Riippuvuus: oppimisen ja muistin sairaus (2005)

Riippuvuus määritellään huumeiden pakottavaksi käytöksi huolimatta negatiivisista seurauksista. Riippuvan henkilön tavoitteet kaventuvat huumeiden hankkimiseen, käyttämiseen ja toipumiseen huolimatta epäonnistumisesta elämän rooleissa, lääketieteellisessä sairaudessa, vankeusriskissä ja muissa ongelmissa. Tärkeä riippuvuuden ominaisuus on sen itsepäinen pysyvyys (1, 2). Vaikka jotkut yksilöt voivat pysäyttää tupakan, alkoholin tai laittomien huumausaineiden pakottavan käytön yksinään monille yksilöille, jotka ovat alttiita sekä geneettisille että nongeneettisille tekijöille (3-5)riippuvuus osoittautuu kiusalliseksi, krooniseksi ja uusiutuvaksi (2). Keskeinen ongelma riippuvuuden hoidossa on se, että jopa pitkittyneiden lääkkeettömien ajanjaksojen jälkeen, joka on hyvin jälkeen viimeinen vieroitusoire, lääkkeiden aiheuttamien vihjeiden aiheuttama uusiutumisen riski on edelleen erittäin suuri (6, 7). Jos näin ei olisi, hoito voisi yksinkertaisesti koostua riippuvaisille tarkoitettujen ihmisten lukitsemisesta suojaavassa ympäristössä, kunnes vieroitusoireet olivat mukavasti niiden takana, jolloin saatiin varovainen varoitus tulevasta käyttäytymisestä ja sen tekeminen.

Muistihäiriöitä pidetään usein olosuhteina, joihin liittyy muistin menetys, mutta entä jos aivot muistavat liikaa tai liian voimakkaasti tallentaa patologisia yhdistyksiä? Viimeisen vuosikymmenen aikana edistetään dopamiinin roolin ymmärtämistä palkkioon liittyvässä oppimisessa (8) ovat tehneet pakottavan tapauksen sellaisesta riippuvuuden ”patologisesta oppimisesta”, joka on johdonmukainen pitkään havaittujen riippuvaisuuksien käyttäytymistä koskevien havaintojen kanssa (6). Tämä työ yhdessä uusimpien laskennallisten analyysien kanssa dopamiinin toiminnasta (9, 10), on ehdottanut mekanismeja, joiden avulla lääkkeet ja lääkeaineisiin liittyvät ärsykkeet voivat saavuttaa motivoivan voimansa. Samaan aikaan solu- ja molekyylitutkimukset ovat paljastaneet samankaltaisuuksia riippuvuutta aiheuttavien lääkkeiden ja normaalien oppimis- ja muistimuotojen välillä (11-14), jossa on varoitus siitä, että nykyinen tietomme siitä, miten muisti on koodattu (15) ja miten se jatkuu (15, 16) ei ole kaukana kaikista nisäkäsmuistijärjestelmistä. Tässä väitän, että riippuvuus edustaa oppimisen ja muistin hermoston mekanismien patologista turvautumista, joka tavanomaisissa olosuhteissa muodostaa sellaisten eloonjäämiskäyttäytymisten muodon, jotka liittyvät palkkioiden ja niiden ennustamiseen. (11, 17-20).

Palkintojen purkamiseen liittyvien hermosysteemien kaappaaminen

Yksilöiden ja lajien eloonjääminen vaatii, että organismit löytävät ja hankkivat tarvittavat resurssit (esim. Ruoka ja suoja) sekä mahdollisuudet paritteluun kustannuksista ja riskeistä huolimatta. Tällaiset selviytymisen kannalta merkitykselliset luonnolliset tavoitteet toimivat "palkintoina", toisin sanoen niitä tavoitellaan ennakoimalla, että niiden kulutus (tai lopputulos) tuottaa toivottuja tuloksia (eli "tekee asioista parempia"). Käyttäytyminen, jolla on palkitsevia tavoitteita, pyrkii pysymään voimakkaasti päätökseen ja lisääntymään ajan myötä (ts. Ne vahvistavat positiivisesti) (21). Sisäiset motivaatiotilat, kuten nälkä, jano ja seksuaalinen kiihottuma, lisäävät tavoitteeseen liittyvien vihjeiden ja tavoitteiden itsensä kannustavaa arvoa ja lisäävät myös kulutuksen nautintoa (esim. Ruoka maistuu paremmin, kun on nälkä) (22). Ulkoiset vihjeet, jotka liittyvät palkkioihin (kannustavat ärsykkeet), kuten ruuan näky tai haju tai estrous-naisen haju, voivat aloittaa tai vahvistaa motivaatiotiloja, mikä lisää todennäköisyyttä, että monimutkaiset ja usein vaikeat käyttäytymissekvenssit, kuten syöminen tai metsästys. elintarvikkeita, saatetaan onnistuneesti päätökseen jopa esteiden edessä. Haluttujen palkkioiden saamiseen liittyvät käyttäytymissekvenssit (esim. Metsästykseen tai ruokkimiseen liittyvät sekvenssit) tulevat liian suuriksi. Tämän seurauksena monimutkaisia ​​toimintajaksoja voidaan suorittaa sujuvasti ja tehokkaasti, kuten urheilija oppii rutiineja siihen pisteeseen, että ne ovat automaattisia, mutta silti riittävän joustavia reagoimaan moniin tapauksiin. Tällaisia ​​prepotentteja, automatisoituja käyttäytymisohjelmia voidaan aktivoida myös palkkioita ennustavilla vihjeillä (19, 23).

Riippuvuutta aiheuttavat lääkkeet aiheuttavat käyttäytymismalleja, jotka muistuttavat luonnollisten palkkioiden herättämiä käyttäytymismalleja, vaikka huumeisiin liittyvät käyttäytymismallit erottuvat niiden voiman avulla syrjäyttää lähes kaikki muut tavoitteet. Luonnollisten palkkioiden tavoin lääkkeitä haetaan ennakoimalla positiivisia tuloksia (haitallisesta todellisuudesta huolimatta), mutta koska yksilöt joutuvat syvemmälle riippuvuuteen, huumeiden etsiminen vie sellaisen voiman, että se voi motivoida vanhempia laiminlyömään lapsia, aikaisemmin lain noudattavia henkilöitä tekemään rikoksia ja yksilöt, joilla on kivuliaita alkoholin tai tupakan aiheuttamia sairauksia, juominen ja tupakointi (24). Toistuvilla huumeiden ottamisella syntyy homeostaattisia mukautuksia, jotka aiheuttavat riippuvuutta, mikä voi johtaa alkoholin ja opioidien tapauksessa ahdistaviin vieroitusoireyhtymiin, joissa lääkitys lopetetaan. Vetäytymistä, erityisesti affektiivista komponenttia, voidaan pitää motivoivana tilana (25) ja se voidaan siten analysoida nälkään tai janoon. Vaikka vieroitusoireiden välttäminen tai lopettaminen lisää kannustimia saada lääkkeitä (26)riippuvuus ja vetäytyminen eivät selitä riippuvuutta (7, 19). Eläinmalleissa lääkeaineen itsensä antamisen palauttaminen lääkkeen lopettamisen jälkeen on voimakkaammin motivoitunut lääkkeen uudelleen altistumisella kuin vetäytymisellä (27). Ehkä merkittävämmin riippuvuus ja vetäytyminen eivät selitä relapsien riskin tyypillistä pysyvyyttä pitkään detoksifioinnin jälkeen (6, 7, 19).

Röntgensäteilyn jälkeinen uusiutuminen johtuu usein sellaisista vihjeistä, kuten ihmisistä, paikoista, tarvikkeista tai aikaisemmasta huumeiden käytöstä aiheutuvista ruumiin tunteista. (6, 7) ja myös stressiä (28). Stressi- ja stressihormoneilla, kuten kortisolilla, on fysiologisia vaikutuksia palkitsemisreiteille, mutta on mielenkiintoista huomata, että stressiä jakavat riippuvuutta aiheuttavat lääkkeet kykenevät laukaisemaan dopamiinin vapautumisen (28) ja lisätä eksitatoristen synapsien voimakkuutta dopamiinin hermosoluilla ventral tegmental -alueella (29). Cues aktivoi huumeiden halua (11, 30), huumeiden etsintä (19, 31)ja huumeiden kulutus. Huumausaineisiin liittyvien vihjeiden aktivoimien huumausaineiden etsintä- ja ravinto-ohjelmien on oltava riittävän joustavia, jotta ne voivat menestyä todellisessa maailmassa, mutta samalla niiden on oltava huomattavasti ylikoulutettuja ja automaattisia, jos ne ovat tehokkaita (19, 23, 31). Itse asiassa automatisoidun lääketieteellisen haun cue-riippuvainen aktivointi on oletettu olevan tärkeä rooli relapssissa (18, 19, 23).

Subjektiivinen huumeidenhimo on huumeiden haluttavan tietoinen edustus; subjektiivisia kehotuksia voidaan käsitellä tai kokea vain, jos huumeita ei ole helposti saatavilla tai jos riippuvainen henkilö pyrkii rajoittamaan käyttöä (19, 23, 31). On avoin kysymys siitä, onko subjektiivisella huumeiden himo, toisin kuin ärsykkeisiin sitoutunut, pitkälti automaattinen prosessi, keskeinen syy-merkitys huumeiden etsinnässä ja huumeidenkäytössä (32). Itse asiassa yksilöt voivat etsiä ja itse hoitaa lääkkeitä, vaikka ne ratkaisevat tietoisesti koskaan tekemättä sitä uudelleen.

Laboratorioasetuksissa huumeiden antaminen (33, 34) ja huumeisiin liittyvät vihjeet (35-37) on osoitettu tuottavan lääkeaineita ja fysiologisia vasteita, kuten sympaattisen hermoston aktivoitumista. Vaikka täysi yksimielisyys on vielä ilmaantunut, funktionaaliset neuromuodostutkimukset ovat yleensä raportoineet aktivaatiota vasteena lääkeaineiden merkkeihin amygdalassa, anteriorisessa cingulaatiossa, orbitaalisessa prefrontaalisessa ja dorsolateralisessa prefrontaalisessa aivokuoressa ja ydinsoluissa.

Dopamiinihypoteesi

Suuri osa työstä, mukaan lukien farmakologiset, vauriot, transgeeniset ja mikrodialyysitutkimukset, ovat osoittaneet, että riippuvuutta aiheuttavien lääkkeiden palkitsevien ominaisuuksien riippuvuus on niiden kyky lisätä dopamiinia synnyttimissä, joita keskipitkän ventral tegmental-alueen neuronit tuottavat ydinasemassa. (38-40), joka sijaitsee ventral striatumissa, erityisesti ydinkerhon kuoren alueella (41). Ventral tegmental -alueella dopamiinin ennusteet muihin eturintama-alueisiin, kuten prefrontaliseen aivokuoreen ja amygdalaan, ovat myös ratkaisevassa asemassa huumeidenkäytön käyttäytymisessä. (42).

Riippuvuutta aiheuttavat lääkkeet edustavat erilaisia ​​kemiallisia perheitä, stimuloivat tai estävät erilaisia ​​alkumolekyylejä, ja niillä on monia etuyhteydettömiä toimia ventral tegmental -alueen / ytimen accumbens -piirin ulkopuolella, mutta eri mekanismien avulla (esim. Katso viitteet 43, 44)ne kaikki lisäävät lopulta synap- tista dopamiinia ytimen accumbensin sisällä. Keskeisestä roolistaan ​​huolimatta dopamiini ei ole koko tarina kaikille riippuvuutta aiheuttaville lääkkeille, erityisesti opioideille. Dopamiinin vapautumisen lisäksi opioidit voivat toimia suoraan ytimen accumbensissa tuottamaan palkkion, ja noradrenaliini voi vaikuttaa myös opioidien palkitseviin vaikutuksiin (45).

Viimeaikaiset työt käyttäytymiseen, fysiologisiin, laskennallisiin ja molekyylitasoihin ovat alkaneet selventää mekanismeja, joilla dopamiinin toiminta ytimen accumbensissa, prefrontaalisessa aivokuoressa ja muissa eturintamassa olevissa rakenteissa saattaa nostaa huumeiden ottamisen kannustimia siihen pisteeseen, jossa huumeiden ottamista hallitaan on kadonnut. Kaksi tärkeää tutkimusta tämän tutkimuksen tarkastelussa on se, että on aina petollista laajentaa sitä, mitä opimme normaaleista laboratorioeläimistä monimutkaisiin ihmisolosuhteisiin, kuten riippuvuuteen, ja ettei mikään eläinmalli riippuvuudesta täysin toista ihmisen oireyhtymää. Viimeisten vuosien aikana on tapahtunut merkittävää edistystä riippuvuuden patogeneesin tutkimisessa.

Dopamiinin toiminta: palkkioennusteen virhe -hypoteesi

Dopamiinin projektiot ventral tegmental -alueelta ytimen accumbensiin ovat aivojen palkitsemispiirin keskeinen osa. Tämä piiri tarjoaa yhteisen valuutan erilaisten palkkioiden arvioimiseksi aivoissa (21, 46). Ventral tegmental area / nucleus accumbens -piirissä tarvitaan dopamiinia, jotta luonnolliset ärsykkeet, kuten ruoka ja parittelumahdollisuudet, olisivat palkitsevia; samoin dopamiinia tarvitaan riippuvuutta aiheuttavien lääkkeiden tuottamiseksi palkkiona (22, 39, 40, 47). Ilmeisin ero luonnon tavoiteobjektien, kuten ruoan, ja riippuvuutta aiheuttavien lääkkeiden välillä on se, että jälkimmäisillä ei ole luontaista kykyä palvella biologista tarvetta. Kuitenkin, koska sekä riippuvuutta aiheuttavat lääkkeet että luonnolliset palkinnot vapauttavat dopamiinia ydinkohdissa ja muissa eturauhasen rakenteissa, riippuvuutta aiheuttavat lääkkeet jäljittelevät luonnollisten palkintojen vaikutuksia ja voivat siten muodostaa käyttäytymisen (9, 22, 23). Todellakin on oletettu, että riippuvuutta aiheuttavilla lääkkeillä on kilpailuetua useimpiin luonnollisiin ärsykkeisiin nähden, koska ne voivat tuottaa paljon suurempia dopamiinin vapautumisen tasoja ja pidempää stimulointia.

Mitä tietoja dopamiinin julkaisu koodaa? Varhainen näkemys dopamiinitoiminnasta oli, että se toimi hedonisena signaalina (signaloinnin ilo), mutta tämä näkemys on kyseenalaistettu farmakologisella estolla, vaurioitumisella (48)ja geneettiset tutkimukset (49) jossa eläimet jatkoivat parempana pitämistä ("kuten"), kuten sakkaroosia, huolimatta dopamiinivajeesta. Lisäksi nikotiinin toimet ovat aina olleet mysteeri tässä mielessä, koska nikotiini on erittäin riippuvuutta aiheuttava ja aiheuttaa dopamiinin vapautumista, mutta tuottaa vain vähän tai ei lainkaan euforiaa.

Sen sijaan, että dopamiini toimisi hedonisena signaalina, se näyttää edistävän palkkioon liittyvää oppimista, sitomalla tavoitteen hedoniset ominaisuudet halutuksi ja toimiakseen ja siten muokkaamalla myöhempää palkkioon liittyvää käyttäytymistä (48). Tärkeässä sarjassa kokeita, joihin liittyy tallenteita hälytysapinoista, Schultz ja kollegat (8, 50-52) tutki olosuhteita, joissa keskipitkän dopamiinin hermosolujen tulipalot liittyvät palkkioihin. Nämä kokeet antoivat tärkeän yleisen informaation dopamiinituloista, mutta eivät dopamiinin erilaisista vaikutuksista ydin accumbensiin, dorsaaliseen striatumiin, amygdalaan ja prefrontaaliseen aivokuoreen. Schultz et ai. teki tallenteita dopamiinin neuroneista, kun apinat odottivat tai käyttivät makeaa mehua, palkitsevaa ärsykettä. Apinoita koulutettiin odottamaan mehua kiinteän ajan jälkeen visuaalisen tai kuulovälin jälkeen. Tuloksena oli muuttuva dopamiinien neuronien ampumismalli, kun apinat oppivat olosuhteet, joissa palkkiot tapahtuvat. Heräävissä apinoissa dopamiinin hermosoluilla on suhteellisen yhtenäinen polttamisen perus- (tonic) malli; Tämän peruskuvion päällä on lyhyt piikki-aktiivisuuden murto, jonka ajoitus määräytyy eläimen edellisen kokemuksen perusteella. Tarkemmin sanottuna odottamaton palkkio (mehun jakelu) tuottaa ohimenevän tulipalon nousun, mutta kun apina oppii, että tietyt signaalit (sävy tai valo) ennustavat tämän palkkion, tämän fasisen aktiivisuuden ajoitus muuttuu. Dopamiinin hermosoluilla ei enää ole fasonista purkausta vasteena mehun luovutukselle, mutta ne tekevät niin aikaisemmin vasteena ennakoivalle ärsykkeelle. Jos esitellään ärsyke, joka normaalisti liittyy palkkioon, mutta palkkio pidätetään, dopamiinien hermosolujen tonisoinnissa on tauko silloin, kun palkkio olisi odotettu. Sitä vastoin, jos palkkio tulee odottamattomaan aikaan tai ylittää odotukset, havaitaan fasikaalinen purkaus ampumisen aikana. On oletettu, että nämä faasipurskeet ja taukot koodaavat ennustevirhesignaalin. Tonic-aktiivisuus ei anna mitään poikkeamaa odotuksista, mutta phasic-purskeet antavat positiivisen palkkioennustevirheen (odotettua paremman), joka perustuu palkkion jakamisen yhteenlaskettuun historiaan ja keskeyttää signaalin negatiivisen ennustevirheen (odotettua huonompi) (9, 53). Vaikka nämä vaativat kokeet ovat yhdenmukaisia ​​monien muiden havaintojen kanssa, niitä ei ole toistettu täysin muissa laboratorioissa, eikä niitä ole tehty lääkepalkkioista; siten niiden soveltaminen riippuvuutta aiheuttaviin huumeisiin on edelleen heuristista. On tärkeää huomata, että tämä työ ennustaisi huumeille lisäetua luonnollisiin etuihin nähden. Suorien farmakologisten vaikutustensa vuoksi heidän kykynsä lisätä dopamiinipitoisuutta kulutuksen yhteydessä ei hajoa ajan myötä. Siten aivot saisivat toistuvasti signaalin siitä, että huumeet ovat "odotettua parempia".

Berridge ja Robinson (48) osoitti, että dopamiinia ei tarvita sakkaroosin miellyttäville (hedonisille) ominaisuuksille, joita tutkimuksessaan dopamiinipuutteiset rotat pitivät edelleen "miellyttävinä". Sen sijaan he ovat ehdottaneet, että ydin accumbens-dopamiinin siirto välittää "kannustavan huomion" osoittamisen palkkioihin ja palkkioihin liittyviin vihjeisiin siten, että nämä vihjeet voivat myöhemmin laukaista tavoitekohteen "haluamisen" tilan erillään "mieltymisestä". Heidän mielestään eläin voi silti "tykätä" jostakin ilman dopamiinin siirtymistä, mutta eläin ei voi käyttää tätä tietoa motivoimaan sen saamiseksi tarvittavaa käyttäytymistä. Kaiken kaikkiaan voidaan päätellä, että dopamiinin vapautuminen ei ole kohteen hedonisten ominaisuuksien sisäinen esitys; Schultz et ai. ehdottaa sen sijaan, että dopamiini toimii ennustevirhesignaalina, joka muokkaa käyttäytymistä niin, että saadaan tehokkaimmin palkintoja.

Tämä näkemys dopamiinitoiminnasta on yhdenmukainen lujittamisen oppimisen laskennallisten mallien kanssa (9, 53, 54). Vahvistusoppimismallit perustuvat hypoteesiin, jonka mukaan organismin tavoitteena on oppia toimimaan tavalla, joka maksimoi tulevaisuuden edut. Kun tällaisia ​​malleja käytetään aikaisemmin kuvattuihin fysiologisiin tietoihin, dopamiinineuronien tauot ja vaiheittainen piikki voidaan käsittää palkkion ennustevirheiden sisäisenä esityksenä, jolla apina ("agentti") suunnitellut tai toteutetut toimet "kritisoidaan". vahvistussignaalit (eli palkkiot, jotka osoittautuvat paremmiksi, huonommiksi tai ennustetuiksi). Dopamiinin vapautuminen voi siten muokata ärsyke-palkinto-oppimista ennustamisen parantamiseksi, samalla kun se muokkaa myös ärsyke-toiminta-oppimista, toisin sanoen käyttäytymisvastetta palkkioon liittyviin ärsykkeisiin (8, 9). Kun otetaan huomioon todennäköisyys, että riippuvuutta aiheuttavat lääkkeet ylittävät luonnolliset ärsykkeet lisääntyneiden synaptilisten dopamiinitasojen luotettavuudessa, määrässä ja pysyvyydessä, näiden hypoteesien ennustettu seuraus olisi perusteellinen oppiminen huumeiden antamista ennustavien vihjeiden motivoivasta merkityksestä. Samaan aikaan paljon on epäselvää. Esimerkiksi Schultzin ja kollegojen tutkimassa apinoissa lyhyet purskeet ja taukot dopamiinin hermosolujen laukaisussa toimivat ennustevirhesignaalina. Kuitenkin lääkkeet, kuten amfetamiini, voivat toimia monta tuntia ja siten häiritsevät kaikkia normaaleja dopamiinin vapautumisen malleja, sekä tonisia että faasisia, dopamiinisignaalin vakavan epänormaalin tuottamiseksi. Lääkeaineeseen liittyvän dopamiinikinetiikan vaikutukset palkkioon liittyvään käyttäytymiseen ovat vasta alkaneet tutkia (55).

Rooli Prefrontal Cortexille

Normaaleissa olosuhteissa organismit arvostavat monia tavoitteita, minkä vuoksi on tarpeen valita niiden joukosta. Merkittävä riippuvuuden näkökohta on tavoitteiden valinnan patologinen supistuminen niihin, jotka ovat huumeisiin liittyviä. Tavoitteiden esittäminen, arvojen osoittaminen heille ja siihen perustuvaan arviointiin perustuvien toimien valinta riippuu prefrontaalisesta kuoresta (56-59). Tavoitekohtaisen käyttäytymisen onnistuminen, riippumatta siitä, onko ruokaa (tai nykyaikana, ostoksilla) ruokaa tai heroiinin ruokintaa varten, vaatii monimutkaisen ja laajemman toiminnan, joka on säilytettävä esteistä ja häiriötekijöistä huolimatta. Kognitiivisen ohjauksen, joka sallii tavoitteellisesti suunnatun käyttäytymisen edetä menestyksekkääseen päätökseen, uskotaan riippuvan kohteen esitysten aktiivisesta ylläpidosta prefrontaalisen kuoren sisällä (56, 59). Lisäksi on oletettu, että kyky päivittää tietoa prefrontaalisen kuoren sisällä siten, että uusia tavoitteita voidaan valita ja välttää pysyvyys, fasinen dopamiinin vapautuminen (8, 60).

Jos fasinen dopamiinin vapautuminen aikaansaa gating-signaalin prefrontal-aivokuoressa, riippuvuutta aiheuttavat lääkkeet tuottavat voimakkaan, mutta hyvin vääristyneen signaalin, joka häiritsee normaalia dopamiiniin liittyvää oppimista prefrontaalisessa aivokuoressa, samoin kuin ydinsoluissa ja dorsaalisessa striatumissa (9, 19). Lisäksi riippuvaisella henkilöllä hermosovellukset toistuvaan, liialliseen dopaminergiseen pommitukseen (61) saattaa vähentää vastetta luonnollisiin palkkioihin tai palkkioihin, jotka herättävät heikompaa dopamiinin stimulaatiota, verrattuna lääkkeisiin, jotka aiheuttavat suoraan dopamiinin vapautumista; toisin sanoen luonnolliset ärsykkeet eivät välttämättä avaa hypoteesattua prefrontaalista gating-mekanismia riippuvaisella henkilöllä, eivätkä ne siten vaikuta tavoitteiden valintaan. Tällaisen skenaarion lopputulos olisi puolueellinen esitys maailmasta, ylipainoinen huumausaineisiin liittyvistä vihjeistä ja muista vaihtoehdoista, mikä myötävaikuttaa riippuvuutta kuvaavan huumeidenkäytön hallinnan menettämiseen. On mielenkiintoista huomata, että ensimmäiset neuroimateriaalitutkimukset raportoivat epänormaaleja aktivointikuvioita cingulaattisessa aivokuoressa ja orbitaalisessa prefrontaalisessa kuoressa riippuvaisilla koehenkilöillä (62-64).

Vaikka tarvitaan paljon enemmän neurobiologista tutkimusta, jotta voidaan ymmärtää tonisten ja faasisten dopamiinisignaalien vaikutuksia, tapoja, joilla riippuvuutta aiheuttavat lääkkeet häiritsevät niitä, sekä tämän häiriön toiminnalliset seuraukset, nykyinen käsitys dopamiinin roolista sekä elvytys-palkitsemisessa että ärsykkeessä -toiminnallisella oppimisella on useita merkittäviä vaikutuksia huumeriippuvuuden kehittymiseen. Huomautuksia, jotka ennustavat lääkkeen saatavuutta, saisivat valtavan kannustavan vaikutuksen, dopamiinitoimien avulla ydin accumbensissa ja prefrontaalisessa aivokuoressa, ja huumeiden etsiminen käyttäytymisohjelmat vahvistettaisiin voimakkaasti dopamiinitoimilla prefrontaalisessa aivokuoressa ja dorsaalisessa striatumissa (9, 18, 19, 23, 65).

Lääkeaineeseen liittyvien vihjeiden spesifisyyden vaikutukset

Stimulus-palkinto ja ärsyke-toiminta-oppiminen yhdistävät erityisiä vihjeitä, joita esiintyy tietyissä yhteyksissä, erityisillä vaikutuksilla, kuten palkkion "haluaminen", toiminta palkkion saamiseksi ja palkkion kulutus. (Tärkeä näkökohta kontekstissa on, toimitetaanko vihje enemmän tai vähemmän palkkion läheisyydessä [66]; Esimerkiksi lääkkeeseen liittyvän cue: n kokeminen laboratoriossa vaikuttaa eri tavalla kuin sama kierre kadulla.) Kappaleen merkityksen oppiminen ja sen yhdistäminen sopivaan vastaukseen edellyttää tietyn tietomallin tallentamista aivoissa. Tämän tallennetun informaation on sisällettävä sisäisiä esityksiä palkkioihin liittyvästä ärsykkeestä, sen arvostuksesta ja toimintasarjojen sarjasta siten, että cue voi laukaista tehokkaan ja tehokkaan käyttäytymisvastauksen (19). Sama pitää paikkansa myös vaarallisten signaalien osalta.

Jos dopamiinin vaikutuksen ennustevirhe-hypoteesi on oikea, tarvitaan fasinen dopamiini, jotta aivot voivat päivittää vihjeiden ennustavan merkityksen. Jos dopamiini-gating-hypoteesi prefrontaalisen aivokuoren funktiosta on oikea, tarvitaan fasinen dopamiini tavoitteenvalinnan päivittämiseksi. Kummassakin tapauksessa dopamiini tarjoaa yleistä tietoa organismin motivoivasta tilasta; dopamiinin neuronit eivät määritä yksityiskohtaisia ​​tietoja palkkioihin liittyvistä käsitteistä, suunnitelmista tai toimista. Dopamiinijärjestelmän arkkitehtuuri - suhteellisen pieni joukko keskipitkällä sijaitsevia solukappaleita, jotka voivat tulipaloa kollektiivisesti ja suunnitella laajalti koko eturintamassa, yksittäisten neuronien innervoimalla useita kohteita - ei edistä tarkkojen tietojen tallentamista (67). Sen sijaan tämä "suihkumainen" arkkitehtuuri on ihanteellinen koordinoimaan vastauksia merkittäviin ärsykkeisiin monissa aivopiireissä, jotka tukevat aistintiedon tai toimintosekvenssien tarkkaa esitystä. Tarkka tieto ärsykkeestä ja sen ennustamista (esim. Tietty kuja, tietty rituaali tai tietty haju - mutta ei läheisesti liittyvä haju - ennustaa lääkkeen antamisen) riippuu aistinvaraisista ja muistijärjestelmistä, jotka tallentavat kokemuksen yksityiskohdat erittäin tarkasti. Erityistä tietoa vihjeistä, niiden merkityksen arvioinnista ja opittuista motorisista reaktioista riippuu piireistä, jotka tukevat tarkkaa pisteestä pisteeseen välittäjää ja käyttävät eksitatorisia hermovälittäjäaineita, kuten glutamaattia. Siten se on assosiatiivinen vuorovaikutus glutamaatin ja dopamiinin neuronien välillä toiminnallisesti erilaisissa rakenteissa, kuten ydin accumbens, prefrontal cortex, amygdala ja dorsal striatum (68, 69) joka yhdistää spesifisiä aistinvaraisia ​​tietoja tai erityisiä toimintajaksoja, joissa on tietoa organismin motivoivasta tilasta ja vihjeiden kannustavasta tunnelmasta ympäristössä. Toimintavaatimukset yksityiskohtaisen informaation tallentamiseksi palkkioihin liittyvistä ärsykkeistä ja toimintavasteista ovat todennäköisesti samanlaisia ​​kuin assosiatiivisen pitkäaikaisen muistin muut muodot, joista seuraa suoraan hypoteesi, että riippuvuus edustaa palkkioihin liittyvien muistijärjestelmien patologista kaappausta (11, 19).

Robinson ja Berridge (30, 70) ehdotti vaihtoehtoista näkemystä - riippuvuuden kannustavaa herkistymistä koskevaa hypoteesia. Tässä mielessä päivittäinen lääkkeen antaminen tuottaa toleranssia joillekin lääkeaineen vaikutuksille, mutta toisten progressiivista tehostamista tai herkistymistä (71). Esimerkiksi rotilla päivittäinen kokaiinin tai amfetamiinin injektio lisää liikkuvuuden aktiivisuutta. Herkistyminen on houkutteleva malli riippuvuudelle, koska herkistyminen on pitkäikäinen prosessi ja koska jotkin herkistymisen muodot voidaan ilmaista kontekstista riippuvaisella tavalla (72). Siten esimerkiksi, jos rotat saavat päivittäisen amfetamiiniruiskeen koehäkissä kotihäkkiensä sijasta, niillä on herkistetty liikuntakäyttäytyminen, kun ne asetetaan uudelleen koehäkkiin. Kannustimen herkistämisteoriassa oletetaan, että samalla tavalla kuin liikuntaelinten käyttäytyminen voidaan herkistää, toistuva lääkeaineen antaminen herkistää hermosysteemin, joka antaa kannustimen huomion (vastakohtana hedoniselle arvolle tai "mieltymiselle") huumeille ja huumeisiin liittyville vihjeille. Tämä kannustava silmäys johtaisi voimakkaaseen "haluamiseen" lääkkeisiin, jotka voitaisiin aktivoida huumeisiin liittyvillä vihjeillä (30, 70). Pääasiassa kannustinherkkyysnäkymä vastaa näkemystä siitä, että dopamiini toimii palkkioennuste-virhesignaalina (9). Olisi myös kiistatonta, että huumeisiin liittyvien vihjeiden kannustinpohjaisuus lisääntyy riippuvaisilla henkilöillä. Lisäksi ei ole mitään erimielisyyttä siitä, että näiden vihjeiden kyky aktivoida huumeiden halua tai huumeiden etsimistä riippuu assosiatiivisista oppimismekanismeista. Erimielisyys on, onko herkistymisen hermomekanismilla, kuten eläinmalleista tällä hetkellä ymmärretään, tärkeä rooli ihmisen riippuvuudessa. Eläinmalleissa herkistetty liikkumiskäyttäytyminen aloitetaan ventral tegmental -alueella, ja sen jälkeen se ilmaistaan ​​ydinvoimalla. (73, 74), oletettavasti parantamalla dopamiinivasteita. Kun otetaan huomioon ventral tegmental -alueen ulokkeiden suhteellinen homogeenisuus ytimen accumbensiin tai prefrontaaliseen aivokuorekkeeseen ja näiden projektioiden kyky vuorovaikutuksessa monien neuronien kanssa, on vaikea selittää, kuinka tällainen tehostettu (herkistetty) dopamiinivaste voisi liittyä spesifiseen lääkeaineen liittyviä vihjeitä kutsumatta assosiatiivisen muistin mekanismeja. Huolimatta yhä sekavasta kokeellisesta kirjallisuudesta hiljattain saatu näyttö geeni-knockout-hiiristä, joilta puuttui funktionaalisia AMPA-glutamaattireseptoreita, havaitsi dissosioitumisen kokaiinin aiheuttaman liikkuvuuden herkistymisen (joka säilyi knockout-hiirissä) ja assosiatiivisen oppimisen välillä; toisin sanoen hiiret eivät enää osoittaneet ehdollista liikkuvuutta koskevaa vastetta, kun ne asetettiin aikaisemmin kokaiiniin liittyvään kontekstiin, eikä niissä ollut myöskään ilmastoitua paikan asetusta (75). Ainakin nämä kokeet korostavat assosiatiivisten oppimismekanismien kriittistä roolia erityinen huumeiden vihjeitä ja näiden vihjeiden yhdistämistä erityinen vasteet (19, 23). Vaikka herkistyminen olisi osoitettu ihmisillä (jota ei ole vakuuttavasti tehty), on epäselvää, mikä sen rooli olisi dopamiiniriippuvaisista oppimismekanismeista enemmän kuin dopamiinin vapautuminen tietyissä yhteyksissä. Viime kädessä ne oppimismekanismit, jotka ovat vastuussa erittäin spesifisten, voimakkaasti yliarvostettujen huumausaineiden merkkien koodaamisesta ja niiden liittämisestä erityisiin huumeiden etsimiselle ja emotionaaliseen vasteeseen.

Lopuksi riippuvuuden selitys edellyttää teoriaa sen pysyvyydestä. Monet kysymykset ovat edelleen mekanismeja, joilla pitkän aikavälin muistoja esiintyy monta vuotta tai jopa elinaikaa (15, 16, 76). Tästä näkökulmasta herkistetyt dopamiinivasteet lääkkeisiin ja huumeisiin voivat johtaa huumeisiin liittyvien assosiatiivisten muistojen vahvistumiseen, mutta riippuvuuden pysyvyys näyttäisi perustuvan synapsien ja piirien uudelleenmuotoiluun, joiden uskotaan olevan ominaista pitkäaikainen assosiatiivinen muisti (15, 16).

Riippuvuuden ja pitkäaikaisen muistin solu- ja molekyylimekanismit

Kuten edellisestä keskustelusta ilmenee, ehdokasmolekyyli- ja solumekanismien riippuvuusmekanismit käyttäytymis- ja järjestelmätasoilla on viime kädessä selitettävä 1) kuinka toistuvat dopamiinin vapautumisjaksot lujittavat huumeidenkäyttäytymistä pakonaiseksi käytöksi, 2) miten uusiutumisriski lääkkeestä vapaa tila voi jatkua vuosia, ja 3) kuinka huumeisiin liittyvät vihjeet ohjaavat käyttäytymistä. Solunsisäiset signalointimekanismit, jotka tuottavat synaptista plastisuutta, ovat houkuttelevia kandidaattimekanismeja riippuvuuteen, koska ne voivat muuntaa lääkeaineen aiheuttamat signaalit, kuten dopamiinin vapautuminen, pitkäaikaisiksi muutoksiksi hermoston toiminnassa ja lopulta hermosolupiirien uudelleenmuotoiluksi. Synaptinen plastisuus on monimutkaista, mutta se voidaan jakaa heuristisesti mekanismeihin, jotka muuttavat olemassa olevien yhteyksien voimakkuutta tai "painoa", ja mekanismeihin, jotka saattavat johtaa synapsien muodostumiseen tai dendriittien tai aksonien rakenteen eliminointiin ja uudelleenmuotoiluun (15).

Kuten on kuvattu, lääkeaineen tarvejen spesifisyys ja niiden suhde spesifisiin käyttäytymissekvensseihin viittaavat siihen, että ainakin joidenkin riippuvuuden taustalla olevien mekanismien on oltava assosiatiivisia ja synapsispesifisiä. Synaptisen voimakkuuden muuttamiseksi parhaiten karakterisoidut ehdokasmekanismit, jotka ovat sekä assosiatiivisia että synapsispesifisiä, ovat pitkäaikainen potensointi ja pitkäaikainen masennus. Näiden mekanismien on oletettu olevan kriittisiä rooleja monilla kokemusriippuvaisella plastisuudella, mukaan lukien erilaiset oppimisen ja muistin muodot (77, 78). Tällaiset synaptisen plastisuuden mekanismit voisivat johtaa neuraalisen piirin uudelleenjärjestelyyn muuttamalla geeni- ja proteiinien ilmentymistä neuroneissa, jotka saavat parannettuja tai vähentyneitä signaaleja pitkän aikavälin potentiaation tai pitkäaikaisen masennuksen seurauksena. Pitkän aikavälin potentiaalisuus ja pitkäaikainen masennus ovat täten tulleet tärkeiksi ehdokasmekanismeiksi lääkeaineen aiheuttamille hermopiiritoimintojen muutoksille, jotka ovat mahdollisia riippuvuuden yhteydessä (11). Nyt on hyviä todisteita siitä, että molemmat mekanismit esiintyvät ydintekijöissä ja muissa mesolimbisten dopamiinin neuronien kohteissa lääkkeen antamisen seurauksena, ja kasvava näyttö viittaa siihen, että niillä voi olla tärkeä rooli riippuvuuden kehittymisessä. Yksityiskohtainen keskustelu näistä havainnoista ylittää tämän tarkastelun laajuuden (tarkistuksia varten katso viitteet 11, 79-81). Pitkän aikavälin potentiaation ja pitkäaikaisen masennuksen taustalla olevia molekyylimekanismeja ovat avainproteiinien fosforylaatiotilan säätäminen, glutamaattireseptorien saatavuuden muutokset synapseissa ja geeniekspression säätely (78, 82).

Kysymys siitä, miten muistot jatkuvat (15, 16, 76) on erittäin merkityksellinen riippuvuuden kannalta ja ei ole vielä tyydyttävällä tavalla vastattu, mutta pysyvyyttä ajatellaan lopulta synapsien ja piirien fyysiseen uudelleenjärjestelyyn. Provokatiiviset varhaiset tulokset ovat osoittaneet, että amfetamiini ja kokaiini voivat tuottaa morfologisia muutoksia dendriitteissä ydin accumbensin ja prefrontaalisen kuoren sisällä (83, 84).

Tärkeä ehdokasmekanismi dendriittien, aksonien ja synapsien fysikaaliseen uudelleenmuotoiluun on lääkeaineen aiheuttama muutos geeniekspressiossa tai proteiinin translaatiossa. Ajanjakson äärimmäisissä kohdissa kahdenlaisia ​​geenisääntelyjä voitaisiin edistää pitkän aikavälin muistiin, mukaan lukien hypoteettiset patologiset muistiprosessit, jotka perustuvat riippuvuuteen: 1) geenin tai proteiinin ilmentymisen pitkäaikainen ylös- tai alasäätö ja 2 ) lyhyt geeniekspressiopurske (tai proteiinikääntäminen), joka johtaa synapsien fyysiseen uudelleenmuotoiluun (ts. morfologisiin muutoksiin, jotka johtavat muutoksiin synaptisessa voimassa, uusien synapsien syntymiseen tai olemassa olevien synapsien karsimiseen) ja siten uudelleenjärjestelyihin piirejä. Molemmat geeniekspression muutokset on havaittu vasteena dopamiinin stimulaatioon ja riippuvuutta aiheuttaviin lääkkeisiin, kuten kokaiiniin (85, 86).

Pisinikäinen molekyylimuutos, jota tällä hetkellä tiedetään esiintyvän vasteena riippuvaisille lääkkeille (ja muille ärsykkeille) ytimen accumbensissa ja selkästriatumissa, on transkriptiotekijän ΔFosB stabiilien, posttranslationaalisesti muokattujen muotojen säätely. (85). Aikaisen spektrin toisessa päässä on suuri määrä geenejä, jotka todennäköisesti riippuvat dopamiini D: n aktivoitumisesta, ohimenevä (minuutit - tunti).₁ reseptorit ja transkriptiotekijän CREB, syklinen AMP-vaste-elementtiä sitova proteiini (86). CREB aktivoituu useilla proteiinikinaaseilla, mukaan lukien syklinen AMP: stä riippuva proteiinikinaasi ja useat Ca²⁺riippuvat proteiinikinaasit, kuten kalsium / kalmoduliinista riippuva proteiinikinaasi tyyppi IV (87, 88). Koska CREB voi vastata sekä sykliseen AMP: hen että Ca: han²⁺ reitit ja voivat siten toimia sattumien ilmaisimena, sen aktivointia on pidetty ehdokkaana osallistumaan pitkän aikavälin potensointiin ja assosiatiiviseen muistiin. Itse asiassa suuri joukko tutkimuksia sekä selkärangattomilla että hiirillä tukee CREB: n tärkeää roolia pitkän aikavälin muistissa (katsauksia varten katso viitteet 87 ja 88).

Kun otetaan huomioon riippuvuuden teoria pitkäkestoisen muistin patologisena usurpointina, kun otetaan huomioon CREB: n yhä vahvempi rooli useissa pitkän aikavälin muistin muodoissa (87, 88)ja ottaen huomioon kokaiinin ja amfetamiinin kyky aktivoida CREB (88-90)CREB: n mahdollisesta roolista palkkioihin liittyvien muistojen yhdistämisessä on ollut paljon kiinnostusta (11, 19). Suoraa näyttöä tällaisesta roolista ei vielä ole. Kokaiinin ja dopamiini D: n amfetamiinin stimulaatiota yhdistää kuitenkin suhteellisen vahvoja todisteita₁ reseptori-CREB-polku toleranssiin ja riippuvuuteen. Parhaiten tutkittu CREB-säädelty kohdegeeni, joka saattaa olla mukana suvaitsevaisuudessa ja riippuvuudessa, on prodynorfiinigeeni (91-93), joka koodaa endogeeniset opioididynorfiinipeptidit, jotka ovat kappa-opioidireseptoriagonisteja. Kokaiini tai amfetamiini johtaa D: n dopamiinin stimulaatioon₁ reseptorit ydinonnettomien neuronien ja selkästriatumin reseptoreihin, mikä puolestaan ​​johtaa CREB-fosforylaatioon ja prodynorfiinigeenin ilmentymisen aktivoitumiseen (93). Tuloksena saadut dynorfiinipeptidit kuljetetaan toistuviin solukalvon neuronien aksoneihin, joista ne inhiboivat dopamiinin vapautumista keski-aivojen dopamiinin neuronien terminaaleista, mikä vähentää dopamiinijärjestelmien reagointia (91, 94). D₁ dynorfiinin reseptorivälitteinen lisääntyminen voidaan siten tulkita homeostaattiseksi sopeutumiseksi ydinakumeenien ja dorsaalisen striatumin kohderyhmien liialliseen dopamiinin stimulaatioon, jotka palauttavat dopamiinin vapautumisen edelleen. (91). Tämän ajatuksen mukaisesti CREB: n yli-ilmentyminen virusvektorin välittämässä ytimen accumbensissa lisää prodynorfiinigeenin ilmentymistä ja vähentää kokaiinin palkitsevia vaikutuksia (95). Kokaiinin palkitsevia vaikutuksia voidaan palauttaa tässä mallissa antamalla kappa-reseptoriantagonisti (95).

Homeostaattiset mukautukset, kuten dynorfiinin induktio, jotka vähentävät dopamiinijärjestelmien reagointia, näyttävät vaikuttavan riippuvuudessa ja vetäytymisessä (26, 96). Kun otetaan huomioon riippuvuuden rajallinen rooli riippuvuuden patogeneesissä (6, 11, 19, 27, 40)muissa tutkimuksissa on keskitytty mahdollisiin molekyylimekanismeihin, jotka saattavat vaikuttaa huumeiden palkkion parantamiseen (arvioinnit ovat viitteissä 12, 13). Tähän mennessä parhaiten tutkittu ehdokas on transkriptiotekijä ΔFosB. FosB: n pitkäaikainen yli-ilmentäminen indusoituvassa siirtogeenisessä hiirimallissa lisäsi kokaiinin palkitsevaa vaikutusta, ja CREB: n yli-ilmentymisellä ja AFosB: n lyhytaikaisella ilmentämisellä oli päinvastainen vaikutus lääkkeen palkkion pienenemiseen (97). Lisäksi αFosB: n pitkittyneellä ilmentymisellä tuotettiin selvästi erilainen geeniekspressioprofiili hiiren aivoissa verrattuna AFosB: n CREB: hen tai lyhyen aikavälin ilmentymiseen (97). Näiden havaintojen seurauksena on, että ainakin jotkut geenit, jotka on ilmaistu CREB: n jälkeen, kuten pro-dynorfiinigeeni (93), ovat osallisia suvaitsevaisuuteen ja riippuvuuteen ja että ΔFosB: n alavirtaan ekspressoidut geenit voivat olla ehdokkaita vasteiden saamiseksi palkkioihin ja palkkioihin liittyvistä vihjeistä. Analyysiä monimutkaistaa olemassa olevat koetekniikat, koska kaikki keinotekoisesti yliekspressoidut mekanismit ylittävät selvästi CREB-fosforylaation ja defosforylaation normaalin ajanjakson (minuutit) normaaleissa olosuhteissa. Näin ollen CREB: n roolia palkkioihin liittyvien assosiatiivisten muistien lujittamisessa ei pitäisi hylätä olemassa olevien todisteiden perusteella. Uudet ponnistelut riippuvuuden eläinmallien kehittämiseksi (98, 99) voi osoittautua erittäin hyödylliseksi pyrittäessä yhdistämään lääkeainetta indusoitava geeniekspressiota synaptiiniseen plastisuuteen, synaptiseen remodelingiin ja asiaan liittyviin käyttäytymiseen.

Päätelmät

Abstrakti  |  Palkintojen purkamiseen liittyvien hermosysteemien kaappaaminen  |  Lääkeaineeseen liittyvien vihjeiden spesifisyyden vaikutukset  |  Riippuvuuden ja pitkäaikaisen muistin solu- ja molekyylimekanismit  |  Päätelmät  |  Viitteet

Dopamiinihypoteesi huumausaineita koskevasta toiminnasta sai valuutan alle kaksi vuosikymmentä sitten (38-40). Tuolloin dopamiini käsiteltiin suurelta osin hedonisena signaalina, ja riippuvuus ymmärrettiin suurelta osin hedonisesti, riippuvuus ja vetäytyminen nähdään keskeisinä huumeiden ottamisen kuljettajina. Viimeaikaiset ponnistelut erilaisilla analyysitasoilla ovat antaneet paljon rikkaamman ja monimutkaisemman kuvan dopamiinitoiminnasta ja siitä, miten se voisi tuottaa riippuvuutta, mutta uusi tieto ja uudet teoreettiset rakenteet ovat herättäneet niin monta kysymystä kuin he ovat vastanneet. Tässä katsauksessa väitin, että se, mitä me tiedämme riippuvuudesta tähän mennessä, on parhaiten kiinni siitä, että se edustaa palkitsemisesta johtuvan oppimisen ja muistin mekanismeja. On kuitenkin myös selvää, että monet palapelin kappaleet puuttuvat, mukaan lukien jotkin melko suuret, kuten tarkka tapa, jolla eri lääkkeet häiritsevät toonista ja fasista dopamiinin signalointia eri piirissä, häiriön toiminnalliset seuraukset ja solu- ja molekyylimekanismit, joilla riippuvuutta aiheuttavat lääkkeet uudistavat synapseja ja piirejä. Näistä haasteista huolimatta perus - ja kliininen neurotiede on tuottanut paljon tarkemman ja vahvemman kuvan riippuvuudesta kuin meillä oli muutama lyhyt vuosi sitten.

Vastaanotettu elokuussa 19, 2004; 15, 2004; hyväksytty joulukuu 3, 2004. Harvardin lääketieteellisen koulun neurobiologian laitokselta, Bostonista; ja Provardin toimisto, Harvardin yliopisto. Osoita kirjeenvaihtoa ja uusintapainostuspyyntöjä tohtori Hymanille, Massachusetts Hallin provinssin toimistolle, Harvardin yliopistolle, Cambridge, MA 02138; [sähköposti suojattu] (Sähköposti).

Viitteet

Abstrakti  |  Palkintojen purkamiseen liittyvien hermosysteemien kaappaaminen  |  Lääkeaineeseen liittyvien vihjeiden spesifisyyden vaikutukset  |  Riippuvuuden ja pitkäaikaisen muistin solu- ja molekyylimekanismit  |  Päätelmät  |  Viitteet