DeltaFosB: Pitkäaikainen molekyylikytkin riippuvuutta varten (2001)

KOMMENTIT: Kuten myöhemmät tutkimukset paljastavat, DeltaFosB on yleinen molekyylikytkin sekä lääke- että käyttäytymisriippuvuuksiin. Se on transkriptiotekijä, mikä tarkoittaa, että se vaikuttaa siihen, mitkä geenit kytketään päälle tai pois. Kuten muualla todettiin, riippuvuutta aiheuttavat lääkkeet kaappaavat vain normaalit mekanismit. Siksi on typerää ehdottaa, että käyttäytymisriippuvuuksia ei voi olla.

 TÄYDELLINEN OPINNOT

Proc Natl Acad Sci US A. 2001 September 25; 98 (20): 11042 – 11046.

doi: 10.1073 / pnas.191352698.

Eric J. Nestler *, Michel Barrot ja David W. Self

Psykiatrian ja perus neurotieteen keskus, University of Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070

Abstrakti

Joidenkin huumeriippuvuutta kuvaavien käyttäytymispoikkeavuuksien pitkäikäisyys on osoittanut, että hermosolujen ilmentymisen säätely voi olla mukana prosessissa, jossa väärinkäytön lääkkeet aiheuttavat riippuvuuden tilaa. minälisääntyvät todisteet viittaavat siihen, että transkriptiotekijä ΔFosB edustaa yhtä mekanismia, jolla väärinkäytön lääkkeet tuottavat suhteellisen stabiileja muutoksia aivoissa, jotka vaikuttavat riippuvuus fenotyyppiin. ΔFosB, transkriptiotekijöiden Fos-perheen jäsen, kerääntyy ytimen accumbensin ja dorsaalisen striatumin neuronien alaryhmään (riippuvuuden kannalta tärkeät aivojen alueet) monenlaisten väärinkäytösten huumeiden toistuvan antamisen jälkeen. Samanlainen AFosB: n kerääntyminen tapahtuu kompulsiivisen käynnistyksen jälkeen, mikä viittaa siihen, että ΔFosB voi kerääntyä vastauksena monenlaisiin pakko-käyttäytymisiin. Tärkeää on, että AFosB pysyy hermosoluissa suhteellisen pitkiä aikoja sen poikkeuksellisen vakauden vuoksi. Siksi ΔFosB edustaa molekyylimekanismia, joka voisi aloittaa ja sitten ylläpitää geeniekspression muutoksia, jotka jatkuvat pitkään lääkkeen altistumisen loputtua. Tutkimukset indusoitavissa olevissa transgeenisissä hiirissä, jotka yli-ilmentävät joko FosB: tä tai proteiinin määräävää negatiivista inhibiittoria, antavat suoria todisteita siitä, että ΔFosB aiheuttaa lisääntynyttä herkkyyttä huumeiden väärinkäytösten ja mahdollisesti lisääntyneen huumeiden etsimisen käyttäytymiseen. Tämä työ tukee näkemystä siitä, että ΔFosB toimii jatkuvana "molekyylikytkimenä", joka muuttaa asteittain akuutit lääkevasteet suhteellisen stabiileiksi mukautuksiksi, jotka myötävaikuttavat riippuvuuden taustalla olevaan pitkäaikaisiin hermo- ja käyttäytymisplastiteetteihin.

Riippuvuustutkimus keskittyy ymmärtämään monimutkaisia ​​tapoja, joilla väärinkäytön lääkkeet muuttavat aivoja aiheuttamaan riippuvuutta kuvaavia käyttäytymishäiriöitä. Yksi alan kriittisistä haasteista on tunnistaa suhteellisen vakaat lääkeaineen aiheuttamat muutokset aivoissa ottamaan huomioon erityisesti pitkäikäiset käyttäytymishäiriöt. Esimerkiksi ihmisen riippuvalla voi olla lisääntynyt uusiutumisen riski jopa vuosien kestäneen pidättymisen jälkeen.

Näiden käyttäytymispoikkeavuuksien stabiilisuus on johtanut siihen, että ne voidaan välittää ainakin osittain geeniekspression muutoksilla (1-3). Tämän näkemyksen mukaan toistuva altistuminen väärinkäytön lääkkeelle häiritsee toistuvasti siirtoa, joka on erityisesti aivojen synapseja, jotka ovat herkkiä lääkkeelle. Tällaiset häiriöt signaloivat lopulta solunsisäisten viestinvälineiden kaskadien kautta ytimeen, jossa ne ensin aloittavat ja säilyttävät muutokset tiettyjen geenien ilmentymisessä. Ensisijainen mekanismi, jonka kautta signaalitransduktioreitit vaikuttavat geeniekspressioon, on transkriptiotekijöiden, geenien säätelyalueisiin sitoutuvien proteiinien säätely ja niiden transkription muuttaminen.

Riippuvuustutkimuksen yksi tavoite on sen vuoksi ollut tunnistaa transkriptiotekijät, jotka ovat muuttuneet riippuvuuden jälkeisissä aivojen alueilla huumeiden väärinkäytön jälkeen. Useita tällaisia ​​transkriptiotekijöitä on tunnistettu viime vuosikymmenen aikana (1 – 6). Tämän tarkastelun painopiste on yhdellä transkriptiotekijällä, jota kutsutaan ΔFosB: ksi.

ΔFosB: n indusointi väärinkäytösten avulla

FosB, jota koodaa fosB-geeni, kuuluu transkriptiotekijöiden Fos-perheeseen, joka sisältää myös c-Fos, FosB, Fra1 ja Fra2 (7). Nämä Fos-perheen proteiinit heterodimeroituvat Jun-perheen proteiineilla (c-Jun, JunB tai JunD) aktiivisten AP-1 (aktivaattori-proteiini-1)-transkriptiotekijöiden muodostamiseksi, jotka sitoutuvat AP-1-kohtiin (konsensussekvenssi: TGAC / GTCA) tiettyjen geenien promoottorit niiden transkription säätämiseksi.

Nämä Fos-perheen proteiinit indusoituvat nopeasti ja ohimenevästi tietyissä aivosalueissa monien väärinkäytösten akuutin antamisen jälkeen (kuva 1) (8 – 11). Huomattavia alueita ovat ydinvoima ja dorsaalinen striatum, jotka ovat tärkeitä lääkeaineiden käyttäytymisvasteiden välittäjiä, erityisesti niiden palkitsevia ja liikkuvia aktivoivia vaikutuksia (12, 13). Nämä proteiinit palaavat basaalitasoille tunnin sisällä lääkkeen antamisesta.

 

 

Kuva 1

Kaavio, joka esittää AFosB: n asteittaista kertymistä muiden Fos-perheen proteiinien nopeaan ja ohimenevään induktioon vasteena väärinkäytöksille. (A) Autoradiogrammi havainnollistaa näiden eri proteiinien erilaista induktiota akuutin stimulaation avulla (1 – 2 hr yhden lääkeaineen altistuksen jälkeen) verrattuna krooniseen stimulaatioon (1-päivä toistuvan lääkeaineen altistuksen jälkeen). (B) Useat Fos-kaltaisten proteiinien aallot [koostuvat c-Fosista (52-58-kDa-isoformit), FosB (46-50-kDa-isoformit), AFosB (33-kDa-isoformi) ja Fra1 tai Fra2 ( 40 kDa)] indusoidaan ytimen accumbens- ja dorsaalisen striatan neuroneissa väärinkäytön lääkkeen akuutilla annolla. Myös indusoidut ovat αFosB: n (35-37 kDa) biokemiallisesti muunnettuja isoformeja; myös ne on indusoitu (vaikkakin alhaisella tasolla) akuutin lääkkeen antamisen jälkeen, mutta ne pysyvät aivoissa pitkiä aikoja niiden vakauden vuoksi. (C) Kun toistuva (esim. Kahdesti päivässä) lääkkeen antaminen, kukin akuutti ärsyke indusoi alhaisen stabiilien AFosB-isomuotojen tason, jota osoittaa alempi joukko päällekkäisiä viivoja, jotka osoittavat AFosB: n, joka on indusoitu kunkin akuutin ärsykkeen avulla. Tuloksena on asteittainen AFosB-tasojen lisääntyminen toistuvilla ärsykkeillä kroonisen hoidon aikana, mikä on osoitettu kasvavalla porrastetulla viivalla kaaviossa.

Hyvin erilaiset vasteet havaitaan väärinkäytösten pitkäaikaisen antamisen jälkeen (kuva 1). ΔFosB: n biokemiallisesti modifioidut isomuodot (molekyylipaino 35-37 kDa) kertyvät samoihin aivojen alueisiin toistuvan lääkeaineen altistuksen jälkeen, kun taas kaikki muut Fos-perheenjäsenet osoittavat toleranssia (ts. Alentunut induktio verrattuna alkuperäisiin lääkeaineen altistuksiin). Tällainen ΔFosB: n kertyminen on havaittu kokaiinin, morfiinin, amfetamiinin, alkoholin, nikotiinin ja fensiklidiinin suhteen.e (11, 14 – 18). On jonkin verran näyttöä siitä, että tämä induktio on selektiivinen näissä aivojen alueilla (15, 17) sijaitsevien keskisuurten pienten hermosolujen dynorfiini / aine P: tä sisältävän osajoukon suhteen, vaikkakin tätä tarvitaan varmuudella. AFosB: n 35-37-kDa-isoformit dimerisoituvat pääasiassa JunD: n kanssa aktiivisen ja pitkäkestoisen AP-1-kompleksin muodostamiseksi näissä aivojen alueilla (19, 20). Nämä FosB-isoformit kerääntyvät kroonisen lääkeaineen altistumisen vuoksi niiden erittäin pitkien puoliintumisaikojen (21) vuoksi, ja siksi ne pysyvät neuroneissa ainakin useita viikkoja lääkkeen antamisen lopettamisen jälkeen. On mielenkiintoista huomata, että nämä AFosB-isoformit ovat erittäin stabiileja tuotteita välittömästi varhaisesta geenistä (fosB). AFosB-isomuotojen stabiilisuus tarjoaa uuden molekyylimekanismin, jolla lääkkeen aiheuttamat muutokset geenin ilmentymisessä voivat säilyä huolimatta suhteellisen pitkistä lääkeaineen poistumisjaksoista.

Vaikka ydin accumbensilla on ratkaiseva merkitys huumeiden väärinkäytön palkitsevissa vaikutuksissa, sen uskotaan toimivan normaalisti säätämällä vasteita luonnollisiin vahvistimiin, kuten ruokaan, juomaan, sukupuoleen ja sosiaaliseen vuorovaikutukseen (12, 13). Tämän seurauksena on suurta kiinnostusta tämän aivosalueen mahdollisesta roolista muissa pakottavissa käyttäytymisissä (esim. Patologinen overeating, pelaaminen, liikunta jne.). Tästä syystä tutkittiin, onko ΔFosB: n säätelemä pakollisen juoksun eläinmallissa. OsFosB: n stabiilit 35-37-kDa-isoformit indusoituvat selektiivisesti ytimen accumbensin sisällä rotilla, joilla on kompulsiivinen juoksukäyttäytyminen.

Stabiilien ΔFosB-isoformien biokemiallinen identiteetti

Kuten edellä mainittiin, FosB-isoformit, jotka kerääntyvät väärinkäytön tai pakottavan lääkkeen kroonisen annon jälkeen, osoittavat 35-37 kDa: n molekyylipainon. Ne voidaan erottaa AFosB: n 33-kDa-isoformista, joka indusoidaan nopeasti, mutta ohimenevästi yhden lääkeaineen altistuksen jälkeen (kuva 1) (14, 19, 22). Nykyiset todisteet viittaavat siihen, että 33-kDa-isoformi on proteiinin luontainen muoto, joka muuttuu muodostaen stabiilimpia 35-37-kDa-tuotteita (19, 21). Biokemiallisen modifikaation luonne, joka muuntaa epästabiilin 33-kDa-isoformin stabiileiksi 35-37-kDa-isoformeiksi, on kuitenkin jäänyt epäselväksi. On spekuloitu, että fosforylaatio voi olla vastuussa (11). Esimerkiksi AFosB: n induktio vaimennetaan hiirissä, joilta puuttuu DARPP-32, striataa- rilla rikastettu proteiini (23, 24). Koska DARPP-32 säätelee proteiinifosfataasi-1: n ja proteiinikinaasin A (25, 26) katalyyttistä aktiivisuutta, vaatimus, että tämä proteiini stabiilien AFosB-isoformien normaaliin kerääntymiseen viittaa fosforylaation mahdolliseen rooliin näiden stabiilien tuotteiden muodostamisessa.

ΔFosB: n rooli käyttäytymiseen liittyvässä plastisuudessa väärinkäytöksissä

OsFosB: n rooli huumausaineiden väärinkäytössä on tullut suurelta osin sellaisten siirtogeenisten hiirien tutkimuksesta, joissa ΔFosB: tä voidaan indusoida selektiivisesti aikuisten eläinten (27, 28) ydinsoluissa ja muissa striattien alueilla. Tärkeää on, että nämä hiiret yli-ilmentävät AFosB: tä selektiivisesti dynorfiini- / aine-P: tä sisältävissä keskipitkissä piikkisolmuissa, joissa lääkkeiden uskotaan indusoivan proteiinin. Taulukossa 1 esitetään yhteenveto AFosB: n yliekspressoivien hiirien käyttäytymis- fenotyypistä, joka monin tavoin muistuttaa eläimiä kroonisen lääkeaineen altistuksen jälkeen. Hiiret osoittavat lisääntyneitä lokomotorisia vasteita kokaiinille akuutin ja kroonisen antamisen jälkeen (28). Ne osoittavat myös parempaa herkkyyttä kokaiinin ja morfiinin palkitseville vaikutuksille paikkakäsittelymäärityksissä (11, 28) ja antavat itse pienempiä kokaiiniannoksia kuin pentueet, jotka eivät ylitä ΔFosB: tä. herkistyminen kokaiinille ja normaali alueellinen oppiminen Morris-vesipallo (28). Tnämä tiedot osoittavat, että ΔFosB lisää eläimen herkkyyttä kokaiinille ja ehkä muille väärinkäyttölääkkeille ja voi olla mekanismi suhteellisen pitkäaikaiselle herkistymiselle huumeille.

Taulukko 1
ΔFosB: n välittämä käyttäytymiskestävyys ydinkohdassa-dorsalissa striatumissa

 

Lisääntynyt liikkuvuuden aktivoituminen vasteena akuutille ja toistuvalle kokaiinin antamiselle.
Lisääntynyt palkitseva vaste kokaiinille ja morfiinille paikkakunnostusmäärityksissä.
Vähemmän kokaiiniannosten lisääntynyt itsensä antaminen.
Kokaiinin lisääntynyt motivaatio progressiivisten suhteiden määrityksissä.
Lisääntynyt anksiolyyttinen vaste alkoholille.
Lisääntynyt pakonomainen ajotapa.

Perustuu viitenumeroiden tietoihin. 28 ja 29.† ‡ §¶

 

ΔFosB: n välittämä käyttäytymiskestävyys ydintekijä-dorsal striatumissa

ILisäksi on alustavia todisteita siitä, että ΔFosB: n vaikutukset voivat ulottua selvästi yli lääkkeen herkkyyden säätelyn itsessään monimutkaisempaan käyttäytymiseen, joka liittyy riippuvuusprosessiin. Hiiret, jotka ilmentävät AFosB: tä, työskentelevät kovemmin itsensä antamaan kokaiinia progressiivisen suhteen itsesääntelymäärityksissä, suse, että ΔFosB voi herkistää eläimiä kokaiinin kannustaviin motivaatio-ominaisuuksiin ja siten johtaa taipumukseen relapsiin huumeiden poiston jälkeenl. osFosB: tä ilmentävät hiiret osoittavat myös alkoholin anxolyyttisiä vaikutuksia, § fenotyyppi, johon on liittynyt lisääntynyttä alkoholin saantia ihmisillä. Yhdessä nämä varhaiset havainnot viittaavat siihen, että ΔFosB lisää huumeiden väärinkäytön herkkyyden lisäksi laadullisia muutoksia käyttäytymisessä, joka edistää huumeiden etsimistä. Siten ΔFosB voi toimia pitkittyneenä "molekulaarisena kytkimenä", joka auttaa aloittamaan ja sitten ylläpitämään riippuvaisen tilan keskeisiä näkökohtia. Nykyisessä tutkimuksessa on tärkeä kysymys siitä, edistääkö ΔFosB: n kertyminen lääkeaineen altistumisen aikana huumeiden etsintäkäyttäytymistä pitkien vetäytymisaikojen jälkeen, vaikka ΔFosB-tasot ovat normalisoituneet (katso alla).

Aikuinen hiirillä, jotka yli-ilmentävät AFosB: tä selektiivisesti ytimen accumbensin ja dorsaalisen striatumin sisällä, on myös suurempi kompulsiivinen juoksu verrattuna kontrollin pentueeseen. † Nämä havainnot herättävät mielenkiintoisen mahdollisuuden, että ΔFosB: n kertyminen näissä hermosoluissa palvelee yleisempää roolia tapausmuistojen muodostamisessa ja ylläpitämisessä käyttäytyminen, ehkä vahvistamalla hermosolujen tehokkuutta, jossa nämä neuronit toimivat.

ΔFosB kerääntyy tiettyihin aivojen alueisiin, jotka ovat ydinkohdan ulkopuolella, ja selkästriatum kroonisen kokaiinialtistuksen jälkeen. Näistä merkittäviä alueet ovat amygdala ja mediaalinen prefrontaalinen kuori (15). Nykyisen tutkimuksen päätavoitteena on ymmärtää ΔFosB-induktion vaikutus näillä alueilla riippuvuus fenotyyppiin.

Aikaisempi työ fosB-knockout-hiirien kanssa paljasti, että nämä eläimet eivät kehitä herkistymistä kokaiinin liikkumisvaikutuksille, mikä on yhdenmukaista edellä mainittujen ΔFosB-yliekspressoivien hiirten havaintojen kanssa (22). FosB-mutantit osoittivat kuitenkin lisääntynyttä herkkyyttä kokaiinin akuuteille vaikutuksille, mikä on ristiriidassa näiden muiden havaintojen kanssa. Havaintojen tulkintaa fosB-mutanttien kanssa vaikeuttaa kuitenkin se, että näiltä eläimiltä puuttuu paitsi AFosB, myös täyspitkä FosB. Lisäksi mutanteista puuttuu molempia proteiineja koko aivoissa ja varhaisimmista kehitysvaiheista lähtien. Tuoreempi työ tukee todellakin ΔFosB: n yliekspressoivien hiirten päätelmiä: c-Jun: n katkaistun mutantin indusoituva yli-ilmentyminen, joka toimii ΔFosB: n hallitsevana negatiivisena antagonistina, selektiivisesti ytimen accumbensissa ja selkä striatum osoittaa heikentyneen herkkyyttä kokaiinin palkitseville vaikutuksille Nämä havainnot korostavat varovaisuutta, jota on käytettävä tulkittaessa tuloksia hiiristä, joilla on konstitutiivisia mutaatioita, ja havainnollistavat indusoituvien ja solutyyppispesifisten mutaatioiden omaavien hiirten merkitystä aikuisen aivojen plastisuuden tutkimuksissa.

GFosB: n kohdegeenit

Koska AFosB on transkriptiotekijä, oletettavasti proteiini aiheuttaa käyttäytymiseen liittyvää plastisuutta muutosten myötä muiden geenien ilmentymiseen. AFosB muodostetaan fosB-geenin vaihtoehtoisella silmukoinnilla ja siitä puuttuu osa C-terminaalista transaktivaatiodomeenia, joka on läsnä täyspitkässä FosB: ssä. Tämän seurauksena alun perin ehdotettiin, että AFosB toimii transkription repressorina (29). Soluviljelmässä tehty työ on kuitenkin osoittanut selvästi, että AFosB voi aiheuttaa tai repressoida AP-1-välitteinen transkriptio riippuen käytetystä AP-1-kohdasta (21, 29 – 31). Täyspitkä FosB: llä on samat vaikutukset kuin AFosB tietyillä promoottorifragmenteilla, mutta erilaiset vaikutukset muihin. Lisätyötä tarvitaan, jotta ymmärrettäisiin mekanismeja, jotka perustuvat näiden FosB: n ja FosB: n eri toimiin.

Ryhmämme on käyttänyt kahta lähestymistapaa tunnistamaan kohdegeenit ΔFosB: lle. Yksi on ehdokasgeenilähestymistapa. Aluksi pidimme a-amino-3-hydroksi-5-metyyli-4-isoksatsolipropionihappo (AMPA) -glutamaattireseptoreita oletettavina kohteina, kun otetaan huomioon glutamatergisen leviämisen tärkeä rooli ytimessä. Tähän mennessä tehty työ on osoittanut, että yksi tietty AMPA-glutamaattireseptorin alayksikkö, GluR2, voi olla hyvässä uskossa kohde AFosB: lle (kuvio 2). GluR2: n ilmentyminen, muttei muiden AMPA-reseptorialayksikköjen ilmentyminen, lisääntyy ytimessä (mutta ei selkäjuovassa) ΔFosB: n yliekspressoinnissa (28), ja hallitsevan negatiivisen mutantin ilmentyminen heikentää kokaiinin kykyä indusoida proteiinia.¶ Lisäksi GluR2-geenin promoottori sisältää konsensuksen AP-1-kohdan, joka sitoutuu AFosB: hen (28). GluR2: n yliekspressio tumassa accumbensissa viruksen välittämällä geeninsiirrolla lisää eläimen herkkyyttä kokaiinin palkitseville vaikutuksille jäljittelemällä täten osaa fenotyypistä, joka näkyy ΔFosB: tä ilmentävissä hiirissä (28). GluR2: n induktio voisi selittää ydin accumbens -hermosolujen heikentyneen elektrofysiologisen herkkyyden AMPA-reseptorin agonisteille kroonisen kokaiinin antamisen jälkeen (32), koska GluR2: ta sisältävät AMPA-reseptorit osoittavat alentunutta johtokykyä ja Ca2 + -läpäisevyyttä. Näiden hermosolujen heikentynyt reagointikyky herättäviin syötteisiin voi sitten parantaa vastetta väärinkäyttäjälle. Kuitenkin tapoja, joilla dopaminergiset ja glutamatergiset signaalit ydin accumbensissa säätelevät riippuvuutta, ei tunneta; tämä edellyttää hermopiirin ymmärtämisen tasoa, jota ei ole vielä saatavilla.

 Kuva 2

AMPA-glutamaattireseptorin alayksikkö GluR2 on oletettu kohde AFosB: lle. Osoitetaan, kuinka GluR2: n ΔFosB-välitteinen induktio voi muuttaa ydin accumbens -hermosolujen fysiologista reaktiivisuutta ja johtaa herkistyneisiin vasteisiin väärinkäyttäjille. Tämän järjestelmän mukaan väärinkäyttölääkkeet tuottavat akuutteja vahvistavia vaikutuksiaan estämällä ydin accumbens -neuroneja. Toistuvalla altistuksella lääkkeet indusoivat ΔFosB: tä, joka säätelee lukuisia kohdegeenejä, mukaan lukien GluR2. Tämä lisää AMPA-reseptorien (AMPA-R) osuutta ytimen accumbens-hermosoluissa, jotka sisältävät GluR2-alayksikön, mikä aiheuttaa pienentyneen AMPA-virran ja vähentyneen Ca2 + -virran. Tämä heikentynyt herkkyys voi tehdä hermosoluista herkempiä lääkkeiden akuuteille estäville vaikutuksille ja siten lääkkeiden vahvistaville vaikutuksille..

Toinen oletettu kohde AFosB: lle on geeni, joka koodaa dynorfiinia. Kuten aikaisemmin todettiin, dynorfiini ilmentyy ytimen accumbens-keskisuurten neuronien alaryhmässä, jotka osoittavat ΔFosB: n induktiota. Dynorphin näyttää toimivan solujen välisessä takaisinkytkentäsilmukassa: sen vapautuminen estää dopaminergisia neuroneja, jotka innervoivat keskipitkät piikkisolunit κ-opioidireseptorien kautta dopaminergisten hermopäätelaitteiden kohdalla ytimen accumbensissa ja myös solukappaleissa ja dendriiteissä ventral tegmentaalialueella (Kuva 3) (33 – 35). Tämä ajatus on sopusoinnussa k-reseptoriagonistin kyvyn kanssa annettaessa jompaankumpaan näistä aivojen alueista vähentää lääkkeen uudelleenarvostustad (35).

Recent-työ on osoittanut, että ΔFosB pienentää dynorfiinin ekspressiota ‖, joka voisi osaltaan edistää AFosB-induktiolla havaittuja palkitsemismekanismeja. Mielenkiintoista on, että toinen lääkeainetta säätelevä transkriptiotekijä, CREB (cAMP-vaste-elementin sitova proteiini) (2, 3), vaikuttaa päinvastaisesti: se indusoi dynorfiinin ilmentymistä ytimessä ja vähentää kokaiinin ja morfiinin palkitsevia ominaisuuksia (4). **

Bhuumeiden aiheuttama CREB: n aktivointi haihtuu nopeasti lääkkeen antamisen jälkeen, tällainen CREB: n ja AFosB: n dynorfiinin säätely voi selittää vastavuoroiset käyttäytymismuutokset, joita esiintyy varhaisvaiheessa ja myöhässä, negatiivisilla emotionaalisilla oireilla ja alentuneella lääkeaineen herkkyydellä, joka vallitsee alkuvaiheissa herkistyminen myöhempinä ajankohtina vallitsevien huumeiden palkitseviin ja kannustaviin motivaatiovaikutuksiin.

 

 

Kuva 3

 Dynorphin on ΔFosB: n oletettu kohde. Kuvassa on ventral tegmental area (VTA) -dopamiini- (DA)-neuroni, joka innervoi ydinsolujen (NAc) GABAergisen projektio-neuronin luokan, joka ilmentää dynorfiinia (DYN). Dynorphin palvelee takaisinkytkentämekanismia tässä piirissä: NAc-neuronien terminaaleista vapautunut dynorfiini vaikuttaa κ-opioidireseptoreihin, jotka sijaitsevat DA-neuronien hermopäätteissä ja soluelimissä niiden toiminnan estämiseksi. ΔFosBinhiboimalla dynorfiinien ilmentymistä, voi säätää tätä palautesilmukkaa alaspäin ja parantaa huumeiden väärinkäyttöä. Ei näytetä CREB: n vastavuoroisesta vaikutuksesta tähän järjestelmään: CREB parantaa dynorfiinin ilmentymistä ja heikentää siten väärinkäytösten huumausaineiden palkitsevia ominaisuuksia (4). GABA, y-aminovoihappo; DR, dopamiinireseptori; TAI opioidireseptori.

Toinen lähestymistapa, jota käytettiin kohdegeenien tunnistamiseen AFosB: lle, sisältää DNA-mikrokerrosanalyysin. AFosB: n indusoitava yliekspressio lisää tai vähentää lukemattomien geenien ilmentymistä ytimessä (36). Vaikka nyt tarvitaan huomattavaa työtä, jotta kukin näistä geeneistä voidaan vahvistaa ΔFosB: n fysiologisina kohteina ja ymmärtää niiden vaikutus riippuvuusfenotyyppiin, yksi tärkeä kohde näyttää olevan Cdk5 (sykliiniriippuvainen kinaasi-5). Siten Cdk5 tunnistettiin alun perin AFosB: n säätelemäksi mikropalojen avulla, ja myöhemmin sen osoitettiin indusoituvan ytimen accumbensissa ja selän striatumissa kroonisen kokaiinin antamisen jälkeen (37). AFosB aktivoi cdk5-geenin geenin promoottorissa olevan AP-1-paikan kautta (36). Yhdessä nämä tiedot tukevat järjestelmää, jossa kokaiini indusoi Cdk5-ekspression näillä aivojen alueilla AFosB: n kautta. Cdk5: n indusointi näyttää muuttavan dopaminergistä signalointia ainakin osittain lisääntyneen DARPP-32: n (37) fosforylaation kautta, joka muuttuu proteiinifosfataasi-1: n estäjästä proteiinikinaasi A: n estäjäksi sen fosforylaation jälkeen Cdk5: llä (26).

ΔFosB: n rooli välittävän ”pysyvän” plastisuuden väärinkäytöksissä

Vaikka ΔFosB-signaali on suhteellisen pitkäikäinen, se ei ole pysyvä. ΔFosB hajoaa vähitellen ja sitä ei voida enää havaita aivoissa 1 – 2-lääkkeen lopettamisen jälkeen, vaikka tietyt käyttäytymispoikkeavat ovat edelleen paljon pidempiä. Siksi osFosB ei sinänsä näytä kykenevän välittämään näitä puolipysyviä käyttäytymispoikkeavuuksia. Vaikeus löytää molekyylien mukautuksia, jotka perustuvat riippuvuuteen liittyviin erittäin vakaisiin käyttäytymismuutoksiin, on analoginen oppimis- ja muistikentän haasteisiin. Vaikka oppimisessa ja muistissa on tyypillisiä solu- ja molekyylimalleja, ei ole tähän mennessä ollut mahdollista tunnistaa molekyyli- ja soluvaihtoehtoja, jotka ovat riittävän pitkäikäisiä, jotta voidaan ottaa huomioon erittäin vakaa käyttäytymismuisti. Itse asiassa ΔFosB on pisinikäinen sopeutuminen, jonka tiedetään tapahtuvan aikuisten aivoissa, paitsi vastauksena väärinkäyttölääkkeisiin, mutta myös muihin häiriöihin (joihin ei liity vaurioita). Tämän ristiriidan selvittämiseksi on kehitetty kaksi ehdotusta, sekä riippuvuus- että oppimis- ja muistikentillä.

Eräs mahdollisuus on, että geeniekspressiossa tapahtuu enemmän ohimeneviä muutoksia, kuten AFosB: n tai muiden transkriptiotekijöiden välityksellä välitettyjä (esim. CREB), voi välittää enemmän pitkäaikaisia ​​muutoksia hermosolujen morfologiassa ja synaptisessa rakenteessa. Esimerkiksi dendriittisten piikkien tiheyden lisääntyminen (erityisesti kaksisuuntaisten piikkien lisääntyminen) on mukana glutamatergisten synapsien tehokkuus hippokampus-pyramidi-neuroneissa pitkäaikaisen potentiaation aikana (38 – 40) ja rinnastetaan lisääntyneeseen käyttäytymisherkkyyteen kokaiinille, jota välittävät ydin accumbensin (41) keskisuurten hermosolujen taso. Ei ole tiedossa, ovatko tällaiset rakenteelliset muutokset riittävän pitkään elossa, jotta ne voisivat ottaa huomioon hyvin vakaat muutokset käyttäytymisessä, vaikka jälkimmäinen säilyy ainakin 1-kuukaudessa lääkkeen poiston jälkeen. Viimeaikaiset todisteet herättävät mahdollisuutta, että ΔFosB ja sen Cdk5: n induktio ovat yksi välittäjä lääkeaineiden aiheuttamista muutoksista synaptisessa rakenteessa ydin accumbensissa (kuva 4). C Näin ollen Cdk5-inhibiittorin infuusio ydinaseeseen estää kokaiinialtistumisen kyky lisätä dendriittisen selkärangan tiheyttä tällä alueella. Tämä vastaa näkemystä, jonka mukaan aivoissa rikastettu Cdk5 säätelee hermorakennetta ja kasvua (ks. Viitteet 36 ja 37). On mahdollista, vaikkei millään tavalla osoittautunut, että tällaiset muutokset hermosolujen morfologiassa saattavat ylittää itse FosB-signaalin.

 Kuva 4

Dendriittirakenteen säätely väärinkäyttäjillä. Näkyvissä on neuronin dendriittipuun laajeneminen kroonisen altistumisen jälkeen väärinkäyttäjille, kuten kokaiinilla on havaittu ytimessä ja prefrontaalisessa aivokuoressa (41). Suurennusalueet osoittavat dendriittisten piikkien lisääntymisen, jonka oletetaan tapahtuvan aktivoitujen hermoterminaalien yhteydessä. Tämä dendriittisen selkärangan tiheyden kasvu voidaan välittää AFosB: n ja siitä johtuvan Cdk5: n induktion kautta (katso teksti). Tällaiset dendriittirakenteen muutokset, jotka ovat samanlaisia ​​kuin joissakin oppimismalleissa havaitut (esim. Pitkäaikainen potentiointi), voisivat välittää pitkäaikaisia ​​herkistettyjä vastauksia väärinkäyttölääkkeisiin tai ympäristövihjeisiin. [Palautettu viitteellä. 3 (Tekijänoikeudet 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].

Toinen mahdollisuus on, että transkriptiotekijän ohimenevä induktio (esim. ΔFosB, CREB) johtaa entistä pysyvämpiin muutoksiin geeniekspressiossa modifioimalla chromatin. Näiden ja monien muiden transkriptiotekijöiden uskotaan aktivoivan tai tukahduttavan kohdegeenin transkription edistämällä vastaavasti histonien asetylointia tai deasetylointia geenin läheisyydessä (42). Vaikka tällainen asetylointi ja histonien deasetylointi voivat ilmeisesti tapahtua hyvin nopeasti, on mahdollista, että ΔFosB tai CREB voivat tuottaa pidempiä mukautuksia entsymaattisessa koneessa, joka ohjaa histoniasetylaatiota. ΔFosB tai CREB voivat myös edistää pitkäkestoisia muutoksia geenin ilmentymisessä säätämällä muita kromatiinin modifikaatioita (esim. DNA tai histonimetylointi), jotka ovat olleet mukana kehitysvaiheessa esiintyvissä pysyvissä geenitranskription muutoksissa (ks. Viitteet 42 ja 43) . Vaikka nämä mahdollisuudet pysyvät spekulatiivisina, ne voivat tarjota mekanismin, jonka avulla ohimenevän lääkkeen (tai jonkin muun häiriön) ohimenevä mukautuminen johtaa olennaisesti elinikäisiin käyttäytymisvaikutuksiin.

Viitteet

  1. ↵
    1. Nestler EJ,
    2. Toivottavasti BT
    3. Widnell KL

(1993) Neuron 11: 995 – 1006.

CrossRefMedlineverkko Tiede

  1. ↵
    1. Berke JD,
    2. Hyman SE

(2000) Neuron 25: 515 – 532.

CrossRefMedlineverkko Tiede

  1. ↵
    1. Nestler EJ

(2001) Nat Rev Neurosci 2: 119 – 128.

CrossRefMedlineverkko Tiede

  1. ↵
    1. Carlezon WA Jr,
    2. Thome J,
    3. Olson VG,
    4. Lane-Ladd SB,
    5. Brodkin ES,
    6. Hiroi N,
    7. Duman RS
    8. Neve RL,
    9. Nestler EJ

(1998) Tiede 282: 2272 – 2275.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

    1. O'Donovan KJ,
    2. Tourtellotte WG
    3. Millbrandt J,
    4. Baraban JM

(1999) Trendit Neurosci 22: 167 – 173.

CrossRefMedlineWeb of Science

  1. ↵
    1. Mackler SA
    2. Korutla L,
    3. Cha XY,
    4. Koebbe MJ,
    5. Fournier KM,
    6. Bowers MS,
    7. Kalivas PW

(2000) J Neurosci 20: 6210 – 6217.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

  1. ↵
    1. Morgan JI,
    2. Curran T

(1995) Trendit Neurosci 18: 66 – 67.

CrossRefMedlineWeb of Science

  1. ↵
    1. Young ST,
    2. Porrino LJ,
    3. Iadarola MJ

(1991) Proc Natl Acad Sci USA 88: 1291 – 1295.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

    1. Graybiel AM,
    2. Moratalla R
    3. Robertson HA

(1990) Proc Natl Acad Sci USA 87: 6912 – 6916.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

    1. Hope B,
    2. Kosofsky B,
    3. Hyman SE,
    4. Nestler EJ

(1992) Proc Natl Acad Sci USA 89: 5764 – 5768.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Nestler EJ

(2000) Curr Opinion Neurol 13: 715 – 720.

CrossRefMedlineverkko Tiede

  1. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Neuron 21: 467 – 476.

CrossRefMedlineverkko Tiede

  1. ↵
    1. Viisas RA

(1998) Huumeiden alkoholiriippuvuus 51: 13 – 22.

CrossRefMedlineverkko Tiede

  1. ↵
    1. Toivottavasti BT
    2. Nye HE
    3. Kelz MB,
    4. Itse DW,
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Duman RS
    8. Nestler EJ

(1994) Neuron 13: 1235 – 1244.

CrossRefMedlineWeb of Science

  1. ↵
    1. Nye H,
    2. Toivottavasti BT
    3. Kelz M,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) J Pharmacol Exp Ther 275: 1671 – 1680.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

    1. Nye HE
    2. Nestler EJ

(1996) Mol Pharmacol 49: 636 – 645.

Abstrakti

  1. ↵
    1. Moratalla R
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Neuron 17: 147 – 156.

CrossRefMedlineverkko Tiede

  1. ↵
    1. Pich EM,
    2. Pagliusi SR,
    3. Tessari M,
    4. Talabot-Ayer D
    5. Hooft van Huijsduijnen R
    6. Chiamulera C

(1997) Tiede 275: 83 – 86.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Nye HE
    3. Kelz MB,
    4. Hiroi N,
    5. Nakabeppu Y,
    6. Toivottavasti BT
    7. Nestler EJ

(1995) Mol Pharmacol 48: 880 – 889.

Abstrakti

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown J,
    3. YH,
    4. Saudou F,
    5. Vaidya VA
    6. Duman RS
    7. Greenberg ME
    8. Nestler EJ

(1998) J Neurosci 18: 6952 – 6962.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Toivottavasti BT
    4. Nakabeppu Y,
    5. Nestler EJ

(1997) J Neurosci 17: 4933 – 4941.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown J,
    3. Haile C,
    4. YH,
    5. Greenberg ME
    6. Nestler EJ

(1997) Proc Natl Acad Sci USA 94: 10397 – 10402.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

  1. ↵
    1. Fienberg AA,
    2. Hiroi N,
    3. Mermelstein P,
    4. Song WJ,
    5. Snyder GL
    6. Nishi A,
    7. Cheramy A,
    8. O'Callaghan JP,
    9. Miller D,
    10. Cole DG,
    11. et ai.

(1998) Tiede 281: 838 – 842.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Feinberg A,
    3. Haile C,
    4. Greengard P,
    5. Nestler EJ

(1999) Eur J Neurosci 11: 1114 – 1118.

CrossRefMedlineverkko Tiede

  1. ↵
    1. Greengard P,
    2. Allen PB,
    3. Nairn AC

(1999) Neuron 23: 435 – 447.

CrossRefMedlineverkko Tiede

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL
    3. Nishi A,
    4. Yan Z,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ,
    11. et ai.

(1999) Luonto (Lontoo) 402: 669 – 671.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng GQ,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto M,
    8. Duman RS
    9. Nestler EJ

(1998) Mol Pharmacol 54: 495 – 503.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen JS,
    3. Carlezon WA
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Self SW,
    11. et ai.

(1999) Luonto (Lontoo) 401: 272 – 276.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Dobrazanski P,
    2. Noguchi T
    3. Kovary K,
    4. Rizzo CA
    5. Lazo PS,
    6. Bravo R

(1991) Mol Cell Biol 11: 5470 – 5478.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

    1. Nakabeppu Y,
    2. Nathans D

(1991) Kenno 64: 751 – 759.

CrossRefMedlineverkko Tiede

  1. ↵
    1. Yen J,
    2. Viisaus RM,
    3. Tratner I
    4. Verma IM

(1991) Proc Natl Acad Sci USA 88: 5077 – 5081.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

  1. ↵
    1. Valkoinen FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

(1995) J Pharmacol Exp Ther 273: 445 – 454.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

  1. ↵
    1. Hyman SE

(1996) Neuron 16: 901 – 904.

CrossRefMedlineWeb of Science

    1. Kreek MJ

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 551 – 569.

CrossRefMedlineverkko Tiede

  1. ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Rea W

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 449 – 455.

CrossRefMedlineverkko Tiede

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Zhang YJ,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) J Neurosci 20: 8965 – 8971.

Tiivistelmä / ILMAINEN koko teksti

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen JS,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Nairn AC,
    10. Nestler EJ,
    11. et ai.

(2001) Luonto (Lontoo) 410: 376 – 380.

CrossRefMedline

  1. ↵
    1. Luscher C,
    2. Nicoll RA,
    3. Malenka RC,
    4. Muller D

(2000) Nat Neurosci 3: 545 – 550.

CrossRefMedlineverkko Tiede

    1. Malinow R
    2. Mainen ZF,
    3. Hayashi Y

(2000) Curr Opin Neurobiol 10: 352 – 357.

CrossRefMedlineverkko Tiede

  1. ↵
    1. Scannevin RH,
    2. Huganir RL

(2000) Nat Rev Neurosci 1: 133 – 141.

CrossRefMedlineverkko Tiede

  1. ↵

Robinson, TE & Kolb, B. (1999) (1997) Eur. J. Neurosci.11, 1598-1604.

  1. ↵
    1. Carey M,
    2. Smale ST

(2000) Transkriptiosäätö Eukaryooteilla (Cold Spring Harbor Lab. Press, Plainview, NY).

Hae Google Scholarista

  1. ↵
    1. Spencer VA,
    2. Davie JR

(1999) Geeni 240: 1 – 12.

CrossRefMedlineverkko Tiede

  • Lisää FacebookiinFacebook
  • Lisää TwitteriinTwitter
  • Google+
  • Lisää CiteULikeCiteULike
  • Lisää DeliciousiinHerkullinen
  • Lisää DiggiinDigg
  • Lisää MendeleyMendeley

Mikä tämä on?

HighWire Press-isännöi artikkeleita, joissa viitataan tähän artikkeliin