Glutamatergilise süsteemi suunamine patoloogilise hasartmängude raviks: praegused tõendid ja tulevikuperspektiivid (2014)

  • Biomed Res Int. 2014; 2014: 109786.
  • Avaldatud Internetis 2014 juuni 12. doi:  10.1155/2014/109786

PMCID: PMC4075088

See artikkel on olnud viidatud muud PMC artiklid.

Mine:

Abstraktne

Patoloogiline hasartmäng või mänguhäire on DSM-5i poolt määratletud käitumusliku sõltuvusena. Praeguseks pole selle patofüsioloogia täielikult teada ja FDA poolt heaks kiidetud ravi hasartmänguhäirete jaoks puudub. Glutamaat on peamine närvisüsteemi erutav neurotransmitter ja see on hiljuti osalenud sõltuvuskäitumise patofüsioloogias. Selles artiklis vaatleme praegust kirjandust ravimiklassi kohta, mis toimib PG glutamaadi süsteemi moduleerivana. Kokku on kaasatud 19i uuringud vastavalt kaasamise ja välistamise kriteeriumidele. Esitatakse kliinilised uuringud ja juhtumite seeriad, milles kasutatakse glutamatergilisi ravimeid (N-atsetüültsüsteiin, memantiin, amantadiin, topiramaat, akamprosaat, baklofeen, gabapentiin, pregabaliin ja modafiniil), et selgitada välja tõhusus hasartmängude käitumises ja sellega seotud kliinilistes mõõtmetes (iha, loobumine ja kognitiivsed sümptomid) PG patsientidel. Tulemusi on arutatud, et saada rohkem teavet PG patofüsioloogia ja ravi kohta. Kokkuvõtteks võib öelda, et glutamatergilise neurotransmissiooni manipuleerimine on paljutõotav täiustatud raviainete väljatöötamisel hasartmänguhäirete raviks. Vaja on täiendavaid uuringuid. Lõpuks pakume välja tulevased suunad ja väljakutsed selles uurimisvaldkonnas.

1. Taust

Patoloogilist hasartmängimist (PG) iseloomustab püsiv ja halvasti kohanev hasartmängude käitumine, mille korral inimesed tegelevad hasartmängudega sageli ja korduvalt, vaatamata tõsistele kahjulikele tagajärgedele [1]. Hasartmänguhäire mõjutab 0.2 – 5.3% täiskasvanutest kogu maailmas; selle käitumishäire laastavad tagajärjed põhjustavad sageli tõsist kahju patsientide ja nende perekondade elule. Vaatamata peaaegu kümmekond aastat kestnud intensiivsetele uuringutele pole FDA poolt heaks kiidetud ravi ja tõhusad ravistrateegiad on endiselt väga keerulised. Hiljuti lisati PG vaimsete häirete diagnostika ja statistilise käsiraamatu (DSM-V) 5th väljaandesse ainete tarvitamise ja sõltuvushäirete diagnostilisse kategooriasse.

Glutamaat (Glu) on närvisüsteemi peamine ergastav neurotransmitter. Hiljuti pakuti välja, et sõltuvust võib vaadelda kui kahjustunud võime pärssida ravimite otsimist vastusena keskkonnaolukorrale, mis on tingitud muutustest Glu homöostaasis koos sensibiliseeritud dopamiini (DA) ja N-metüül-d- aspartaadi (NMDA) glutamatergilised retseptorid [2]. Glu vabanemise blokeerimine on ära hoidnud narkootikumide otsimise käitumise nii loomadel kui ka ainete tarvitamise häiretega patsientidel [3, 4]. PG ja narkomaania kliinilised ja bioloogilised sarnasused [5] näitavad, et PG-ga patsientidel võib olla kasu narkomaania raviks kasutatavatest ravimitest ja et narkomaania patofüsioloogilised mudelid võivad olla olulised ka PG-le.

Selles artiklis vaatame läbi praeguse kirjanduse ravimite kohta, mis moduleerivad PG glutamatergilist neurotransmissiooni. Samuti selgitame välja praegused hüpoteesid PG neurobioloogia kohta, keskendudes glutamatergilisele neurotransmissioonile ja selle koostoimetele teiste neurotransmitteritega. Esitatakse kliinilised uuringud ja haigusjuhtude seeriad, milles kasutatakse glutamatergilisi ravimeid, et selgitada välja efektiivsus hasartmängude käitumises ja sellega seotud kliinilistes mõõtmetes (iha, võõrutus ja kognitiivsed sümptomid) PG-ga patsientidel. Tulemusi arutatakse, et saada rohkem teavet PG patofüsioloogia ja ravi kohta. Lõpuks pakume välja tulevased suunad ja väljakutsed selles uurimisvaldkonnas.

2. Meetodid

Kaks retsensenti tegelesid selle ülevaatega eraldi, järgides sama bibliograafilist otsingut ja andmete ekstraheerimise protokolli. Bibliograafiline otsing koosnes Medline, Scopuse ja Google Scholari andmebaasi arvutipõhisest sõelumisest jaanuaris 2014. Vaadati üle ainult viimase kümne aasta jooksul avaldatud ingliskeelseid uurimusi. Kasutasime järgmisi päringuid: „gambl *” koos „glutamaadiga” ja loeteluga glutamatergilisi neurotransmissiooni moduleerivaid aineid, sealhulgas N-atsetüültsüsteiin, memantiin, amantadiin, akamprosaat, topiramaat, lamotrigiin, baklofeen, gabapentiin, pregabaliin, modafiniil, dizotsilpiin, LY354740, D-tsükloseriin, metadoon ja dekstrometorfaan. Algselt andis otsing 99 tulemusi. Seejärel otsisime käsitsi iga artikli asjakohaseid viiteid, sealhulgas selle teema varasemaid uurimusi.

99 potentsiaalsetest artiklitest kaasati 19 (Joonis 1) vastavalt järgmistele kriteeriumidele: (a) sihtprobleem on PG; b) kokkuvõte on olemas; c) väljaanne on originaalpaber, välja arvatud arvustused; d) uuring on neurobioloogiline või kliiniline uuring PG-ga katsealuste kohta.

Joonis 1 

Bibliograafiline protsess.

Tabel 1 näitab asjakohaseid andmeid uuringusse kaasatud artiklite kohta: kasutatud ravimid, annus, uuringu ülesehitus, valimi suurus ja sihtrühm, meetodid, kognitiivsed tulemused ja peamised järeldused hasartmängude tulemuste kohta.

Tabel 1 

Kliinilised uuringud ja juhtumite seeriad, milles kasutatakse patoloogiliste hasartmängude raviks glutamatergilisi ravimeid.

3. Glutamatergiline ülekanne sõltuvuskäitumises: olulisus patoloogiliste hasartmängude osas

Glu on kesknärvisüsteemis kõige levinum ergastav neurotransmitter ja selle toimet reguleerivad kahte tüüpi retseptorid: ionotroopsed (iGlu) ja metabotroopsed (mGlu) retseptorid. Ionotroopsed retseptorid on ioonkanalid, mis liimiga seondumisel suurendavad naatriumi ja kaaliumi katioonide sissevoolu, põhjustades membraani depolarisatsiooni [19]. Need on jagatud kolme alatüüpi: N-metüül-D-aspartaat (NMDA), α-amino-3-hüdroksü-5-metüül-4-isoasool-propioonhape (AMPA) ja kainaat. Metabotropiilsed retseptorid on G-valguga seotud retseptorid ja jagunevad järjestuste homoloogia, signaali ülekande mehhanismi ja nende farmakoloogilise selektiivsuse põhjal kolme rühma (I, II ja III) [20]. Metabotroopsed retseptorid asuvad peamiselt jäsemetes ja eesmistes piirkondades, mis on konkreetselt seotud sõltuvuse tekkemehhanismidega. Eriti näib, et I rühma retseptoritel on oluline roll ravimite tugevdava toime reguleerimisel, samas kui II tüüpi retseptorid on seotud sünaptiliste muutustega, mis tekivad pikaajalise ravimiga kokkupuutumise tagajärjel, ja võõrutussündroomide korral [21]. Mis tahes aine kuritarvitamise järgselt toimub limbaarses süsteemis ja prefrontaalses ajukoores suurenenud glutamatergiline ülekanne, mis näib olevat vastutav ennekõike DA suurema vabanemise ja ka DA-st sõltuvate mõjude eest. Täpsemalt, kuigi sellised nähtused nagu sensibiliseerimine, iha, ägenemised ja tugevnemine on seotud muutustega nii dopaminergilistes kui ka glutamatergilistes süsteemides, sõltuvad ainete tarvitamisega seotud konkreetne kontekst ja tingimustega käitumine peamiselt glutamatergilistest mehhanismidest [22]. Kokkuvõtlikult vastutab glutamatergilis-dopaminergiline süsteem (tuuma akumulatsioonides) "ravimite otsimise" alguse eest, retsidiiv hõlmab ainult glutamatergilist süsteemi [23]. Rakuvälise glutamaadi taseme langus limbilistes piirkondades näib olevat tihedalt seotud psühhostimulantidest ärajäämise sündroomiga; Metabotroopsed glutamaadi retseptori agonistid näivad olevat võimelised vähendama iha ja ennetama relapsi kompensatsioonimehhanismi kaudu. Samuti takistavad metabotroopsete retseptorite antagonistid kokaiini, nikotiini ja alkoholi käitumuslikku toimet ning NMDA antagonistid on potentsiaalsed kandidaadid opiaatide, alkoholi ja sedatiivsete võõrutussündroomide ravis [24].

Eeldatakse, et PG-d moduleerivad peamiselt aju DA ja Glu, kuigi leiud on vastandlikud. DA on seotud käitumise premeerimise, tugevdamise ja sõltuvust tekitava käitumisega. Uimastisõltuvuse kohta toetavad andmed hüpodopaminergilise seisundi olemasolu nii presünaptilisel kui ka postsünaptilisel tasemel [25]. Kuigi DA vabastamine võib õppimist tugevdada [26, 27], Glu võib olla seotud pikaajaliste neuroadaptsioonidega kortikostriaatilise vooluringis, mis esindab oletatavat närvisubstraati, mis on kestnud relapsi haavatavuse suhtes [2]. Glu osaleb õppimises ja mälus ning võib aktiveerida erinevat tüüpi glütseptoreid, sealhulgas NMDA retseptorid, mida ekspresseeritakse ajupiirkondades, mis hõlmavad hüvitussüsteemi2]. Tuumas leiduvad glükoositasemed vahendavad tasu taotlevat käitumist [2]. Patoloogilised mängurid teatavad hasartmängude episoodide ajal tekkivatest eufoorilistest tunnetest, mis on võrreldavad ainete suure tarvitamisega, muutes nad seega hasartmängude jätkumise suhtes altid. Lisaks näitasid esialgsed aruanded hedoonilise võimekuse vähenemist reageerimisel stiimulitele, mida tavaliselt peetakse rahuldust pakkuvaks [28]. Jätkuva hasartmängu korral tugevneb käitumise eripära ja see kutsub esile reaktsioonivõime, mis võib põhjustada ihade nähtusi ja DA neurotransmissiooni potentsiaalset edasist paranemist. Lõpuks võib jätkuv hasartmängimine ja sellele järgnenud muudetud DA neurotransmissioon viia neuroadapteerimiseni mesolimbic-prefrontaalsetes glutamatergilistes radades [29]. Krooniline ravimite tarbimine on seotud glutamatergilise neurotransmissiooni neuroadapteerimisega ventraalses striaatumis ja limbilises ajukoores [30]. Lisaks leiti, et kiiga kokkupuude sõltub glutamatergiliste neuronite tugevatest projektsioonidest prefrontaalsest ajukoorest tuuma akumulaatoritesse [31]. Korduvad käitumised, millele järgneb premeerimine, suurendavad rakuvälise glükoositaseme [32]. Ühes uuringus tõusis PG-ga patsientide seas kõrgenenud tserebrospinaalvedeliku (CSF) glutamiin- ja asparagiinhappe sisaldus, mis mõlemad seonduvad NMDA retseptoritega, võrreldes kontrollisikutega [33]. Glu homöostaasi tasakaalustamatus põhjustab muutusi neuroplastilisuses, mis halvendab prefrontaalse ajukoore ja tuuma akumulatsioonide vahelist suhtlust, soosides seeläbi tasu otsimist võimaldava käitumise, näiteks PG [34].

4. Patoloogiliste hasartmängude glutamatergilised ravistrateegiad

Glutamatergilise neurotransmissiooni manipuleerimine on suhteliselt noor, kuid paljutõotav võimalus täiustatud terapeutiliste ainete väljatöötamiseks ravimite ja käitumuslike sõltuvuste raviks [10, 35]. Kogutud on olulisi tõendeid, mis näitavad, et glutamatergilist ülekandmist mõjutavad ligandid võivad olla kasulikud ka narkomaania, aga ka mitmesuguste käitumuslike sõltuvuste, näiteks patoloogiliste hasartmängude ravis. Kasvavate tõendite kohaselt võib glutamatergiline süsteem olla tujuhäirete neurobioloogias ja ravis keskne [36] ja et see võib olla PG-s väärtuslik sihtmärk kaasuvate haigusseisunditega [37].

4.1. N-atsetüültsüsteiin

N-atsetüültsüsteiin (NAC), tsüsteiini eelravim ja aminohape, võib suurendada tuumarakkude tuuma glütsiini kontsentratsiooni rakuvälist taset ja on näidanud esialgset tõhusust sõltuvusainete ravis [38, 39]. NAC võib stimuleerida inhibeerivaid metabotroopseid Glu retseptoreid, põhjustades tõenäoliselt glutamaadi sünaptilise vabanemise vähenemist. Rottide populatsiooni uuringud näitavad, et NAC on efektiivne tasu taotleva käitumise vähendamisel [40] ja esialgsed andmed PG-s on julgustavad.

NAC osutus väikeses kliinilises uuringus tõhusaks hasartmängude tunde ja käitumise vähendamisel (madalamad tulemused PG jaoks modifitseeritud Yale-Brown'i obsessiiv-kompulsiivsel skaalal (PG-YBOCS)) [14]. Kahekümne seitset PG subjekti (12 naised) raviti 8 nädala jooksul NAC-iga (keskmine annus oli 1476.9 ± 311.3 mg / päevas). Reageerijad randomiseeriti 6-nädalases topeltpimedas katkestamise uuringus (NAC vs platseebo). Märkimisväärselt suurem protsent NAC-iga ravitud katsealustest vastab uuringu lõpuks reageerimiskriteeriumidele (83.3% NAC-is ja 28.6% platseeborühmas). Lisaks kinnitas hiljutine RCT käitumisravi NAC-i suurendamise tõhusust PG ravis [15]. Uuring viidi läbi 28 katseisikutega, kellel oli nikotiinisõltuvus ja PG. Nad said käitumuslikku ravi ja randomiseeriti topeltpimedas uuringus NAC-iga (kuni 3,000 mg / päevas) või platseeboga suurendamiseni. 3-kuulise viimase jälgimisperioodi jooksul oli NAC-i jaoks hasartmängude raskusastme määramise (PG-YBOCS) osas oluline täiendav eelis võrreldes platseeboga.

Mitmed küsimused jäävad lahendamata. Optimaalne NAC annus PG jaoks on siiani teadmata. Augmentatsiooni-RCT-s kasutatud annus oli märkimisväärselt suurem kui eelmises uuringus. Prekliiniliste andmete kohaselt rottidel pärsivad NAC madalamad kontsentratsioonid Glu ülekannet tuuma akumulatsiooni tuumas, kõrgemad kontsentratsioonid aga takistavad seda toimet [41]. Arvestades NAC-i glutamatergilisi omadusi ja glutamaadi rolli õppimises ja mälus sõltuvusprotsessides [42], on selle kasutamist kavandatud patsientidele, kes teatavad soovist mängida hasartmänge, ja neile, kes on samuti läbimas kokkupuutepõhist psühhosotsiaalset sekkumist.

4.2. Memantiin

Memantiin, NMDA retseptori mittekonkureeriv antagonist, millel on neuroprotektiivsed omadused, on heaks kiidetud Alzheimeri tõve vastu ja seda uuritakse üha enam mitmesuguste psühhiaatriliste häirete korral [43]. PG-ga patsientidel vähenesid memantiini PG-YBOCS skoorid ja hasartmängimiseks kulunud aeg, parandades ka kognitiivse paindlikkusega seotud neurokognitiivset funktsiooni [11]. 10-i nädalases avatud uuringus osales 21 isikut. Pärast memantiiniravi (10 – 30 mg / päevas) vähenesid PG-YBOCS skoorid ja hasartmängude tundide arv tunduvalt. Lisaks läbisid isikud enne ravi ja pärast ravi kognitiivse hindamise, kasutades stopp-signaali ülesannet ja dimensioonidevahelise / dimensioonidevahelise (IDED) seatud nihkeülesannet, et hinnata vastavalt impulsiivsust ja kognitiivset paindlikkust. Uuringu lõpp-punktis leiti IDED-i jõudluse oluline paranemine, mis oli tõenäoliselt tingitud PFC-s glutamatergilise ülekande memantiini modulatsioonist [44]. Sellegipoolest on ebaselge, mil määral memantiin mõjutab impulss- või kompulsivsust hasartmängude käitumisele [45].

Kliinilises juhtumiuuringus käsitletakse memantiini efektiivsust obsessiiv-kompulsiivse häire, keha düsmorfse häire ja raske PG-ga 23-aastase patsiendi ravis [12]. Pärast 8-i kestnud memantiiniravi nädalaid täheldati kliinilist vastust, millel oli suurem kontroll hasartmängude üle ning vähem ootuspärast pinget ja erutust.

Tundub, et memantiin vähendab Glu erutuvust ja parandab impulsiivset otsustusprotsessi. Lisaks näitab see paljulubavust kognitiivsete ja kompulsiivsete sümptomite ravis PG-ga patsientidel [11, 45].

4.3. Amantadiin

Amantadiini, dopamiinergilisele neurotransmissioonile täiendavaid toimeid omavat glutamamatergiaalset ravimit on hinnatud Parkinsoni tõvega inimeste PG ja muu sundkäitumise ravis [9, 46]. Amantadiini kasutamise kohta Parkinsoni tõvega patsientidel on teatatud vastuolulistest andmetest [47]. Leiti, et see on ohutu ja tõhus PG-ga 17-i patsientidel, vähendades või peatades hasartmängude tunde ja käitumist [9]. Läbilõikeuuringus seostati amantadiini PG ja muude impulsside kontrolli häiretega [48].

Lisaks näitas juhtumianalüüs PG-patsientide võimalikku kasulikkust [8]. Hasartmängusümptomite oluline paranemine viitab sellele, et glutamatergiliste ja dopaminergiliste süsteemide samaaegne farmakoloogiline modulatsioon võib vähendada PG hasartmänge, pöörates võimalikku sõltuvust tekitava käitumise põhjustatud neuroplastilisusel põhinevaid patoloogilisi muutusi [2].

4.4. Topiramaat

Topiramaat on glutamatergiline antagonist ja pro-GABAergiline ravim, mis vähendab märkimisväärselt impulsiivset käitumist ja kompulsiivsust. Seda on testitud ja leitud, et see on efektiivne platseeboga võrreldes häirete korral, milles impulsiivsus ja iha esindavad põhilisi tunnuseid, nagu alkoholisõltuvus, kokaiinisõltuvus, bulimia nervosa ja liigsöömishäired. Lisaks on hiljuti välja pakutud, et topiramaat on ka AMPA retseptorite antagonist, see on Glu retseptori alamtüüp, mis vahendab relapsilaadset käitumist ja on seotud ka neuroadaptiivsete muutustega, mida põhjustavad ka kuritarvitamisvastased ravimid [49].

14-i nädalas, randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrolliga uuringus uuriti topiramaadi PG-s [17]. Ehkki esmaste tulemusnäitajate osas (PG-YBOCS kinnismõtete alamkaalu muutus) platseeborühma ja topiramaadiga ravitud grupi vahel olulisi erinevusi ei täheldatud, vähendas topiramaat impulsiivsust (eriti motoorset ja mitteplaanitavat), mõõdetuna Barrarti impulsiivsuse skaala (BIS). Autorid väidavad, et topiramaat võiks olla kasulik PG alarühmades, mida iseloomustab kõrge impulsiivsuse tase. Dannon jt. [16] võrdles topiramaadi ja fluvoksamiini efektiivsust PG ravis 12-i nädalas pimekatsete võrdluskatses. Kuigi autorid järeldavad, et nii topiramaadi kui ka fluvoksamiini monoteraapiad võivad olla efektiivsed PG ravis, ei saavutanud fluvoksamiini PG-CGI paranemine päris statistilist olulisust. Samuti teatati topiramaatirühmas väiksemast väljalangejate arvust.

Lisaks sellele olid bipolaarse häire ja kaasuva PG-ga patsiendil Nicolato et al. [18] teatasid hasartmängude iha ja käitumise täielikust taandumisest pärast topiramaadi lisamist tavalisse liitiumravi.

4.5. Acamprosate

Acamprosaat (kaltsium-atsetüülhomotaurinaat) on tauriini derivaat ja mittespetsiifiline GABA agonist, mis soodustab ergastavate ja inhibeerivate neurotransmitterite (Glu ja GABA) vahelist tasakaalu. See seondub spetsiifiliselt GABAB retseptoritega ja näib blokeerivat Glu retseptoreid ning pärssides hüperaktiivset glutamatergilist signaaliülekannet [50]. Ehkki on kogutud tõendeid, mis viitavad sellele, et NMR-retseptori aktiivsuse antagoniseerimisega häirib akamprosaat Glu süsteemi [51], on selle toimemehhanism endiselt ebaselge. Värskeimad leiud viitavad kaltsiumi vahendatud radade kaasamisele [52]. Need vastuolud on võib-olla seotud selliste teguritega nagu uuritud ajupiirkond, NMDA retseptori alaühiku koostis, neuronaalse ergastuse seisund ja mitmesuguste endogeensete NMDA retseptori neuromodulaatorite, näiteks polüamiinide, olemasolu [50, 53]. Fam on Acamprosate heaks kiitnud alkoholisõltuvuse. Kroonilise alkoholiga kokkupuutest põhjustatud ergastava ja pärssiva neurotransmissiooni vahelise tasakaalu taastamine [53], on leitud, et see suurendab pideva alkoholist hoidumise määra ja kahekordistab alkoholist kumulatiivse karskuse päevi [54].

Selle kasutamisel PG-ravis on vastuolulisi tulemusi [55]. 8-nädalas avatud uuringus, mis järgnes 2-i nädala vaatlusele, parandas acamprosate oluliselt PG-YBOCS ja Gambling Severity Assessment Scale (G-SAS) skoori, nii CGI skaalat kui ka hasartmängude episoodide arvu [6]. 26 patsienti sai ravimit (1,998 mg / päevas). Esmane efektiivsuse näitaja oli PG-YBOCS. Sekundaarsete tõhususnäitajate hulka kuulusid G-SAS, kliinilise ülemaailmse kuvamise (CGI) parendamise ja raskusastme skaala, patsiendi enda poolt hinnatud üldine hinnang, Hamiltoni depressiooniskaala (HDRS), Sheehani puudeastme skaala (SDS) ja ajajoon. tagasi (TLFB).

Seevastu paralleelses uuringus ei õnnestunud kinnitada selle tõhusust hasartmängude käitumise osas [7]. Selles avatud uuringus hinnati retsidiivi hindamiseks 8-i kuu jooksul iga kuu 999-kuude jooksul XAMUM-i annuses ravitud 6 patoloogilisi mängijaid 6 mg-ga. Ükski patsient ei saavutanud 1-i abstinentsuskuud, mida määratleti kui järelkontrollile eelnenud kuu jooksul hasartmängukäitumise puudumist. VAS-i skoorid algtasemel, pärast XNUMX-i kuud ja relapsi ajal, statistiliselt olulisi erinevusi ei näidanud. Ampprosaadi efektiivsuse määramiseks hasartmängude tungi ja iha korral ei kasutatud valideeritud skaalasid.

4.6. Baklofeen

Baklofeen (beeta- (4-klorofenüül) -GABA) on GABAB-retseptori agonist, mille puhul on leitud, et see pärsib nii alkoholijoobes käitumise omandamist rottidel kui ka igapäevast alkoholitarbimist alkoholiga kogenud rottidel. Inhibeerides presünaptilisest terminaalsest multiveerumist, vähendab see sünaptilist Glu signaaliülekannet [56] ja pärsib NMDA retseptorite Ca2 + läbilaskvust. Rottidel pärsib see ka alkoholist stimuleeritud dopamiini vabanemist akumulatsiooni tuuma kestades [57].

Avatud prooviversioonis [7] Hinnati igakuiselt baklofeeni saanud 9-i patsiente, et hinnata püsiva paranemise (st karskuse) ja retsidiivi mõõtmeid. Ükski patsient ei saavutanud 6-i abstinentsuskuud, mida määratleti kui järelkontrollile eelnenud kuu jooksul hasartmängukäitumise puudumist; ainult üks baklofeeni saanud patsient saavutas 4-i abstinentsi kuud. VAS-i skoorid algtasemel, pärast 1-i kuud ja relapsi ajal, statistiliselt olulisi erinevusi ei näidanud.

4.7. Gabapentiin ja Pregabaliin

Krambivastastel ainetel, nagu näiteks gabapentiinil ja pregabaliinil, on mitu toimemehhanismi, sealhulgas presünaptiliste pingega Na + ja Ca2 + kanalite pärssimine, pärssides seeläbi neurotransmitterite, sealhulgas glutamaadi, relapsi. Gabapentiin moduleerib nii GABAergilisi kui ka glutamatergilisi neurotransmissioone. Mitmed autorid on uurinud gabapentiini kasutamist ainete tarvitamise häiretes. Gabapentiin tühistab GABA defitsiidi ja glükoosisisalduse, mis arvatakse olevat alkoholist loobumise ja varajase karskuse põhjuseks. See vähendab alkoholitarbimist ja iha, hõlbustades nii karskust [58]. Pregabaliin on GABA struktuurianaloog, sarnane gabapentiiniga. See vähendab ka ergastava neurotransmitteri vabanemist ja postsünaptilist erutuvust. FDA on heaks kiitnud pregabaliini osalise epilepsia, neuropaatilise valu ja generaliseerunud ärevushäirete korral. Lisaks on pregabaliini põhjalikult uuritud sõltuvusest alkoholist ja bensodiasepiinist [59]. 6-kuulises pilootuuringus uuriti esialgu nende kasutamise potentsiaalset kasulikkust PG-patsientidel (6-i patsiendid said pregabaliini; 4-i patsiendid said gabapentiini), vähendades hasartmängude iha, mõõdetuna G-SAS-iga [10]. Samuti on pregabaliini kasutatud tsitalopraamiga seotud hasartmängude alguse raviks [60]. Tulevastes uuringutes tuleks uurida gabapentiini ja pregabaliini kasutamist PG ravis, arvestades, et see ravim näib olevat suunatud konkreetselt impulsiivsuse, ärevuse ja iha kesksetele tunnustele.

4.8. Modafiniil

Modafiniil on ebatüüpiline stimulant, mis on algselt loodud ärkveloleku ja valvsuse suurendamiseks narkolepsia ravis ning mida mõnikord on ette nähtud tähelepanupuudulikkuse / hüperaktiivsuse häire (ADHD) otstarbekohaseks raviks. Ehkki selle toimemehhanismid pole täielikult teada, ei näi modafiniil toimivat monoamiini vabastajana, nagu seda tehakse amfetamiinilaadsete stimulantide puhul. Pigem võib modafiniil toimida stimuleerides α-adrenoretseptorid, mis pärsivad GABA vabanemist, pärsivad nõrgalt dopamiini transporterit või stimuleerivad hüpotalamuse oreksiini sisaldavaid neuroneid [61, 62]. Kuigi enamus uuringuid soovitab selle stimuleeriva toime jaoks dopamiinergilisi aluseid [63] on tõestatud, et modafiniil tõstab rakuvälist glutamaadi taset paljudes ajupiirkondades, sealhulgas dorsaalses striaatumis, hipokampuses ja diencephalonis, mõjutamata glutamaadi sünteesi [35, 64]. Arvukad kliinilised aruanded on näidanud, et modafiniil näitab potentsiaalset tõhusust kokaiinisõltuvuse ravis [62].

Zack ja Poulos [13], platseebokontrollitud topeltpimedas uuringus, proovides kindlaks teha, kas modafiniil (keskmine annus 200 mg / päevas) vähendab PG-uuringus osalejatel mänguautomaatide hasartmängude tugevdavat mõju ja kas see mõju on tugevam kõrge ja madala impulsiivsusega isikutel (N = 20). Panuste suurus langes ühtlaselt nii kõrge kui ka madala impulsiivsusega osalejatel, kes võtsid modafiniili. Suure impulsiivsusega osalejate puhul vähendas modafiniil mängusoovi, hasartmängusõnade silmapaistvust, tõkestamist ja riskantset otsustamist. Madala impulsiivsusega osalejate korral tõstis modafiniil nende indeksite skoori. Tulemused näitasid, et modafiniilil oli kahes rühmas kahesuunaline toime. Sama patsientide valimit hinnati tulevases uuringus uuesti, kliiniliste tulemuste põhjal toodi välja, et modafiniil võib patoloogilisi mängijaid heidutada kaotuste jälitamisest, kuid julgustab neid ka edaspidi panustama, mitte loobuma, kui nad ees on [65]. Samuti on teatatud juhtumist, kus modafiniilravi ja patoloogilise hasartmängu vahel on selge ajaline seos 39-aastasel patsiendil, kellel on anamneesis narkolepsia ja sellega seotud katapleksia [66].

5. Arutelud

On olemas olulisi tõendeid selle kohta, et glutamatergilise leviku vastu suunatud farmakoloogilised ravimeetodid on potentsiaalselt kasulikud narkomaania ravis. Arvestades, et neurobioloogilised leiud näitavad, et PG-l ja narkomaanial on ühised etiopatoloogilised rajad [5, 45], võivad glutamatergilise leviku vastu suunatud ravimid olla kasulikud ka käitumuslike sõltuvuste (st PG) ravis.

Need andmed näivad kinnitavat glutamatergilise süsteemi sihtimise kasulikkust PG ravis, eriti ihale reageerimise ja ravi säilitamise suurendamise kaudu [10, 15]. Glutamatergilised ravimid võivad retsidiivi ennetamisel tegelikult pakkuda mõnda eelist [4]. Hiljuti pakuti välja, et sõltuvust võib pidada vähenenud võimeks pärssida ravimite otsimist vastusena keskkonnaolukorrale, mis on tingitud muutustest Glu homöostaasis koos sensibiliseeritud DA ja NMDA glutamatergiliste retseptorite aktiveerimisega [2]. Glutamatergilised ravimid võivad reguleerida glutamatergilise ja dopaminergilise süsteemi keerulist koostoimet, toimides samaaegselt mõlemas süsteemis viisil, mida on vaja paremini uurida.

Arutatud uuringud ei ole PG farmakoloogilise ravi tõhususe hindamiseks kasutatavate kriteeriumide osas homogeensed. Tegelikult peavad mõned uuringud peamiseks tulemuseks hasartmängukäitumise puudumist, jättes tähelepanuta olulised kliinilised mõõtmed, sealhulgas iha ja võõrutusnähud. Huvitaval kombel tõstetakse glutamatergiliste ravimite uuringutes esile kliinilise tähelepanu osutamise tähtsust kognitiivsete sümptomite avastamisele ja ravile [29]. Patoloogiliste mängurite mängukorral on otsustamismuster, mis jätab korduvalt tähelepanuta pikaajalised negatiivsed tagajärjed, et nende sõltuvusega seotud ebamugavatest seisunditest viivitamatu vaevatasu või leevendust saada. Otsuste vastuvõtmist mõjutavad mitmesugused kognitiivsed ja emotsionaalsed protsessid [11]. Need muutused (st kognitiivne paindumatus) võivad aidata kaasa PG-patsientide hälbelisele valikule ja häire säilimisele, mida kaudselt kinnitab hasartmängude irratsionaalse tunnetuse muutmisele keskendunud kognitiivse ravi potentsiaalne tõhusus [67]. Selle kliinilise mõõtme sihtimine kogu glutamatergilise süsteemi farmakoloogilises modulatsioonis võiks olla kasulik raviperspektiiv ja vajab edasist uurimist.

Narkootikumid, mis suurendavad otsustus- ja täidesaatva funktsiooni võimeid, on vähem tuntud nende funktsioonide keerukuse tõttu, mis koosnevad erinevatest alaprotsessidest (st tasu, karistuse tundlikkus ja impulsiivsus). Võib siiski väita, et neid alamprotsesse suunavad agendid võivad ka otsuste vastuvõtmist täiustada. Lisaks võivad kognitiivsed tugevdajad, näiteks modafiniil, omada ka kasulikku mõju, eriti kõrge impulssiga subjektidel [13].

6. Tulevikuperspektiivid

Need andmed näivad kinnitavat glutamatergilise süsteemi sihtimise kasulikkust PG ravis, eriti iha ja kognitiivseid valdkondi mõjutades (impulsiivsus ja kognitiivne paindumatus). Ehkki PG empiiriliselt kinnitatud ravimeetodid toetavad erineval määral, on nende toimemehhanismidest või sellest, kuidas konkreetsed ravimeetodid konkreetsete inimeste jaoks paremini toimivad, vähe teada. Opioidantagonistide efektiivsuse kontrollimiseks häire ravis on läbi viidud mitmeid uuringuid ning hüpoteesiks on seatud alkoholismi geneetiline eelsoodumus või perekonna anamnees, et reguleerida opioidi antagonistidele reageerimist diagnostilistes rühmades [68]. Samuti peaksid tulevased uuringud uurima PG-ga patsientide bioloogilisi ja psühholoogilisi omadusi, kellele glutamatergiline ravi on sobiv. Olemasolevatele teadmistele tuginedes soovitame kliinilisi valdkondi ja kaasuvaid haigusi puudutavaid probleeme, mis võivad aidata arstidel valida sobivaid glutamatergilisi ravistrateegiaid (Joonis 2). See mudel võib olla alus ja põhjendus farmakoteraapia valimisel PG-patsientide mõnes rühmas. Meie pakutud ravialgoritmi kinnitamiseks on kindlasti vaja täiendavaid uuringuid.

Joonis 2 

Patoloogiliste hasartmängude raviks mõeldud glutamatergiliste ravistrateegiate valimisel kasutatavad kliinilised valdkonnad ja kaasnevad probleemid.

Pärast kokaiini manustamist on täheldatud tuuma tuumade häiritud Glu homöostaasi. Häiritud homöostaasi tunnusjoon on peamise Glu transporteri GLT-1 ekspressiooni ja funktsiooni langus [69]. Tulevased uuringud peaksid uurima selle rolli PG-s ja ravimite potentsiaalset kasulikkust, mis mõjutavad Glu neurotransmitterite transportijate ekspressiooni geeni aktiveerimise kaudu (st tseftriaksooni) [70].

Lisaks glükoosile ja DA-le võivad PG glutamatergiliste ainete toimimises osaleda ka muud tegurid, näiteks ajust tuletatud neurotroofne faktor (BDNF) [71]. On näidatud, et neurotroofseid tegureid moduleerivad keskkonnasündmused erinevates psühhopatoloogilistes tingimustes [72] ja nende roll on kinnitatud PG patofüsioloogias [73]. Tulevased uuringud peaksid aitama mõista glutamatergilise modulatsiooni võimalikku rolli neurotropiinide sisalduses PG-ga patsientidel.

Edaspidisteks uuringuteks oleks kasu platseebokontrollitud kliinilistest uuringutest, et visandada glutamatergiliste ravimite tegelik kasu PG ravis. Lisaks võiksid tulevased teadusuuringud saada kasu farmakoloogilistest väljakutsetest koos neuroimaging tehnikatega, et selgitada Glu rolli PG patofüsioloogias. Uued neurobioloogilised PG-uuringud peaksid sisaldama vastavaid kontrolle, arvestama kaasuvate haigustega ja eristama hasartmängude eelistusi. Seetõttu loodetakse, et konkreetsetes alarühmades tehtavad uuringud annavad parema ülevaate neis rühmades esineva häire patofüsioloogiast ning võimaldavad kohandatud ja tõhusamaid ravimeetodeid. Tulevased uuringud peaksid keskenduma ka dopaminergiliste ja glutamatergiliste süsteemide vahelistele funktsionaalsetele seostele, et valgustada keerulisi neurobioloogilisi mehhanisme, mis on aluseks maladaptiivse hasartmängude käitumise kujunemisele.

Lühendid

PG:Patoloogiline hasartmängimine
Glu:Glutamaat
DA:Dopamiin
NMDA:N-metüül-d-aspartaat
AMPA:α-amino-3-hüdroksü-5-metüül-4-isoasool-propioonhape
GABA:Gammaaminovõihape
CSF:Cerebrospinaalvedelik
NAC:N-atsetüültsüsteiin
RCT:Juhuslik kontrollitud uuring
PG-YBOCS:PG jaoks modifitseeritud Yale-Brown obsessiiv-kompulsiivskaala
G-SAS:Hasartmängude raskuse hindamise skaala.
 

Huvide konflikt

Autorid kinnitavad, et käesoleva dokumendi avaldamisel ei ole huvide konflikti.

viited

1. Hodgins DC, Stea JN, Grant JE. Hasartmänguhäired. Lancet. 2011;378(9806):1874–1884. [PubMed]
2. Kalivas PW. Glutamaadi homöostaasi hüpotees sõltuvusest. Loodus Arvustused Neuroteadus. 2009;10(8):561–572. [PubMed]
3. Krupitsky EM, Rudenko AA, Burakov AM jt. Etanooli detoksikatsiooni antiglutamatergilised strateegiad: võrdlus platseebo ja diasepaamiga. Alkoholism Clinical and Experimental Research. 2007;31(4):604–611. [PubMed]
4. Rösner S, Leucht S, Lehert P, Soyka M. Acamprosate toetab karskust, naltreksoon hoiab ära liigse joomise: teatamata tulemustega meta-analüüsi tõendid. Journal of psühhofarmakoloogia. 2008;22(1):11–23. [PubMed]
5. Potenza MN. Patoloogilise hasartmängude ja narkomaania neurobioloogia: ülevaade ja uued leiud. Kuningliku ühiskonna filosoofilised teod B: bioloogilised teadused. 2008;363(1507):3181–3189. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
6. Black DW, McNeilly DP, Burke WJ, Shaw MC, Allen J. Avatud uuring acamprosaate kohta patoloogiliste hasartmängude ravis. Kliinilise psühhiaatria ajakirjad. 2011;23(4):250–256. [PubMed]
7. Dannon PN, Rosenberg O, Schoenfeld N, Kotler M. Acamprosate ja baklofeen ei olnud patoloogiliste hasartmängude ravis efektiivsed: esialgne pimedate hinnangute võrdlusuuring. Piirid psühhiaatrias. 2011, 2, artikkel 33 [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
8. Pettorruso M, Martinotti G, di Nicola M jt. Amantadiin patoloogiliste hasartmängude ravis: haigusjuhu aruanne. Piirid psühhiaatrias. 2012, 3, artikkel 102 [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
9. Thomas A, Bonanni L, Gambi F, Di Iorio A, Onofrj M. Parkinsoni tõve patoloogilist hasartmängu vähendab amantadiin. Annals of Neurology. 2010;68(3):400–404. [PubMed]
10. Pettorruso M, Conte G, Righino E jt. 2876-glutamatergilised strateegiad patoloogiliste hasartmängude ravis: pilootuuring. Euroopa psühhiaatria. 2013; 28 (täiendada 1): 1 lehed.
11. Grant JE, Chamberlain SR, Odlaug BL, Potenza MN, Kim SW. Memantiin näitab lootust vähendada patoloogiliste hasartmängude hasartmängude raskust ja kognitiivset paindumatust: pilootuuring. Psühhofarmakoloogia. 2010;212(4):603–612. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
12. Pavlovic ZM. Keha düsmorfsete häirete ja patoloogiliste hasartmänguhäiretega kaasnevate obsessiiv-kompulsiivsete häirete psühhofarmakoloogiline ravi. Ajakiri Neuropsühhiaatria ja Kliinilised Neuroteadused. 2011;23(3):E42–E43. [PubMed]
13. Zack M, Poulos CX. Ebatüüpilise stimulandi modafiniili mõju lühikesele hasartmängu episoodile patoloogiliste mängijate puhul, kellel on kõrge või madal impulss. Journal of psühhofarmakoloogia. 2009;23(6):660–671. [PubMed]
14. Grant JE, Kim SW, Odlaug BL. N-atsetüültsüsteiin, glutamaati moduleeriv aine, patoloogilise hasartmängude ravis: pilootuuring. Biological Psychiatry. 2007;62(6):652–657. [PubMed]
15. Grant JE, Odlaug BL, Chamberlain SR jt. N-atsetüültsüsteiini randomiseeritud, platseebokontrollitud uuring koos nikotiinisõltuvate patoloogiliste mängijate kujutlusliku desensibiliseerimisega. Kliinilise psühhiaatria ajakiri. 2014;75(1):39–45. [PubMed]
16. Dannon PN, Lowengrub K, Gonopolski Y, Musin E, Kotler M. Topiramaat versus fluvoksamiin patoloogiliste hasartmängude ravis: randomiseeritud, pimekatsetega võrdlusuuring. Kliiniline neurofarmakoloogia. 2005;28(1):6–10. [PubMed]
17. Berlin HA, Braun A, Simeon D jt. Topeltpime platseebokontrollitud topiramaadi uuring patoloogiliste hasartmängude jaoks. Bioloogilise psühhiaatria maailmaajakiri. 2013;14(2):121–128. [PubMed]
18. Nicolato R, Romano-Silva MA, Correa H, Salgado JV, Teixeira AL. Liitiumi ja topiramaadi liit kaasuvate patoloogiliste hasartmängude ja bipolaarse häire ravis. Austraalia ja Uus-Meremaa ajakiri Psychiatry. 2007;41(7):628–629. [PubMed]
19. Dingledine R, Borges K, Bowie D, Traynelis SF. Glutamaadi retseptori ioonkanalid. Farmakoloogilised ülevaated. 1999;51(1):7–61. [PubMed]
20. Konn PJ, JP-i kinnitus. Metabotroopsete glutamaadi retseptorite farmakoloogia ja funktsioonid. Farmakoloogia ja toksikoloogia aastane ülevaade. 1997: 37: 205 – 237. [PubMed]
21. Kenny PJ, Markou A. Sõltuvuse tõusud ja mõõnad: metabotroopsete glutamaadi retseptorite roll. Farmakoloogiliste teaduste suundumused. 2004;25(5):265–272. [PubMed]
22. Tzschentke TM, Schmidt WJ. Glutamatergilised mehhanismid sõltuvuses. Molekulaarsuhted. 2003;8(4):373–382. [PubMed]
23. Cornish JL, Kalivas PW. Kokaiini ülitundlikkus ja iha: dopamiini ja glutamaadi rollid tuuma akumulatsioonides erinevad. Sõltuvushaiguste ajakiri. 2001;20(3):43–54. [PubMed]
24. Heidbreder C. Uudsed farmakoterapeutilised sihtmärgid narkomaania raviks. Euroopa Journal of Pharmacology. 2005;526(1-3):101–112. [PubMed]
25. Melis M, Spiga S, Diana M. Narkomaania dopamiini hüpotees: hüpodopaminergiline seisund. Neurobioloogia rahvusvaheline ülevaade. 2005: 63: 101 – 154. [PubMed]
26. Berridge KC, Robinson TE. Milline on dopamiini roll premeerimisel: hedooniline mõju, tasu õppimine või ergutav silmapaistvus? Ajuuuringute ülevaated. 1998;28(3):309–369. [PubMed]
27. Potenza MN. Kui oluline on dopamiin patoloogiliste hasartmängude või hasartmänguhäirete puhul? Behavioral Neuroscience piirid. 2013, 7, artikkel 206 [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
28. Pettorruso M, Martinotti G, Fasano A jt. Anhedonia Parkinsoni tõvega patsientidel, kellel on patoloogiline hasartmäng või mitte: juhtumikontrolli uuring. Psühhiaatriauuringud. 2014;215(2):448–452. [PubMed]
29. van Holst RJ, van den Brink W, Veltman DJ, Goudriaan AE. Miks mängurid ei võida: ülevaade patoloogiliste hasartmängude kognitiivsetest ja neuropiltidest. Neuroteadus ja bioloogiline käitumine. 2010;34(1):87–107. [PubMed]
30. McFarland K, Lapishi CC, Kalivas PW. Prefrontaalne glutamaadi vabanemine tuuma tuuma tuumades vahendab kokaiini põhjustatud uimastite otsimise käitumise taastamist. Ajakiri Neuroscience. 2003;23(8):3531–3537. [PubMed]
31. LaLumiere RT, Kalivas PW. Heroiini otsimisel on vajalik glutamaadi vabanemine tuuma tuumades. Ajakiri Neuroscience. 2008;28(12):3170–3177. [PubMed]
32. McFarland K, Kalivas PW. Kokaiini poolt põhjustatud narkootikumide otsimise käitumise taastamine. Ajakiri Neuroscience. 2001;21(21):8655–8663. [PubMed]
33. Nordin C, Gupta RC, Sjödin I. Tserebrospinaalse vedeliku aminohapped patoloogiliste mängurite ja tervislike kontrollide korral. Neuropsühholoogia. 2007;56(2-3):152–158. [PubMed]
34. Kalivas PW, Volkow ND. Uued narkomaaniaravimid, mis varjavad glutamatergilist neuroplastilisust. Molekulaarsuhted. 2011;16(10):974–986. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
35. Oliivi MF, Cleva RM, Kalivas PW, Malcolm RJ. Glutamatergilised ravimid uimasti- ja käitumuslike sõltuvuste raviks. Farmakoloogia biokeemia ja käitumine. 2012;100(4):801–810. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
36. Machado-Vieira R, Ibrahim L, Henter ID, Zarate CA., Jr. Uued glutamatergilised ained depressiooni ja bipolaarse häire raviks. Farmakoloogia biokeemia ja käitumine. 2012;100(4):678–687. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
37. di Nicola M, et al. Bipolaarse häire ja hasartmängusüsteemi häirete kaasnevus: praegused tõendid ja mõju farmakoloogilisele ravile. Journal of Meeleoluhäired. Ajakirjanduses.
38. Baker DA, McFarland K, Lake RW jt. Tsüstiini-glutamaadi vahetuse neuroadaptsioonid põhjustavad kokaiini relapsi. Nature Neuroscience. 2003;6(7):743–749. [PubMed]
39. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK. Tsüstiini / glutamaadi vahetus reguleerib metabotroopse glutamaadi retseptori eksitatoorse ülekande presünaptilist pärssimist ja haavatavust kokaiini otsimise suhtes. Ajakiri Neuroscience. 2005;25(27):6389–6393. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
40. Baker DA, McFarland K, Lake RW, Shen H, Toda S, Kalivas PW. N-atsetüültsüsteiinist põhjustatud kokaiini põhjustatud taastamise blokaad. New Yorgi Teaduste Akadeemia Annals. 2003: 1003: 349 – 351. [PubMed]
41. Kupchik YM, Moussawi K, Tang XC jt. Tuumas leiduva N-atsetüültsüsteiini mõju neurotransmissioonile ja retsidiiv kokaiinile. Biological Psychiatry. 2012;71(11):978–986. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
42. Kalivas PW, O'Brien C. Narkomaania kui lavastatud neuroplastilisuse patoloogia. Neuropsychopharmacology. 2008;33(1):166–180. [PubMed]
43. Sani G, Serra G, Kotzalidis GD jt. Memantiini roll muude psühhiaatriliste häirete kui dementsuse ravis: praeguste prekliiniliste ja kliiniliste tõendite ülevaade. CNS Drugs. 2012;26(8):663–690. [PubMed]
44. Van Wageningen H, Jørgensen HA, Specht K, Hugdahl K. 1H-MR spektroskoopiline uuring glutamaadi ja glutamiini (Glx) kontsentratsiooni muutuste kohta frontaalspektrites pärast memantiini manustamist. Ajukoor. 2010;20(4):798–803. [PubMed]
45. Leeman RF, Potenza MN. Patoloogiliste hasartmängude ja ainete kasutamise häirete sarnasused ja erinevused: keskendumine impulsiivsusele ja kompulsiivsusele. Psühhofarmakoloogia. 2012;219(2):469–490. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
46. Fasano A, Ricciardi L, Pettorruso M, Bentivoglio AR. Parkinsoni tõve pundumise juhtimine: avatud perspektiivne uuring. Ajakiri Neurology. 2011;258(4):656–660. [PubMed]
47. Seppi K, Weintraub D, Coelho M, et al. Liikumishäirete ühiskonna tõenduspõhise meditsiini ülevaate värskendus: Parkinsoni tõve mittemootoriliste sümptomite ravi. Liikumise häired. 2011;26(3):S42–S80. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
48. Weintraub D, Sohr M, Potenza MN jt. Amantadiini kasutamine, mis on seotud impulsside kontrolli häiretega Parkinsoni tõve korral läbilõikes. Annals of Neurology. 2010;68(6):963–968. [PubMed]
49. Gass JT, Olive MF. Narkomaania ja alkoholismi glutamatergilised substraadid. Biokeemiline farmakoloogia. 2008;75(1):218–265. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
50. De Witte P, Littleton J, Parot P, Koob G. Acamprosaadi neuroprotektiivsed ja karskust propageerivad toimed: toimemehhanismi selgitamine. CNS Drugs. 2005;19(6):517–537. [PubMed]
51. Rammes G, Mahal B, Putzke J jt. Himuvastane ühend akamprosaat toimib nõrga NMDA-retseptori antagonistina, kuid moduleerib NMDA-retseptori subühiku ekspressiooni sarnaselt memantiini ja MK-801-iga. Neurofarmakoloogia. 2001;40(6):749–760. [PubMed]
52. Spanagel R, Vengeliene V, Jandeleit B jt. Acamprosaat avaldab retsidiividevastast toimet kaltsiumi kaudu. Neuropsychopharmacology. 2014;39(4):783–791. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
53. Kiefer F, Mann K. Acamprosate: kuidas, kus ja kelle jaoks see töötab? Toimemehhanism, ravieesmärgid ja individualiseeritud teraapia. Praegune farmatseutiline disain. 2010;16(19):2098–2102. [PubMed]
54. Boothby LA, Doering PL. Acamprosate alkoholisõltuvuse raviks. Kliiniline teraapia. 2005;27(6):695–714. [PubMed]
55. Raj YP. Hasartmängud acamprosate'il: juhtumiaruanne. Journal of Clinical Psychiatry. 2010;71(9):1245–1246. [PubMed]
56. Chalifoux JR, Carter AG. GABAB-retseptori sünaptilise funktsiooni modulatsioon. Praegune arvamus neurobioloogias. 2011;21(2):339–344. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
57. Addolorato G, Leggio L, Cardone S, Ferrulli A, Gasbarrini G. GABAB retseptori süsteemi roll alkoholismis ja stressis: keskendumine kliinilistele uuringutele ja raviperspektiividele. Alkohol. 2009;43(7):559–563. [PubMed]
58. Furieri FA, Nakamura-Palacios EM. Gabapentiin vähendab alkoholitarbimist ja iha: randomiseeritud topeltpime platseebokontrolliga uuring. Journal of Clinical Psychiatry. 2007;68(11):1691–1700. [PubMed]
59. Martinotti G. Pregabaliin kliinilises psühhiaatrias ja sõltuvuses: plusse ja miinuseid. Eksperdiarvamus uimastiravimite kohta. 2012;21(9):1243–1245. [PubMed]
60. Cuomo I, Kotzalidis GD, Caccia F, Danese E, Manfredi G, Girardi P. Citalopramiga seotud hasartmängud: juhtumiaruanne. Hasartmängude uuringute ajakiri. 2014;30(2):467–473. [PubMed]
61. Ballon JS, Feifel D. Modafiniili süstemaatiline ülevaade: võimalikud kliinilised kasutusviisid ja toimemehhanismid. Journal of Clinical Psychiatry. 2006;67(4):554–566. [PubMed]
62. Martínez-Raga J, Knecht C, Cepeda S. Modafinil: kas kasulik ravim kokaiinisõltuvuse korral? Ülevaade neurofarmakoloogiliste, eksperimentaalsete ja kliiniliste uuringute tõenditest. Praegused uimastite kuritarvitamise ülevaated. 2008;1(2):213–221. [PubMed]
63. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, et al. Modafiniili mõju dopamiini ja dopamiini transportijatele inimese aju kliinilises mõjus. Journal of American Medical Association. 2009;301(11):1148–1154. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
64. Ferraro L, Antonelli T, O'Connor WT, Tanganelli S, Rambert F, Fuxe K. Antinarkoleptiline ravim modafiniil suurendab glutamaadi vabanemist taalade piirkondades ja hipokampuses. NeuroReport. 1997;8(13):2883–2887. [PubMed]
65. Smart K, Desmond RC, Poulos CX, Zack M. Modafinil suurendab mänguautomaadimängude premeerimise silmapaistvust madala ja kõrge impulsiivsusega patoloogiliste mängurite puhul. Neurofarmakoloogia. 2013: 73: 66 – 74. [PubMed]
66. Tarrant N, Cavanna AE, Rickards H. Modafiniiliga seotud patoloogiline hasartmäng. Ajakiri Neuropsühhiaatria ja Kliinilised Neuroteadused. 2010;22(1):E27–E28. [PubMed]
67. Ladouceur R, Sylvain C, Boutin C, Lachance S, Doucet C, Leblond J. Grupiteraapia patoloogiliste mängurite jaoks: kognitiivne lähenemine. Käitumise uurimine ja teraapia. 2003;41(5):587–596. [PubMed]
68. Grant JE, Kim SW, Hollander E, Potenza MN. Opiaatide antagonistidele ja platseebole reageerimise ennustamine patoloogiliste hasartmängude ravis. Psühhofarmakoloogia. 2008;200(4):521–527. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
69. Tanaka K, Watase K, Manabe T jt. Epilepsia ja ajukahjustuse ägenemine hiirtel, kellel puudub glutamaadi transporter GLT-1. teadus. 1997;276(5319):1699–1702. [PubMed]
70. Sari Y, Sakai M, Weedman JM, Rebec GV, Bell RL. Beeta-laktaamantibiootikum tseftriaksoon vähendab alkoholi eelistavate rottide etanooli tarbimist. Alkohol ja alkoholism. 2011;46(3):239–246.agr023 [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
71. Jeanblanc J, krahv F, Botia B, Naassila M. Ajust tuletatud neurotroofne tegur vahendab alkoholi iseenda manustamise pärssimist memantiini abil. Sõltuvus bioloogia. 2013 [PubMed]
72. Angelucci F, Ricci V, Gelfo F jt. BDNF-i seerumitasemed subjektidel, kellel on traumajärgselt tekkinud traumajärgne stressihäire või mitte. Aju ja tunnetus. 2014;84(1):118–122. [PubMed]
73. Angelucci F, Martinotti G, Gelfo F jt. Suurenenud BDNF-i sisaldus seerumis raske patoloogilise hasartmänguga patsientidel. Sõltuvus bioloogia. 2013;18(4):749–751. [PubMed]