Metamfetamiini vaikuttaa neuronien subpopulaatioihin, jotka säätelevät seksuaalista käyttäytymistä urosrotilla (2010)

Neuroscience. 31. maaliskuuta 2010;166(3):771-84. doi: 10.1016/j.neuroscience.2009.12.070. Epub 4. tammikuuta 2010.

Frohmader KS , Wiskerke J , Wise RA , Lehman MN , Coolen LM.

Lähde

Anatomian ja solubiologian laitos, Schulichin lääketieteen ja hammaslääketieteen laitos, Länsi-Ontario-yliopisto, Lontoo, ON, Kanada, N6A 5C1.

Abstrakti

Metamfetamiini (Meth) on erittäin riippuvuutta aiheuttava stimulantti. Metan väärinkäyttöön liittyy yleisesti seksuaalisen riskikäyttäytymisen harjoittamista ja ihmisen immuunikatoviruksen (HIV) lisääntynyttä esiintyvyyttä, ja metamfetamiinien käyttäjät raportoivat lisääntyneestä seksuaalisesta halusta, kiihottumisesta ja seksuaalisesta nautinnosta. Tämän huumeiden ja seksin välisen yhteyden biologinen perusta on tuntematon. Nykyinen tutkimus osoittaa, että metamfetamiinien antaminen urosrotille aktivoi hermosoluja mesolimbisen järjestelmän aivoalueilla, jotka osallistuvat seksuaalisen käyttäytymisen säätelyyn. Tarkemmin sanottuna metamfetamiini ja parittelu aktivoivat yhdessä soluja nucleus accumbensin ytimessä ja kuoressa, basolateraalisessa amygdalassa ja anterior cingulate cortexissa. Nämä havainnot havainnollistavat, että toisin kuin nykyään uskotaan, huumeet voivat aktivoida samoja soluja kuin luonnollinen vahvistaja, eli seksuaalinen käyttäytyminen, ja voivat puolestaan ​​vaikuttaa tämän luonnollisen palkinnon pakonomaiseen etsimiseen.

Avainsanat: ydinkeräys, basolateraalinen amygdala, prefrontaalinen kuori, aineen väärinkäyttö, lisääntyminen, riippuvuus

Motivaatioita ja palkkioita säätelevät mesolimbinen järjestelmä, joka on yhdistetty verkko aivojen alueista, jotka koostuvat ventral tegmental -alueesta (VTA), ydinvoima (NAc), basolateraalinen amygdala ja mediaalinen prefrontaalinen kuori (mPFC) (Kelley, 2004, Kalivas ja Volkow, 2005). On olemassa runsaasti todisteita siitä, että mesolimbinen järjestelmä on aktivoitu vasteena molemmille väärinkäytön aineille (Di Chiara ja Imperato, 1988, Chang et ai., 1997, Ranaldi et ai., 1999) ja luonnollisesti palkitsemaan käyttäytymistä, kuten seksuaalista käyttäytymistä (Fiorino et ai., 1997, Balfour et ai., 2004). Miesten seksuaalinen käyttäytyminen ja erityisesti siemensyöksy ovat eläinten malleissa erittäin palkitsevia ja vahvistavia (Pfaus et ai., 2001). Miesten jyrsijät kehittävät kopulointiin ilmastoidun paikkavalinnan (CPP) (Agmo ja Berenfeld, 1990, Martinez ja Paredes, 2001, Tenk, 2008), ja suorittaa operanttitoimintoja saadakseen pääsyn seksuaalisesti \ tEveritt et ai., 1987, Everitt ja Stacey, 1987). Huumeiden väärinkäyttö on myös palkitsevaa ja vahvistavaa, ja eläimet oppivat itse hallitsemaan väärinkäytön aineita, kuten opiaatteja, nikotiinia, alkoholia ja psykostimulantteja (Viisas, 1996, Pierce ja Kumaresan, 2006, Feltenstein ja Katso, 2008). Vaikka tiedetään, että molemmat huumeiden väärinkäyttö ja seksuaalinen käyttäytyminen aktivoivat mesolimbisiä aivoja, on tällä hetkellä epäselvää, vaikuttavatko väärinkäytökset samoihin neuroneihin, jotka välittävät seksuaalista käyttäytymistä.

Elektrofysiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että ruoka ja kokaiini aktivoivat sekä neuroneja NAc: ssä. Nämä kaksi vahvistinta eivät kuitenkaan aktivoi samoja soluja NAc: n sisällä (Carelli et ai., 2000, Carelli ja Wondolowski, 2003). Lisäksi ruoka ja sakkaroosin itsensä antaminen eivät aiheuta pitkäaikaisia ​​muutoksia elektrofysiologisiin ominaisuuksiin, kuten kokaiini indusoi (Chen et ai., 2008). Sitä vastoin joukko todisteita viittaa siihen, että miesten seksuaalinen käyttäytyminen ja väärinkäytökset voivat todellakin toimia samoilla mesolimbisilla neuroneilla. Psykostimulaattorit ja opioidit muuttavat seksuaalisen käyttäytymisen ilmentymistä urosrotilla (Mitchell ja Stewart, 1990, Fiorino ja Phillips, 1999a, Fiorino ja Phillips, 1999b). Laboratoriomme tuoreimmat tiedot osoittivat, että seksuaalinen kokemus muuttaa reaktiota psykostimulaattoreihin, mikä ilmenee herkistetyistä paikallisvaikutuksista ja herkistetystä palkitsemisesta d-amfetamiinille seksuaalisesti kokeneilla eläimillä (Pitchers et ai., 2009). Vastaavaa vastausta on aiemmin havaittu toistuvalla altistumisella amfetamiinille tai muille väärinkäytöksille (Lett, 1989, Shippenberg ja Heidbreder, 1995, Shippenberg et ai., 1996, Vanderschuren ja Kalivas, 2000). Yhdessä nämä havainnot viittaavat siihen, että seksuaalinen käyttäytyminen ja vastaukset huumeiden väärinkäyttöön välittävät samat neuronit mesolimbisessa järjestelmässä. Tämän vuoksi tämän tutkimuksen ensimmäinen tavoite on tutkia mesolimbisen järjestelmän hermosolujen aktivoitumista seksuaalisen käyttäytymisen ja lääkkeen antamisen avulla samassa eläimessä. Erityisesti testasimme hypoteesin, että psykostimulantti, metamfetamiini (Meth), vaikuttaa suoraan neuroneihin, jotka tavallisesti välittävät seksuaalista käyttäytymistä.

Metamfetamiini on yksi maailman väärinkäytetyimmistä laittomista huumeista (NIDA, 2006, Ellkashef ym., 2008 ), ja sitä on usein yhdistetty muuttuneeseen seksuaaliseen käyttäytymiseen. On mielenkiintoista, että metamfetamiinia käyttävät käyttäjät raportoivat lisääntyneestä seksuaalisesta halusta ja kiihottuneisuudesta sekä lisääntyneestä seksuaalisesta nautinnosta ( Semple ym., 2002 , Schilder ym., 2005 ). Lisäksi metamfetamiinien väärinkäyttöön liittyy yleisesti seksuaalisesti pakonomaista käyttäytymistä ( Rawson ym., 2002 ). Käyttäjät raportoivat usein, että heillä on ollut useita seksikumppaneita, ja he käyttävät harvemmin ehkäisyä kuin muut huumeidenkäyttäjät ( Somlai ym., 2003 , Springer ym., 2007 ). Valitettavasti tutkimukset, jotka osoittavat metamfetamiinien käytön seksuaalisen riskikäyttäytymisen ennustajana, ovat rajallisia, koska ne perustuvat vahvistamattomiin itsearviointeihin ( Elifson ym., 2006 ). Siksi tarvitaan tutkimus Met-indusoitujen seksuaalikäyttäytymisen muutosten soluperustasta eläinmallissa tämän monimutkaisen huumeiden ja sukupuolen välisen yhteyden ymmärtämiseksi.

Edellä esitettyjen todisteiden perusteella, jotka viittaavat siihen, että huumeet, ja erityisesti metamfetamiini, voivat vaikuttaa seksuaaliseen käyttäytymiseen normaalisti osallistuviin hermosoluihin, tämän tutkimuksen tavoitteena oli tutkia seksuaalisen käyttäytymisen ja psykostimulantti Meth:n annon aiheuttamaa hermostollista aktivaatiota . Tässä tutkimuksessa käytettiin neuroanatomista tekniikkaa, jossa hyödynnettiin välittömien varhaisten geenien Fos ja fosforyloidun Map-kinaasin (pERK) immunohistokemiallista visualisointia seksuaalisen käyttäytymisen ja Meth:n samanaikaisen hermostollisen aktivaation havaitsemiseksi. Fos ilmentyy vain solujen tumassa, ja sen maksimiekspressiotaso on 30–90 minuuttia hermosolun aktivaation jälkeen. On runsaasti näyttöä siitä, että seksuaalinen toiminta indusoi Fos:n ilmentymistä aivoissa ( Pfaus ja Heeb, 1997 , Veening ja Coolen, 1998 ), mukaan lukien mesokortikolimbisessa järjestelmässä ( Robertson et al., 1991 , Balfour et al., 2004 ). On myös näyttöä siitä, että huumeet indusoivat pERK:n ilmentymistä mesokortikolimbisessa järjestelmässä ( Valjent et al., 2000 , Valjent et al., 2004 , Valjent et al., 2005 ). Toisin kuin Fosin ilmentyminen, ERK:n fosforylaatio on erittäin dynaaminen prosessi ja tapahtuu vain 5–20 minuuttia hermosolujen aktivaation jälkeen. Fosin ja pERK:n erilliset ajalliset profiilit tekevät niistä ihanteellisen markkerin myöhemmälle hermosolujen aktivaatiolle kahdella eri ärsykkeellä.

KOKEMUKSEN MENETTELYT

Aiheet

Charles River Laboratoriesilta (Montreal, QC, Kanada) hankitut aikuiset urosrotat (210–225 g) pidettiin kaksi häkkiä kohden standardeissa pleksilasihäkeissä (kotihäkeissä). Eläinhuoneessa käytettiin 12/12 tunnin käänteistä valaistusta (valot sammutettiin klo 10.00). Ruokaa ja vettä oli saatavilla vapaasti. Kaikki testit tehtiin pimeän vaiheen ensimmäisellä puoliskolla himmeässä punaisessa valossa. Seksuaaliseen käyttäytymiseen käytetyiltä stimulaationaarailta poistettiin molemminpuoliset munasarjat syvässä anestesiassa (13 mg/kg ketamiinia ja 87 mg/kg ksylatsiinia), ja niille asetettiin ihonalainen implantti, joka sisälsi 5 % estradiolibentsoaattia (EB) ja 95 % kolesterolia. Seksuaalinen vastaanottavaisuus indusoitiin antamalla ihon alle (s.c.) 500 μg progesteronia 0.1 ml:ssa seesamiöljyä 4 tuntia ennen testiä. Länsi-Ontarion yliopiston eläintenhoitokomitea hyväksyi kaikki toimenpiteet, ja ne ovat Kanadan eläintenhoitoneuvoston ohjeiden mukaisia.

Kokeelliset mallit

Kokeet 1 ja 2: Urosrottien (n = 37) annettiin paritella vastaanottavaisen naaraan kanssa yhteen siemensyöksyyn (E) tai 30 minuutin ajan, kumpi tahansa tapahtui ensin, puhtaissa testihäkeissä (60 × 45 × 50 cm) viiden kahdesti viikossa järjestettävän testiä edeltävän parittelukerran aikana seksuaalisen kokemuksen saamiseksi. Kahden jälkimmäisen kerran aikana tallennettiin kaikki seksuaalisen suorituskyvyn vakioparametrit, mukaan lukien: kiinnittymisen latenssi (ML; aika naaraan tuomisesta ensimmäiseen kiinnittymiseen), tunkeutumisen latenssi (IL; aika naaraan tuomisesta ensimmäiseen kiinnittymiseen, johon liittyi vaginaalinen penetraatio), siemensyöksyn latenssi (EL; aika ensimmäisestä tunkeutumisesta siemensyöksyyn), siemensyöksyn jälkeinen aika (PEI; aika siemensyöksystä ensimmäiseen seuraavaan tunkeutumiseen), kiinnittymisten lukumäärä (M) ja tunkeutumisten lukumäärä (IM) ( Agmo, 1997 ). Kaikki urokset saivat 1 ml/kg päivittäin injektiona 0.9 % NaCl:a (suolaliuos; s.c.) kolme peräkkäistä päivää ennen testipäivää tottuakseen käsittelyyn ja injektioihin. Yksi päivä ennen testipäivää kaikki urokset pidettiin yksin. Kokeneilla uroksilla Fos-proteiinin ilmentymistä voivat indusoida ehdolliset kontekstuaaliset vihjeet, jotka liittyvät aiempaan seksuaaliseen kokemukseen ( Balfour et al., 2004 ). Siksi kaikki parittelu- ja kontrollimanipulaatiot lopputestien aikana tehtiin kotihäkissä (välttäen ennustavia ehdollisia vihjeitä), jotta ehdollisten vihjeiden aiheuttama aktivaatio parittamattomilla kontrolliuroksilla estettiin. Urokset jaettiin kahdeksaan koeryhmään, jotka eivät eronneet toisistaan ​​millään seksuaalisen suorituskyvyn mittauksella kahden viimeisen parittelukerran aikana (tietoja ei esitetty). Viimeisen testin aikana urokset joko parittelivat kotihäkissään, kunnes ne osoittivat siemensyöksyn (sukupuoli), tai eivät saaneet naarasta (ei seksiä). Kaikille paritetuille uroksille annettiin perfusoida 60 minuuttia parittelun alkamisen jälkeen, jotta parittelun aiheuttamaa Fos-proteiinin ilmentymistä voitiin analysoida. Urokset saivat 4 mg/kg Meth-injektion tai 1 ml/kg suolaliuosta (s.c.) (n = 4 kumpikin), joko 10 (koe 1) tai 15 (koe 2) minuuttia ennen perfuusiota lääkkeen indusoiman MAP-kinaasin fosforylaation analysoimiseksi. Annostus ja aika ennen perfuusiota perustuivat aiempiin raportteihin ( Choe et al., 2002 , Choe ja Wang, 2002 , Chen ja Chen, 2004 , Mizoguchi et al., 2004, Ishikawa et al., 2006 ). Kontrolliryhmiin kuului uroksia, jotka eivät paritelleet, mutta saivat metamfetamiinia 10 (n=7) tai 15 (n=5) minuuttia ennen lopettamista tai suolaliuosinjektioita 10 (n=5) tai 15 (n=4) minuuttia ennen lopettamista. Lopettamisen jälkeen aivot käsiteltiin immunohistokemiaa varten.

Kokeilu 3: Koska kokeessa 1 ja 2 käytettiin suurta Meth-annosta, suoritettiin ylimääräinen neuroanatominen koe sen selvittämiseksi, aiheuttavatko seksuaalinen käyttäytyminen ja pienempi Meth-annos annosriippuvaisia ​​päällekkäisen hermoston aktivoinnin malleja. Tämä tutkimus suoritettiin samalla tavalla kuin kokeilla 1 ja 2. Lopullisessa testissä yhdistetyt ja muokkaamattomat ryhmät (kukin n = 6) saivat 1 mg / kg Meth (sc) 15 min ennen kuolemista.

Koe 4: Jotta testattaisiin, onko sukupuolen ja metamfetamiinin aiheuttama hermostollinen aktivaatio spesifistä metamfetamiinille, tässä kokeessa tutkittiin, voidaanko psykostimulantti d-amfetamiinin (Amph) kanssa havaita samanlaisia ​​päällekkäisiä hermostollisia aktivaatiomalleja. Tämä koe suoritettiin samalla tavalla kuin kokeet 1 ja 2. Viimeisessä kokeessa uroksille annettiin kuitenkin joko Amphia (5 mg/kg) tai suolaliuosta (1 mg/kg) (s.c.) 15 minuuttia ennen lopettamista (n = 5 kumpaakin). Parittamattomat kontrolliurokset saivat suolaliuosta tai Amphia 15 minuuttia ennen lopettamista. Yleiskatsaus kokeissa 1–4 käytetyistä koeryhmistä on esitetty taulukossa 1.

Taulukko 1      

Katsaus kokeisiin sisältyvistä kokeellisista ryhmistä 1 – 4.

Kudoksen valmistus

Eläimet nukutettiin pentobarbitaalilla (270 mg / kg; ip) ja perfusoitiin transkardiaalisesti 5 ml: lla suolaliuosta ja sen jälkeen 500 ml 4% paraformaldehydiä 0.1 M -fosfaattipuskurissa (PB). Aivot poistettiin ja kiinnitettiin 1 h: lle huoneenlämpötilassa samassa kiinnittimessä, sitten upotettiin 20% sakkaroosiin ja 0.01% natriumatsidiin 0.1 M PB: ssa ja varastoitiin 4 ° C: ssa. Koronaaliset leikkaukset (35 μm) leikattiin jäädyttävälle mikrotomille (H400R, Micron, Saksa), kerättiin neljään rinnakkaiseen sarjaan kryoprotektanttiliuoksessa (30% sakkaroosi ja 30% etyleeniglykoli 0.1 M PB: ssä) ja varastoitiin 20 ° C: ssa vielä lisää käsittely.

immunohistokemia

Kaikki inkuboinnit tehtiin huoneenlämmössä varovasti ravistellen. Vapaasti kelluvat leikkeet pestiin perusteellisesti 0.1 M fosfaattipuskuroidulla suolaliuoksella (PBS) inkubointien välillä. Leikkeitä inkuboitiin 1 %:ssa H2O2 : ta 10 minuuttia ja sitten ne blokattiin inkubointiliuoksessa (PBS, joka sisälsi 0.1 % naudan seerumin albumiinia ja 0.4 % Triton X-100:aa) 1 tunnin ajan.

Perk / Fos

Kudos inkuboitiin yön yli kaniinin polyklonaalisen vasta-aineen kanssa, joka oli suunnattu p42- ja p44-karttakinaaseja ERK1 ja ERK2 vastaan ​​(pERK; 1:400 koe 1 erä 19; 1:4.000 koe 2 ja 3 erä 21; Cell Signaling Cat # 9101;), minkä jälkeen kudosta inkuboitiin 1 tunnin ajan biotinyloidulla aasin anti-kani-IgG:llä (1:500; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) ja avidiini-piparjuuriperoksidaasikompleksilla (ABC Elite; 1:1000; Vector Laboratories, Burlingame, CA). Sitten kudosta inkuboitiin 10 minuuttia biotinyloidun tyramidin (BT; 1:250 PBS:ssä + 0.003 % H2O2 ; Tyramid Signal Amplification Kit, NEN Life Sciences, Boston, MA) ja 30 minuuttia Alexa 488 -konjugoidun strepavidiinin (1:100; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) kanssa. Seuraavaksi kudosta inkuboitiin yön yli kaniinin polyklonaalisen c-Fos-vasta-aineen (1:500; SC-52; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) kanssa, minkä jälkeen sitä inkuboitiin 30 minuuttia vuohen anti-kaniini Alexa 555 -vasta-aineen (1:200; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) kanssa. Värjäyksen jälkeen leikkeet pestiin huolellisesti 0.1 M PB:llä, kiinnitettiin lasilevyille 0.3 % gelatiinilla ddH20:ssa ja peitettiin vesipitoisella kiinnitysliuoksella (Gelvatol), joka sisälsi haalistumista estävää ainetta 1,4-diatsabisyklo(2,2)oktaania (DABCO; 50 mg/ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Immunohistokemiallisiin kontrolleihin sisältyi jommankumman tai molempien primaaristen vasta-aineiden poisjättäminen, mikä johti leimautumisen puuttumiseen sopivalla aallonpituudella.

Data Analysis

Seksuaalinen käyttäytyminen

Kaikissa neljässä kokeessa seksuaalisen suorituskyvyn standardiparametrit tallennettiin edellä kuvatulla tavalla ja analysoitiin varianssianalyysillä (ANOVA). Seksuaalisen käyttäytymisen tietojen analysointi viimeisen testipäivän aikana ei osoittanut mitään merkittäviä eroja ryhmien välillä seksuaalisen suorituskyvyn parametreissa.

pERK / Fos-solujen määrä

Yksin- ja kaksoisleimattuja Fos- ja pERK-soluja laskettiin NAc:n ydin- ja kuorialueiden kaudaalisilta tasoilta, basolateraalisesta amygdasta (BLA), posterodorsaalisesta mediaalisesta amygdasta (MEApd), sentraalisesta amygdasta (CeA), mediaalisesta preoptisesta tumakkeesta (MPN), stria terminaliksen posteromediaalisesta ja posterolateraalisesta bed-tumakkeesta (BNSTpm ja BNSTpl) sekä mPFC:n anterior cingulate area (ACA), prelimbisestä (PL) ja infralimbisestä (IL) ala-alueista. Kuvat otettiin käyttämällä jäähdytettyä CCD-kameraa (Microfire, Optronics), joka oli kiinnitetty Leica-mikroskooppiin (DM500B, Leica Microsystems, Wetzlar, Saksa), ja Neurolucida-ohjelmistoa (MicroBrightfield Inc) kiinteillä kamera-asetuksilla kaikille koehenkilöille (käyttäen 10x objektiiveja). Neurolucida-ohjelmistoa käyttäen analyysialueet määriteltiin kunkin aivoalueen ainutlaatuisten maamerkkien ( Swanson, 1998 ) perusteella (katso kuva 1 ). Standardia analyysialueita käytettiin kaikilla muilla alueilla paitsi NAc:n ydin- ja kuorialueilla. Jälkimmäisillä alueilla pERK- ja Fos-geenien ilmentyminen ei ollut homogeenista, vaan se ilmeni laikumaisissa kuvioissa. Siksi koko ydin ja kuori hahmoteltiin maamerkkien (sivukammio, etummainen kommisuuri ja Callejan saarekkeet) perusteella. Analyysialueet eivät eronneet koeryhmien välillä, ja ne olivat 1.3 mm2 NAc -ytimessä ja -kuoressa. Muiden alueiden standardianalyysialueet olivat: 1.6 mm2 BLA :ssa, 2.5 ja 2.25 mm2 MEApd :ssa ja CeA:ssa, 1.0 mm2 MPN :ssä, 1.25 mm2 BNST- ja mPFC-ala-alueilla ja 3.15 mm2 VTA :ssa. Jokaista aivoaluetta kohden eläintä kohden laskettiin kaksi leikettä bilateraalisesti, ja laskettiin pERK:lle ja Fos:lle yksi- ja kaksinkertaisesti leimattujen solujen lukumäärä sekä Fos-markkeria ilmentävien pERK-solujen prosenttiosuudet. Kokeissa 1, 2 ja 4 ryhmien keskiarvoja verrattiin käyttämällä kaksisuuntaista ANOVAa (tekijät: parittelu ja lääke) ja Fisherin LSD:tä post hoc -vertailuissa merkitsevyystasolla 0.05. Kokeessa 3 ryhmien keskiarvoja verrattiin käyttämällä parittomia t-testejä merkitsevyystasolla 0.05.

Kuva 1      

Kaavamaiset piirustukset ja kuvat, jotka kuvaavat aivojen analysointia. Esitetyt analyysialueet perustuivat jokaisen aivojen alueelle ainutlaatuisiin maamerkkeihin, eivät eroa koeryhmissä ja olivat 1.25 mm2 mPFC-osa-alueilla (a), 1.3 mm2 vuonna ...

kuvat

Kuvan 3 digitaaliset kuvat otettiin CCD-kameralla (DFC 340FX, Leica), joka oli kiinnitetty Leica-mikroskooppiin (DM500B), ja kuvat tuotiin Adobe Photoshop 9.0 -ohjelmistoon (Adobe Systems, San Jose, CA). Kuvia ei muutettu millään tavalla lukuun ottamatta kirkkauden säätöä.

Kuva 3      

Edustavat kuvat NAc-osista, jotka on immunosoteoitu Fos (punainen; a, d, g, j) ja pERK (vihreä; b, e, h, k) kunkin koeryhmän eläimistä: Ei sukupuolta + Sal (a, b, c) , Sex + Sal (d, e, f), No Sex + Meth (g, h, i) ja Sex + Meth (j, k, l). Oikeat paneelit ovat ...

TULOKSET

Limbisen järjestelmän neuronaalinen aktivoituminen seksuaalisen käyttäytymisen ja Meth-hallinnon avulla

Koe 1: Yksi- ja kaksimerkittyjen solujen analyysi parittelun indusoiman Fos:n ja Meth:n indusoiman pERK:n suhteen uroksilla, jotka saivat Meth:iä 10 minuuttia ennen lopettamista, paljasti parittelun indusoiman Fos:n MPN:ssä, BNSTpm:ssä, NAc:n ytimessä ja kuoressa, BLA:ssa, VTA:ssa ja kaikilla mPFC:n ala-alueilla, mikä on yhdenmukaista aiempien tutkimusten kanssa, jotka osoittivat parittelun indusoiman Fos:n ilmentymisen näillä alueilla ( Baum ja Everitt, 1992 , Pfaus ja Heeb, 1997 , Veening ja Coolen, 1998 , Hull et al., 1999 ). Meth:n anto 10 minuuttia ennen lopettamista indusoi pERK:n NAc:n ytimessä ja kuoressa, BLA:ssa, MeApd:ssä, CeA:ssa, BNSTpl:ssä ja mPFC:n alueilla, mikä on yhdenmukaista muiden psykostimulanttien indusoimien aktivaatiomallien kanssa ( Valjent et al., 2000 , Valjent et al., 2004 , Valjent et al., 2005 ).

Lisäksi havaittiin kolme seksuaalisen käyttäytymisen ja metamfetamiinin aiheuttaman hermostollisen aktivaation samanaikaisen ilmentymisen mallia: Ensinnäkin tunnistettiin aivoalueet, joilla seksi ja lääkkeet aktivoivat päällekkäisiä hermostopopulaatioita ( taulukko 2 ). Tarkemmin sanottuna CeA:ssa, MEApd:ssä, BNSTpl:ssä ja mPFC:ssä havaittiin merkittäviä lisääntymisiä sekä lääkkeen indusoimassa pERK:ssa (F(1,16) = 7.39–48.8; p = 0.015-< 0.001) että sukupuolen indusoimassa Fos:ssa (F(1,16) = 16.53–158.83; p < 0.001). Näillä alueilla ei kuitenkaan havaittu merkittäviä kaksoisleimattujen neuronien lisääntymisiä paritetuilla metamfetamiinilla käsitellyillä uroksilla. Ainoa poikkeus oli MEApd, jossa parittelulla havaittiin vaikutus kaksoisleimattujen solujen määrään (F(1,16) = 9.991; p = 0.006). Lääkehoidolla ei kuitenkaan ollut kokonaisvaltaista vaikutusta, eikä kaksoisleimaus ollut metamfetamiinia saaneissa ryhmissä merkitsevästi korkeampi kuin suolaliuoksella käsitellyissä ryhmissä, joten se ei ollut lääkkeen aiheuttama ( taulukko 2 ). Toiseksi, aivoalueet tunnistettiin, joilla hermostollista aktivaatiota indusoi vain parittelu ( taulukko 3 ). Tarkemmin sanottuna MPN, BNSTpm ja VTA aktivoituivat vain parittelun seurauksena, ja niissä esiintyi merkittäviä parittelun indusoiman Fos:n lisääntymisiä (F(1,16) = 14.99–248.99; p ≤ 0.001), mutta ei metamfetamiinia indusoimaa pERK:ta.

Taulukko 2      

Yleiskatsaus parittelu-indusoimasta Fos- ja Meth-indusoidusta pERK-ilmentymisestä aivojen alueilla, joissa sukupuoli ja lääkeaineet aktivoivat ei-päällekkäisiä hermopopulaatioita.
Taulukko 3      

Yhteenveto parittelu-indusoidusta Fos- ja Meth-indusoidusta pERK: n ilmentymisestä aivojen alueilla, joissa hermoston aktivoituminen indusoitui vain parittamalla.

Lopuksi löydettiin aivoalueita, joilla seksi ja lääkkeet aktivoivat päällekkäisiä hermosolupopulaatioita ( kuvat 2 ja 3) . NAc:n ytimessä ja kuoressa, BLA:ssa ja ACA:ssa parittelulla (F(1,16) = 7.87–48.43; p = 0.013–< 0.001) ja lääkehoidolla (F(1,16) = 6.39–52.68; p = 0.022–< 0.001) oli kokonaisvaikutuksia, samoin kuin näiden kahden tekijän välisellä vuorovaikutuksella (F(1,16) = 5.082–47.27; p = 0.04–< 0.001; ei merkittävää vuorovaikutusta ACA:ssa) sekä parittelun indusoimaa Fos- että Meth-indusoitua pERK:ta ilmentävien solujen määrään. Post hoc -analyysi paljasti, että kaksoisleimattujen neuronien määrä oli merkittävästi suurempi paritetuilla Meth-injektiolla injisoiduilla uroksilla verrattuna parittamattomiin Meth-käsiteltyihin (p = 0.027 - < 0.001) tai parittuneisiin suolaliuoksella käsiteltyihin (p = 0.001 - < 0.001) uroksiin ( kuva 2 ja 3 ). Kun tiedot ilmaistiin lääkkeen aktivoimien neuronien prosentuaalisina osuuksina, 39.2 ± 5.3 % NAc-ytimessä, 39.2 ± 5.8 % NAc-kuoressa, 40.9 ± 6.3 % BLA:ssa ja 50.0 ± 5.3 % ACA-neuroneista aktivoitui sekä parittelun että Meth:n vaikutuksesta.

Kuva 2      

Sukupuolella indusoitu Fos ja Meth-indusoitu pERK-ekspressio NAc-, BLA- ja ACA-neuroneissa 10 min 4 mg / kg Meth -valmisteen antamisen jälkeen. Fosin (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) ja dual (c, f, i, l) leimattujen solujen keskiarvot ± sem, NAc-ytimessä (a, ...

Odottamaton havainto oli, että seksuaalinen käyttäytyminen vaikutti metamfetamiinin indusoimaan pERK:iin. Vaikka metamfetamiini indusoi merkittävästi pERK-tasoja sekä paritteluryhmissä että paritteluryhmissä, NAc:ssa, BLA:ssa ja ACA:ssa pERK-merkintä oli merkitsevästi vähäisempää paritteluryhmissä, joissa metamfetamiinia oli injektoitu paritteluryhmissä, verrattuna paritteluryhmiin, joissa metamfetamiinia oli injektoitu ( kuva 2b, e, h, k ; p = 0.017 - < 0.001). Tämä havainto voi edelleen tukea hypoteesia, että seksi ja huumeet vaikuttavat samoihin neuroneihin, mutta se voi myös viitata parittelun aiheuttamiin muutoksiin lääkkeen otossa tai aineenvaihdunnassa, jotka puolestaan ​​aiheuttavat muutoksia hermostollisissa vasteissa metamfetamiinille. Jotta voitaisiin selvittää, aiheuttaako seksuaalinen käyttäytyminen erilaisen ajallisen mallin lääkkeen indusoimaan aktivaatioon, NAc:n, BLA:n ja ACA:n leikkeet värjättiin myöhemmin (15 minuuttia) lääkkeen annon jälkeen lopetetuilta koirailta (koe 2).

Koe 2: Yksittäin ja kahdesti leimattujen solujen analyysi vahvisti edellä kuvatut havainnot, joiden mukaan seksuaalinen käyttäytyminen ja sitä seuraava altistuminen Methille 15 minuuttia ennen lopettamista johtivat merkittävään Fos- ja pERK-immunoleimautumisen lisääntymiseen NAc:n ytimessä ja kuoressa, BLA:ssa ja ACA:ssa. Lisäksi näillä alueilla havaittiin jälleen merkittävää parittelun indusoiman Fos:n ja Meth:n indusoiman pERK:n yhteisilmentymistä ( kuva 4 ; paritteluvaikutus: F(1,12)=15.93–76.62; p=0.002–<0.001; lääkkeen vaikutus: F(1,12)=14.11–54.41; p=0.003–<0.001). Kaksoisleimattujen neuronien määrä paritetuilla Meth-injektiolla injisoiduilla uroksilla oli merkitsevästi suurempi kuin parittamattomilla Meth-käsitellyillä (p<0.001) tai paritetuilla suolaliuoksella käsitellyillä (p<0.001) uroksilla. Kun tiedot ilmaistiin lääkkeen aktivoimien neuronien prosentuaalisena osuutena, 47.2 ± 5.4 % (NAc-ydin), 42.7 ± 7.6 % (NAc-kuori), 36.7 ± 3.7 % (BLA) ja 59.5 ± 5.1 % (ACA) parittelun aktivoimista neuroneista aktivoitui myös Meth:n vaikutuksesta. Lisäksi lääkkeen indusoima pERK ei eronnut pariteltujen ja parittamattomien eläinten välillä ( kuva 4b, e, h, k ) millään muulla alueella paitsi ACA:ssa (p<0.001). Nämä tiedot osoittavat, että seksuaalinen käyttäytyminen todellakin aiheuttaa muutoksia Meth:n aiheuttaman pERK:n induktion ajallisessa mallissa.

Kuva 4      

Sukupuolella indusoitu Fos ja Meth-indusoitu pERK-ekspressio NAc-, BLA- ja ACA-neuroneissa 15 min 4 mg / kg Meth -valmisteen antamisen jälkeen. Fosin (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) ja dual (c, f, i, l) leimattujen solujen keskiarvot ± sem, NAc-ytimessä (a, ...

Neural aktivoituminen seksuaalisen käyttäytymisen jälkeen ja 1 mg / kg Meth

Tähänastiset tulokset ovat osoittaneet, että seksuaalikäyttäytyminen ja 4 mg/kg Meth aktivoivat päällekkäisiä hermosolupopulaatioita NAc:n ytimessä ja kuoressa, BLA:ssa ja ACA:ssa. Lääkeannoksen vaikutuksen tutkimiseksi tähän aktivaation päällekkäisyyteen tutkittiin myös hermosolujen aktivaatiomalleja käyttämällä pienempää Meth-annosta. NAc:n ydintä ja kuorta, BLA:ta ja ACA:ta analysoitiin seksin ja Meth:n aiheuttaman aktivaation suhteen. Seksuaalinen käyttäytyminen ja sitä seuraava altistuminen Methille johtivat todellakin merkittävään Fos- ja pERK-immunoleimautumisen lisääntymiseen NAc:n ydin- ja kuorialueilla, BLA:ssa sekä mPFC:n ACA-alueen neuroneissa ( kuva 5 ). Mielenkiintoista on, että pienempi Meth-annos johti samaan määrään pERK-leimattuja hermosoluja kuin 4 mg/kg Meth neljällä analysoidulla aivoalueella. Vielä tärkeämpää oli, että NAc-ydin ja -kuori, BLA ja ACA osoittivat merkittävää kasvua kaksoisleimattujen solujen määrässä ( kuva 5c, f, i, l ) verrattuna parittamattomiin Meth-injektiota saaneisiin miehiin (p = 0.003 - < 0.001). Kun tiedot ilmaistiin lääkkeen aktivoimien neuronien prosentuaalisina osuuksina, NAc-ytimessä ja -kuoressa 21.1 ± 0.9 % ja 20.4 ± 1.8 %, BLA:ssa 41.9 ± 3.9 % ja ACA-neuroneista 49.8 ± 0.8 % aktivoitui sukupuolen ja Meth:n mukaan.

Kuva 5      

Sukupuolella indusoitu Fos ja Meth-indusoitu pERK-ekspressio NAc-, BLA- ja ACA-neuroneissa 15 min 1 mg / kg Meth -valmisteen antamisen jälkeen. Fosin (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) ja dual (c, f, i, l) leimattujen solujen keskiarvot ± sem, NAc-ytimessä (a, ...

Neural aktivoituminen seksuaalisen käyttäytymisen ja d-amfetamiinin antamisen jälkeen

Jotta testattaisiin, olivatko yllä olevat tulokset spesifisiä Methille, tehtiin lisäkoe parittelun ja Amphin aiheuttaman hermostollisen aktivaation tutkimiseksi. Yksittäin ja kahdesti leimattujen solujen pERK- ja Fos-analyysi osoitti, että seksuaalinen käyttäytyminen ja sitä seuraava altistuminen Amphille johtivat merkittävään Fos- ja pERK-immunoleimautumisen lisääntymiseen NAc:n ytimessä ja kuoressa sekä BLA:ssa ( kuva 6 ; paritteluvaikutus: F(1,15)=7.38–69.71; p=0.016-<0.001; lääkkeen vaikutus: F(1,15)=4.70–46.01; p=0.047-<0.001). Lisäksi kaksoisleimattujen neuronien määrä oli merkitsevästi suurempi paritetuilla Amph-käsitellyillä verrattuna parittamattomiin Amph-käsiteltyihin (p=0.009-<0.001) tai parittuneisiin suolaliuoksella käsiteltyihin (p=0.015-<0.001) uroksiin ( kuva 6c, f, i ). Kun tiedot ilmaistiin lääkkeen aktivoimien neuronien prosentuaalisina osuuksina, NAc:n ytimessä ja kuoressa 25.7 ± 2.8 % ja 18.0 ± 3.2 %, ja BLA-neuroneista 31.4 ± 2.0 % aktivoitui sekä parittelun että Amph:n vaikutuksesta. mPFC:n ACA-alueella havaittiin merkittäviä parittelun indusoimien Fos-proteiinien tasoja ( kuva 6j ; F(1,15) = 168.51; p < 0.001). Toisin kuin Meth, Amph ei kuitenkaan johtanut lääkkeen indusoimien pERK-tasojen merkittävään nousuun ACA:ssa ( kuva 6k ) tai kaksoisleimattujen neuronien määrän nousuun ACA:ssa ( kuva 6l ) verrattuna sekä parittuneisiin että parittamattomiin suolaliuoksella injektoituihin uroksiin.

Kuva 6      

Sukupuolella indusoitu Fos ja Amph-indusoitu pERK-ekspressio NAc: ssä, BLA: ssa ja ACA: n neuroneissa 15 min 5 mg / kg Amph: n antamisen jälkeen. Fosin (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) ja dual (c, f, i, l) leimattujen solujen keskiarvot ± sem, NAc-ytimessä (a, ...

KESKUSTELU

Nykyinen tutkimus osoittaa solutasolla päällekkäisyyttä hermoston aktivoinnin ja luonnollisen vahvistavan seksuaalisen käyttäytymisen ja psykostimulantin Methin välillä. Siksi nämä tiedot osoittavat, että lääkkeet eivät ainoastaan ​​toimi samoilla aivopiireillä, jotka säätelevät luonnollista palkintoa, vaan itse asiassa lääkkeet aktivoivat samat solut, jotka osallistuvat luonnollisen palkinnon säätelyyn. Erityisesti osoitettiin tässä, että seksuaalinen käyttäytyminen ja Meth aktivoivat yhdessä monoklonaalisen ydinvoimalan ydin- ja kuori-, BLA- ja ACA-alueen neuronien populaation tunnistamalla mahdolliset kohdat, joissa Meth voi vaikuttaa seksuaaliseen käyttäytymiseen.

Nykyinen havainto, jonka mukaan Meth: n seksuaalinen käyttäytyminen ja antaminen aktivoivat päällekkäisiä neuronipopulaatioita NAc: ssä, BLA: ssa ja ACA: ssa, on toisin kuin muiden tutkimusten havainnot, jotka osoittavat, että NAc-neuronien eri populaatiot koodaavat lääkettä ja luonnollista palkkaa.

Tarkemmin sanottuna elektrofysiologiset tutkimukset, joissa verrattiin hermosolujen aktivaatiota luonnollisten palkkioiden (ruoka ja vesi) ja suonensisäisen kokaiinin itseannon aikana, ovat osoittaneet, että kokaiinin itseannostelu aktivoi erilaisen, ei-päällekkäisen hermosolupopulaation, joka ei yleensä reagoinut operatiivisesti veden ja ruoan vahvistukseen (92 %). Vain 8 %:lla akkumbaalisista hermosoluista havaittiin aktivoitumista sekä kokaiinin että luonnollisen palkkion vaikutuksesta ( Carelli et al., 2000 ).

Sitä vastoin suurin osa (65 %) NAc:n soluista aktivoitui erilaisten luonnollisten palkkioiden (ruoka ja vesi) vaikutuksesta, vaikka yksi vahviste olikin miellyttävämpi (sakkaroosi) ( Roop et al., 2002 ).

Useat tekijät ovat saattaneet vaikuttaa epäjohdonmukaisuuteen nykyisten tulosten kanssa. Ensinnäkin neurologisen aktiivisuuden tutkimiseen käytettiin erilaisia ​​teknisiä lähestymistapoja. Nykyisessä tutkimuksessa käytettiin neuroanatomista menetelmää samanaikaisen hermoston aktivoinnin havaitsemiseksi kahdella eri ärsykkeellä käyttäen kaksoisfluoresenssia immunosytokemyyttiä Fosille ja pERK: lle, mikä mahdollisti yksittäisen solun aktivaation tutkinnan suurilla aivojen alueilla. Sitä vastoin Carellin ja työtovereiden tekemät tutkimukset käyttivät elektrofysiologisia tallenteita, jotka rajoittuivat NAc: iin käyttäytymään eläimiä käsittelemällä, onko väärinkäytösten itsensä antaminen aktivoida saman hermosähköpiirin, jota käytetään luonnonhyödykkeillä.

Toiseksi, tässä tutkimuksessa tarkasteltiin erilaista luonnollista palkitsemista eli seksuaalista käyttäytymistä verrattuna aikaisempiin tutkimuksiin, joissa rajoitetuilla rotilla käytettiin ruokaa ja vettä ( Carelli, 2000 ). Ruoalla ja vedellä saattaa olla vähemmän palkitsevaa arvoa kuin parittelulla. Seksuaalinen käyttäytyminen on erittäin palkitsevaa, ja rotat muodostavat helposti CPP:tä parittelua varten ( Agmo ja Berenfeld, 1990 , Martinez ja Paredes, 2001 , Tenk, 2008 ). Vaikka ruokavaliorajoituksella varustetut rotat muodostavat CPP:tä vedelle ( Agmo et al., 1993 , Perks ja Clifton, 1997 ) ja ruoalle ( Perks ja Clifton, 1997 ), ruokavaliorajoituksetta olevat rotat mieluiten kuluttavat ja muodostavat CPP:tä maukkaampaa ruokaa varten ( Jarosz et al., 2006 , Jarosz et al., 2007 ).

Kolmanneksi, tutkimuksemme sisälsivät erilaisia ​​huumeita verrattuna aiempiin tutkimuksiin ja käyttivät kokaiinin sijasta metamfetamiinia ja amfetamiinia . Nykyiset tulokset osoittavat, että erityisesti metamfetamiini ja vähäisemmässä määrin amfetamiini johtivat seksuaalisen käyttäytymisen aktivoitumien hermosolujen aktivoitumiseen. Myös huumekokemuksella on saattanut olla vaikutusta havaintoihin. Nykyisissä tutkimuksissa käytettiin eläimiä, joilla oli seksuaalista kokemusta, mutta jotka eivät olleet käyttäneet huumeita. Sitä vastoin Carellin ja työtovereiden elektrofysiologisissa tutkimuksissa käytettiin "hyvin koulutettuja" eläimiä, jotka altistuivat toistuvasti kokaiinille.

Tästä syystä on mahdollista, että metamfetamiinin aiheuttama seksuaalisen käyttäytymisen aktivoimien hermosolujen aktivaatio muuttuu huumeita käyttäneillä rotilla. Laboratoriomme alustavat tutkimukset kuitenkin viittaavat siihen, että huumekokemus ei todennäköisesti ole merkittävä tekijä, koska seksuaalinen käyttäytyminen ja metamfetamiinihoito kroonisesti metamfetamiinilla hoidetuilla uroksilla aktivoivat samanaikaisesti samanlaisia ​​prosenttiosuuksia lääkeaktivoituja hermosoluja kuin tässä tutkimuksessa raportoitiin (20.3 ± 2.5 % NAc-ytimessä ja 27.8 ± 1.3 % NAc-kuoressa; Frohmader ja Coolen, julkaisemattomat havainnot).

Lopuksi, tässä tutkimuksessa tutkittiin lääkkeiden "suoraa" vaikutusta passiivisen antotavan avulla. Siksi nykyinen analyysi ei paljasta tietoa lääkkeen etsimiseen osallistuvista hermopiireistä tai lääkkeen palkitsemiseen liittyvistä vihjeistä, vaan pikemminkin lääkkeen farmakologisen vaikutuksen aiheuttamasta hermostollisesta aktiivisuudesta . Aiemmissa elektrofysiologisissa tutkimuksissa vahvistettujen vasteiden jälkeinen NAc:n hermostollinen aktiivisuus ei ole seurausta kokaiinin farmakologisesta vaikutuksesta, vaan se riippuu suuresti itseannosteluparadigman assosiatiivisista tekijöistä ( Carelli, 2000 , Carelli, 2002 ). Tarkemmin sanottuna NAc:n hermostolliseen aktiivisuuteen vaikuttavat sekä suonensisäisen kokaiinin annosteluun liittyvät vasteesta riippumattomat ärsykkeiden esittämiset että tähän käyttäytymisparadigmaan liittyvät instrumentaaliset tilanteet (esim. vivun painaminen) ( Carelli, 2000 , Carelli ja Ijames, 2001 , Carelli, 2002 , Carelli ja Wightman, 2004 ). Yhteenvetona voidaan todeta, että havaintomme luonnollisen ja lääkkeen palkitsemisen aiheuttamasta yhteisaktivaatiosta voivat olla spesifisiä seksuaalisen käyttäytymisen ja passiivisesti annetun metamfetamiinin ja amfoterin aiheuttamalle aktivaatiolle.

Meth ja sukupuoli aktivoituvat päällekkäiset neuronien populaatiot NAc-ytimessä ja kuoressa annosriippuvaisella tavalla. NAc: n yhdessä aktivoidut neuronit voivat välittää Methin mahdollisia vaikutuksia seksuaalisen käyttäytymisen motivaatioon ja palkitseviin ominaisuuksiin, koska NAc: n vauriot häiritsevät seksuaalista käyttäytymistä (Liu et ai., 1998, Kippin et ai., 2004). Lisäksi nämä hermosolut ovat potentiaalisesti lokus annosriippuvaisille lääkkeiden vaikutuksille pariutumiselle, koska alempi Meth-annos (1 mg / kg) pienensi kaksoismerkittyjen solujen määrää 50%: lla verrattuna suurempaan Meth-annokseen (4 mg / kg). kg). Vaikka tässä tutkimuksessa ei tunnisteta rinnakkaisaktivoituneiden neuronien kemiallista fenotyyppiä, aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että lääkeaineen aiheuttama pERK- ja Fos-ilmentyminen NAc: ssa riippuu sekä dopamiini- (DA) että glutamaattireseptoreista (Valjent et ai., 2000, Ferguson et ai., 2003, Valjent et ai., 2005, Sun et ai., 2008). Vaikka ei ole selvää, ovatko pariutumisen aiheuttama hermosolujen aktivoituminen NAc: ssä riippuvainen näistä reseptoreista, tämä on osoitettu muilla aivojen alueilla, erityisesti mediaalisessa preoptisessa alueella (Lumley ja Hull, 1999, Dominguez et ai., 2007). Tmet, Meth voi toimia myös neuroneilla, jotka aktivoituvat myös seksuaalisen käyttäytymisen aikana aktivoimalla dopamiini- ja glutamaattireseptoreita. NAc-glutamaatin rooli seksuaalisessa käyttäytymisessä on tällä hetkellä epäselvä, mutta on vakiintunut, että DA: lla on keskeinen rooli seksuaalisen käyttäytymisen motivaatiossa (Hull et ai., 2002, Hull et ai., 2004, Pfaus, 2009). Mikrodialyysitutkimuksissa todettiin NAc DA -virtauksen lisääntyminen miesten seksuaalisen käyttäytymisen ruokahaluttomien ja kuluttavien vaiheiden aikana (Fiorino ja Phillips, 1999a, Lorrain et ai., 1999) ja mesolimbinen DA-efflux on korreloitu rotan seksuaalisen käyttäytymisen aloittamisen ja ylläpidon helpottamiseen (Pfaus ja Everitt, 1995). Lisäksi DA-manipulaatiotutkimukset osoittavat DA-antagonisteja, jotka estävät seksuaalista käyttäytymistä, kun taas agonistit helpottavat seksuaalisen käyttäytymisen aloittamistar (Everitt et ai., 1989, Pfaus ja Phillips, 1989). Siten Meth voi vaikuttaa seksuaalisen käyttäytymisen motivaatioon aktivoimalla DA-reseptoreita.

Toisin kuin NAc: ssä, kaksoismerkittyjen solujen lukumäärä BLA: ssa ja ACA: ssa pysyi suhteellisen muuttumattomana riippumatta Meth-annoksesta. BLA on kriittinen diskreettisen assosiatiivisen oppimisen kannalta ja osallistuu voimakkaasti ehdolliseen vahvistamiseen ja palkitsemisarviointiin instrumentaalivastauksen aikana (Everitt et ai., 1999, Cardinal et ai., 2002, Katso 2002). BLA: n vaurioituneet rotat näyttävät pienentyneen vipun painon ruoan kanssa yhdistetyille kondensaattoreille (Everitt et ai., 1989) tai seksuaalinen vahvistaminen (Everitt et ai., 1989, Everitt, 1990). Sitä vastoin tämä manipulointi ei vaikuta ruokinnan ja seksuaalisen käyttäytymisen kulutusvaiheeseen (Cardinal et ai., 2002). BLA: lla on myös keskeinen rooli huumausaineiden ärsykkeisiin liittyvien konditoitujen ärsykkeiden muistissa (Grace ja Rosenkranz, 2002, Laviolette ja Grace, 2006). BLA: n vauriot tai farmakologiset inaktiviteetit estävät hankinnan (Whitelaw et ai., 1996) ja ilmaisu (Grimm ja Katso, 2000) ehdollistettu kokaiinin palauttaminen, mutta ei vaikuta huumeiden hallinnan prosessiin. Lisäksi, Amf, joka on infusoitu suoraan BLA: hun, johtaa potentiaaliseen lääkkeen palautumiseen kondensoitujen vihjeiden läsnä ollessa (Katso et ai., 2003). Siksi on mahdollista, että psykostimulaattorilla tehostettu DA-lähetys BLA: ssa johtaa voimakkaaseen emotionaaliseen tunnetta ja etsintään (Ledford et ai., 2003) seksuaalinen palkkio, mikä edesauttaa Meth-väärinkäyttäjien ilmoittamaa seksuaalista asemaa ja halua (Semple et ai., 2002, Vihreä ja Halkiitti, 2006).

ACA:ssa sukupuolen vaikutuksesta aktivoituvien hermosolujen hermostollinen aktivaatio oli annoksesta riippumatonta ja spesifistä Methille, toisin kuin Amphilla. Vaikka Methillä ja Amphilla on samankaltaisia ​​rakenteellisia ja farmakologisia ominaisuuksia, Meth on Amphia voimakkaampi psykostimulantti, jolla on pitkäkestoisempia vaikutuksia (NIDA, 2006). Goodwinin ym. tutkimukset osoittivat, että Meth tuottaa suuremman DA-ulosvirtauksen ja estää paikallisesti käytetyn DA:n puhdistumaa tehokkaammin rotan NAc:ssa kuin Amph. Nämä ominaisuudet voisivat vaikuttaa Methin riippuvuutta aiheuttaviin ominaisuuksiin verrattuna Amphiin ( Goodwin ym., 2009 ) ja mahdollisesti näiden kahden lääkkeen välillä havaittuihin hermostollisen aktivaation eroihin. Ei kuitenkaan ole selvää, johtuvatko tulosten erilaiset mallit lääkkeiden välisistä tehoeroista vai käytettyihin annoksiin liittyvistä voimakkuusongelmista, ja lisätutkimuksia tarvitaan.

Meth: n ja sukupuolen yhteisaktivoitumista ei havaittu muilla mPFC: n (IL ja PL) osa-alueilla. Rotassa ACA: ta on tutkittu laajalti käyttämällä ruokahaluttomia tehtäviä, jotka tukevat roolia elvytys- ja vahvistamisjärjestöissä (Everitt et ai., 1999, Katso 2002, Cardinal et ai., 2003). On runsaasti todisteita siitä, että mPFC on mukana huumeiden himoa ja uusiutumista huumeiden etsimiseen ja huumeidenkäyttäytymiseen sekä ihmisissä että rotissa (Grant et ai., 1996, Childress et ai., 1999, Capriles et ai., 2003, McLaughlin ja Katso, 2003, Shaham et ai., 2003, Kalivas ja Volkow, 2005). minäTämän mukaisesti on ehdotettu, että mPFC: n toimintahäiriö, joka johtuu toistuvasta altistumisesta huumeiden väärinkäytöksille, saattaa olla vastuussa alentuneesta impulssikontrollista ja lisääntyneestä huumeiden ohjaamasta käyttäytymisestä, kuten monissa addikteissa havaittiin (Jentsch ja Taylor, 1999). Laboratoriomme tuoreet tiedot osoittivat, että mPFC-leesioiden seurauksena seksuaalinen käyttäytyminen jatkuu, kun se liittyi aversiiviseen ärsykkeeseen (Davis et ai., 2003). Vaikka tässä tutkimuksessa ei tutkittu ACA: ta, se tukee hypoteesia siitä, että mPFC (ja erityisesti ACA) välittää Methin vaikutuksia seksuaalisen käyttäytymisen estävän kontrollin menettämiseen, kuten Meth-väärinkäyttäjät raportoivat (Salo et ai., 2007).

Yhteenvetona voidaan todeta, että nämä tutkimukset muodostavat yhdessä ensiarvoisen tärkeän askeleen parempaan ymmärrykseen siitä, miten väärinkäytösten huumeet vaikuttavat hermosoluihin, jotka tavallisesti välittävät luonnonhyödyt. Lisäksi nämä havainnot osoittavat, että toisin kuin nykyisessä uskossa, että väärinkäytön lääkkeet eivät aktivoi samoja soluja mesolimbisessa järjestelmässä luonnollisena palkkiona, Meth ja vähemmässä määrin Amph aktivoi samat solut kuin seksuaalinen käyttäytyminen. Nämä yhteisaktivoidut hermopopulaatiot voivat puolestaan ​​vaikuttaa luonnollisen palkkion etsimiseen lääkkeen altistumisen jälkeen. Lopuksi tämän tutkimuksen tulokset voivat merkittävästi edistää ymmärrystä riippuvuuden perustasta yleensä. Samankaltaisuuksien ja erojen vertailu sekä seksuaalisen käyttäytymisen aiheuttamat mesolimbisen järjestelmän hermosolujen aktivoitumisen muutokset väärinkäytösten huumeiden kanssa voivat johtaa aineen väärinkäytön ja siihen liittyvien luonnollisen palkkion muutosten parempaan ymmärtämiseen.

Kiitokset

Tätä tutkimusta tukivat kansalliset terveyslaitokset R01 DA014591 ja Kanadan terveysalan tutkimuslaitokset RN 014705 LMC: lle.

LYHENTEET

  • ABC
  • avidiini-biotiini – piparjuuriperoksidaasikompleksi
  • ACA
  • anteriorinen cingulate-alue
  • AMPH
  • d-amfetamiinin
  • BLA
  • basolateraalinen amygdala
  • BNSTpl
  • stria terminaliksen posterolateraalinen syvennys
  • BNSTpm
  • stria terminaliksen posteromediaalisen sängyn ydin
  • BT
  • biotinyloitu tyramidi
  • CeA
  • cental amygdala
  • CPP
  • ehdollinen paikka
  • E
  • siemensyöksy
  • EL
  • siemensyöksyn latenssi
  • IF
  • infralimbinen alue
  • IL
  • intromission latenssi
  • IM
  • sisäänviennin
  • M
  • Kiinnitä
  • MAP-kinaasi
  • mitogeeni-aktivoitu proteiinikinaasi
  • MEApd
  • posterodorsal medial amygdala
  • Meth
  • metamfetamiini
  • ML
  • mount latency
  • MPFC
  • keskivälinen prefrontal cortex
  • MPN
  • mediaalinen preoptinen ydin
  • Nac
  • ydin Accumbens
  • PB
  • fosfaattipuskuri
  • PBS
  • fosfaattipuskuroitua suolaliuosta
  • PEI
  • siemensyöksyn jälkeen
  • lisäansiot
  • fosforyloitu MAP-kinaasi
  • PL
  • prelimbinen alue
  • VTA
  • ventral tegmental alue

alaviitteet

Kustantajan vastuuvapauslauseke: Tämä on PDF-tiedosto muokkaamattomasta käsikirjoituksesta, joka on hyväksytty julkaistavaksi. Palveluksessamme asiakkaitamme tarjoamme tämän käsikirjoituksen varhaisen version. Käsikirjoitus läpikäy editoinnin, latomisen ja tuloksena olevan vedoksen tarkistuksen ennen kuin se julkaistaan ​​lopullisessa, viitattavassa muodossaan. Huomaa, että tuotantoprosessin aikana saattaa ilmetä virheitä, jotka voivat vaikuttaa sisältöön, ja kaikki julkaisua koskevat lainopilliset vastuuvapauslausekkeet ovat voimassa.

Viitteet

  1. Agmo A. Mies rotan seksuaalinen käyttäytyminen. Brain Res Brain Res Protoc. 1997, 1: 203-209. [PubMed]
  2. Agmo A, Berenfeld R. Miespuolisen rotan siemensyöksyn vahvistaminen: opioidien ja dopamiinin rooli. Behav Neurosci. 1990, 104: 177-182. [PubMed]
  3. Agmo A, Federman I, Navarro V, Padua M, Velazquez G. Juomaveden tuottama palkinto ja vahvistaminen: Opioidien ja dopamiinireseptorin alatyyppien rooli. Pharmacol Biochem Behav. 1993, 46 [PubMed]
  4. Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Seksuaalinen käyttäytyminen ja sukupuoleen liittyvät ympäristömerkit aktivoivat mesolimbisen järjestelmän urosrotilla. Neuropsychopharmacology. 2004, 29: 718-730. [PubMed]
  5. Baum MJ, Everitt BJ. C-fos: n lisääntynyt ilmentyminen mediaalisessa preoptic-alueella urospuolisten rottien parittamisen jälkeen: afferenttien sisäänmenojen merkitys mediaalisen amygdalan ja keski-aivojen keskiosassa. Neuroscience. 1992, 50: 627-646. [PubMed]
  6. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. Rooli eturauhasen kuoressa stressin ja kokaiinin aiheuttamassa kokaiinin etsimisessä rotilla. Psykofarmakologia (Berl) 2003, 168: 66 – 74. [PubMed]
  7. Kardinaali RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Tunteet ja motivaatio: amygdalan, ventral striatumin ja prefrontal cortexin rooli. Neurotiede ja biokäyttäytyminen. 2002; 26: 321–352. [PubMed]
  8. Cardinal RN, Parkinson JA, Marbini HD, Toner AJ, Bussey TJ, Robbins TW, Everitt BJ. Anteriorisen cingulate-kuoren rooli Pavlovian ilmastoitujen ärsykkeiden käyttäytymisessä rotissa. Käyttäytymishäiriöt. 2003, 117: 566-587. [PubMed]
  9. Carelli RM. Accumbens-solujen polttaminen aktivoimalla stimulaatioita, jotka liittyvät kokaiinin antamiseen itsensä antamisen aikana. Synapsi. 2000, 35: 238-242. [PubMed]
  10. Carelli RM. Nucleus accumbens -solujen ampuminen tavoiteohjatun käyttäytymisen aikana kokaiiniin verrattuna 'luonnolliseen' vahvistukseen. Fysiologia ja käyttäytyminen. 2002; 76: 379-387. [PubMed]
  11. Carelli RM, Ijames SG. Accumbens-hermosolujen selektiivinen aktivointi kokaiiniin liittyvillä ärsykkeillä veden / kokaiinin moninkertaisen aikataulun aikana. Brain Research. 2001, 907: 156-161. [PubMed]
  12. Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Todisteet siitä, että erilliset hermopiirit ytimen ytimessä koodaavat kokaiinia suhteessa "luonnolliseen" (vesi ja ruoka) -hyvitykseen. J Neurosci. 2000, 20: 4255-4266. [PubMed]
  13. Carelli RM, Wightman RM. Funktionaalinen mikropiirilähde huumeiden väärinkäytön taustalla: oivallukset reaaliaikaisesta signaloinnista käyttäytymisen aikana. Nykyinen lausunto neurobiologiassa. 2004, 14: 763-768. [PubMed]
  14. Carelli RM, Wondolowski J. Kokaiinin selektiivinen koodaus ydinaseiden hermosolujen tuottamaa luonnollista hyötyä vastaan ​​ei liity krooniseen lääkeaineen altistumiseen. J Neurosci. 2003, 23: 11214-11223. [PubMed]
  15. Chang JY, Zhang L, Janak PH, Woodward DJ. Neuronaaliset vasteet prefrontaalisessa aivokuoressa ja ytimen accumbensissa heroiinin itsensä antamisen aikana vapaasti liikkuvissa rotissa. Brain Res. 1997, 754: 12-20. [PubMed]
  16. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. Kokaiini, mutta ei luonnollinen palkinto Itsehallinta eikä passiivinen kokaiini-infuusio tuottaa pysyvää LTP: tä VTA: ssa. Neuroni. 2008, 59: 288-297. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
  17. Chen PC, Chen JC. Parannettu Cdk5-aktiivisuus ja p35-kääntäminen akuutin ja kroonisen metamfetamiinilla käsiteltyjen rottien Ventral Striatumissa. Neuropsychopharmacology. 2004, 30: 538-549. [PubMed]
  18. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbinen aktivoituminen cue-indusoidun kokaiinihoidon aikana. Olen J Psykiatria. 1999, 156: 11-18. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
  19. Choe ES, Chung KT, Mao L, Wang JQ. Amfetamiini lisää solunulkoisen signaalin säätelemän kinaasin ja transkriptiotekijöiden fosforylaatiota rotan striatumissa ryhmän I metabotrooppisten glutamaattireseptorien kautta. Neuropsychopharmacology. 2002, 27: 565-575. [PubMed]
  20. Choe ES, Wang JQ. CaMKII säätelee amfetamiinin indusoimaa ERK1 / 2-fosforylaatiota striataalisissa neuroneissa. Neuroreport. 2002, 13: 1013-1016. [PubMed]
  21. Davis JF, Loos M, Coolen LM. Käyttäytymisneurologian yhteiskunta. Vol. 44. Cincinnati, Ohio: Hormonit ja käyttäytyminen; 2003. Mediaalisen prefrontaalisen kuoren vauriot eivät häiritse seksuaalista käyttäytymistä urosrotilla; s. 45.
  22. Di Chiara G, Imperato A. Ihmiset, joita ihmiset ovat käyttäneet väärin, lisäävät mieluummin synaptisia dopamiinipitoisuuksia vapaasti liikkuvien rottien mesolimbisessa järjestelmässä. Proc Natl Acad Sci US A. 1988, 85: 5274 – 5278. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
  23. Dominguez JM, Balfour ME, Lee HS, Brown HJ, Davis BA, Coolen LM. Yhdistäminen aktivoi NMDA-reseptoreita urosrottien mediallisessä preoptic-alueella. Käyttäytymishäiriöt. 2007, 121: 1023-1031. [PubMed]
  24. Elifson KW, Klein H, Sterk CE. Uusien huumeidenkäyttäjien seksuaalisen riskinoton ennustajat. Lehti sukupuolitutkimuksesta. 2006, 43: 318-327. [PubMed]
  25. Ellkashef A, Vocci F, Hanson G, White J, Wickes W, Tiihonen J. Metamfetamiiniriippuvuuden farmakoterapia: Päivitys. Aineen väärinkäyttö. 2008, 29: 31-49. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
  26. Everitt BJ. Seksuaalinen motivaatio: urospuolisten rottien ruokahaluttomien ja kopulaatioreaktioiden mekanismien hermo- ja käyttäytymisanalyysi. Neurosci Biobehav Rev. 1990: 14: 217 – 232. [PubMed]
  27. Everitt BJ, Cador M, Robbins TW. Amygdalan ja ventral striatumin vuorovaikutus stimulus-palkitsemisjärjestöissä: Tutkimukset, joissa käytetään toisen sukupolven seksuaalisen vahvistuksen aikataulua. Neuroscience. 1989, 30: 63-75. [PubMed]
  28. Everitt BJ, Fray P, Kostarczyk E, Taylor S, Stacey P. Tutkimukset instrumentaalisesta käyttäytymisestä seksuaalisella vahvistuksella urosrotilla (Rattus norvegicus): I. Valvonta lyhyen visuaalisen ärsykkeen avulla, joka on yhdistetty vastaanottavan naisen kanssa. J Comp Psychol. 1987, 101: 395-406. [PubMed]
  29. Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW. Assosiaatioprosessit riippuvuudessa ja palkinnossa Amygdala-Ventral Striatal -alijärjestelmien rooli. New Yorkin tiedeakatemian Annals. 1999, 877: 412-438. [PubMed]
  30. Everitt BJ, Stacey P. Tutkimukset instrumentaalisesta käyttäytymisestä seksuaalisella vahvistuksella urosrotilla (Rattus norvegicus): II. Preoptic-alueen vaurioiden, kastraation ja testosteronin vaikutukset. J Comp Psychol. 1987, 101: 407-419. [PubMed]
  31. Feltenstein MW, katso RE. Riippuvuuden neuropiiri: yleiskatsaus. Br J Pharmacol. 2008, 154: 261-274. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
  32. Ferguson SM, Norton CS, Watson SJ, Akil H, Robinson TE. Amfetamiinin aiheuttama c-fos-mRNA: n ilmentyminen caudate-putamenissa: DA- ja NMDA-reseptoriantagonistien vaikutukset vaihtelevat neuronaalisen fenotyypin ja ympäristön kontekstin funktiona. Journal of Neurochemistry. 2003, 86: 33-44. [PubMed]
  33. Fiorino DF, Coury A, Phillips AG. Dynaamiset muutokset ytimessä dopamiinin poistumisessa Coolidge-vaikutuksen aikana urosrotilla. J Neurosci. 1997, 17: 4849-4855. [PubMed]
  34. Fiorino DF, Phillips AG. Seksuaalisen käyttäytymisen ja lisääntyneen dopamiinihuuhtelun helpottaminen urospuolisten rottien ytimessä Accumensissa D-amfetamiinin aiheuttaman käyttäytymisen herkistymisen jälkeen. J Neurosci. 1999a; 19: 456-463. [PubMed]
  35. Fiorino DF, Phillips AG. Sukupuolisen käyttäytymisen helpottaminen urosrotilla d-amfetamiinin aiheuttaman käyttäytymisen herkistymisen jälkeen. Psychopharmacology. 1999b; 142: 200-208. [PubMed]
  36. Goodwin JS, Larson GA, Swant J, Sen N, Javitch JA, Zahniser NR, De Felice LJ, Khoshbouei H. Amfetamiini ja metamfetamiini vaikuttavat Dopamiinin kuljettajiin eri tavoin Vitro ja Vivo. J. Biol. Chem. 2009, 284: 2978-2989. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
  37. Armo AA, Rosenkranz JA. Basolateraalisten amygdala-neuronien ehdollisten vasteiden säätely. Fysiologia ja käyttäytyminen. 2002; 77: 489–493. [PubMed]
  38. Grant S, Lontoo ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Muistipiirien aktivointi kiertueen aikaansaaman kokaiinin himoa. Proc Natl Acad Sci US A. 1996, 93: 12040 – 12045. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
  39. Vihreä AI, haltiitti PN. Kristallimetamfetamiini ja seksuaalinen sosiaalisuus kaupunkien homo-alakulttuurissa: Valinnallinen affiniteetti. Kulttuuri, terveys ja seksuaalisuus. 2006; 8: 317–333. [PubMed]
  40. Grimm JW, Katso RE. Primaaristen ja sekundaaristen palkitsevien limbisten ytimien hajoaminen relapsin eläinmallissa. Neuropsychopharmacology. 2000, 22: 473-479. [PubMed]
  41. Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Moses J. Hormone-neurotransmitterin vuorovaikutus seksuaalisen käyttäytymisen hallintaan. Käyttäytymisen aivotutkimus. 1999, 105: 105-116. [PubMed]
  42. Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Miesten seksuaalinen käyttäytyminen. Julkaisussa: Pfaff DW et ai., Toimittajat. Hormonit aivot ja käyttäytyminen. San Diego, CA: Elsevier Science (USA); 2002. s. 1 – 138.
  43. Hull EM, Muschamp JW, Sato S.Dopamine ja serotoniini: vaikutukset miesten seksuaaliseen käyttäytymiseen. Fysiologia ja käyttäytyminen. 2004; 83: 291–307. [PubMed]
  44. Ishikawa K, Nitta A, Mizoguchi H, Mohri A, Murai R, Miyamoto Y, Noda Y, Kitaichi K, Yamada K, Nabeshima T. Metamfetamiinin tai morfiinin yksittäisen ja toistuvan antamisen vaikutukset neuroglykaani C-geenin ilmentämiseen rotan aivoissa. International Journal of Neuropsychopharmacology. 2006, 9: 407-415. [PubMed]
  45. Jarosz PA, Kessler JT, Sekhon P, Coscina DV. Säilytetyt paikan mieltymykset (CPP) korkean kalorisen "välipalatuotteisiin" geneettisesti alttiina oleville rotille, jotka ovat alttiita ruokavalion aiheuttamalle lihavuudelle: Naltreksonin esto. Farmakologia Biokemia ja käyttäytyminen. 2007, 86: 699-704. [PubMed]
  46. Jarosz PA, Sekhon P, Coscina DV. Opioidiantagonismin vaikutus ilmastoidun paikan mieltymyksiin välipalatuotteisiin. Farmakologia Biokemia ja käyttäytyminen. 2006, 83: 257-264. [PubMed]
  47. Jentsch JD, Taylor JR. Epäpuhtaus, joka johtuu eturauhasen toimintahäiriöstä huumeiden väärinkäytössä: vaikutukset palkitsemisesta johtuvien ärsykkeiden käyttäytymisen hallintaan. Psykofarmakologia (Berl) 1999, 146: 373 – 390. [PubMed]
  48. Kalivas PW, Volkow ND. Riippuvuuden hermopohja: motivaation ja valinnan patologia. Olen J Psykiatria. 2005, 162: 1403-1413. [PubMed]
  49. Kelley AE. Muisti ja riippuvuus: yhteiset hermopiirit ja molekyylimekanismit. Neuroni. 2004, 44: 161-179. [PubMed]
  50. Kippin TE, Sotiropoulos V, Badih J, Pfaus JG. Ytimen accumbensin ja anteriorisen lateraalisen hypotalamuksen alueen vastakkaiset roolit sukupuolisen käyttäytymisen hallitsemisessa urosrotissa. European Journal of Neuroscience. 2004, 19: 698-704. [PubMed]
  51. Laviolette SR, Grace AA. Kannabinoidit tehostavat emotionaalista oppimista plastisuudesta Medial Prefrontal Cortexin neuroneissa Basolateral Amygdala Inputsin kautta. J Neurosci. 2006, 26: 6458-6468. [PubMed]
  52. Ledford CC, Fuchs RA, katso RE. Kokaiinin etsivän käyttäytymisen potentiaalinen palauttaminen D-amfetamiinin infuusion jälkeen Basolateral Amygdalaan. Neuropsychopharmacology. 2003, 28: 1721-1729. [PubMed]
  53. Lett BT. Toistuvat altistukset tehostavat pikemminkin kuin vähentävät amfetamiinin, morfiinin ja kokaiinin palkitsevia vaikutuksia. Psykofarmakologia (Berl) 1989, 98: 357 – 362. [PubMed]
  54. Liu YC, Sachs BD, Salamone JD. Seksuaalinen käyttäytyminen urospuolisilla rotilla radiotaajuuden tai dopamiinia heikentävien leesioiden jälkeen ydinsoluissa. Pharmacol Biochem Behav. 1998, 60: 585-592. [PubMed]
  55. Lorrain DS, Riolo JV, Matuszewich L, Hull EM. Lateraalinen hypothalaminen serotoniini estää nukleiinien Accumbens-dopamiinia: vaikutukset seksuaaliseen tyydytykseen. J Neurosci. 1999, 19: 7648-7652. [PubMed]
  56. Lumley LA, Hull EM. D1-antagonistin ja seksuaalisen kokemuksen vaikutukset kopulaation aiheuttamaan Fos-kaltaiseen immunoreaktiivisuuteen mediaalisessa preoptisessa ytimessä. Brain Research. 1999, 829: 55-68. [PubMed]
  57. Martinez I, Paredes RG. Ainoastaan ​​itsepalautunut pariutuminen on palkitsevaa molemmille sukupuolille. Horm Behav. 2001, 40: 510-517. [PubMed]
  58. McLaughlin J, Katso RE. Dorsomediaalisen prefrontaalisen kuoren selektiivinen inaktivointi ja basolateraalinen amygdala heikentävät sammuneen kokaiinin etsivän käyttäytymisen uudelleenmuodostusta rotilla. Psykofarmakologia (Berl) 2003, 168: 57 – 65. [PubMed]
  59. Mitchell JB, Stewart J. Seksuaalisen käyttäytymisen helpottaminen urosrotissa, kun on olemassa ärsykkeitä, jotka on aiemmin yhdistetty morfiinin systeemisiin injektioihin. Farmakologia Biokemia ja käyttäytyminen. 1990, 35: 367-372. [PubMed]
  60. Mizoguchi H, Yamada K, Mizuno M, Mizuno T, Nitta A, Noda Y, Nabeshima T. Säännöt metamfetamiinin palkitsemisesta ekstrasellulaarisen signaalin säätelemän kinaasin 1 / 2 / ets-kaltaisella geeni-1-merkinantopolulla Dopamiinin NIDA: n aktivoinnin kautta ( Tutkimusraportti Sarja: Metamfetamiinin väärinkäyttö ja addiciton 2006 NIH Julkaisunumero 06-4210.PubMed]
  61. Perks SM, Clifton PG. Vahvista uudelleenarvostus ja ehdollinen paikkatoivomus. Fysiologia ja käyttäytyminen. 1997; 61: 1–5. [PubMed]
  62. Pfaus JG. Seksuaalisen halu. Journal of Sexual Medicine. 2009, 6: 1506-1533. [PubMed]
  63. Pfaus JG, Everitt BJ. Seksuaalisen käyttäytymisen psykofarmakologia. Julkaisussa: Bloom FE, Kupfer DJ, toimittajat. Psykofarmakologia: neljäs sukupolven edistyminen. New York: Raven; 1995. s. 743 – 758.
  64. Pfaus JG, Heeb MM. Välittömän varhaisen geenin induktion vaikutukset aivoissa naisten ja miesten jyrsijöiden seksuaalisen stimuloinnin jälkeen. Brain Research Bulletin. 1997, 44: 397-407. [PubMed]
  65. Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Ilmastointi ja seksuaalinen käyttäytyminen: tarkistus. Horm Behav. 2001, 40: 291-321. [PubMed]
  66. Pfaus JG, Phillips AG. Dopamiinireseptoriantagonistien erilaiset vaikutukset urosrottien seksuaaliseen käyttäytymiseen. Psychopharmacology. 1989, 98: 363-368. [PubMed]
  67. Pierce RC, Kumaresan V.Mesolimbinen dopamiinijärjestelmä: viimeinen yhteinen reitti väärinkäytösten tehostavalle vaikutukselle? Neurotiede ja biokäyttäytyminen. 2006; 30: 215–238. [PubMed]
  68. Pitchers KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Seksuaalinen kokemus aiheuttaa toiminnallista ja rakenteellista plastisuutta mesolimbisessa järjestelmässä. Biologinen psykiatria. 2009 Paina.
  69. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, Wise RA. Dopamiinin vaihtelut ytimen accumbensissa ylläpidon, sukupuuton ja laskimonsisäisen D-amfetamiinin itsensä antamisen palautumisen aikana. J Neurosci. 1999, 19: 4102-4109. [PubMed]
  70. Rawson RA, Washton A, Domier CP, Reiber C. Huumeet ja seksuaaliset vaikutukset: huumeiden tyyppi ja sukupuoli. Päiväkirja aineen väärinkäytöstä. 2002, 22: 103-108. [PubMed]
  71. Robertson GS, Pfaus JG, Atkinson LJ, Matsumura H, Phillips AG, Fibiger HC. Seksuaalinen käyttäytyminen lisää c-fos-ekspressiota uros rotan eturintamassa. Brain Res. 1991, 564: 352-357. [PubMed]
  72. Roop RG, Hollander RJ, Carelli RM. Accumbens-aktiivisuus rotan monivaiheisessa aikataulussa. Synapsi. 2002, 43: 223-226. [PubMed]
  73. Salo R, Nordahl TE, Natsuaki Y, Leamon MH, Galloway GP, Waters C, Moore CD, Buonocore MH. Havainnointi ja aivojen metaboliittitasot metamfetamiinin väärinkäyttäjissä. Biologinen psykiatria. 2007, 61: 1272-1280. [PubMed]
  74. Schilder AJ, Lampinen TM, Miller ML, Hogg RS. Kristalli-metamfetamiini ja ekstaasi poikkeavat toisistaan ​​nuorten homojen keskuudessa. Kanadan kansanterveyslehti. 2005, 96: 340-343. [PubMed]
  75. Katso RE. Epäpuhtaudetun uusiutumisen neurologiset substraatit huumeiden etsimiseen. Farmakologia Biokemia ja käyttäytyminen. 2002, 71: 517-529. [PubMed]
  76. Katso RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Drug Addiction, Relapse ja Amygdala. New Yorkin tiedeakatemian Annals. 2003, 985: 294-307. [PubMed]
  77. Semple SJ, Patterson TL, Grant I. Metamfetamiinin käyttöön liittyvät motiivit HIV-miesten kanssa, joilla on seksiä miesten kanssa. Päiväkirja aineen väärinkäytöstä. 2002, 22: 149-156. [PubMed]
  78. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Huumeiden uusiutumisen malli: historia, metodologia ja tärkeimmät havainnot. Psykofarmakologia (Berl) 2003, 168: 3 – 20. [PubMed]
  79. Shippenberg TS, Heidbreder C. Herkistyminen kokaiinin ilmastoiduille palkitseville vaikutuksille: farmakologiset ja ajalliset ominaisuudet. J Pharmacol Exp Ther. 1995, 273: 808-815. [PubMed]
  80. Shippenberg TS, Heidbreder C, Lefevour A. Herkistyminen morfiinin ilmastoiduille palkitseville vaikutuksille: farmakologia ja ajalliset ominaisuudet. Eur. J. Pharmacol. 1996, 299: 33-39. [PubMed]
  81. Somlai AM, Kelly JA, McAuliffe TL, Ksobiech K, Hackl KL. HIV-seksuaalisen riskin käyttäytymisen ennustajat yhteisön näytteessä huumeita käyttävistä miehistä ja naisista. AIDS ja käyttäytyminen. 2003, 7: 383-393. [PubMed]
  82. Springer A, Peters R, Shegog R, Valkoinen D, Kelder S. Metamfetamiinin käyttö ja seksuaaliriskien käyttäytyminen Yhdysvaltain lukiolaisissa: Kansallisen riskikäyttäytymistutkimuksen tulokset. Ennaltaehkäisy. 2007, 8: 103-113. [PubMed]
  83. Sun WL, Zhou L, Hazim R, kinonit-Jenab V, Jenab S. Dopamiinin ja NMDA-reseptorien vaikutukset kokaiinin indusoimaan Fos-ilmentymiseen Fischer-rottien striatumissa. Brain Research. 2008, 1243: 1-9. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
  84. Swanson LW, toimittaja. Brain Maps: Rotta-aivojen rakenne. Amsterdam: Elsevier Science; 1998.
  85. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Seksuaalinen palkkio urospuolisilla rotilla: Seksuaalisen kokemuksen vaikutukset ejaculationsin ja intromissioiden aiheuttamiin kohtisuoraan. Horm Behav. 2008 [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
  86. Valjent E, Corvol JC, sivut C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. Ulkosolulaarisen signaalin säätelemän kinaasikasetin osallistuminen kokaiinia palkitseviin ominaisuuksiin. J Neurosci. 2000, 20: 8701-8709. [PubMed]
  87. Valjent E, sivut C, Herve D, Girault JA, Caboche J. Addictive ja non-addictive lääkkeet indusoivat ERK: n aktivoinnin erillisiä ja spesifisiä malleja hiiren aivoissa. Eur J Neurosci. 2004, 19: 1826-1836. [PubMed]
  88. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Proteiinifosfataasikaskadin säätäminen mahdollistaa konvergenssien dopamiini- ja glutamaattisignaalien aktivoinnin ERK: ssa striatumissa. Proc Natl Acad Sci US A. 2005, 102: 491 – 496. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
  89. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Muutokset dopaminergisessa ja glutamatergisessa siirrossa käyttäytymisen herkistymisen indusoinnissa ja ilmentymisessä: prekliinisten tutkimusten kriittinen arviointi. Psykofarmakologia (Berl) 2000, 151: 99 – 120. [PubMed]
  90. Veening JG, Coolen LM. Neuraalinen aktivoituminen seksuaalisen käyttäytymisen seurauksena uros- ja naaraspuolisten rotan aivoissa. Käyttäytymisen aivotutkimus. 1998, 92: 181-193. [PubMed]
  91. Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Basolateraalisen amygdalan eksitotoksiset vauriot heikentävät kokaiinin etsimiseen liittyvän käyttäytymisen hankkimista toisessa järjestyksessä. Psychopharmacology. 1996, 127: 213-224. [PubMed]
  92. Viisas RA. Riippuvuuden neurobiologia. Nykyinen lausunto neurobiologiassa. 1996, 6: 243-251. [PubMed]