- TÄYDELLINEN OPINNOT
- scicurious selitys - Kiitos stressinsietokyvystä, kiitos DeltaFosB
Nat Neurosci. 2010 kesäkuu; 13(6): 745-752. Julkaistu verkossa 2010 toukokuu 16. doi: 10.1038 / nn.2551
Vincent Vialou,1 Alfred J. Robison,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Herb E. Covington, III,1 David M. Dietz,1 Yoshinori N. Ohnishi,1 Ezekiell Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Deanna L. Wallace,2, § Sergio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohnishi,1 Michel A. Steiner,4 Brandon Warren,3 Vaishnav Krishnan,2 Rachael L. Neve,5 Subroto Ghose,2 Olivier Berton,2, § Carol A. Tamminga,2 ja Eric J. Nestler1
Tekijän tiedot ► Tekijänoikeudet ja lisenssitiedot ►
Kustantajan lopullinen muokattu versio tästä artikkelista on saatavana osoitteessa Nat Neurosci
Katso muut PMC: n artikkelit siteerata julkaistu artikkeli.
Abstrakti
Toisin kuin aivojen stressivaikutuksia käsittelevässä laajassa kirjallisuudessa, tiedetään suhteellisen vähän resilienssin molekyylimekanismeista, joidenkin yksilöiden kyvystä paeta stressin haitallisista vaikutuksista. Hosoitamme, että transkriptiotekijä ΔFosB välittää olennaisen mekanismin joustavuudelle hiirissä. AFosB: n induktio ydinvoimalla, joka on keskeinen aivojen palkitsemisalue, reagoi krooniseen sosiaalisen tappion stressiin, on sekä välttämätön että riittävän joustava. ΔFosB-induktio on myös välttämätön tavanomaisen masennuslääkkeen, fluoksetiinin, kyvylle kääntää sosiaalisen tappion aiheuttama käyttäytymispatologia. ΔFosB tuottaa nämä vaikutukset indusoimalla GluR2 AMPA -glutamaattireseptorin alayksikkö, joka vähentää ydinvoimaloiden neuronien reaktiivisuutta glutamaattiin ja muiden synaptisten proteiinien kautta. Nämä löydökset yhdessä muodostavat uuden molekyylireitin, joka perustuu sekä resilienssiin että masennuslääkkeisiin.
JOHDANTO
Voimakkaasti stressaantuneilla henkilöillä on hyvin erilaiset vasteet, jotkut pystyvät voittamaan kriisin, kun taas toiset kehittävät vakavaa psykopatologiaa, kuten masennusta tai traumaattista stressihäiriötä (PTSD). Kyky selviytyä stressitilanteista eli joustavuudesta riippuu riittävien käyttäytymis- ja psykologisten mukautusten kehittymisestä krooniseen stressiin1,2. Kestävyyttä edistävät psykologiset rakenteet ovat sitoutuminen, kärsivällisyys, optimismi ja itsetunto sekä kyky moduloida tunteita ja kehittää mukautuvaa sosiaalista käyttäytymistä. Nämä piirteet vaikuttavat aivojen palkitsemispiiriin, joka näyttää olevan kriittinen tekijä patologisten vs. joustavien fenotyyppien syntymisessä3,4. 2 on tunnistettu ihmisen herkkyydestä tai stressiä vastustavasta neurobiologisesta korrelaatiosta, mutta tuntemattomuuden syy tai seuraus on edelleen tuntematon.5.
Nykyisten masennuksen ja PTSD: n jyrsijämallien joukossa krooninen sosiaalinen tappion stressi on etologisesti pätevä lähestymistapa, joka aiheuttaa pitkäaikaisia fysiologisia6-8 ja käyttäytymiseen9-11 muutokset, mukaan lukien sosiaalinen välttäminen, anhedonia ja ahdistuneita oireita, joihin liittyy useiden hermosolujen ja neurokemiallisten järjestelmien aktivointi12-15. Sosiaalisen välttämisen normalisointi kroonisen, mutta ei akuutin masennuslääkityksen avulla tekee siitä arvokkaan mallin tutkittaessa masennuksen ja PTSD: n näkökohtia ihmisillä11,16. Merkittävä osa (~ 30%) kroonisesti hävinneistä hiiristä välttää suurimman osan tappion negatiivisista käyttäytymisvaikutuksista10siten mahdollistamalla kokeelliset tutkimukset joustavuudesta. Vaikka useiden proteiinien induktio ytimen accumbensissa (NAc), aivojen palkitsemisalueella, on osoitettu olevan tärkeä depressiivisten käyttäytymisten ilmentämiselle tappion jälkeen10,11,17,18, paljon vähemmän tiedetään tämän aivojen alueen välittämän joustavuuden molekyylipohjasta. Tässä käsitelimme tätä kysymystä keskittymällä osFosB: hen, Fos-perheen transkriptiotekijään, joka on aiheuttanut NAc: ssä huumeiden väärinkäytön, luonnollisten palkkioiden ja usean tyyppisen stressin.19-21.
TULOKSET
ΔFosB NAc: ssä edistää joustavuutta yhteiskunnalliseen rasitukseen
C57BL / 6J-uroshiirille tehtiin kymmenen peräkkäistä sosiaalista tappiota10,11ja erotetaan sitten alttiiksi ja joustaviksi väestöryhmiksi, jotka perustuvat sosiaalisen välttämisen mittaukseen (Kuva 1a), joka korreloi useiden muiden depressiivisten käyttäytymisten kanssa10. Löysimme ΔFosB: n lisääntymisen immunohistokemialla NAc: ssä kroonisen sosiaalisen tappion jälkeen (Kuva 1b, c), joissa joustavat hiiret osoittavat suurimman ΔFosB-induktion sekä ydin- että kuoren NAc-alialueilla (Kuva 1b, c). Lisäksi havaitsimme vahvan (p <0.01) korrelaation ΔFosB-tasojen ja sosiaalisen vuorovaikutuksen välillä (r = 0.80, NAc-kuori; r = 0.85, NAc-ydin; r = 0.86, koko NAc), mikä viittaa siihen, että ΔFosB-induktion aste NAc voi olla kriittinen tekijä sille, onko eläimellä herkkä tai joustava fenotyyppi. Ydin- ja kuoren osa-alueita sisältävien NAc-dissektioiden Western blot -analyysi vahvisti ΔFosB-induktion vain joustavissa hiirissä (katso Täydentävä kuva 1).
OsFosB-induktio NAc: ssä sosiaalisen tappion avulla välittää joustavuutta
AFosB-induktion funktionaalisten seurausten testaamiseksi käytimme bitransgeenisiä hiiriä, jotka indusoivat AFosB: n yliekspressoimalla erityisesti aikuisen NAc: n ja dorsal striatumin kanssa.22. Nämä hiiret osoittivat pienentyneen taipumuksen kehittää sosiaalista välttämistä neljän tai kymmenen päivän sosiaalisen tappion jälkeen (Kuva 1d), mikä viittaa siihen, että ΔFosB: lla on suojaava toiminta sosiaalista stressiä vastaan. Sitä vastoin käytimme bitransgeenisiä hiiriä, jotka indusoivat AJJunin, transkriptionaalisesti inaktiivisen, katkaistun cJun-mutantin, joka antagonisoi AFosB-aktiivisuutta23,24. Toisin kuin hiiret, jotka yli-ilmentävät ΔFosB: tä, hiiret, jotka yli-ilmentävät ΔcJunia, ovat alttiimpia krooniselle sosiaaliselle tappioon kuin kontrollin pentueet ja osoittavat maksimaalista välttämiskäyttäytymistä 4-päivien tappion jälkeen (Kuva 1e). AJJun-hiirillä oli myös lisääntynyt liikkumattomuus yhden päivän pakotetussa uimakokeessa, samoin kuin pienentynyt sakkaroosipreferenssi, jotka molemmat tulkittiin lisääntyneeksi masennuksen kaltaiseksi käyttäytymiseksi (Täydentävä kuva 2a, b). ΔFosB- tai ΔcJun-yli-ilmentyminen ei kuitenkaan muuttanut useita lähtövaiheen mittauksia liikkuvuuden tai ahdistukseen liittyvän käyttäytymisen suhteen (Täydentävä kuva 2c – f). Yhdessä nämä havainnot viittaavat siihen, että ΔFosB-aktiivisuuden väheneminen NAc: ssä ja dorsaalisessa striatumissa vähentää positiivisia, adaptiivisia vasteita, jotka johtuvat "selviytymisestä7”, Krooniseen stressiin.
Vähentynyt ΔFosB NAc: ssä edistää stressin herkkyyttä
Jotta saataisiin lisää tietoa AFosB: n käyttäytymisvaikutuksista kroonisen stressin jälkeen, käytimme pitkäkestoista sosiaalisen eristyksen jaksoa aikuisuudessa, joka indusoi masennuksen kaltaisia poikkeavuuksia hiirissä25 ja on merkittävä kliinisen masennuksen riskitekijä. Sosiaalisesti eristettyjen hiirien NAc: ssä havaittiin vähentynyt AFosB-taso (Kuva 2a, b). Huomasimme myös, että eristäminen tekee hiiristä huomattavasti haavoittuvaisempia sosiaaliseen tappioon, ja että tämä eristyksen aiheuttama haavoittuvuus kääntyi kokonaan kokonaan virallisesti yli-ilmentämällä ΔFosB selektiivisesti NAc: ssä (Kuva 2c). Päinvastoin, AFosB-funktion esto NAc: ssä, ΔJunD: n viruksen yliekspressoinnilla, ryhmäkotelossa olevissa kontrollihiirissä edisti herkkyyttä sosiaaliseen tappioon (Kuva 2c). ΔJunD, kuten ΔcJun, on N-terminaalinen lyhennetty mutantti, joka toimii ΔFosB: n dominoivana negatiivisena antagonistina (Täydentävä kuva 3)23. Nämä havainnot vaikuttavat suoraan osFosB: n peruspitoisuuksiin NAc: ssä stressiriskiä vastaan.
Sosiaalisen eristyksen vaikutus ΔFosB: hen ja herkkyyteen sosiaalisesta tappiosta
Näiden löydösten kliinisen merkityksen tutkimiseksi ΔFosB-tasot mitattiin ihmisen jälkeisissä NAc-näytteissä, jotka oli saatu masentuneista potilaista ja laajasti sovitetuista kontrolleista. Löysimme ~ 50%: n alenemisen ΔFosB-tasoissa masentuneilla potilailla (Kuva 2d), joka tukee FosB: n roolia ihmisen masennuksessa. Analysoitujen masentuneiden ihmisten joukossa oli yksilöitä joko masennuslääkkeillä tai niiden ulkopuolella kuolemansa aikana (Lisätaulukko 1), emme löytäneet mitään korrelaatiota ΔFosB-tasojen ja masennuslääkkeen altistumisen välillä. Havaitsemme havaintoamme, että masennuslääkitys parantaa AFosB-tasoja hiiren NAc: ssä (ks. Alla), nämä havainnot viittaavat siihen, että epäonnistuminen ΔFosB: n indusoimisessa NAc: ssä voi olla tärkeä tekijä masennuslääkkeiden vasteiden puutteessa ihmisillä.
ΔFosB NAc: ssa välittää masennuslääkettä
Krooninen masennuslääkehoito kääntää tappion aiheuttaman sosiaalisen välttämisen, joka on havaittavissa herkissä hiirissä11. Siksi tutkittiin, voiko ΔFosB-induktio NAc: ssä olla mekanismi paitsi joustavuuden lisäksi myös masennuslääkkeenä. Ei-tappio-ohjattavat hiiret, joita hoidettiin fluoksetiinilla 20-päivinä, eivät osoittaneet muutoksia sosiaaliseen käyttäytymiseen, mutta niillä oli ΔFosB: n kertyminen NAc-kuoressa (Kuva 3a, b) ja ydin (Täydentävä kuva 4). Herkkien hiirien fluoksetiinihoito käänsi sosiaalisen välttämisen (Kuva 3a), kuten aikaisemmin on raportoitu, ja edelleen parannettu ΔFosB-tasoja \ tKuva 3b, Täydentävä kuva 4).
ΔFosB-induktio NAc: ssä välittää fluoksetiinin antidepressiivista vaikutusta
Jotta testattaisiin tällaisen AFosB: n induktion osallistuminen fluoksetiinin käyttäytymiseen vaikuttaviin vaikutuksiin, me virallisesti ekspressoimme AJunD: tä tai GFP: tä yksin (kontrollina) aikaisemmin kukistuneiden hiirien NAc: ssä. Puolet kunkin ryhmän hiiristä käsiteltiin sitten vielä kolme viikkoa fluoksetiinilla tai vehikkelillä. Kuten odotettiin, GFP: tä yli-ilmentävien hiirien fluoksetiinikäsittely NAc: ssä osoitti kroonisen sosiaalisen tappion aiheuttaman sosiaalisen välttämisen kääntymisen. Sitä vastoin ΔJunD: n yli-ilmentyminen estäisi tämän fluoksetiinin terapeuttisen vaikutuksen (Kuva 3c) tukemalla hypoteesia siitä, että ΔFosB-induktio NAc: ssä on välttämätöntä masennuslääkkeen vaikutukselle. Lisäksi FosB: n viruksen välittämä yli-ilmentyminen rotan NAc: ssä tuotti merkittävän masennuslääkkeen kaltaisen vaikutuksen mitattuna pienentyneen liikkumattomuuden ajankohtana pakotetun uimakokeen 2 päivänä (Täydentävä kuva 5a). Käyttäytymisen lisäanalyysi tämän testin aikana paljasti ΔFosB: n aiheuttaman lisääntymisen sekä uimiseen että kiipeilyyn (Täydentävä kuva 5b – d) ominaisuuksia, jotka liittyvät serotonergisten ja noradrenergisten mekanismien muutoksiin26. Mielenkiintoista on, että NAc: ssä osFosB: n yliekspressoivat rotat osoittivat myös vähentynyttä liikkumattomuusaikaa myös testin ensimmäisenä päivänä, joka tulkittiin motivoivaksi vaikutukseksi (ks. Online-menetelmät ja Täydentävä kuva 5e – h).
AMPA-reseptorin säätely NAc: ssä välittää joustavuutta
ΔFosB säätää lukuisten geenien transkriptiota NAc: ssä24,27. Yksi vakiintunut kohdegeeni on AMPA-glutamaattireseptorin alayksikkö GluR2: hiirillä, jotka yli-ilmentävät AFosB: tä NAc: ssä, on kohonnut GluR2-tasot, eikä niillä ole vaikutusta muihin glutamaattireseptoriosien alayksiköihin.22. Tämä GluR2in selektiivinen säätäminen NAc: ssä on liitetty huumeiden ja luonnollisen palkkion parantamiseen22,28. Jotta voitaisiin ratkaista GluR2: n moduloinnin vaikutus myös FosB: n joustavuuteen, tutkimme GluR2-ilmentymistä NAc: ssä kroonisen sosiaalisen tappion jälkeen. Herkät hiiret laskivat GluR2-tasojen merkittävää vähenemistä tässä aivojen alueella verrattuna kontrolleihin, kun taas joustavat hiiret osoittivat GluR2-tasojen nousua (Kuva 4a). Vaikka mekanismi, joka perustuu GluR2-ilmentymisen tukahduttamiseen herkissä hiirissä, ei ole tiedossa, GluR2: n induktio, joka on nähtävissä joustavissa hiirissä, näyttää heijastavan AFosB: n suoraa vaikutusta GluR2-geeniin, koska havaitsimme AFosB: n lisääntyneen sitoutumisen GluR2-promoottoriin käyttämällä GluRXNUMX-promoottoria käyttämällä kromatiinin immunosaostus (ChIP) (Kuva 4b) ja kvantitatiivinen PCR (qPCR) paljasti GluR2-mRNA-tasojen jatkuvan induktion joustavien hiirien NAc: ssä (Kuva 4c), joka rinnastaa ΔFosB: n jatkuvan induktion. Mielenkiintoista on, että GluR1 säädettiin vastakkaisella tavalla sosiaalisen tappion jälkeen: havaitsimme lisääntynyttä ilmentymistä herkissä hiirissä ja vähentynyttä ilmentymistä joustavissa hiirissä (Kuva 4a). GluR1-mRNA-ilmentymässä ei kuitenkaan havaittu vastaavia muutoksia, mikä viittaisi translaation jälkeisiin mekanismeihin. Lisäksi karsittujen hiirien krooninen fluoksetiinihoito lisäsi GluR2-tasoja NAc: ssä (Kuva 4d) ja ihmisen jälkeisen NAc-kudoksen analyysi masentuneista potilaista paljasti GluR2-tasojen laskun verrattuna kontrolleihin (Kuva 4e). GluR1-tasoja ei havaittu (Kuva 4e).
GluR2in pro-resilienssi, masennuslääkkeen kaltainen vaikutus NAc: ssä
GluR2in läsnäololla on syvällinen vaikutus AMPA-reseptoreihin: GluR2-puuttuvat AMPA-reseptorit ovat Ca2+-suorittavat ja näyttävät suurempia reseptorin johtokykyä ja voimakkaita sisäänpäin suuntautuvia virtoja verrattuna GluR2-sisältäviin reseptoreihin29. Biokemiallisten tulosten täydentämiseksi suoritimme näin ollen keskisuurten piikkien neuronien koko solun jännitepuristimen tallenteet NAc: ssä, joka ei ollut voittanut hiiriä, ja sosiaalisen tappion jälkeen sekä kimmoisissa että herkissä eläimissä. AMPA-välitteisten herätettyjen eksitatoristen postsynaptisten virtojen (EPSC) virran ja jännitteen väliset suhteet osoittivat huomattavasti suurempaa sisäänpäin tapahtuvaa oikaisua herkillä hiirillä (Kuva 5a – c) verrattuna kontrolleihin, mikä vastaa GluR1: GluR2: n lisääntynyttä suhdetta näissä olosuhteissa. Vaikka herkkyydestä herkistä hiiristä saaduissa soluissa tapahtuvan korjauksen aste oli vaihteleva, havaitsimme erittäin merkittävän muutoksen rekti- fiointiin verrattuna sekä kontrolli- että joustaviin ryhmiin. Tämän havainnon johdonmukaisuutta osoittaa se, että kaikkien herkkien hiirien kaikkien solujen korjausaste ylitti kontrollisolujen keskiarvon. Lisäksi havaitsimme, että oikaisutaso korreloi epäsuorasti sosiaalisen välttämisen kanssa (Kuva 5d), mikä viittaa siihen, että GluR1: GluR2 -suhteen muutokset voivat osittain ohjata tätä käyttäytymistä. Vahvistamaan GluR2-puuttuvien reseptorien suurempi esiintyvyys herkissä hiirissä inkuboimme kontrolleista ja herkistä hiiristä saatuja viipaleita 1-naftyyliasetyylisperimiinillä (NASPM), joka oli valikoiva GluR2-puuttuvien AMPA-reseptorien estäjä. Epäonnistuneista hiiristä kirjatut neuronit aiheuttivat EPSC: itä (Kuva 5e – f) NASPM pienensi merkittävästi, mikä osoitti, että GluR2-puuttuvat AMPA-reseptorit lisäävät merkittävästi enemmän glutamatergistä siirtoa herkillä hiirillä kuin kontrollit. Huomattakoon, että NASPM: n vaikutus herkille hiirille oli ennustettua pienempi, kun otetaan huomioon suuremmat muutokset, jotka havaittiin oikaisussa. Tämä ero ei kuitenkaan ole ennennäkemätön30 ja se voi johtua translaation jälkeisistä muunnoksista tai proteiini-proteiini-vuorovaikutuksista, joihin liittyy GluR2 (ks. keskustelu), tai yksinkertaisesti NASPM-altistuksen laajuudesta. Haavoittuvissa hiirissä havaittu stressin aiheuttama sisäänpäin suuntautuvan korjauksen lisääntyminen puuttui joustavista hiiristä (Kuva 5a – d), mikä vastaa GluR1: n havaittua vähenemistä ja GluR2: n lisääntymistä näissä olosuhteissa. Emme kuitenkaan nähneet sisäänpäin tapahtuvan oikaisun vähenemistä joustavissa hiirissä verrattuna kontrolleihin (ks. Keskustelu).
AMPA-reseptorikoostumusta säädetään eri tavoin herkillä ja joustavilla hiirillä
AMPA-reseptorin salpauksen antiepressiiviset vaikutukset NAc: ssä
Nämä tiedot viittaavat siihen, että lisääntynyt AMPA-reseptorifunktio (lisääntynyt GluR1: GluR2-suhde) herkkien hiirien NAc: ssä edistää sosiaalista välttämistä, kun taas alentunut AMPA-funktio (vähentynyt GluR1: GluR2-suhde) edistää joustavuutta. Tämän hypoteesin testaamiseksi infusoimme AMPA-reseptoriantagonistin NBQX: n suoraan voitettujen hiirien NAc: hen välittömästi ennen sosiaalisen välttämisen testiä. NBQX lisäsi sosiaalisen vuorovaikutuksen aikaa (Kuva 4f) osoittaen, että nopean kiihottavan panoksen tukos NAc: hen vastustaa tämän kroonisen sosiaalisen stressin tämän haitallisen vaikutuksen ilmentymistä. NBQX ei muuttanut yleistä liikkuvuutta (Täydentävä kuva 6). Lisäksi NBQX: n yhden infuusion antidepressanttivaikutus sosiaaliseen välttämiseen oli pitkäaikainen, kun hiiret testattiin uudelleen viikkoa myöhemmin, osoittivat lisää sosiaalisen vuorovaikutuksen tehostumista.
Seuraavaksi virallisesti yliekspressoitiin GluR2 selektiivisesti NAc: ssä herkkien hiirien kohdalla. GluR2-ilmentymä käänsi täysin kroonisen sosiaalisen tappion aiheuttaman sosiaalisen välttämisen (Kuva 4g), tukemalla näkemystä siitä, että GluR2-upregulaatio NAc: ssä on keskeinen joustavuuden mekanismi. Mielenkiintoista on, että GluR2-yli-ilmentymisen vaikutus säilyi vähintään 10-päivinä leikkauksen jälkeen (Kuva 4g) kun virus-välitteinen GluR2-ilmentymä on täysin hajonnut. Sen sijaan joustavissa hiirissä GluR2, GluR2Q, joka muistuttaa GluR1ia funktionaalisissa tutkimuksissa, muokkaamattoman version yli-ilmentyminen teki hiiristä herkempiä sosiaaliseen tappioon (Kuva 4g), joka tukee näkemystä siitä, että AMPA-reseptorin lisääntynyt toiminta NAc: ssä edistää herkkyyttä.
SC1, toinen ΔFosB-kohde, on myös joustavuuden välittäjä
Jotta voitaisiin tunnistaa täydentäviä αFosB-kohdegeenejä, jotka edistävät joustavuutta, verrattiin geenin ilmentymisryhmätietoja, jotka saatiin Bransgeenisten hiirien NAc: stä, jotka ekspressoivat AFosB: tä ja C57Bl / 6J-hiiristä 48 tuntia kroonisen sosiaalisen tappion jälkeen, jotka näyttivät joustavalta vs. alttiilta fenotyypiltä10,24. Kuva 6a osoittaa huomattavan (> 75%) päällekkäisyyden NAc: ssä sekä AFosB: n että joustavuuden indusoimien geenien välillä. Näiden geenien joukossa (lueteltu kohdassa Lisätaulukko 2), valittiin lisäanalyysiä varten SC1, joka perustui sen induktion suuruuteen sekä joustavuudessa että AFosB: n yli-ilmentymisessä. SC1, joka tunnetaan myös nimellä Sparc (erittynyt proteiini, hapan, runsaasti kysteiiniä sisältävä), kuten 1 tai hevin, on liimavastainen matriisimolekyyli, joka on voimakkaasti ilmentynyt aikuisten aivoissa, jossa se lokalisoituu postsynaptiseen tiheyteen ja liittyy synaptiseen plastisuus31. SC1: n mahdollisen roolin arvioimiseksi resilienssissä me virallisesti yliekspressoimme SC1in NAc: ssä, jossa on herkkä hiiri. SC1 käänsi merkittävästi kroonisen sosiaalisen tappion aiheuttaman sosiaalisen välttämisen \ tKuva 6b). SC1-yli-ilmentyminen vaikutti myös masennuslääkkeen kaltaiseen vaikutukseen rotan pakotetun uimakokeen 2-päivässä (Kuva 6c ja Täydentävä kuva 7a – c), mutta sillä ei ollut vaikutusta liikkeen liikkumiseen ja ahdistukseen liittyvään käyttäytymiseen (Täydentävä kuva 7d – g). Lisäksi havaitsimme voimakkaan trendin vähentyneiden SC1-tasojen vähenemisessä ihmisen postmortem NAc-kudoksessa masentuneista potilaista (Kuva 6d).
SC1: in pro-resilience, antidepressantin kaltaiset vaikutukset NAc: ssä
KESKUSTELU
Tämän tutkimuksen tulokset antavat ensimmäiset todisteet molekyylisopeutuksista, jotka tapahtuvat NAc: n keskisuurissa pienissä neuroneissa, jotka tukevat kroonista stressiä vastustavia vasteita ja jotka edistävät kroonisen masennuslääkityksen terapeuttisia vaikutuksia. Osoitamme, että NAF: n αFosB: n peruspitoisuudet määrittävät yksilön alkuperäisen haavoittuvuuden sosiaalisen tappion stressiin ja että ΔFosB-induktion aste vasteena krooniselle stressille määrää alttiita vs. joustavia vastauksia kyseiseen stressiin. Osoitamme lisäksi, että herkissä eläimissä indusoitujen käyttäytymispoikkeamien onnistunut kääntäminen kroonisen fluoksetiinihoidon avulla edellyttää AFosB: n indusointia tässä aivojen alueella. Nämä havainnot osoittavat, että ΔFosB-induktio NAc: ssä on sekä välttämätön että riittävä mekanismi joustavuuteen ja masennuslääkkeiden vasteisiin. Alhaisempien AFosB-tasojen löytäminen masennuslääkkeiden NAc: ssä tukee näiden havaintojen merkitystä hiirimalleissa kliiniseen masennukseen. AFosB säätelee NAc-funktiota indusoimalla tai tukahduttamalla lukuisia kohdegeenejä24,27. Tunnistamme kaksi sen kohdegeeniä, AMPA-reseptorin alayksikköä GluR2 ja SC1, solunulkoista matriisiproteiinia, ja ne vaikuttavat suoraan välittäjäkykyyn yhteiskunnallisten tappioiden stressiin.
Tällainen ΔFosB: n pro-resil- venssi-rooli kroonisen stressin yhteydessä on mielenkiintoinen, kun otetaan huomioon runsaasti todisteita ΔFosB: n osallistumisesta väärinkäytösten ja luonnollisten palkkioiden, kuten ruoan, sukupuolen ja liikunnan, vastausten säätelyyn19. ΔFosB indusoidaan NAc: ssä lääkkeiden ja luonnollisten palkkioiden avulla ja lisää palkitsevia vastauksia näihin ärsykkeisiin. Siten se on osallisena huumeriippuvuuden tiettyjen näkökohtien välittäjänä. Tämänhetkiset havainnot stressimallissa antavat pohjimmiltaan uuden käsityksen tämän proteiinin roolista monimutkaisen emotionaalisen käyttäytymisen säätelyssä. Normaaleissa olosuhteissa AFosB ilmaistaan korkeimmilla tasoilla NAc: ssä verrattuna kaikkiin muihin aivojen alueisiin19. Oletamme, että ΔFosB: n tasoilla NAc: llä on tärkeä rooli yksilön motivaation tason määrittämisessä ja motivoituneiden käyttäytymisten suuntaamisessa näkyville palkitseville ärsykkeille. Ympäristön stimuloinnin poistaminen pitkittyneen eristyksen aikana vähentää osFosB: n perustasoja hiiren NAc: ssä, mikä heikentää niiden motivaatiota ja lisää niiden haavoittuvuutta krooniseen sosiaaliseen stressiin, kuten tässä esitetään. Masentuneiden potilaiden postmortem-NAc: n ΔFosB-tasojen havaittu väheneminen on tämän hypoteesin mukainen ja ehdottaa ΔFosB: n roolia heikentyneessä motivaatiossa ja palkkiossa, jota havaitaan monilla masennuslääkkeillä. Päinvastoin kyky indusoida ΔFosB: tä NAc: ssä vasteena krooniselle stressille antaa yksilölle mahdollisuuden parantaa motivaatiota ja luonnollista palkkioa jatkuvasta stressistä huolimatta.1,2. Oletamme myös, että ΔFosB: n indusointi NAc: ssä kroonisella altistumisella huumeiden väärinkäytöksille, mikä on paljon suurempaa kuin stressissä tai luonnollisissa palkinnoissa nähden19, johtaa patologiseen asteeseen parannettua motivaatiota tavalla, joka vahingoittaa palkitsemispiirejä kohti vahvempaa huumeiden stimulointiai.
On selvää, että tämän hypoteesin erityispiirteet edellyttävät lisätutkimusta. FosB: n induktio NAc: ssä kroonisen stressin tai fluoksetiinin avulla saattaa odottaa lisäävän lääkkeen palkkiota. Masennuksen ja riippuvuuden samanaikainen sairaus on todellakin vakiintunut ihmisille, ja jyrsijöillä on osoitettu väärinkäytön ja stressin välisten lääkkeiden ristiinherkistymistä32-34. Toisaalta masennus ja riippuvuus ovat sekä erittäin monimutkaisia, heterogeenisiä oireyhtymiä, että useimmilla masennuslääkkeillä ei ole riippuvuutta ja päinvastoin. Lisäksi fluoksetiini ei vaikuta selvästi eläinkokeisiin, eikä se ole myöskään tehokas riippuvuuden hoito riippuvaisilla, jotka eivät myöskään ole masentuneita. Tämän monimutkaisuuden mukaisesti olemme havainneet, että herkät hiiret, ei joustavat hiiret, sosiaalisen tappion paradigmassa osoittavat tehostettuja vastauksia huumeiden väärinkäyttöön10. Tämä viittaisi siihen, että alttiiden hiirten lisääntynyt haavoittuvuus väärinkäytöksille välittyy monien muiden NAc: ssä ja muualla indusoitujen mukautusten kautta, kuten vain yksi esimerkki, BDNF, joka indusoituu herkissä, ei joustavissa, hiirissä NAc: ssä ja parantaa huumeiden palkitsemismekanismejanähdä 10.
Tulkinta, joka ΔFosB edistää riippuvuuden näkökohtia, samalla kun se edistää joustavuutta stressiin, ei ole yllättävää, kun otetaan huomioon monimutkaiset suhteet, jotka havaitaan tietyn proteiinin roolin välillä NAc: ssä riippuvuus- ja masennusmalleissa. Jotkut proteiinit (esim. BDNF) edistävät vastauksia huumeiden väärinkäyttöön ja stressiin, kun taas monet muut proteiinit vaikuttavat päinvastoin näissä kahdessa tilanteessa: esim. CREB NAc: ssä tuottaa pro-depressio-fenotyypin, mutta silittää väärinkäytösten vastauksia huumeisiin nähdä 4,10.
Nämä havainnot korostavat tarvetta tehdä lisätutkimuksia monimutkaisen emotionaalisen käyttäytymisen molekyylipohjaisten perusteiden määrittelemiseksi ja siitä, kuinka tärkeää on käyttää mahdollisimman laajaa käyttäytymistestausta näissä tutkimuksissa. Tulokset osoittavat myös, että AFosB yksin ei voi selittää masennuksen ja riippuvuuden täydellisiä ilmiöitä, kuten odotetaan, vaan se on keskeinen NAc-riippuvaisen palkitsemismekanismin säädin ja siten tärkeä molempien ehtojen välittämisessä.
Tämän keskustelun keskeinen varoitus on kuitenkin NAc: n eri solutyypit, joissa ΔFosB indusoidaan stressi- ja riippuvuusmalleissa. Väärinkäytökset ja luonnolliset palkinnot aiheuttavat ΔFosB: n pääasiassa NAc: n keskisuurten pienten hermosolujen alaluokassa, jotka ilmaisevat D: n.1 dopamiinireseptorit19,22, kun taas stressi indusoi ΔFosB: n suunnilleen yhtä paljon D: n sisällä1 ja D2 reseptoripitoiset keskipitkät piikkiset neuronit20. Tällä differentiaalisella induktiolla voi olla dramaattisia toiminnallisia seurauksia, koska AFosB: n kyky parantaa palkkio on osoitettu D: lle1 vain neuroneja19.
GluR2: n tunnistaminen kohde-geeninä, joka osallistuu AFosB: n pro-resilience-vaikutuksen välittämiseen, heijastaa näitä huomioita. Osoitamme, että herkkyys hiirillä ja ihmisen masennuksella liittyy GluR1: GluR2 -suhteen lisääntymiseen NAc: ssä, mikä viittaa lisääntyneeseen keskipitkän spin-hermosärkyvyyteen vasteena glutamaatille..
NAc vastaanottaa glutamatergisiä sisääntuloja useilta aivojen alueilta, erityisesti prefrontal-aivokuorelta, amygdalalta ja hippokampukselta35. Tällainen glutamaterginen panos moduloi palkitsevien ja aversiivisten ärsykkeiden valenssia ja syvyyttä ja ohjaa siten motivoitunutta käyttäytymistä36-38. Viimeaikaiset tutkimukset ovat sopusoinnussa olettamuksemme kanssa, että NAc: n lisääntynyt jännittävyys voi edistää stressin haavoittuvuutta. Pakotettu uinti stressi lisää synaptista voimaa ja AMPA-reseptorin toimintaa NAc: ssä39, kun taas glutamaatti-infuusio NAc: hen vähentää uintikäyttäytymistä pakotetun uimakokeen aikana, mikä on masennuksen kaltainen vaikutus40. Yleisemmin, lisääntynyt NAc-ampuminen koodaa aversiivisia tiloja useissa eläinmalleissa41. NAc-aktiivisuuden muutoksia on havaittu potilailla, joilla on suuri masennus42 ja erityisjoukoissa sotilaat, jotka on esivalittu ja koulutettu olemaan joustavia vakavan trauman edessä43. Samoin subgeenisen cingulate-kuoren tai NAc: n (subgenual cingulate cortexin pääkohde) syvä aivojen stimulaatio, interventio, jonka tarkoituksena on vähentää stimuloidun aivojen alueen ärsytettävyyttä, lievittää depressiivisiä oireita hoidon tulenkestävillä potilailla3,44.
Kuten stressimallit, myös huumausaineiden väärinkäyttö on vaikuttanut lisääntyneeseen glutamatergiseen reaktioon NAc: ssä30,45-47. Tämä sisältää GluR2-puuttuvien AMPA-reseptorien lisääntymisen tässä aivojen alueella30,47, samankaltainen kuin mitä me täällä raportoimme stressiriskeistä. Yhdessä nämä havainnot herättävät mielenkiintoista mahdollisuutta, että tehostettu glutamaterginen siirto NAc: ssä edistää haavoittuvuutta sekä riippuvuuteen että masennukseen. Vastakkainen muutos, ts. Alentunut GluR1: GluR2-suhde, joka on esitetty tässä joustavien hiirien NAc: ssä, viittaa siihen, että pelkistetty glutamaterginen funktio voi olla suojaava kroonisen stressin haitallisilta vaikutuksilta. Tämä on yhdenmukainen havaintojen kanssa, jotka lisäsivät GluR2-aktiivisuutta tai vähentävät GluR1-aktiivisuutta NAc: ssä parantavat palkitsemista ja motivaatiota28,37,48. Fluoksetiinin kyky indusoida samoin GluR2-ilmentyminen NAc: ssä herättää mahdollisuuden, että tämän aivosalueen pelkistetty glutamaatti-inervaatio voi myös edistää masennuslääkkeiden vasteita. Todellakin osoitamme tässä, että AMPA-reseptorifunktion inhibitio NAc: ssä tuottaa voimakkaan ja pitkäkestoisen masennuslääkkeen kaltaisen vasteen.
Vaikka muutokset, joita osoitamme AMPA-reseptorien ilmentymässä alttiiden hiirien NAc: ssä, ovat yhdenmukaisia elektrofysiologisten havaintojen kanssa, joustavuudessa havaitut muutokset ovat monimutkaisempia. Emme saaneet elektrofysiologisia todisteita heikentyneistä GluR2-puuttuvista AMPA-reseptoreista joustavilla hiirillä NAc: ssä verrattuna kontrolleihin. Oletamme, että GluR2in ΔFosB-välitteinen induktio kimmoisuudessa on vain yksi monista NAc: ssä tapahtuvista muutoksista, jotka vaikuttavat glutamatergiseen siirtoon, ja vaikka tämä mukautus riittää kääntämään herkästi havaittavan liiallisen AMPA-reseptorifunktion, se ei aiheuta nettomuutoksia vastakkaiseen suuntaan. Tietomme paljastavat todellakin monimutkaisen glutamatergisen siirron säätelyn NAc: ssä kroonisen sosiaalisen tappion jälkeen. GluR1-ilmentymän vastakkaisia muutoksia tässä aivojen alueella herkkyydessä vs. joustavuutta ei havaita mRNA-tasolla, eikä myöskään GluR2in alentuneita tasoja herkkyydellä mRNA-tasolla. Tämä on yhdenmukainen translaation jälkeisten muutosten kanssa, mukaan lukien AMPA-reseptorikaupan muutokset, joilla on myös tärkeä rooli, kuten huumeiden väärinkäytön malleissa on havaittu30,47.
Glutamatergisen lähetyksen monimutkainen säätely NAc: ssä kroonisen stressin avulla korostuu SC1in löytämisellä toisena kohdegeeninä AFosB: lle, joka, kuten GluR2in induktio, välittää joustavuutta. SC1: n tiedetään säätelevän synaptista plastisuutta31. Sen tarttumisen esto-ominaisuuksien seurauksena SC1-induktio NAc: ssä saattaa johtaa entistä sallivampaan ympäristöön rakennemuutoksille, jotka liittyvät plastisuuteen glutamatergisissä synapseissa, jotka näyttävät ratkaisevan tärkeinä joustavuuden kannalta. Esimerkiksi viimeisimmät todisteet osoittavat, että solunulkoisen matriisin poistaminen sallii AMPA-reseptorien diffuusion ja edistää siten synaptista plastisuutta49.
Yhteenvetona voidaan todeta, että tuloksemme tukevat kaavaa, jossa NAc: ssä oleva FosB välittää osittain kroonisen stressin vastustuskykyä indusoimalla synaptisen plastisuuden muodon, joka torjuu herkissä hiirissä tapahtuvan voimakkaan negatiivisen assosiatiivisen oppimisen. Esimerkiksi GluR2-puuttuvien AMPA-reseptorien lisääntyminen NAc: ssä, jota näemme herkissä hiirissä, on osoitettu pahentavan vastauksia kokaiiniin liittyviin vihjeisiin, jotka edistävät himoa ja uusiutumista riippuvuusmalleissa30,47. Sitä vastoin glutamatergisen sävyn vaimennus joustavissa hiirissä GluR2: n parantamisen ja mahdollisesti SC1: n induktion kautta saattaa tehdä merkittävän ärsykkeen, kuten uuden hiiren sosiaalisen tappion paradigmassa, joka on vähemmän kykenevä aktivoimaan NAc-neuroneja ja mahdollistamaan siten tavoitteen -ohjattu käyttäytyminen jatkuu stressistä huolimatta. Geeniryhmämme viittaavat siihen, että monet ΔFosB: n lisäkohteet ovat todennäköisesti mukana myös joustavuudessa. ΔFosB: n ja sen tavoitteiden hallitseva asema yksilön kyvyssä sopeutua positiivisesti krooniseen stressiin herättää pohjimmiltaan uusia tapoja kehittää uusia masennuslääkkeitä.
Menetelmät
Menetelmät ja niihin liittyvät viitteet ovat saatavilla paperin online-versiossa osoitteessa http://www.nature.com/natureneuroscience/.
Oheismateriaali
suppl
Klikkaa tästä nähdäksesi.(1024K, doc)
Klikkaa tästä nähdäksesi.(136K, pdf)
Kiitokset
Tätä työtä tukivat kansallisen mielenterveyslaitoksen avustukset ja tutkimusyhteistyö AstraZenecan kanssa. Kiitämme dr. P. McKinnon ja H. Russell SC1-cDNA: n antelias lahja. Kiitämme myös I. Maze, dr. R. Oosting, S. Gautron ja D. Vialou avulias keskustelu ja kommentit käsikirjoituksesta.
alaviitteet
Tekijänoikeudet VV ja EJN olivat vastuussa tutkimuksen yleisestä suunnittelusta. QL ja VV suunnittelivat, suorittivat ja analysoivat RNA- ja ChIP-kokeita. AJ Robison suunnitteli, suoritti ja analysoi elektrofysiologisia tutkimuksia. HEC ja VV suunnittelivat ja suorittivat NBQX-farmakologiset kokeet. QL, DMD, ELW ja VV suorittivat stereotaksiset leikkaukset. YNO kloonasi SC1-cDNA: n HSV-vektoriin. YHO suoritti AP1-lusiferaasimäärityksen. QL, DMD, DW ja VV suunnittelivat ja toteuttivat sosiaalisen eristyksen kokeet. VV, ELW ja AJ Rush suorittivat sosiaaliset tappiotestit ja immunohistokemiallisen kvantifioinnin. SI, QL, BW ja VV suorittivat ja analysoivat rotan leikkausta ja pakotetun uintitestin. EM ja RN tarjosivat virusvektoreita viruksen transgeneesille. MAS, VK ja OB kouluttivat VV: tä yhteiskunnallisessa tappiossa ja biokemiallisessa analyysissä ja tarjosivat laadunvalvontaa sosiaalisen tappion tietojen suhteen. SG ja CAT tarjosivat ihmisen post mortem aivokudoksen. VV ja EJN kirjoittivat paperin muiden kirjoittajien avulla.
Kirjoittaja tiedot Jäljennökset ja käyttöoikeustiedot ovat saatavilla osoitteessa www.nature.com/reprints.
lisä- Lisätiedot on linkitetty paperin online-versioon osoitteessa www.nature.com/natureneuroscience/.
Viitteet
1. McEwen BS. Stressin ja sopeutumisen fysiologia ja neurobiologia: aivojen keskeinen rooli. Physiol Rev. 2007, 87: 873 – 904. [PubMed]
2. Feder A, Nestler EJ, Charney DS. Psykobiologia ja resilienssin molekyyligeneettisyys. Nat Rev Neurosci. 2009, 10: 446-457. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
3. Ressler KJ, Mayberg HS. Epänormaalien hermopiirien kohdistaminen mieliala- ja ahdistuneisuushäiriöissä: laboratoriosta klinikalle. Nat Neurosci. 2007, 10: 1116-1124. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
4. Krishnan V, Nestler EJ. Masennuksen molekulaarinen neurobiologia. Nature. 2008, 455: 894-902. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
5. Yehuda R, Flory JD, Southwick S, Charney DS. Kehitetään joustavuutta ja haavoittuvuutta koskevien translaatiotutkimusten esityslista traumaaltistuksen jälkeen. Ann NY Acad Sci. 2006, 1071: 379-396. [PubMed]
6. Tornatzky W, Miczek KA. Pitkäaikainen autonomisen vuorokausirytmin heikentyminen lyhyen ajoittaisen sosiaalisen stressin jälkeen. Physiol Behav. 1993, 53: 983-993. [PubMed]
7. Koolhaas JM, Meerlo P, De Boer SF, Strubbe JH, Bohus B. Stressireaktion ajallinen dynamiikka. Neurosci Biobehav Rev. 1997: 21: 775 – 782. [PubMed]
8. De Kloet ER. Hormonit ja stressaantunut aivot. Ann NY Acad Sci. 2004, 1018: 1-15. [PubMed]
9. Rygula R, et ai. Anhedonia ja motivaatiovaje rotilla: kroonisen sosiaalisen stressin vaikutus. Behav Brain Res. 2005, 162: 127-134. [PubMed]
10. Krishnan V, et ai. Molekulaariset mukautukset, jotka tukevat herkkyyttä ja vastustusta sosiaaliseen tappioon aivojen palkitsemisalueilla. Solu. 2007, 131: 391-404. [PubMed]
11. Berton O et ai. BDNF: n olennainen rooli mesolimbisessa dopamiiniradassa sosiaalisen tappion stressiä. Science. 2006, 311: 864-868. [PubMed]
12. Tidey JW, Miczek KA. Kokaiinin itsensä antaminen sosiaalisen stressin jälkeen: accumbens dopamiinin rooli. Psykofarmakologia (Berl) 1997, 130: 203 – 212. [PubMed]
13. Martinez M, Calvo-Torrent A, Herbert J. Kartoitetaan aivovaste sosiaaliseen stressiin jyrsijöissä, joilla on c-fos-ilmentymä: tarkistus. Stressi. 2002, 5: 3-13. [PubMed]
14. Kollack-Walker S, Don C, Watson SJ, Akil H. C-fos-mRNA: n differentiaalinen ilmentyminen uros-hamstereiden akuutti- tai krooninen tappio altistuneiden hermosolujen sisällä. J Neuroendocrinol. 1999, 11: 547-559. [PubMed]
15. Becker C et ai. Kolecystokiniinin kaltaisen materiaalin kortikaalisten solunulkoisten tasojen tehostaminen mallissa, jossa ennakoidaan sosiaalista tappiota rotassa. J Neurosci. 2001, 21: 262-269. [PubMed]
16. Rygula R, Abumaria N, Domenici E, Hiemke C, Fuchs E. Fluoksetiinin vaikutukset rottien kroonisen sosiaalisen stressin aiheuttamiin käyttäytymishäiriöihin. Behav Brain Res. 2006, 174: 188-192. [PubMed]
17. Wilkinson MB, et ai. Imipramiinikäsittely ja resiliteetti osoittavat samanlaista kromatiinin säätelyä hiiren ytimessä, jossa on masennusmalleissa. J Neurosci. 2009, 29: 7820-7832. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
18. Covington HE, 3rd, et ai. Histonideasetylaasi-inhibiittorien antiepressiiviset vaikutukset. J Neurosci. 2009, 22: 11451-11460. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
19. Nestler EJ. Arvostelu. Riippuvuuden transkriptionaaliset mekanismit: DeltaFosB: n rooli. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008, 363: 3245-3255. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
20. Perrotti LI et ai. DeltaFosB: n indusointi palkkioon liittyvissä aivorakenteissa kroonisen stressin jälkeen. J Neurosci. 2004, 24: 10594-10602. [PubMed]
21. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Pitkäaikainen muutos mesokortikolimbisissa rakenteissa rottien toistuvan sosiaalisen rasituksen jälkeen: mu-opioidireseptorin mRNA: n ja FosB / DeltaFosB: n immunoreaktiivisuuden aikakäyrä. Eur J Neurosci. 2008, 27: 2272-2284. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
22. Kelz MB et ai. Transkriptiotekijän deltaFosB: n ilmentyminen aivoissa kontrolloi herkkyyttä kokaiinille. Nature. 1999, 401: 272-276. [PubMed]
23. Peakman MC et ai. Indusoituva, aivojen alueen spesifinen c-Jun-negatiivisen mutantin ilmentyminen transgeenisissä hiirissä vähentää herkkyyttä kokaiinille. Brain Res. 2003, 970: 73-86. [PubMed]
24. McClung CA, Nestler EJ. CREB: n ja DeltaFosB: n geenien ilmentymisen ja kokaiinipalkinnon säätäminen. Nat Neurosci. 2003, 6: 1208-1215. [PubMed]
25. Wallace DL, et ai. CREB: n ytimen accumbens-ärsytettävyyden säätely välittää sosiaalista eristyksen aiheuttamaa käyttäytymishäiriötä. Nat Neurosci. 2009, 12: 200-209. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
26. Detke MJ, Rickels M, Lucki I. Aktiivinen käyttäytyminen rotan pakko-uintitestissä, joka on tuotettu eri tavalla serotonergisten ja noradrenergisten masennuslääkkeiden avulla. Psykofarmakologia (Berl) 1995, 121: 66 – 72. [PubMed]
27. Renthal W et ai. Kokaiinin kromatiinin säätelyn genomien laajuinen analyysi paljastaa sirtuinien roolin. Neuroni. 2009, 62: 335-348. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
28. Todtenkopf MS, et ai. Aivojen palkkio, jota säätelee AMPA-reseptorin alayksiköt ytimen accumbens-kuoressa. J Neurosci. 2006, 26: 11665-11669. [PubMed]
29. Bredt DS, Nicoll RA. AMPA-reseptorien salakuljetusta herätteisissä synapseissa. Neuroni. 2003, 40: 361-379. [PubMed]
30. Conrad KL, et ai. Accumbensin muodostuminen GluR2-puuttuvat AMPA-reseptorit välittävät kokaiinihalujen inkubointia. Nature. 2008, 454: 118-121. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
31. Lively S, Brown IR. Solunulkoinen matriisiproteiini SC1 / hevin lokalisoituu eksitatorisiin synapseihin tilan epilepticuksen jälkeen rotan litium-pilokarpiinihyökkäysmallissa. J Neurosci Res. 2008, 86: 2895-2905. [PubMed]
32. Nikulina EM, Covington HE, 3rd, Ganschow L, Hammer RP, Jr, Miczek KA. Pitkäaikainen käyttäytymis- ja hermosolujen herkistyminen amfetamiinille, joka aiheutuu toistuvasta lyhyen sosiaalisen tappion stressistä: Fos ventral tegmental -alueella ja amygdala. Neuroscience. 2004, 123: 857-865. [PubMed]
33. Koob GF. Aivojen stressijärjestelmien rooli riippuvuudessa. Neuroni. 2008, 59: 11-34. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
34. Haney M, Maccari S, Le Moal M, Simon H, Piazza PV. Sosiaalinen stressi lisää kokaiinin itsensä antamista uros- ja naaraspuolisilla rotilla. Brain Res. 1995, 698: 46-52. [PubMed]
35. Sesack SR, Grace AA. Cortico-Basal Ganglian palkitsemisverkosto: mikropiiri. Neuropsychopharmacology. 2010, 35: 27-47. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
36. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J. Hallitsemattoman motivaation riippuvuus: patologia prefrontal-accumbens-glutamaattilähetyksessä. Neuroni. 2005, 45: 647-650. [PubMed]
37. Reynolds SM, Berridge KC. Glutamaattimotiiviset yhtyeet ytimessä: rostrokaudan kuoren gradientit ja pelko. Eur J Neurosci. 2003, 17: 2187-2200. [PubMed]
38. Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Dopaminergisten hermosolujen ampumisen säätely ja kohdennetun käyttäytymisen hallinta. Trendit Neurosci. 2007, 30: 220-227. [PubMed]
39. Campioni M, Xu M, McGehee DS. Stressin aiheuttamat muutokset Nucleus Accumbens Glutamaatissa Synaptic Plasticity. J Neurophysiol. 2009 [PubMed]
40. Rada P et ai. Glutamaattipäästö ydinvoimalla on mukana käyttäytymiseen liittyvässä masennuksessa PORSOLT-uintitestin aikana. Neuroscience. 2003, 119: 557-565. [PubMed]
41. Roitman MF, Wheeler RA, Carelli RM. Nucleus accumbensin neuronit viritetään sisimmässään antoisiksi ja aversiivisiksi maun ärsykkeiksi, koodaavat niiden ennustajat ja liittyvät moottorin ulostuloon. Neuroni. 2005, 45: 587-597. [PubMed]
42. Tremblay LK, et ai. Funktionaaliset neuroanatomiset substraatit, joilla on muuttunut palkitsemisprosessi suuressa masennustilassa, joka ilmenee dopaminergisella koettimella. Arch Gen Psychiatry. 2005, 62: 1228-1236. [PubMed]
43. Vythilingam M, et ai. Palkintopiirit kestävään vakavaan traumaan: FMRI-tutkimus kimmoisista erityisjoukkojen sotilaista. Psychiatry Res. 2009, 172: 75-77. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
44. Schlaepfer TE, et ai. Syvä aivojen stimulaatio, jolla palkitaan piirejä, lievittää anhedoniaa tulehdusperäisessä masennuksessa. Neuropsychopharmacology. 2008, 33: 368-377. [PubMed]
45. Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Toistuva kokaiini muuttaa glutamaattireseptorin alayksikkötasoja rottien ytimessä ja ventral tegmental -alueella, jotka kehittävät käyttäytymisen herkistymistä. J Neurochem. 1999, 72: 2397-2403. [PubMed]
46. Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M, Wolf ME. Solun pinnan AMPA-reseptorit lisääntyvät rotan ytimessä kokaiinin poiston aikana, mutta sisäistyvät kokaiinin altistumisen jälkeen mitogeeniaktivoitujen proteiinikinaasien muuttuneen aktivaation yhteydessä. J Neurosci. 2007, 27: 10621-10635. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
47. Anderson SM, et ai. CaMKII: biokemiallinen silta, joka yhdistää accumbens-dopamiini- ja glutamaattijärjestelmät kokaiinin etsimiseen. Nat Neurosci. 2008, 11: 344-353. [PubMed]
48. Taha SA, kentät HL. Ytimen accumbens-neuronien inhibitio koodaa gating-signaalia palkitsevaa käyttäytymistä varten. J Neurosci. 2006, 26: 217-222. [PubMed]
49. Frischknecht R et ai. Aivojen solunulkoinen matriisi vaikuttaa AMPA-reseptorin lateraaliseen liikkuvuuteen ja lyhyen aikavälin synaptiseen plastisuuteen. Nat Neurosci. 2009, 12: 897-904. [PubMed]
50. Chen J et ai. Transgeeniset eläimet, joilla on indusoituva, kohdennettu geeniekspressio aivoissa. Mol Pharmacol. 1998, 54: 495-503. [PubMed]