid pärssimisele pärssida ja võimetus arvestada pikaajaliselt hilinenud premeerimisega ning vastavalt sellele jõustada kasulikke käitumisharjumusi - seetõttu on HD-patsientidel tõenäoline, et neil tekivad hasartmänguprobleemid olukorda, mis sellist käitumist soodustab. Strateegilise nihkega HD-patsientide iseloomulikud probleemid ning kognitiivse paindumatuse ja visaduse sümptomid võivad nendes olukordades aidata kaasa patoloogilise käitumise progresseerumisele. Seega teeme ettepaneku, et HD-patsientidel ei oleks suuremat kalduvust hakata hasartmänge või muud sõltuvust tekitavat käitumist, mis on omane nende neuropatoloogiale, vaid et neil oleks hasartmängudes osalemise ajal suurenenud risk sõltuvuse tekkeks. Selle idee kohaselt on täheldatud, et eesmise kahjustusega patsiendid muutuvad impulsiivseks ja teevad sageli halbu otsuseid, kuid neil ei ole suuremat riskivõtmist (Miller, 1992; Bechara et al., 2000). See viitab sellele, et kahjustatud otsuste tegemine ja riskide võtmine või otsimisega seotud käitumine ei esine tingimata koos ning limbilise ja assotsiatiivse / kognitiivse juhtimissüsteemi häirete erinevatel kombinatsioonidel võib olla erinev mõju riskantsele otsustamisele ja hasartmängude käitumisele. Meie hüpotees selgitaks ka seda, miks HD-patsientidel ei ole täheldatud CGT halvemat toimimist. Kuna kogu teave võitude ja kaotuste võimaluste ja väärtuste kohta on selle ülesande alguses kättesaadav, ei pruugi HD-patsiendid töötada välja ebasoodsaid strateegiaid, kuna nad ei otsi aktiivselt riske. Kuid seda tuleks testida ka kaugelearenenud haigusega patsientidel.

Kui HD-patsientidel on tõepoolest suurenenud risk haigestuda patoloogilisse hasartmängukäitumisesse, kui neile pakutakse sobivat olukorda, võib hõlpsasti juurdepääsetavate Interneti-hasartmängude võimaluste suurenemine tekitada sellele patsiendirühmale konkreetse riski. Isegi kui nad ei otsi neid olukordi aktiivselt, satuvad HD-patsiendid hasartmänguvõimalustesse nüüd palju tõenäolisemalt kui varem. See kehtib eriti patsientide kohta, kes veedavad suurema osa ajast oma sümptomite tõttu kodus, kus Internet võib olla oluline vahend nende hõivamiseks. Suurem tõenäosus hasartmängukäitumisega tegelemiseks võib seetõttu põhjustada HD-populatsioonis sellega seotud probleemide ebaproportsionaalset suurenemist. Soovitame, et hooldajad peaksid olema nendest võimalikest riskidest teadlikud ja eelistama, et HD-patsientidel ei tekiks hasartmänge (veebis). Lisaks väidame, et arstid peaksid regulaarselt hindama hasartmängudega seotud probleemide riski ja levimust HD-populatsioonis, et nad saaksid pakkuda patsientidele ja hooldajatele asjakohast ravi ja juhendamist.

Edasised juhised

Lisaks epidemioloogilistele uuringutele patoloogiliste hasartmängude ja muude HD-sõltuvuste levimuse hindamiseks võib soovitada mitut uurimisliini, et parandada meie arusaamist käesolevas artiklis käsitletud probleemidest. Esiteks oleks huvitav siduda IGT jõudluse puudujääk otseselt HD-patsientide kortikostriaatilise aktiivsuse häiretega. Sel eesmärgil saab HD-patsientide ajuaktiveerimise mustreid uurida funktsionaalse magnetresonantstomograafia abil IGT teostamise ajal ja võrrelda aktiivsusega normaalsetel isikutel. Eeldatavasti väheneb HD-patsientide aktiivsus striatasas, dorsolateraalses prefrontaalses ajukoores ja orbitofrontaalses ajukoores IGT-d käsitlevate otsuste tegemisel.

HD-s hasartmängukäitumise käitumuslike ja neurobioloogiliste aspektide üksikasjalikumaks uurimiseks võib kasutada praegu saadaolevaid näriliste haiguse mudeleid. Käitumuslikul tasemel võib eeldada, et nende loomade IGT toimimine on vähenenud, nagu inimpatsientidel. IGT näriliste versioonid on saadaval (ülevaade: de Visser jt, 2011) ja erinevate neuronaalsete struktuuride kaasamine neisse mudelitesse on hästi iseloomustatud (de Visser jt, 2011; van den Bos jt, 2013a, 2014). Seetõttu on sellised katsed teostatavad ja neid saab kombineerida HD näriliste mudelite aluseks olevate neuronaalsete muutuste põhjaliku analüüsiga, kasutades mitmesuguseid tehnikaid. Lisaks võib patoloogilise käitumise kujunemise hindamiseks ökoloogiliselt kehtivate uurimismeetodite ja -vahendite tulekuga uurida patoloogiliste hasartmängude tekkimise riski nii inimeste kui ka loomade (pool) looduslikes tingimustes (van den Bos jt, 2013a). Need hasartmängudega seotud sümptomite ja neuropaatoloogia uuringud nii inimpatsientidel kui ka HD-tüüpi loommudelitel annavad meile parema arusaamise HD-s hasartmängudega seotud võimalike riskide ja võib-olla ka muu sõltuvust tekitava käitumisega ning parandavad meie võimet pakkuda asjakohane ravi ja juhised.

Huvide konflikti avaldus

Autorid kinnitavad, et uuring viidi läbi ilma kaubandus- või finantssuhete puudumisel, mida võiks tõlgendada võimaliku huvide konfliktina.

viited

Muutis:

Patrick Anselme, Liège'i ülikool, Belgia

Arvustusi:

Damien Brevers, Université Libre de Bruxelles, Belgia
Bryan F. Singer, Michigani ülikool, USA