DeltaFosB säätää pyöränajoa (2002)

HUOMAUTUKSIA: DeltaFosb on molekyylikytkin, joka kerääntyy aivoihin riippuvuutta aiheuttavien lääkkeiden, runsaasti rasvaa, korkeaa sokeria ja pyörää käytettäessä. Se muuttaa aivoja aiheuttamaan herkistymistä mihin tahansa on liikaa. Se on transkriptiotekijä, joka käynnistää ja poistaa geenit, jotka muuttavat rakennetta ja viestintää aivojen palkitsemispiirissä. Johtopäätös: Tiedot osoittavat silmiinpistävää samankaltaisuutta riippuvuutta aiheuttavien lääkkeiden ja pyörän käynnistyksen välillä ja ehdotavat ΔFosB: lle tärkeää roolia sekä luonnollisten että lääkeaineiden aiheuttamien palkkioiden säätämisessä.

Journal of Neuroscience, 15, syyskuu 2002, 22 (18): 8133-8138;

Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thorén P, Nestler EJ, Brené S.

+ Tekijäyhteydet

1. 1 Neurotieteen osastot ja

2. 2-fysiologia ja farmakologia, Karolinska Institutet, Tukholma, S-171 77 Ruotsi ja

3. 3 Psykiatrian ja perus neurotieteen keskus, Texas University of Southwestern Medical Center, Dallas, Texas 75390-9070

Abstrakti

ΔFosB on transkriptiotekijä, joka kerääntyy alueelle spesifisellä tavalla aivoissa kroonisten häiriöiden jälkeen. Esimerkiksi väärinkäytösten toistuva antaminen lisää A: n tasojaFosB striatumissa. Tässä tutkimuksessa analysoimme spontaanin pyörän vaikutusta mallina luonnolliselle palkitsevalle käyttäytymiselle Δ-tasoilla.FosB striataleilla. Lisäksi hiiret, jotka indusoivat yliekspressoivat A: taFosBspiatan hermosolujen spesifisissä subpopulaatioissa tutkittiin A: n mahdollista rooliaFosB käynnissä. Annettiin Lewisin rotat ad libitum 30 d: n kulkuneuvoihin pääsy kattoi sen, mikä vastaa ∼10 km / d: a, ja osoitti, että ΔFosB ytimessä, kun ne ovat alttiina lukittuneille juoksupyörille. Hiiret, jotka ylittävät A: nFosB selektiivisesti striatanidiforfiinia sisältävissä neuroneissa lisääntyi päivittäistä juoksevuuttaan verrattuna kontrollipentueisiin, kun taas hiiret, jotka ylittivät ΔFosB enimmäkseen striataa- lisissa enkefaliinipitoisissa neuroneissa kulki huomattavasti vähemmän kuin kontrollit. Tämän tutkimuksen tulokset osoittavat, että väärinkäytön kaltaisten lääkkeiden tavoin vapaaehtoinen käyttö lisää A: n tasojaFosB aivojen palkitsemisreiteillä. Lisäksi Δ: n yli-ilmentyminenFosB erillisessä striaaltulostulossa neuronaalinen populaatio lisää juoksukäyttäytymistä. Koska edellinen työ on osoittanut, että ΔFosB yliherkkyys samassa neuronaalisessa populaatiossa lisää huumeiden väärinkäyttöä, tämän tutkimuksen tulokset viittaavat siihen, että ΔFosB voi olla avainasemassa sekä luonnollisen että lääkkeen aiheuttaman palkkion hallinnassa.

Edellinen Osaseuraava Osa

esittely

ΔFosB kuuluu transkriptiotekijöiden Fos-perheeseen, ja se on johdettu fosb-geenistä vaihtoehtoisen silmukoinnin kautta. Toisin kuin kaikki muut Fosin kaltaiset proteiinit, joilla on lyhyt puoliintumisaika, XAUMX- ja 35 kDa-isoformit ΔFosB kerääntyy alueelle spesifisellä tavalla aivoissa useiden kroonisten häiriöiden jälkeen, oletettavasti näiden isoformien erittäin suuren stabiilisuuden vuoksi (Hope et ai., 1994a; Chen et ai., 1997; Nestler et ai., 1999). Δ: n säätelyFosB striatan alueilla huumeiden toistuvan antamisen jälkeen väärinkäyttöä on tutkittu erityisen hyvin (Hope et ai., 1994b; Moratalla et ai., 1996; Chen et ai., 1997; Nestler et ai., 1999). Mesolimbisella dopamiinireitillä on keskeinen rooli lääkkeen palkinnassa (Koob et ai., 1998). Se on peräisin keskipitkän ventral tegmentaalista aluetta ja päättyy striatumin ventral-osaan, jota kutsutaan ydinkohdaksi. Useiden väärinkäytösten akuutti antaminen indusoi ohimenevästi useita Fos-perheen proteiineja ydinsoluissa ja selkästriatumissa. Nämä proteiinit muodostavat heterodimeerejä Jun-perheen proteiineilla muodostamaan aktivaattori-proteiini-1 (AP-1) transkriptiotekijäkomplekseja, joilla on lyhyet puoliintumisajat. Sitä vastoin toistuvan lääkehoidon jälkeen näiden välittömien varhaisen geenituotteiden induktio heikkenee ja sen sijaan stabiilin ΔA asteittainen kertyminenFosB isoformeja. ΔFosB heterodimeerataan pääasiassa JunD: llä ja vähemmässä määrin JunB: llä (Hiroi et ai., 1998; Perez-Otano et ai., 1998) muodostamaan pitkäkestoisia AP-1-komplekseja tietyissä aivojen alueilla. On ehdotettu, että nämä pitkäkestoiset AP-1-kompleksit välittävät joitakin huumeiden väärinkäytön pitkäaikaisvaikutuksia aivojen palkitsemisreiteillä, jotka ovat riippuvuuden taustalla (Nestler et ai., 2001).

Käyttäytymistutkimukset osoittavat, että jyrsijöissä kulkeva pyörä on palkitsevaa. Tämä oletus perustuu kokeisiin, jotka osoittavat, että rotat painavat puristusta juoksupyörien pääsyyn ja kehittävät myös ilmastoidun paikan mieltymyksen ympäristöön, joka liittyy pyörän pyörimisen jälkivaikutuksiin (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et ai., 2000). Lisäksi rotilla, jotka kulkevat pitkiä matkoja päivittäin, esiintyy vetäytymismerkkejä, kuten lisääntynyttä aggressiota, kun pääsy pyörillä on kielletty (Hoffmann et ai., 1987). Erittäin sitoutuneiden ihmisten juoksijat osoittavat, että juokseminen on riippuvuutta aiheuttava käyttäytyminen monille henkilöille (Rudy ja Estok, 1989; Chapman ja De Castro, 1990; Furst ja Germone, 1993). Itse asiassa käynnissä on monia diagnostisen tilastokäsikirjan kriteerejä (American Psychiatric Association, 1994) riippuvuuden diagnosoimiseksi.

Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää, ovatko A: n tasotFosB muutetaan luonnollisella palkitsevalla käyttäytymisellä, kuten juoksulla ja onko Δ: n indusoituva yliekspressioFosBstriatan alueilla voi säätää juoksukäyttäytymistä. Näemme tässä, että väärinkäytön kaltaisten lääkkeiden tavoin krooninen juoksu aiheuttaa Δ: nFosB ytimessä accumbens; lisäksi Δ: n yliekspressioFosB kahdessa eri aivohalvauskentän neuronien alaryhmässä on vastakkaiset vaikutukset pyörän kulkuun. Tiedot osoittavat silmiinpistävää samankaltaisuutta riippuvuutta aiheuttavien lääkkeiden ja pyörän käynnistyksen välillä ja viittaavat tärkeään rooliinFosB sekä luonnollisten että huumeiden aiheuttamien palkkioiden sääntelyssä.

Edellinen osaSeuraava jakso

MATERIAALIT JA MENETELMÄT

Eläimet. Käytettiin urospuolisia Lewis-rottia (Møllegaardin jalostuskeskus, Skansved, Tanska), jotka punnitsivat 250 gm: n kokeen alkaessa. Rotilla oli pääsy ad libitum vettä, ruokaa ja juoksupyöriä. Ne olivat 12 hr -valossa / pimeässä, kun 10 AM: n valot syttyivät ja valot sammutettiin 10 PM: ssä. Häkissä (43 × 22 × 20 cm) oli pyörä, jonka halkaisija oli 34 cm; näin ollen yksi kierros vastaa 1.07 m: ää. 4-viikkojen vapaaehtoisen pyörän käynnistyksen jälkeen rotat tapettiin dekapitoitumalla, ja kudokset otettiin Western-blottaukseen tai perfusoitiin kiinnittimellä ja käsiteltiin immunohistokemialle ja on-sitehybridisaatio.

Kaksi riviä bitransgeenisiä hiiriä, jotka voivat indusoituvasti yliekspressoida A: taFosB myös selektiivisesti tetratsykliinigeenin säätelyjärjestelmän kontrolloimalla striatan alueilla.Chen et ai., 1998). Yhdessä rivissä, nimeltään 11A, ΔFosB on indusoitavissa yliekspressoitu pelkästään striaalisissa projektio-neuroneissa, jotka ilmentävät neuropeptidi-dynorfiinia doksisykliinin poistamisen jälkeen (Kelz et ai., 1999). Toisessa rivissä, jota kutsutaan 11B, ΔFosB on indusoitavissa yliekspressoitunut pääasiassa striaaltprojektiohäiriöissä, jotka ilmentävät neuropeptidi-enkefaliinia doksisykliinin poistamisen jälkeen, vaikka myös jonkin verran ilmentymistä nähdään dynorfiinien neuroneissa. Säätimet ja ΔFosB-verexpressoivat hiiret ovat kummankin linjan pentueita (11A ja 11B), ja niillä on sama bransgeeninen rakenne, joka voidaan aktivoida poistamalla doksisykliini. Kaikki hiiret otettiin käyttöön ja niitä kasvatettiin tetrasykliinijohdannaisen doksisykliinillä annoksella 100 μg / ml juomavedessä. Aikuisina puolet tuloksista pentueista säilytettiin doksisykliinillä (kontrollit); toinen puoli poistettiin doksisykliinistä (AFosB yliekspressorit) jäljellä olevaan kokeeseen. Kuusi viikkoa doksisykliinin poistamisen jälkeen, jolloin ΔFosB ilmaisun tiedetään olevan suurin (Chen et ai., 1998; Kelz et ai., 1999), pyörät avattiin molemmille hiirille tetrasykliinillä (kontrollit) ja hiirillä vesijohtovedellä (ΔFosB yli-ilmentäjät), ja vapaaehtoinen ajo alkoi. Jotta voitiin sulkea pois mahdollisuuden, että doksisykliini itsessään vaikutti pyöräilykäyttäytymiseen, analysoimme XXSUMXBL / 57-hiirillä (Charles River, Uppsala, Ruotsi) käytettyä pyörää 6 μg / ml doksisykliinillä 100-viikkoina ennen kuin annettiin pääsy pyörillä. Sitten hiiret sijoitettiin häkkeihin ad libitum pääsy pyörillä ja pysyi tetrasykliinissä koko kokeen ajan. Kontrolliryhmä sai normaalin juomaveden koko kokeen ajan. Hiiren häkit (22 × 16 × 14 cm) sisälsivät pyörän, jonka halkaisija oli 12.4 cm; näin ollen yksi kierros vastaa 0.39 m: ää. Sekä rotilta että hiiriltä saatuja tietoja otettiin näytteistä jokaista 30 min miniä käyttäen räätälöityjä tietokoneohjelmia.

Western-blottaus. Aivot poistettiin nopeasti puretuista rotista ja jäähdytettiin jääkylmässä fysiologisessa puskurissa. 2 mm: n halkaisijaltaan käytettyjä lyöntejä käytettiin ytimen accumbensin kudosten näytteenottoon ja mediaaliseen ja lateraaliseen caudate putameniin 1-mm: n paksuisissa aivojen viipaleissa bregma 0.7 – 1.7 mm: n tasolla (Paxinos ja Watson, 1997). Aivojen näytteet homogenoitiin 1% SDS: ssä, ja proteiinimääritykset tehtiin käyttäen Lowryn menetelmää. Homogenaatit, jotka sisälsivät 5: n ja 50: n proteiinia, ladattiin SDS-polyakryyliamidigeeleille ja altistettiin elektroforeesille kuvatulla tavalla. Kanin anti-Fos-vasta-ainetta (1: 4000; MJ Iadarola, National Health of Health, Bethesda, MD) tai anti-FosB (N-terminaalinen) vasta-ainetta (1: 4000; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) käytettiin Δ: n havaitseminenFosB. Proteiinit havaittiin käyttäen piparjuuriperoksidaasikonjugoituja IgG-vasta-aineita (1: 2000; Vector Laboratories, Burlingame, CA), mitä seurasi kemiluminesenssi (DuPont NEN, Boston, MA). Immunoreaktiivisuuden (IR) tasot kvantifioitiin Macintosh-pohjaiseen kuvananalyysijärjestelmään, ja proteiinitasoja kokeellisissa näytteissä verrattiin kontrolleihin. Blotit värjättiin amido-mustalla, jotta varmistettiin geelien yhtä suuri lataus ja siirto. Blotit myös leimattiin myös 68 kDa neurofilamenttiproteiinille, joka ei osoittanut eroja kokeellisten ja kontrolliryhmien välillä (tietoja ei esitetty).

Immunohistokemia. Lewis-rotat, jotka olivat kulkeneet 4-viikkoina, ja kontrollit lukittuneilla pyörillä anestesoitiin syvästi pentobarbitaalilla ja perfusoitiin intrakardiaalisesti 50 ml: lla Ca: a.²⁺- vapaa Tyrode-liuos (huoneenlämpötila), joka sisältää 0.1 ml hepariinia. Tätä seurasi 250 ml kiinnitintä (4% paraformaldehydiä ja 0.4% pikriinihappoa 0.16 m PBS: ssä, pH 7.4, huoneenlämpötilassa). Aivot jaettiin ja pidettiin kiinnitysaineessa 1 tunti ja huuhdeltiin sen jälkeen 0.1 m PBS: ssä 10% sakkaroosilla ja 0.1% natriumatsidilla useita kertoja 24 tunnin aikana 4 ° C: ssa kryosuojausta varten. Aivot jäädytettiin, ja 14 μm: n koronaalileikkeet kerättiin tasoilla, jotka vaihtelivat välillä bregma 0.70 - 1.70 mm. Leikkeitä huuhdottiin kolme kertaa 10 minuutin ajan PBS: ssä ennen yön yli inkubointia (4 ° C kosteuskammiossa) primaarisen polyklonaalisen anti-FosB (N-terminaali) vasta-aineen (1: 500; Santa Cruz Biotechnology) kanssa 0.3% Triton-PBS: ssä (150 ° C). μl jaksoa kohti). Tätä seurasi kolme huuhtelua PBS: llä 10 minuutin ajan ennen inkubointia 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa sekundaarisen biotinyloidun kani-anti-IgG-vasta-aineen (1: 200; Vector Laboratories) kanssa 0.3% Triton-PBS: ssä (150 μl jaksoa kohti). Vielä kolme huuhtelua PBS: ssä 10 minuutin ajan suoritettiin ennen kuin avidiini-biotiinikompleksi lisättiin (1: 100 ja 1: 100, vastaavasti, 0.1 m PBS: ssä; 150 μl / jakso). Kolmen 10 minuutin huuhtelun jälkeen kompleksi visualisoitiin 7 minuutin inkuboinnin jälkeen substraatin kanssa valmistajan ohjeiden mukaisesti (Vector Laboratories). Sitten leikkeitä huuhdottiin kolme kertaa 5 minuutin ajan.

In situ hybridisaatio. Yhdistettyyn immunohistokemiaan jaon-site hybridisaatiokokeet, immunohistokemialle käsiteltyjä aivosektoreita alistettiin välittömästion-site hybridisaatio, joka suoritettiin olennaisesti edellä kuvatulla tavalla (Seroogy et ai., 1989; Dagerlind et ai., 1992). Neljäkymmentäkahdeksan dynaamista DNA-oligonukleotidikoettinta, jotka ovat spesifisiä dynorfiinille (296 – 345) (Douglass et ai., 1989) ja enkefaliini (235 – 282) (Zurawski et ai., 1986) mRNA: t leimattiin radioaktiivisesti [a-³⁵S] dATP (DuPont NEN) niiden 3 ': ssa päättyy terminaaliseen deoksinukleotidyylitransferaasiin (Invitrogen, San Diego, CA) ∼1 × 10: n tiettyyn aktiivisuuteen⁹ cpm / mg. Hybridisaatioseos sisälsi 50% formamidia, 4 x SSC (1 x SSC on 0.15 m NaCl ja 0.015 natriumsitraatti, pH 7.0), 1 x Denhardtin liuos, 1% sarkosyyli, 0.02 mNa₃PO₄, pH 7.0, 10% dekstraanisulfaatti, 0.06 m ditiotreitoli ja 0.1 mg / ml leikattu lohen sperma-DNA. Hybridisaatio suoritettiin 18 hr: lle kostutetussa kammiossa 42 ° C: ssa. Hybridisaation jälkeen leikkeet huuhdeltiin neljä kertaa 20 min minulla 1 × SSC: ssä 60 ° C: ssa. Sen jälkeen leikkeet huuhdeltiin autoklavoidussa vedessä 10 s, dehydratoitiin alkoholissa ja ilmakuivattiin. Lopuksi, NTB2-ydinraja-emulsio (laimennettu 1: 1 vedellä; Kodak, Rochester, NY) levitettiin kastamalla. 2 – 4-viikkojen jälkeen dioja kehitettiin D19illa (Kodak) ja kiinnitettiin Unifixin (Kodak) avulla.

Positiivisten solujen lukumäärä FosB-IR ja solut, jotka colocalizing FosB-IR ja dynorfiini mRNA tai enkefaliini mRNA rotilla 4-viikkojen ajon jälkeen (n = 8) ja ohjaimissa (n = 8) riippumattomalla tarkkailijalla, joka oli sokeutunut kokeelliselle suunnittelulle, suoritettiin yksi dia per eläin. Analyysi suoritettiin bregma 1.2 mm: n tasolla (Paxinos ja Watson, 1997).

Tilastolliset menettelyt. Analysoida Δ: n eroFosB tasot välillä kontrollit ja juoksijat Western blotting ja immunohistokemian kokeita, \ t t testit suoritettiin. Δ: n yli-ilmentymisen vaikutusFosB transgeenisissä hiirissä käytetystä käyttäytymisestä analysoitiin kaksisuuntaista ANOVAa toistuvilla mittauksilla, analysoimalla ryhmän sisäisiä ja ryhmien välisiä vaikutuksia (Statistica-versio 99; StatSoft, Tulsa, OK).

Edellinen osaSeuraava jakso

TULOKSET

Δ: n säätöFosB ytimessä accumbensissa pyörän pyörimisen myötä

Lewis-rotat, jotka on sijoitettu häkkiin, joissa on pyörivät pyörät, kasvattivat päivittäistä juoksevuuttaan lineaarisesti päivään 13 saakka, kun ne stabiloivat 10.210 ± 590 m / d (keskiarvo ± SEM). Tämä taso säilyi karkeasti 32-päivän läpi, kun eläimiä käytettiin biokemialliseen analyysiin. Viimeisen 4 d: n aikana rotat juoksivat 8.910 ± 900 m / d. Tämä Lewis-rottien juoksukäyttäytyminen on samanlainen kuin aiemmin havaittu (Werme et ai., 1999). Tämän jälkeen A: n tasotFosB analysoitiin Western blotting -yksikössä ydinkohdissa ja medialis- ta ja lateralisessa caudate putamenissa käynnissä (n = 7) ja ohjaus (n = 7) rotilla. Kuten kuviossa 3 on esitetty 1, pyörän kulku kasvoi ΔFosB 37- ja 35-kDa-isomuotojen tasot ydinsoluissa (p <0.05). Sitä vastoin A: ssa ei ollut eroaFosB tasot juoksijoiden ja kontrollien välillä mediaalisessa tai lateraalisessa caudate putamenissa (tietoja ei ole esitetty).

Tarkastele suurempaa versiota:

• Tällä sivulla
• Uudessa ikkunassa

• Lataa PowerPoint-diana

Kuva 1.

Δ: n säätöFosB pyörällä. Δ: n 35 – 37 kDa -muotojen tasotFosB mitattiin ytimen accumbensissa käyttäen Western-blottausta kontrollirotissa (C) ja rotilla, joille tehtiin 4-viikon vapaaehtoinen pyöräajo (R). ylin, Edustaja kaistat blotista. Tiedot ilmaistaan ​​keskiarvona ± SEM (molemmat ryhmät, n = 7). *p <0.05.

Immunohistokemia paljasti A: n läsnäolonFosB- positiiviset solut kontrollin ytimessä (n = 8) ja käynnissä (n = 8) rotilla. A: n lukematFosB- sydämen ja kuoren positiiviset solut paljastivat A: ta ilmentävien solujen määrän kasvunFosB-IR ytimessä (p <0.05), mutta ei ytimen accumbens-kuoressa juoksemisen jälkeen (kuva XNUMX).2). Yhdistetty immunohistokemia Δ: lleFosB-IR ja on-site Enkefaliinin tai dynorfiinin mRNA: n hybridisaatiota ydinsoluissa käytettiin tämän jälkeen solutyypin tunnistamiseksi tässä aivojen alueella, jossa AFosB indusoidaan juoksemalla (kuvio 1).3). Vaikka sekä dynorfiini-mRNA: ta että FosB-IR: tä ilmentävien solujen lukumäärä oli korkeampi juoksijoissa (n = 8) kuin kontrollissa (n = 8) (taulukko1), sekä enkefaliini-mRNA: ta että FosB-IR: tä ilmentävien solujen keskimääräinen lukumäärä juoksijoissa oli pienempi kuin kontrollissa (taulukko 1). Nämä vaikutukset olivat ilmeisiä tämän aivosalueen ydinosassa (taulukko 1). Nämä tulokset osoittavat, että A: n induktioFosB käynnissä tapahtuu pääasiassa ydinvoimalaisten neuronien dynorfiinia sisältävässä osajoukossa.

Tarkastele suurempaa versiota:

• Tällä sivulla
• Uudessa ikkunassa

• Lataa PowerPoint-diana

Kuva 2.

Pyörän ajo vaikuttaa Δ: n lukumääräänFosB- positiiviset solut ytimen accumbensissa.ylin, Edustavat fotomikroskoopit rotan aivososista, jotka osoittavat A: n määrän kasvuaFosB- positiiviset solut ytimessä ytimessä, kun juoksijat (ajaa) verrattiin tarkastuksiin (Ctr). aca, Anteriorinen commissure anterior.pohja, Pylväsdiagrammi A: n positiivisista soluistaFosB-RY: n ytimen ja kuoren keskipisteissä kontrollikoirilla ja rotilla, joille tehtiin 4-viikon vapaaehtoinen pyörä. Tiedot ilmaistaan ​​keskiarvona ± SEM (molemmat ryhmät, n = 8). *p <0.05.

Tarkastele suurempaa versiota:

• Tällä sivulla
• Uudessa ikkunassa

• Lataa PowerPoint-diana

Kuva 3.

A: n solun spesifisyysFosBinduktio pyörällä. Edustavat fotomikroskoopit rotan aivososista kahdeksalta yksilöltä, jotka osoittavat A: n kolokalisoinninFosB-IR (ruskeat värjätyt ytimet) ja dynorfiinin mRNA (mustat jyvät) (a) tai ΔFosB-IR ja enkefaliini-mRNA ytimen accumbens-ytimessä (b).

Näytä tämä taulukko:

• Tässä ikkunassa
• Uudessa ikkunassa

Taulukko 1.

ΔFosB dinorfiini- ja enkefaliinisoluissa ydinsoluissa

A: n vaikutusFosB pyörässä

Tutkitaan Δ: n mahdollista rooliaFosB käytettäessä säätöpyörää käytimme kahta linjaa bitransgeenisiä hiiriä, jotka indusoivat yliherkkyyttä ΔFosB aikuisten eläinten striatan alueilla (Chen et ai., 1998; Kelz et ai., 1999). Bitransgeeninen 11A-linja voi indusoituvasti yliekspressoida A: taFosB ainoastaan ​​dynorfiinia sisältävissä neuroneissa striatumissa (Kelz et ai., 1999), kun taas bitransgeeninen 11B-linja voi indusoituvasti yliekspressoida A: taFosB pääasiassa enkefaliinia sisältävissä neuroneissa tällä alueella, myös jonkin verran ekspressiota nähdään dynaamisissa neuroneissa (kuvio 1). 4). Molemmat hiiririvit otettiin käyttöön ja kasvatettiin doksisykliinillä pitääkseen A: nFosBlauseke pois päältä (kuva 1). 4) (Kelz et ai., 1999), ja puolet pentueista poistettiin doksisykliinistä aikuisina, jotta Δ: n kytkemiseksi päälleFosB ilmaisu.

Tarkastele suurempaa versiota:

• Tällä sivulla
• Uudessa ikkunassa

• Lataa PowerPoint-diana

Kuva 4.

A: n ilmentyminenFosB 11B-hiirissä. Aivojen osat analysoitiin A: n suhteenFosB-IR (ruskean värjätyt ytimet) jonka jälkeen on-site dynorfiinin mRNA: n hybridisaatio (A) tai enkefaliini-mRNA: ta (B) (mustat jyvät). Huomaa Δ: n etuuskohteluFosB-IR enkefaliinipositiivisissa, mutta ei dynorfiinipositiivisissa soluissa. 214 ΔFosBpositiiviset solut, jotka laskettiin kolmessa 11B-hiiressä, 73 ± 11% olivat myös enkefaliinipositiivisia ja 22 ± 6% olivat myös dynorfiinipositiivisia. Kaksoismerkintää ei havaittu välillä AFosB ja interneuronimerkit.

11A-hiiret, jotka ylittävät A: nFosB (ei doksisykliiniä) (n = 7) havaittiin lisäävän päivittäistä juoksuetäisyyttä ensimmäisten 3-viikkojen aikana verrattuna pentue-kontrolleihin (doksisykliini) (n = 8), joka osoitti tasan niiden juoksunopeudessa 2-viikkojen jälkeen (kuv.5 A). Huomattavassa kontrastissa 11B-hiiret, jotka ylittivät A: nFosB (n = 7) osoitti huomattavasti vähemmän juoksevaa aktiivisuutta viikkojen 2 ja 3 aikana kuin niiden pentue-ohjaimet (n = 6) (Kuva. 5 B). Tutkimme mahdollisuutta, että doksisykliini itsessään voi muuttaa juoksukäyttäytymistä, verrattiin C57BL / 6-hiirien pyörähdystä doksisykliinin kanssa ja ilman juomavettä. Ryhmien välillä ei havaittu eroa (tietoja ei ole esitetty).

Tarkastele suurempaa versiota:

• Tällä sivulla
• Uudessa ikkunassa

• Lataa PowerPoint-diana

Kuva 5.

A: n vaikutusFosB yli-ilmentyminen pyöräajokäyttäytymisessä bitransgeenisissä hiirissä. ABitransgeenisillä hiirillä, jotka juovat vesijohtovettä, on indusoituva Δ: n yli-ilmentyminenFosB striaaliadynorfiinien neuroneissa (vesi) ja osoitti lisääntynyttä ajoa (etäisyys päivässä) ensimmäisten 3-viikkojen aikana, jolloin pääsy pyörillä oli. Sitä vastoin geneettisesti identtiset pentueet kontrolloivat doksisykliinillä juomavedessäan, jotka eivät ylitä ΔFosB (DOX) osoitti lisääntyneen käynnin vain ensimmäisten 2-viikkojen aikana. B, Toinen hiiren bitransgeenisen kannan linja, jota kutsutaan 11B: ksi, jonka indusoituva yli-ilmentyminen on ΔFosB pääasiassa striatan enkefaliini-neuroneissa (vesi) osoittivat dramaattisesti vähemmän kulkua viikkojen aikana 2 ja 3 verrattuna geneettisesti identtisiin pentueisiin, jotka eivät ylitä ΔFosB (DOX). # ilmaisee käynnissä olevan nousun (etäisyys viikossa) ryhmässä. * tarkoittaa eroa Δ: n välilläFosByliekspressorit (vesi) ja tarkastukset (DOX). Pystysuorat viivat osoittavat rajoja viikkojen 1 ja 2 välillä sekä viikkoja 2 ja 3. Vaakaviivat # -merkillä kuvataan tilastollisia eroja ryhmän viikoittaisen käynnistyksen välillä. Tiedot ilmaistaan ​​keskiarvona (11A dox,n = 8; 11A vesi n = 7; 11B dox, n = 6; 11B vesi n = 7).^# p <0.05;^## p <0.01;^### p <0.001; *p<0.05.

Edellinen osaSeuraava jakso

KESKUSTELU

Tässä tutkimuksessa osoitamme, että kuten toistuva altistuminen huumeiden väärinkäytölle, krooninen pyöräily, luonnollinen palkitseva käyttäytyminen, indusoi Δ: nFosB ytimessä accumbens, aivojen palkitsemisreittien kriittinen osa. Näytämme myös, että Δ: n yli-ilmentyminenFosB aikuisten eläinten striaaliadynorfiinien hermosoluissa lisääntyy ajon käyttäytyminen, kun taas AFosB ekspressiolla pääasiassa striatan enkefaliini-neuroneilla on päinvastainen vaikutus. Nämä tiedot tukevat näkemystä, että ΔFosB on kriittisesti mukana luonnollisten ja lääkeaineiden aiheuttamien palkkioiden pitkän aikavälin vaikutuksissa ja korostaa Δ: n tärkeää rooliaFosB striatan toiminnan säätelyssä.

Samankaltaiset molekyylivasteet väärinkäytösten ja juoksevien lääkkeiden kanssa

Erilaisia ​​huumeita, kuten psykostimulaattoreita, opiaatteja, alkoholia, nikotiinia ja fentsiklidiiniä, nostavat Δ-tasotFosB ytimessä (Hope et ai., 1994b; Nye et ai., 1995; Nye ja Nestler, 1996; Nestler et ai., 1999), ja tässä osoitamme, että krooninen juoksukäyttäytyminen johtaa vastaavaan vasteeseen. Krooninen kokaiini ja juoksu aiheuttavat lisää yhteisiä mukautuksia, esimerkiksi dynorfiinin mRNA: n induktiota tietyillä striatumin alueilla (Werme et ai., 2000). Kuten aiemmin mainittiin kokaiinista (Hiroi et ai., 1997), A: n induktioFosB käynnissä on voimakkaampi ytimessä kuin ydin accumbensin kuoren jakautumisessa. Kuitenkin ΔFosBinduktio juoksemalla rajoittuu ydin accumbensiin, kun taas väärinkäytökset aiheuttavat proteiinia myös caudate putamenissa. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että ΔFosB ilmaistaan ​​pelkästään striatumin heijastushermoissa ja että krooninen kokaiini kasvaa ΔFosB mieluiten dynorfiinia ilmentävien projektio-neuronien alipopulaatiossa (Moratalla et ai., 1996). Tässä tutkimuksessa käyttämällä yhdistettyä immunohistokemiaa jaon-site hybridisaatio samoissa kudososissa osoitti, että myös pyörän ajo aiheuttaa Δ: nFosB mieluummin dynorfiinien hermosoluissa.

Havaitseminen, että huumeiden palkitseminen ja luonnollinen palkkio indusoivat saman molekulaarisen sopeutumisen (A: n induktio)FosB) saman neuronaalisen solutyypin sisällä viittaa siihen, että nämä kaksi voivat toimia jonkin yhteisen mekanismin kautta. Yksi uskottava yleinen mekanismi on lisääntynyt dopaminerginen siirto ydinasemaan. Riippuvuutta aiheuttavien lääkkeiden käyttö ja akuutti anto lisää dopamiinin solunulkoisia tasoja tässä aivojen alueella (Freed ja Yamamoto, 1985; Di Chiara ja Imperato, 1988; Wilson ja Marsden, 1995). Toistuva hoito D: llä₁ dopamiinireseptorin agonisti (+/−) - 6-kloori-7,8-dihydroksi-1-fenyyli-2,3,4,5-tetrahydro-1H-3-bentsatsepiinihydrobromidi yksin tai yhdessä D: n kanssa₂ reseptorin agonistin kinpiroli lisää A: n tasojaFosB ytimessä accumbens ja dorsal striatum (Nye et ai., 1995). Psykostimuloivat riippuvuutta aiheuttavat lääkkeet, kuten kokaiini ja amfetamiini, jotka ovat epäsuoria dopamiiniagonisteja, myös lisäävät ΔFosB striatallien alueilla (Jaber et ai., 1995; Nye et ai., 1995). Lisäksi spesifisen dopamiini-transporteriantagonistin 1- [2- (bis [4-fluorofenyyli] metoksi) etyyli] -4- (3-hydroksi-3-fenyylipropyyli) piperatsinyyli-dekanoaatin, mutta ei serotoniinin tai norepinefriinin, krooninen anto selektiiviset transporterin estäjät indusoivat A: taFosB näissä aivojen alueilla (Nye et ai., 1995). Nämä havainnot osoittavat, että A: n induktioFosB striatumissa eri hoitojen jälkeen riippuu dopamiinista.

Δ: n vastakkaiset vaikutuksetFosB yli-ilmentyminen striaaliadynorfiinia vastaan ​​enkefaliinin hermosoluilla pyöräilykäyttäytymisessä

Bitransgeeniset hiiret, joilla on AFosB yli-ilmentymisellä, joka aiheutuu doksisykliinin poistosta aikuisilla eläimillä, ei ilmene ilmeisiä kehityshäiriöitä. Hiirissä, joissa ΔFosByliekspressio on selektiivinen striattien dynorfiinien neuroneille, juoksutuskäyttäytyminen lisääntyi ensimmäisten 3-viikkojen aikana ensimmäisten 2-viikkojen sijasta, kun havaittiin kontrollin pentueita. Merkittävässä kontrastissa hiiret yliekspressoivat A: taFosB pääasiassa striatan enkefaliini-hermosoluissa kulki vähemmän kuin heidän kontrollinpentueet viikkojen 2 ja 3 käynnissä. Mielenkiintoista on, että tässä tarkastellut kaksi bransgeenisten hiiren riviä osoittavat myös erilaisia ​​käyttäytymisvasteita huumeiden väärinkäytöstä. Δ: n yli-ilmentyminenFosB dynorfiinien neuroneissa lisää kokaiinin ja morfiinin palkitsevia vaikutuksia (Kelz et ai., 1999; Nestler et ai., 2001), Δ: n yliekspressioFosB Ensisijaisesti enkefaliini-neuroneissa ei muuteta näiden lääkkeiden palkitsevia vaikutuksia.

Hiiren kahdella rivillä havaitut vastakkaiset vaikutukset juoksukäyttäytymiseen voidaan selittää näiden kahden erillisen potilaiden hermosolujen alipopulaation piiripiirillä. Enemmän kuin 90% strialaisten hermosoluista ovat keskipitkät piikkiprojektorin neuronit, jotka käyttävät GABA: ta neurotransmitterina. Noin puolet näistä neuroneista ilmaisee myös korkean dynorfiinin ja aineen P (ja jossain määrin D₁ dopamiinireseptori) (\ tGerfen et ai., 1990; Le Moine et ai., 1991) ja suunnitella suoraan keskipitkään. Toinen puoli ilmaisee enkefaliinin (ja D: n) korkean tason₂dopamiinireseptori) (\ tGerfen et ai., 1990; Le Moine et ai., 1990) ja suunnitella epäsuorasti keskipitkään globus pallidus- ja subthalamic-ytimen kautta. Suoran reitin aktivointi lisää liikkumista, kun taas epäsuoran reitin aktivointi vähentää liikkumista. Täten A: n kahden rivin esittämät vastavuoroiset muutokset juoksukäyttäytymisessäFosB- näissä kokeissa käytettävät ekspressoivat hiiret voivat heijastaa A: taFosB- muutokset suoran ja epäsuoran polun jännittävyyteen. Näiden linjojen ohella on mielenkiintoista spekuloida, että hiiren yli press press wheel wheel wheel wheel wheel wheel wheel wheel väheneminenFosB pääasiassa enkefaliini-neuroneissa voi olla johdonmukainen sen kanssa, että ensimmäisen sukupolven antipsykoottiset lääkkeet, jotka vähentävät liikkuvuutta, indusoivat ΔFosB selektiivisesti tämän hermostopopulaation sisällä (Hiroi ja Graybiel, 1996; Atkins et ai., 1999).

Δ: n säätelemät kohdegeenitFosB

Δ: n vaikutuksetFosB neuronaalisesta toiminnasta välittyy oletettavasti muiden geenien säätelyn kautta. Koska monet geenit sisältävät konsensuspaikkoja AP-1-komplekseille niiden promoottorialueilla, on todennäköistä, että A: n vaikutuksetFosB neuroneissa on monimutkaisia ​​vaikutuksia useisiin geeneihin. Vain muutama on tunnistettu tähän mennessä. ΔA säätää AMPA-glutamaattireseptorin alayksikköä 2 (GluR2).FosB ytimessä, joka ei ole havaittavissa selkästriatumissa (Kelz et ai., 1999). Sykliiniriippuvainen kinaasi 5 (Cdk5) on säädetty ylöspäin sekä ytimessä että dorsaalisessa striatumissa (Bibb et ai., 2001). Nämä vaikutukset voitaisiin välittää näiden geenien promoottorialueilla olevien AP-1-kohtien kautta (Brene et ai., 2000; Chen et ai., 2000). GluR2: n säätelyn odotetaan muuttavan strialaisten hermosolujen sähköistä ärsytystä muuttamalla niiden AMPA-reseptorin herkkyyttä. Cdk5: n säätely voi myös muuttaa näiden hermosolujen ärsytettävyyttä polun kautta, johon liittyy dopamiinia ja cAMP-säädettyä fosfoproteiinia-32, joka on hyvin rikastettu striatalli-keskisuurilla neuroneilla (Brene et ai., 1994; Bibb et ai., 1999). Tarvitaan kuitenkin lisätyötä tarkkojen molekyylireittien tunnistamiseksi, joilla ΔFosBMuiden geenien ilmentymisen muutoksilla muutetaan striatri-dynorfiinin ja enkefaliini-neuronien toiminnallista tilaa.

Päätelmät

Tulokset siitä, että samanlaiset molekyylisopeutumiset tapahtuvat ytimen accumbensissa luonnollisissa ja huumeiden aiheuttamissa palkkio-tilanteissa, viittaavat siihen, että yleiset neurobiologiset mekanismit voivat ohjata molempia palkitsevaa käyttäytymistä. Näiden käyttäytymisten välinen ydinyhtälö on niiden riippuvuutta aiheuttava luonne. ΔFosB molemmat käyttäytymiset indusoivat ja lisäävät molempia käyttäytymismalleja itsenäisesti yliekspressoituna striaaliadynorfiinien neuroneissa. Ehkä ΔFosBkun ne ilmentyvät näissä hermosoluissa, herkistää neulapiirin, joka liittyy kompulsiiviseen käyttäytymiseen. Vaikka spekulatiivisia, Δ: n tuntemus lisääntyyFosB viittaa siihen, että se tai erilaiset molekyylireitit, joita se säätelee, voivat olla sopiva kohde farmakologisten hoitojen kehittämiseksi useille häiriöille. Esimerkkejä näistä voivat olla pakonomainen käyttäytyminen, mukaan lukien huumeriippuvuus, mutta myös syömishäiriöt, patologinen uhkapeli, liiallinen liikunta ja ehkä jopa pakko-oireinen häiriö.

Edellinen osaSeuraava jakso

alaviitteet

• Vastaanotettu tammikuussa 29, 2002.
• Muutos sai kesäkuun 11, 2002.
• Hyväksytty kesäkuu 12, 2002.

• Tätä työtä tukivat Ruotsin tutkimusneuvosto (03185, 11642 ja 04762), Centrum för idrottsforskning (CIF 86 / 01), Huumeiden väärinkäytön kansallinen instituutti ja Kansallinen ikääntymislaitos. Kiitämme Karin Pernoldiä ja Karin Lundströmeriä erinomaisesta teknisestä avusta.
• Kirjeenvaihto olisi osoitettava Stefan Brenelle, Neurotieteen laitokselle, Karolinska Institutet, Tukholma, S-171 77 Sweden. Sähköposti: [sähköposti suojattu].

• Copyright © 2002 Neurotieteen yhteiskunta

Edellinen osa

REFERENSSIT

1. ↵
   1. American Psychiatric Association

(1994) Henkisten häiriöiden diagnostiikka- ja tilastokäsikirja, Ed 4. (American Psychiatric, Washington, DC).

2. ↵
   1. Atkins JB,
   2. Chlan-Fourney J,
   3. Nye HE
   4. Hiroi N,
   5. Carlezon WA Jr.
   6. Nestler EJ

(1999) Alueen spesifinen AFosB: n induktio toistuvasti antamalla tyypillisiä ja epätyypillisiä antipsykoottisia lääkkeitä. Synapse 33: 118 – 128.

CrossRefMedline

3. ↵
   1. Belke TW

(1997) Juoksu ja vastaus, jota vahvistaa mahdollisuus ajaa: vahvistimen keston vaikutus. J Exp Anal Behav 67: 337 – 351.

CrossRefMedline

4. ↵
   1. Bibb JA,
   2. Snyder GL
   3. Nishi A,
   4. Yan Z,
   5. Meijer L,
   6. Fienberg AA,
   7. Tsai LH,
   8. Kwon YT,
   9. Girault JA,
   10. Czernik AJ,
   11. Huganir RL,
   12. Hemmings HC Jr.
   13. Nairn AC,
   14. Greengard P

(1999) DARPP-32: n fosforylaatio Cdk5: lla moduloi dopamiinin signalointia neuroneissa. Luonto 402: 669 – 671.

CrossRefMedline

5. ↵
   1. Bibb JA,
   2. Chen J,
   3. Taylor JR,
   4. Svenningsson P,
   5. Nishi A,
   6. Snyder GL
   7. Yan Z,
   8. Sagawa ZK,
   9. Ouimet CC,
   10. Nairn AC,
   11. Nestler EJ,
   12. Greengard P

(2001) Kroonisen kokaiinialtistuksen vaikutuksia säätelee neuroniproteiini Cdk5. Luonto 410: 376 – 380.

CrossRefMedline

6. ↵
   1. Brene S,
   2. Lindefors N,
   3. Ehrirch M,
   4. Taubes T,
   5. Horiuchi A,
   6. Kopp J,
   7. Hall H,
   8. Sedvall G,
   9. Greengard P,
   10. Persson H

(1994) ARPP-16 / 19: ää, ARPP-21ia ja DARPP-32ia koodaavien mRNA: iden ilmentäminen ihmisen aivokudoksessa. J Neurosci 14: 985 – 998.

Abstrakti

7. ↵
   1. Brene S,
   2. Messer C,
   3. Okado H,
   4. Hartley M,
   5. Heinemann SF,
   6. Nestler EJ

(2000) GluR2-promoottorin aktiivisuuden säätely neurotrofisilla tekijöillä neuronien rajoittavan äänenvaimentimen avulla. Eur J Neurosci 12: 1525 – 1533.

CrossRefMedline

8. ↵
   1. Chapman CL,
   2. De Castro JM

(1990) Juokseva riippuvuus: mittaus ja siihen liittyvät psykologiset ominaisuudet. J Sports Med Phys Fitness 30: 283 – 290.

Medline

9. ↵
   1. Chen J,
   2. Kelz MB,
   3. Toivottavasti BT
   4. Nakabeppu Y,
   5. Nestler EJ

(1997) Krooniset Fosiin liittyvät antigeenit: AFosB: n stabiilit variantit, jotka on indusoitu aivoissa kroonisilla hoidoilla. J Neurosci 17: 4933 – 4941.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

10. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng G,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto MR
    8. Duman RS
    9. Nestler EJ

(1998) Transgeeniset eläimet, joilla on indusoituva, kohdennettu geeniekspressio aivoissa. Mol Pharmacol 54: 495 – 503.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

11. ↵
    1. Chen J,
    2. Zhang Y,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) Sykliiniriippuvaisen kinaasin 5: n induktio hippokampuksessa kroonisilla sähkökouristuskohtauksilla: ΔFosB: n rooli. J Neurosci 20: 8965 – 8971.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

12. ↵
    1. Dagerlind A,
    2. Friberg K,
    3. Bean AJ,
    4. Hökfelt T

(1992) Herkkä mRNA-detektio käyttäen kiinteää kudosta: yhdistetty radioaktiivinen ja ei-radioaktiivinen in situ -hybridisaatiohistokemia. Histokemia 98: 39 – 49.

CrossRefMedline

13. ↵
    1. Di Chiara G,
    2. Imperato A

(1988) Ihmiset, joita ihmiset ovat käyttäneet väärin, lisäävät ensisijaisesti synap- tisia dopamiinipitoisuuksia vapaasti liikkuvien rottien mesolimbisessa järjestelmässä. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274 – 5278.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

14. ↵
    1. Douglass J,
    2. McMurray CT,
    3. Garrett JE,
    4. Adelman JP,
    5. Calavetta L

(1989) Rotan prodynorfiinigeenin karakterisointi. Mol Endocrinol 3: 2070 – 2078.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

15. ↵
    1. Vapautettu CR,
    2. Yamamoto BK

(1985) Alueellinen aivojen dopamiinin aineenvaihdunta: liikkuvien eläinten nopeuden, suunnan ja asennon merkki. Tiede 229: 62 – 65.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

16. ↵
    1. Furst DM,
    2. Germone K

(1993) Negatiivinen riippuvuus miesten ja naisten juoksijoista ja harrastajista. Percept Mot Skills 77: 192 – 194.

Medline

17. ↵
    1. Gerfen CR,
    2. Engber TM,
    3. Mahan LC,
    4. Susel Z,
    5. Chase TN,
    6. Monsma FJ Jr.
    7. Sibley DR

(1990) D1 ja D2 dopamiinireseptorilla säädetty striatonigraalisten ja striatopallidisten neuronien ilmentyminen. Tiede 250: 1429 – 1432.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

18. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Graybiel AM

(1996) Atyyppiset ja tyypilliset neuroleptiset hoidot aiheuttavat erillisiä transkriptiotekijän ilmentymisen ohjelmia striatumissa. J Comp Neurol 374: 70 – 83.

CrossRefMedline

19. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown JR,
    3. Haile CN,
    4. YH,
    5. Greenberg ME
    6. Nestler EJ

(1997) FosB-mutanttihiiret: Fosiin liittyvien proteiinien kroonisen kokaiinin induktion menetys ja lisääntynyt herkkyys kokaiinin psykomotorille ja palkitseville vaikutuksille. Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397–10402.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

20. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Marek GJ,
    3. Brown JR,
    4. YH,
    5. Saudou F,
    6. Vaidya VA
    7. Duman RS
    8. Greenberg ME
    9. Nestler EJ

(1998) FosB-geenin keskeinen rooli kroonisten sähkökouristuskohtausten kohtaamisessa molekyyli-, solu- ja käyttäytymistapauksissa. J Neurosci 18: 6952 – 6962.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

21. ↵
    1. Hoffmann P,
    2. Thorén P,
    3. Ely D

(1987) Vapaaehtoisen harjoituksen vaikutus avoimen kentän käyttäytymiseen ja aggressioon spontaanisti hypertensiivisessä rotassa (SHR). Behav Neural Biol 47: 346 – 355.

CrossRefMedline

22. ↵
    1. Toivottavasti BT
    2. Kelz MB,
    3. Duman RS
    4. Nestler EJ

(1994a) Krooninen elektrokonvulsiivinen kohtaus (ECS) johtaa pitkäkestoisen AP-1-kompleksin ilmentymiseen aivoissa, joiden koostumus ja ominaisuudet ovat muuttuneet. J Neurosci 14: 4318 – 4328.

Abstrakti

23. ↵
    1. Toivottavasti BT
    2. Nye HE
    3. Kelz MB,
    4. Itse DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Duman RS
    8. Nestler EJ

(1994b) Pitkäkestoinen AP-1-kompleksi, joka koostuu muuttuneista Fos-kaltaisista proteiineista aivoissa kroonisen kokaiinin ja muiden kroonisten hoitojen avulla. Neuron 13: 1235 – 1244.

CrossRefMedline

24. ↵
    1. Iversen IH

(1993) Tekniikat aikataulujen määrittämiseksi pyörillä, jotka toimivat rotilla vahvistuksena. J Exp Anal Behav 60: 219 – 238.

CrossRefMedline

25. ↵
    1. Jaber M,
    2. Cador M,
    3. Dumartin B,
    4. Normand E,
    5. Stinus L,
    6. Bloch B

(1995) Akuutit ja krooniset amfetamiinihoidot säätelevät eri tavalla neuropeptidien lähettimien RNA-tasoja ja Fos-immunoreaktiivisuutta rotan striatsin neuroneissa. Neurotiede 65: 1041 – 1050.

CrossRefMedline

26. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen J,
    3. Carlezon WA Jr.
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Itse DW,
    11. Tkatch T,
    12. Baranauskas G,
    13. Surmeier DJ,
    14. Neve RL,
    15. Duman RS
    16. Picciotto MR
    17. Nestler EJ

(1999) Transkriptiotekijän AFosB ekspressio aivoissa kontrolloi herkkyyttä kokaiinille. Luonto 401: 272 – 276.

CrossRefMedline

27. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Riippuvuuden neurotiede. Neuron 21: 467 – 476.

CrossRefMedline

28. ↵
    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Guitteny AF,
    4. Fouque B,
    5. Teoule R,
    6. Bloch B

(1990) Dopamiinireseptorigeenin ilmentyminen enkefaliini-neuronien avulla rotan eturintamassa. Proc Natl Acad Sci USA 87: 230 – 234.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

29. ↵
    1. Le Moine C,
    2. Normand E,
    3. Bloch B

(1991) D1-dopamiinireseptorigeeniä ilmentävien rotan striataalisten neuronien fenotyyppinen karakterisointi. Proc Natl Acad Sci USA 88: 4205 – 4209.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

30. ↵
    1. Lett BT,
    2. Grant VL,
    3. Byrne MJ,
    4. Koh MT

(2000) Erottuvan kammion parit ja pyörän juoksun jälkivaikutus tuottavat ilmastoidun paikanvalinnan. Ruokahalu 34: 87 – 94.

CrossRefMedline

31. ↵
    1. Moratalla R
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Verkkotason muutokset indusoituvien Fos-Jun-proteiinien ilmentymisessä striatumissa kroonisen kokaiinikäsittelyn aikana. Neuron 17: 147 – 156.

CrossRefMedline

32. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Kelz MB,
    3. Chen J

(1999) ΔFosB: pitkäaikaisen hermoston ja käyttäytymisen plastisuuden molekulaarinen välittäjä. Brain Res 835: 10 – 17.

CrossRefMedline

33. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Barrot M,
    3. Itse DW

(2001) ΔFosB: kestävä molekyylikytkin riippuvuutta varten. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042 – 11046.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

34. ↵
    1. Nye HE
    2. Nestler EJ

(1996) Kroonisten Fosiin liittyvien antigeenien induktio rotan aivoissa kroonisen morfiinin antamisen avulla. Mol Pharmacol 49: 636 – 645.

Abstrakti

35. ↵
    1. Nye HE
    2. Toivottavasti BT
    3. Kelz MB,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) Farmakologiset tutkimukset kokaiinin kroonisen FOS: een liittyvän antigeenin induktion säätelystä striatumissa ja ytimessä. J Pharmacol Exp Ther 275: 1671 – 1680.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

36. ↵
    1. Paxinos G,
    2. Watson C

(1997) Rotan aivot stereotaksisissa koordinaateissa, Ed 3. (Academic, Sydney).

Hae Google Scholarista

37. ↵
    1. Perez-Otano I,
    2. Mandelzys A,
    3. Morgan JI

(1998) MPTP-parkinsonismiin liittyy AFosB: n kaltaisen proteiinin jatkuva ilmentyminen dopaminergisissä reiteissä. Brain Res Mol Brain Res 53: 41 – 52.

Medline

38. ↵
    1. Rudy EB,
    2. Estok PJ

(1989) Negatiivisen riippuvuuden mittaus ja merkitys juoksijoissa. West J Nurs Res 11: 548 – 558.

ILMAINEN koko teksti

39. ↵
    1. Seroogia K,
    2. Schalling M,
    3. Brené S
    4. Dagerlind A,
    5. Chai SY,
    6. Hökfelt T,
    7. Persson H,
    8. Brownstein M,
    9. Huan R,
    10. Dixon J,
    11. Filer D,
    12. Schlessinger D,
    13. Goldstein M

(1989) Kolecystokiniini ja tyrosiinihydroksylaasi-messenger-RNA: t rotan mesenkefalonin neuroneissa: peptidi- / monoamiini-rinnakkaiselon tutkimukset käyttäen in situ -hybridisaatiota yhdistettynä immunosytokemiaan. Exp Brain Res 74: 149 – 162.

Medline

40. ↵
    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(1999) Addiction-altis Lewis, mutta ei Fischer-rotilla kehittyy kompulsiivista ajoa, joka vastaa hermokasvutekijän indusoituvan B: n ja neuronista peräisin olevan orvon reseptorin 1 vähenemistä. J Neurosci 19: 6169 – 6174.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

41. ↵
    1. Werme M,
    2. Thoren P,
    3. Olson L,
    4. Brene S

(2000) Sekä juoksu että kokaiini säätelevät sekä dynorfiinin mRNA: ta mediallisessa caudate putamenissa. Eur J Neurosci 12: 2967 – 2974.

CrossRefMedline

42. ↵
    1. Wilson WM,
    2. Marsden CA

(1995) Ekstrasellulaarinen dopamiini rotan ytimessä, joka kulkee juoksumatolla. Acta Physiol Scand 155: 465 – 466.

CrossRefMedline

43. ↵
    1. Zurawski G,
    2. Benedik M,
    3. Kamb BJ,
    4. Abrams JS,
    5. Zurawski SM,
    6. Lee FD

(1986) Hiiren T-auttaja-solujen aktivointi indusoi runsaasti preproenkefaliini-mRNA-synteesiä. Tiede 232: 772 – 775.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

Artikkeleita, joissa viitataan tähän artiklaan

• Käyttäytymiseen ja rakenteelliseen vasteeseen krooniselle kokaiinille vaaditaan etukäteen suuntautuvaa silmukkaa, joka sisältää {Delta} FosB: n ja kalsium / kalmoduliinista riippuvaisen proteiinikinaasin II Nucleus Accumbens Shellissä Journal of Neuroscience, 6 maaliskuu 2013, 33 (10): 4295-4307
  • Abstrakti
  • Koko teksti
  • Koko teksti (PDF)
• Natural and Drug Rewards Act yhteisistä hermosolujen plastismin mekanismeista {Delta} FosB: n kanssa avainvälittäjänä Journal of Neuroscience, 20 helmikuu 2013, 33 (8): 3434-3442
• Abstrakti
• Koko teksti
• Koko teksti (PDF)
• Abstrakti
• Koko teksti
• Koko teksti (PDF)
• Abstrakti
• Koko teksti
• Koko teksti (PDF)
• Abstrakti
• Koko teksti
• Koko teksti (PDF)
• Abstrakti
• Koko teksti
• Koko teksti (PDF)
• Abstrakti
• Koko teksti (PDF)
• Abstrakti
• Koko teksti
• Koko teksti (PDF)
• Abstrakti
• Koko teksti
• Koko teksti (PDF)
• Abstrakti
• Koko teksti
• Koko teksti (PDF)
• Abstrakti
• Koko teksti
• Koko teksti (PDF)
• Abstrakti
• Koko teksti
• Koko teksti (PDF)
• Abstrakti
• Koko teksti
• Koko teksti (PDF)
• Nuorten jyrsijän inaktiviteettimallien mahdollinen kliininen kääntäminen lapsuuden liikalihavuuden alkamisen tutkimiseen American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1. elokuuta 2012, 303 (3): R247-R258
• Parempi työmuisti fyysisen ja kognitiivisen aktiivisuuden uusien yhdistelmien jälkeen Neurorehabilitaatio ja hermosolujen korjaus, 1 kesäkuu 2012, 26 (5): 523-532
• Vapaaehtoinen harjoittelu Parantaa kovan rasvan ruokavalion aiheuttamaa leptiiniresistenssiä riippumatta siitä, mikä on rasvattomuus Endokrinologia, 1 heinäkuu 2011, 152 (7): 2655-2664
• Ympäristön rikastuminen antaa stressin kestävyyden sosiaaliseen tappioon infralimbic Cortex-riippuvaisen neuroanatomisen polun kautta Journal of Neuroscience, 20 April 2011, 31 (16): 6159-6173
• Äiti-geenin etsinnässä: totuus ja seuraukset käyttäytymisgeneettisyydessä Tiede, tekniikka ja ihmisarvot, 1. maaliskuuta 2010, 35 (2): 200-243
• Riippuvuuden transkriptiomekanismit: {Delta} FosB: n rooli Royal Societyin filosofiset tapahtumat B: Biologiset tieteet, 12 lokakuu 2008, 363 (1507): 3245-3255
• {Delta} FosB: n vaikutus Nucleus Accumbensiin luonnollisen palkkion yhteydessä Journal of Neuroscience, 8 lokakuu 2008, 28 (41): 10272-10277
• Krooninen psykoemionaalinen stressi-häiriöt Kannabinoidi-reseptorivälitteinen ohjaus GABA-siirrosta Striatumissa Journal of Neuroscience, 16 heinäkuu 2008, 28 (29): 7284-7292
• {Delta} FosB Nucleus Accumbensissa säätelee elintarvikkeiden vahvistamaa instrumentaalikäyttäytymistä ja motivaatiota Journal of Neuroscience, 6 syyskuu 2006, 26 (36): 9196-9204
• {Delta} FosB Stabiilisuuden säätely fosforylaation avulla. Journal of Neuroscience, 10 toukokuu 2006, 26 (19): 5131-5142
• Korkean vapaaehtoisen pyöräilytoiminnan valittujen hiirien neurobiologia Integroiva ja vertaileva biologia, 1 kesäkuu 2005, 45 (3): 438-455