Neuroplastisuus riippuvuudessa: solu- ja transkriptionaaliset näkymät (2012)

Edessä Mol Neurosci. 2012; 5: 99.

Julkaistu verkossa 2012 November 12.. doi:  10.3389 / fnmol.2012.00099
PMCID: PMC3495339
Heather B. Madsen,1,† Robyn M. Brown,1,*† ja Andrew J. Lawrence1,2
Tekijän tiedot ► Artikkeli toteaa ► Tekijänoikeudet ja lisenssitiedot ►
Siirry:

Abstrakti

Huumeiden väärinkäyttö on krooninen, uusiutuva aivosairaus, joka koostuu huumeiden etsinnän ja ottamisen pakottavista kuvioista, jotka tapahtuvat muiden toimintojen kustannuksella. Siirtyminen satunnaisesta huumeidenkäyttöön ja kestävä taipumus relapseihin luulevat tukevan pitkäkestoisia neuroadaptioita spesifisessä aivopiirissä, analogisesti niiden kanssa, jotka perustuvat pitkän aikavälin muistin muodostumiseen. Viimeisten kahden vuosikymmenen aikana tehty tutkimus on edistynyt merkittävästi solu- ja molekyylimekanismien tunnistamisessa, jotka edistävät huumeiden aiheuttamia muutoksia plastisuudessa ja käyttäytymisessä..

Synaptisen siirron muutokset mesokortikolimbisissa ja kortikostriatreissa sekä solujen transkriptiopotentiaalin muutokset epigeneettisillä mekanismeilla ovat kaksi tärkeää keinoa, joilla väärinkäytön lääkkeet voivat aiheuttaa pysyviä muutoksia käyttäytymisessä.

Tässä katsauksessa esitämme yhteenvedon tuoreemmasta tutkimuksesta, joka on edistänyt ymmärrystämme lääkkeiden aiheuttamista neuroplastisista muutoksista sekä synapsin tasolla että transkription tasolla ja miten nämä muutokset voivat liittyä riippuvuuden ihmisen sairauteen.

Avainsanat: riippuvuus, plastisuus, CREB, deltaFosB, epigeneettisyys, histonimuutos, DNA-metylaatio, mikroRNA: t
Siirry:

esittely

Huumeriippuvuus on krooninen, uusiutuva häiriö, jolle on ominaista hallitsematon, pakonomainen huumeiden käyttö, joka jatkuu vakavista kielteisistä seurauksista huolimatta. Yksi riippuvuuden salakavalimmista piirteistä on käyttäjien osoittama kestävä uusiutumisalttius kuukausien tai jopa vuosien pidättymisestä huolimatta (O'Brien, 1997). Tärkeää on, että kaikki, jotka käyttävät huumeita, ovat riippuvaisia, ja onko ihminen tämän siirtymisen vaikutuksesta vaikuttanut geneettisten ja ympäristötekijöiden monimutkaiseen vuorovaikutukseen (Goldman et al., 2005; Kendler et ai. 2007). Huumeiden käytön lisääntymisestä rento-kompulsiiviseen ja jatkuvaan haavoittuvuuteen relapsiin uskotaan tukevan pitkäkestoisia neuroadaptioita aivojen palkitsemispiireissä (Thomas et al., 2008; Luscher ja Malenka, 2011; Robison ja Nestler, 2011). EPeriaatteessa kaikki väärinkäytökset aiheuttavat akuutteja vahvistusominaisuuksiaan mesokortikolimbisen dopamiinireitin kautta, joka kattaa dopamiinin hermot, jotka ovat peräisin ventral tegmental -alueelta (VTA), ja suunnitellaan striatumiin ja muihin limbisiin alueisiin, mukaan lukien prefrontaalinen kuori (PFC), amygdala ja hippokampus (Di Chiara ja Imperato, 1988; Le Moal ja Simon, 1991).

Striatum saa myös glutamatergisen panoksen PFC: stä, ja vaikka mesolimbinen dopamiini on epäilemättä tärkeä huumeiden ottamisen ja vahvistamisen alkuvaiheissa, kortikostaalisen glutamaattilähetyksen roolia riippuvuuden kompulsiivisessa ja kestävässä luonteessa tunnustetaan yhä enemmän (Kalivas, 2009; Kalivas et ai. 2009). Tutkimuksen keskeisenä painopisteenä on tässä motivaatiopiirissä tapahtuvien solu- ja molekyylimuutosten luonnehtiminen riippuvuuden kehittymisen ja pysyvyyden edistämiseksi. Laboratoriossa voidaan tutkia riippuvuuden eri käyttäytymispiirteitä eläinmalleilla (yhteenveto taulukossa 1) Table1).1). Tämän tarkastelun tarkoituksena on antaa yleiskatsaus neuroplastisista muutoksista, jotka tapahtuvat sekä synapssissa että geenin transkription tasolla, mikä edistää riippuvuuteen liittyvää käyttäytymistä.

Taulukko 1

Mallinnus riippuvuus eläimistä.

Liikuntaherkkyys: Locomotor-herkistyminen kuvaa liikkuvan aktiivisuuden asteittaista lisääntymistä, joka seuraa yleensä toistuvaa, ajoittaista lääkeaineen altistumista. Herkistyminen voi jatkua kuukausia tai jopa vuosia markkinoilta poistamisen jälkeen, ja sen katsotaan olevan merkki kestävästä huumausaineiden aiheuttamasta plastisuudesta (Steketee, 2003). Vaikka se on yleisimmin tutkittu psykostimulanttien suhteen, herkistymistä on myös karakterisoitu vasteena opiaateille, nikotiinille ja etanolille (Shuster et ai., 1977; Kalivas ja Duffy, 1987; Robinson et ai. 1988; Benwell ja Balfour, 1992; Cunningham ja Noble 1992). Eri väärinkäytösten huumeiden välistä herkistymistä on myös osoitettu olevan olemassa, mikä viittaa siihen, että yhteiset mekanismit tukevat tämän ilmiön kehittymistä huolimatta näistä lääkkeistä, joilla on erilliset farmakologiset vaikutukset aivoissa (Vezina ja Stewart, 1990; Itzhak ja Martin, 1999; Beyer et ai. 2001; Cadoni et ai., 2001). 
Ehdollinen paikka-asetus (CPP): CPP on klassisen (Pavlovian) ilmastoinnin periaatteisiin perustuva huumeiden palkkion epäsuora mitta (Tzschentke, 1998). CPP-laite koostuu kahdesta erillisestä ympäristöstä, joista yksi on yhdistetty lääkkeen kanssa, ja toistuvassa pariliitoksessa lääkeparistettu ympäristö hankkii toissijaisia ​​motivaatio-ominaisuuksia, jotka voivat aiheuttaa lähestymiskäyttäytymisen. Eläimen sanotaan saaneen paikkatoivomuksen, jos se viettää enemmän aikaa huumeiden pariksi muodostetussa ympäristössä, kun sille annetaan valinta. Tätä paradigmaa käytetään mittaamaan ilmastoitua huumeiden palkitsemista ja assosiatiivista oppimista.   

 
Operaattorin itsehallinto:Eläimiä voidaan kouluttaa itse hallinnoimaan useimpia lääkkeitä, joita ihmiset ovat yleisesti käyttäneet väärin. Tämä saavutetaan tavallisesti käyttämällä operanttilaatikoita, joissa instrumentaalinen tehtävä, kuten vipupuristin tai nenäpoke, johtaa lääkkeen tai luonnollisen palkkion antamiseen. Palkintosuoritukset voidaan yhdistää erilliseen kierteeseen, kuten sävyyn tai valoon, tai passiiviseen kontekstiin.  
Extinction / uudelleen: Poistuminen kuvaa ilmastoidun huumeiden etsintäkäyttäytymisen vähenemistä sen jälkeen, kun se on toistuvasti vahvistamatta (Myers ja Davis, 2002). Ekstinktio voidaan suorittaa CPP: n yhteydessä, jossa eläin altistetaan toistuvasti lääkeaineen pariksi muodostetulle ympäristölle ilman lääkettä. Kun CPP on sammutettu, se voidaan palauttaa lääkeaineiden alukkeella (Mueller ja Stewart, 2000) tai altistuminen stressitekijöille (Sanchez ja Sorg, 2001; Wang et ai. 2006). Operaattorin itsensä antama käyttäytyminen voidaan myös sammuttaa poistamalla lääkeaineen vahvistuminen ja palauttamalla sen jälkeen ei-ehdollinen altistuminen lääkkeelle (Dewit ja Stewart, 1981), altistuminen aiemmin lääkkeeseen liittyville vihjeille tai konteksteille (Meil ja See, 1996; Weiss et ai. 2000; Crombag ja Shaham, 2002) tai altistuminen stressille (Shaham ja Stewart, 1995; Erb et ai. 1996; Shepard et ai. 2004). Näiden samojen tekijöiden tiedetään saavan aikaan huumausaineiden himoa ja uusiutumista ihmisen huumeriippuvaisissa, ja sellaisena palauttamisyritys yrittää mallinnaa relapseihin perustuvaa käyttäytymistä eläimissä.
 
Mallinnus riippuvuus eläimistä.
Siirry:

Synaptiset plastisuusmekanismit: riippuvuus oppimisen ja muistin patologisena muotona

Huomautus, että huumeidenkäyttö ja uusiutuminen ovat usein suoraan yhteydessä huumeisiin liittyviin vihjeisiin, korostaa assosiatiivisten oppimismekanismien merkitystä riippuvuudessa (Wikler ja Pescor, 1967; Tiffany ja Drobes, 1990; O'Brien et ai., 1998). Steven Hyman totesi, että "muistihäiriöitä pidetään usein muistihäviön ehtona, mutta entä jos aivot muistavat liikaa tai liian voimakkaasti tallentaa patologisia yhdistyksiä?" (Hyman, 2005). Tässä asiayhteydessä, riippuvuutta voidaan havaita ainakin osittain oppimisen ja muistin patologisena muotona. Tämän hypoteesitutkimuksen tueksi viime vuosikymmenen aikana on osoitettu, että väärinkäytön lääkkeet muuttavat todellakin mesokortikolimbisen ja kortikostaalisen piirin synaptista plastisuutta samankaltaisilla mekanismeilla, jotka perustuvat pitkän aikavälin muistinmuodostukseen.. Mitä nämä muutokset todellisuudessa edustavat käyttäytymistä ja riippuvuutta yleisemmin, on toinen, ehkä haastavampi kysymys. Seuraavassa kappaleessa selostetaan väärinkäytösten aiheuttamia synaptisia mukautuksia, jotka mitataan elektrofysiologisesti eläinmalleissa ja niiden merkityksestä riippuvaiselle tilalle.

Santiago Ramon y Cajal pohti 100in vuosia sitten ajatusta siitä, että neuronien välisten synaptisten yhteyksien voimakkuuden muutokset voisivat olla tapa, jolla aivot tallentavat tietoja (Cajal, 1894). Pitkän aikavälin potentiaation (LTP) löytäminen hippokampuksessa 1973issa antoi ensimmäiset todisteet siitä, että näin voi olla (Bliss ja Lomo, 1973). LTP on synaptisen voimakkuuden parantaminen, joka johtuu yhdistävien neuronien synkronisesta laukaisusta, kun taas sen vastaava pitkäaikainen masennus (LTD) on synaptisen voiman heikkeneminen (Citri ja Malenka, 2008). Nämä prosessit käsittävät tavallisesti N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA) -reseptorivälitteisen a-amino-3-hydroksyyli-5-metyyli-4-isoksatsoli-propionaatti- (AMPA) -reseptorien kaupan pitämisen solun pinnalle ja sieltä (Kauer ja Malenka, 2007). LTP: n ja LTD: n induktiota varten tarvitaan synteettisessä solussa NMDA-reseptorivälitteistä kalsiumpitoisuuden kasvua, kalsiumin määrällä tapahtuman sekvenssis. Kalsiumin suuri kasvu aktivoi ensisijaisesti proteiinikinaaseja ja johtaa LTP: hen, joka lopulta ilmaistaan ​​lisääntyneenä lähetyksenä postsynaptisilla AMPA-reseptoreilla.

Sitä vastoin kalsiumin vaatimaton kasvu aktivoi edullisesti proteiinifosfataaseja ja tuottaa LTD: ää, joka ilmaistaan ​​AMPA-reseptorisiirron vähenemisenä. (Kauer ja Malenka, 2007). While LTP: tä ja LTD: tä tutkittiin aluksi suhteessa hippokampuksen oppimiseen ja muistiin, ja ne tiedetään nyt esiintyvän eniten ärsyttävissä synapseissa koko keskushermostoon, ja ne ovat tärkeitä monille kokemuksellisesta plastisuudesta (Malenka ja Bear, 2004; Kauer ja Malenka, 2007).

Huumeiden aiheuttama potentiaatio eksitatorisissa synapseissa VTA: ssa

Unglessin ja kollegoiden edelläkävijä. \ T 2001 osoitti, että yksittäinen kokaiinialtistus aiheutti synaptisen voimakkuuden lisääntymisen eksitatorisissa synapseissa VTA DA-neuroneilla, kun mitattiin 24 h myöhemmin aivojen viipaleina (Ungless et ai., 2001). Tämä mitattiin AMPA-välitteisten eksitatoristen postsynaptisten virtojen (EPSC) suhteiden kasvuna NMDA-välitteisten EPSC: ien (nimeltään AMPA / NMDA-suhde) suhteen. Seuraavan sähköisesti herätetyn LTP: n osoitettiin tukkeutuvan eksitatiivisissa VTA-synapseissa kokaiinilla käsitellyissä hiirissä, kun taas LTD: tä parannettiin. Nämä havainnot sekä useat muut elektrofysiologiset toimenpiteet osoittivat, että plastisyyden muutos havaitsi mahdollisesti yhteisiä samanlaisia ​​mekanismeja synaptisesti herätettyyn LTP: hen (Ungless et ai., 2001). Sittemmin on osoitettu, että muiden väärinkäytösten, kuten amfetamiinin, morfiinin, etanolin, nikotiinin ja bentsodiatsepiinien, käyttö voi myös lisätä synteettistä voimaa VTA: ssa, jota ei havaita psykoaktiivisilla lääkkeillä, joilla ei ole väärinkäytön mahdollisuuksia (Saal et ai., 2003; Gao et ai. 2010; Tan et ai. 2010). Tämä havainto osoittaa solun vasteiden konvergenssin VTA: n sisällä kaikkien väärinkäytettyjen lääkkeiden kanssa ja tarjoaa mahdollisen hermomekanismin, jonka avulla alkuvaiheessa olevat additiotutkimukset saataisiin laukaisemaan.

Ei-ehdollisen lääkeaineen antamisen vaikutus VTA-synaptiselle plastisuudelle ilmaistaan ​​ohimenevästi, joka kestää vähintään 5, mutta vähemmän kuin 10-päivät, ja sen on osoitettu korreloivan positiivisesti käyttäytymisen herkistymisen alkukehityksen kanssa, mutta ei sen ilmentymisellä (Ungless et ai., 2001; Saal et ai. 2003; Borgland et ai. 2004). Jos kokaiini on itsehoito, lopputulos on melko erilainen, koska VTA: n plastisuus muuttuu pysyväksi ja voidaan havaita jopa 90-päivinä poistumiseen (Chen et ai., 2008).

Glutamatergisten synapsien tehostuminen VTA DA-soluissa on oletettavasti yhteydessä huumeiden väärinkäytön kykyyn parantaa solunulkoista DA: ta NAc: ssä (Di Chiara ja Imperato, 1988) jaja mahdollisesti edustaa “patologisen” palkkio-oppimisen aloittamista, jossa huumeiden välisten yhdistysten ”leimaaminen” tapahtuu. Itse asiassa NMDA-reseptorista riippuvaista glutamatergisen synaptisen voimakkuuden kasvua on raportoitu VTA DA-neuroneissa cue-palkitsemisjärjestön hankinnan aikana (Stuber et ai., 2008) ja äskettäin vahvistettiin, että kokaiini lisää valikoivasti AMA / NMDA-suhdetta VTA-neuroneihin, jotka projisoituvat NAc: hen verrattuna PFC: hen (Lammel et ai., 2011); on vakiintunut, että dopamiinin siirto NAc: n sisällä on kriittinen Pavlovian-yhdistyksen hankkimiseksi (Kelley, 2004). Siten voi olla, että VTA DA-neuronien tehostaminen voi edustaa LTP: n kaltaista hermokoodausta, mahdollisesti assosiatiivista oppimisprosessia, joka voi olla välttämätön alkuvaiheen kokaiinin aiheuttamille käyttäytymisvasteille ja jolla on kyky käynnistää pitkäaikaisia ​​mukautuksia, jotka perustuvat riippuvuuteen, vaikka se ei ole riippuvainen valtio itse. Kuten toiset ehdottavat, saattaa olla, että riippuvuutta aiheuttavat huumeet yhdistävät aivojen palkitsemispiirin "oppimaan" lääkkeen arvoa organismille (Kauer ja Malenka, 2007).

Asiaankuuluvien glutamatergisten projektioiden alkuperät VTA: een, jotka liittyvät lääkkeen aiheuttamaan plastisuuteen, on vielä täysin selvitettävä. Eräässä tutkimuksessa on käynyt ilmi, että VTA-glutamatergiset synapsiot, jotka kohdistuvat ennusteisiin sekä VTA: sta että pedunculopontine-ytimestä (PPN), osoittavat tehostunutta kokaiinia, mutta vain PPN-afferenteista tulevat synapsiot vahvistuvat A: lla9-tetrahydrokannabinoli (THC) (hyvä ja Lupica, 2010). Niinpä näyttää siltä, ​​että lääkkeen indusoimaan potentiaatioon osallistuvat erityiset glutamatergiset afferentit voivat vaihdella kyseessä olevan lääkkeen mukaan, ja voi myös olla, että tietty projektio on yhteinen kaikille lääkeaineen aiheuttamille kiihottaville plastiteille VTA: ssa; jälkimmäinen on vielä määritettävä. Thän saa laajamittaisia ​​ennusteita useista aivojen alueista, kuten PFC, amygdala ja subthalamic ydin (Geisler ja Wise, 2008), joista monet ovat osoittaneet vaikuttavan VTA DA-neuronien puhkeamiseen (Grillner ja Mercuri, 2002). Tulevat kokeet, joissa käytetään optogeneettisiä tekniikoita, voisivat auttaa määrittämään tietyt ennusteet, jotka ovat vastuussa lääkkeen aiheuttamasta potentiaalisuudesta VTA-synapseissa, jotka havaittiin vasteena erilaisille väärinkäytösten huumeille, mikä heijastaa tämän neuroadaptation tarkkaa luonnetta.

Mekanismit, jotka perustuvat huumausaineiden aiheuttamaan synaptiseen plastisuuteen eksitatorisessa synapssissa VTA: ssa

Kuten keski-aivojen DA-hermosolujen sähköisesti indusoidussa LTP: ssä, sekä kokaiinin että nikotiinin indusoiman VTA: n synaptisen voimakkuuden kasvu on osoitettu olevan riippuu NMDA-reseptorin aktivoinnista (Bonci ja Malenka, 1999; Ungless et ai., 2001; Mao et ai. 2011). Sitä vastoin kokaiinin aiheuttaman potentiaation ylläpito osoitettiin äskettäin vaativan proteiinikinaasi Mζ: n aktiivisuutta (Ho et ai., 2012), itsenäisesti aktiivisen proteiinikinaasi C: n (PKC) isoformia, kun taas lääkeainetta ei-aikaisempien hiirien VTA DA-neuronien piikkien ajoituksesta riippuva LTP riippuu tavanomaisista PKC-isoformeista (Luu ja Malenka, 2008). Nikotiinin tapauksessa VTA-synaptinen potentiaatio vaatii somatodendriittisten a4p2-nikotiinisten asetyylikoliinireseptorien välittämien DA-neuronien viritystä (Mao et ai., 2011). Nikotiinin aiheuttama presynaptisen glutamaatin vapautumisen lisääntyminen edistää myös tämän nimenomaisen synaptisen plastisuuden indusoitumista, mikä todennäköisesti johtuu NMDA-reseptorien lisääntyneestä aktivoitumisesta (Mao et ai., 2011).

Kokaiinin aiheuttaman synaptisen plastisuuden mekanismeista tunnetaan suhteellisen enemmän kuin muiden väärinkäytösten aiheuttama plastisuus. Kokaiinin levittäminen keski-aivojen viipaleisiin johtaa NMDA-reseptorin siirron tehostumiseen muutamassa minuutissa, ja ehdotetaan, että sen avulla lisätään NR2B: tä sisältäviä NMDAR: ita synapseihin mekanismin avulla, joka vaatii D: n aktivoinnin.5 reseptorit ja uusi proteiinisynteesi (Schilstrom et ai., 2006; Argilli et ai. 2008). Orexin A: n on myös osoitettu olevan tarpeen sekä nopean kokaiinin aiheuttaman NR2B-sisältävien reseptoreiden insertion että AMPA / NMDA-suhteiden lisääntyessä; vastaavasti orexin1 reseptorin antagonistin SB334867: n on osoitettu estävän herkistymistä kokaiinille (Borgland et ai., 2006). NMDA-reseptorin alayksikön ilmentymisen muutosten lisäksi GluR1-pitoisten (GluR2-puuttuvien) AMPA-reseptorien kohonneita tasoja synapseissa on havaittu heti, kun 3 h kokaiinin altistumisen jälkeene (Argilli et ai., 2008). Tämä havainto yhdistettynä muihin viimeaikaisiin todisteisiin on johtanut hypoteesiin, että korkean johtavuuden omaavien GluR2-puuttuvien reseptorien synaptinen insertio edistää kokaiinin aiheuttaman synaptisen potenssin ilmentymistä VTA: ssa (Dong et ai., 2004; Bellone ja Luscher 2006; Mameli et ai. 2007; Brown et ai. 2010; Mameli et ai. 2011), arvostelut (Kauer ja Malenka, 2007; Wolf ja Tseng, 2012). Tämä GluR2-puuttuvien AMPA-reseptorien insertointi riippuu NMDA-reseptorin siirrosta VTA DA-neuroneissa, koska se puuttuu hiiristä, joilla ei ole toiminnallisia NMDA-reseptoreita DA-neuroneissa (Engblom et ai., 2008; Mameli et ai. 2009). minäGluR2-puuttuvien AMPA-reseptorien esiintyminen on merkittävä, koska niillä on ainutlaatuisia ominaisuuksia; ne ovat kalsiumia läpäiseviä, niillä on suurempi yksikanavainen johtavuus kuin GluR2: ää sisältävillä reseptoreilla, ja siksi niillä on valtava kyky muuttaa synaptista siirtoa (Isaac et ai., 2007). Näin ollen GluR2-puuttuvien AMPA-reseptorien lisääminen VTA: han on mahdollinen mekanismi, jonka avulla väärinkäytösten huumeet voivat tuoda esiin huumeiden käytön alkuvaiheiden taustalla olevat muovisovitukset.

GluR2-puuttuvien AMPA-reseptorien lisääminen VTA-eksitatorisiin synapseihin on nyt osoitettu tapahtuvan vasteena lääkkeiden antamiselle useista luokista, kuten nikotiinista ja morfiinista, samoin kuin DA VTA-neuronien optogeneettisen aktivoinnin yhteydessä (Brown et ai., 2010). Thän on johtanut ehdotukseen, että kalsiumia läpäisevien GluR2-puuttuvien AMPA-reseptorien lisääminen edustaa yleismaailmallista mekanismia, joka voi vaarantaa VTA-synapsien huumeiden aiheuttaman tehostumisenBrown et ai. 2010), vaikka amfetamiinin tiedot eivät välttämättä ole tämän hypoteesin mukaisia ​​(Faleiro et ai., 2004). Lisäksi, koska GluR2-puuttuvat AMPA-reseptorit ovat sisäisesti oikaisevia ja siten kulkevat hyvin vähän virtaa + 40 mV: ssä, niiden insertio yksinään ei selitä lääkeainemuutoksia AMPA / NMDA-suhteissa. Äskettäin tehdyssä tutkimuksessa, jossa mitattiin hyvin paikallisen glutamaattilähteen aiheuttamaa yhtenäistä synaptista vastetta (kaksivalon fotolyysi häkissä olevasta glutamaatista), havaittiin, että myös AMPA-reseptorivälitteisten EPSC-yhdisteiden lisäksi kokaiinialtistus pienensi myös yhtenäisiä NMDA-reseptorivälitteisiä EPSC: itä (Mameli et ai., 2011), mikä tarjoaa mahdollisen mekanismin, jolla AMPA / NMDA-suhteita voitaisiin lisätä tässä skenaariossa (alentamalla suhteen nimittäjää). Tätä on vielä tutkittava muiden väärinkäytösten kanssa.

GluR2: a sisältävän ja GluR2-puuttuvan AMPA-reseptorin lääkeaineen indusoiman vaihdon voidaan kääntää aktivoimalla mGluR1-reseptorit VTA: ssa (Bellone ja Luscher, 2006; Mameli et ai. 2007). Näin ollen AMPA-reseptorien mGluR1-välitteinen vaihto tarjoaa mekanismin, joka voi selittää, miksi VTA-synapsien huumeiden aiheuttama potensointi on luonteeltaan ohimenevää, kestävää 5ia, mutta ei 10-päivää (Ungless et ai., 2001; Mameli et ai. 2007). Itse asiassa, jos mGluR1-funktio VTA: ssa vähenee 24 h ennen kokaiinin antamista, kokaiinin aiheuttama sisäinen korjaus jatkuu 7-päivien jälkeen (Mameli et ai., 2007, 2009). Näin ollen yksi mahdollinen selitys sille, miksi kokaiinin aiheuttama synaptinen vahvistus säilyy VTA: ssa itsensä antamisen jälkeen (toisin kuin ei-kontingenttinen antaminen), voi olla, että kokaiinin itsensä antaminen johtaa mGluR1-signaloinnin masennukseen VTA: ssa.

Huumeiden aiheuttama synaptinen plastisuus VTA: n estävissä synapseissa

Excitatory-synapsiot eivät ole ainoa synapsien tyyppi VTA DA-neuroneissa, joihin huumeiden väärinkäytön aiheuttama ei-ehdollinen antaminen vaikuttaa. VTA: n inhiboivilla synapseilla on myös kriittinen rooli DA-hermosolujen ampumisnopeuden säätelyssä, joten GABAergic-synapsien plastisuudella on kyky vaikuttaa merkittävästi DA-lähetykseen. Kokaiini, morfiini ja etanoli voivat kaikki vaikuttaa VTA: n estävään synaptiseen plastisuuteen (Melis et ai., 2002; Liu et ai. 2005; Nugent et ai., 2007). Toistuva kokaiinialtistus in vivo 5 – 7-päivien aikana GABA-välitteisten synaptisten virtojen amplitudit vähenevät, siten helpottamalla LTP-induktiota VTA-soluissa vähentämällä GABAergisen inhibition vahvuutta (Liu et ai., 2005). Seuraavat tutkimukset paljastavat tämän eston mekanismin endokannabinoidista riippuvainen LTD GABAergic-synapseissa johon liittyy ERK1 / 2: n aktivointi (Pan et ai., 2008, 2011). GABAA reseptorisynapseilla VTA-dopamiinin hermosoluilla on myös voimakas NMDA-riippuvainen LTP (nimeltään LTPGABA) vasteena korkean taajuuden stimulaatioon (Nugent et ai., 2007). Tämä LTPGABA ei ole VTA-viipaleissa 2 ja / tai 24 h sen jälkeen in vivo morfiinin, nikotiinin, kokaiinin tai etanolin antaminen (Nugent et ai., 2007; Guan ja Ye 2010; Niehaus et ai. 2010). Etanolin tapauksessa LTP: n estäminenGABA välittää μ-opioidireseptori (Guan ja Ye, 2010) Yhdessä synaptisen potentiaation kanssa eksitatorisissa synapseissa tämä LTP: n menetysGABA tulisi lisätä VTA DA-neuronien ampumista lääkkeen altistumisen jälkeen.

Heikon GABA-lähetyksen on myös osoitettu äskettäin vaikuttavan väärinkäytösten aiheuttamiin lääkkeisiin. Siten yksi annos metamfetamiinia tai kokaiinia riittää heikentämään merkittävästi GABA: n kykyäB reseptorit VTA-GABA-hermosolun kontrolloimiseksi mitattuna ex vivo 24 h myöhemmin (Padgett et ai., 2012). Metamfetamiinin aiheuttama hidas inhiboiva postsynaptinen potentiaali (IPSC) aiheutuu GABA: n vähenemisestä.B reseptori-G-proteiiniin kytkeytyvät sisäisesti korjaavat kaliumkanavan (GIRK) virrat, jotka johtuvat proteiinikaupan muutoksista, ja siihen liittyy merkittävä presynaptisen GABA-herkkyyden väheneminenB VTA: n GABA-neuronien reseptorit. Toisin kuin huumeiden aiheuttamat vaikutukset GABA: hanA synapsoi tämän GABA: n masennuksenBR-GIRK-signalointi jatkuu päiviä injektion jälkeen (Padgett et ai., 2012).

Lääkeaineiden aiheuttaman potentiaation käyttäytymiskorrelaatit VTA DA-soluissa

Kuten aiemmin mainittiin, ei-kontingenttien lääkkeiden antamisen vaikutus synaptiseen plastisuuteen VTA DA-neuroneissa ilmaistaan ​​väliaikaisesti, joka kestää vähintään 5, mutta vähemmän kuin 10-päivät, ja on osoitettu korreloivan positiivisesti käyttäytymisen herkistymisen alkukehityksen kanssa, mutta ei sen ilmentymällä (Ungless et ai., 2001; Saal et ai. 2003; Borgland et ai. 2004). Hypoteesin tueksi, että VTA-synapsien lääkeaineen aiheuttama potentiaatio edustaa käyttäytymisherkkyyden induktiota, glutamaattiantagonistien sisäinen VTA-antaminen vähentää ja viruksen välittämä GluR1-ylös-säätely parantaa lääkkeiden paikallis- ja herkistäviä ominaisuuksia (Carlezon et ai., 1997; Carlezon ja Nestler, 2002). Vahvat todisteet NR2A- ja B: tä sisältävästä NMDA-reseptorin osallistumisesta aikaansaavat se havainto, että joko farmakologinen inhibitio estää sekä herkistymisen kehittymisen että siihen liittyvän kokaiinin aiheuttaman AMPA / NMDA-suhteiden nousun (Schumann et ai., 2009). Kuitenkin hiirillä, joilla on kohdistettu NR1: n tai GluR1: n deleetio (selektiivinen keski-aivojen DA-hermosoluille) tai globaalilla GluR1-deleetialla, esiintyy ehjä käyttäytymisherkistys ja silti osoittaa heikentyneitä AMPA-reseptorivirtoja kokaiinikäsittelyn jälkeen (Dong et ai., 2004; Engblom et ai. 2008). Lisätty kierre aikaansaadaan havainnolla, että CPP ja ehdollinen liikkumiskäyttäytyminen puuttuvat GluR1-knockout-hiirissä (Dong et ai., 2004) ja kokaiinin CPP: n sukupuutto puuttuu hiirissä, joilla on GluR1-deleetio, joka on kohdistettu keski-aivojen DA-neuroneille (Engblom et ai., 2008), kun taas NR1-knockout-hiirissä kokaiinin CPP: n palauttaminen ja käyttäytymisen herkistymisen ilmentyminen on heikentynyt (Engblom et ai., 2008; Zweifel et ai. 2008). Täten, vaikka potentiaalinen kehityskompensointi mutanttihiirissä olisi mahdollista ja / tai mahdollinen epätäydellinen deleetio, on mahdollista, että neuraaliset prosessit, jotka ohjaavat lääkkeen aiheuttamaa potentiaatiota DA-neuroneista ja käyttäytymiseen liittyvää herkistymistä, dissosioituvat. Pikemminkin saattaa olla, että VTA-synapsien tehostaminen voi myötävaikuttaa kannustavaan kiinnostavuuteen lääkeaineisiin liittyvissä vihjeissä.

Synaptisten muutosten mittaaminen ei-ehdollisen lääkkeen antamisen jälkeen on rajallinen riippuen todellisesta sairauden tilasta. Ihmisen kunnon kannalta merkityksellisempiä ovat tutkimukset, joissa synaptisessa plastisuudessa tapahtuvia muutoksia mitataan kontingenttisen lääkkeen antamisen jälkeen, esim. Operantin itsensä antaminen. Tässä suhteessa kokaiinin itsensä antamisen aiheuttamien VTA DA-solujen synaptinen vahvistuminen on ainutlaatuista pysyvää, kestävää 3-kuukautta abstinensioksi ja osoittautuu kestäväksi ekstinktiokoulutukselle (Chen et ai., 2008). Näin ollen, vaikka alun perin ehdotettiin olevan ohimenevä tapahtuma, näyttää siltä, ​​että VTA: n lääkeaineiden aiheuttamalla plastisuudella on kyky olla pitkäaikainen, mikä osoittaa, että antomenetelmä (kontingentti vs. ei-kontingentti) on kriittinen tekijä sen pitkäikäisyydelle . Tätä tukee se havainto, että tässä tutkimuksessa suoritetut säätimet eivät osoittaneet samanlaista AMPA / NMDA-suhteen kasvua; se viittaa siihen, että oppiminen on palkkio-palkinto- tai toimintatulosyhdistys, joka ajaa plastisuutta. Sitä vastoin elintarvikkeiden tai sakkaroosin itsensä antaminen samanlaisilla parametreilla lisää AMPA / NMDA-suhdetta, joka pysyy 7: lle, mutta ei 21-päivät abstinensiin, mikä on selvästi transienttinen verrattuna kokaiiniin (Chen et ai., 2008). Elintarvikkeiden aiheuttaman plastisuuden kestävyyden puute osoittaa, että kokaiinin indusoiman synaptisen voimakkuuden muutos ei ole pelkästään instrumentaalisen tai cue-palkitsevan oppimisprosessin neuronaalinen esitys, joka liittyy operantin itsehallinnon paradigmaan sinänsäpikemminkin lääke-erityinen vaikutus, joka mahdollisesti edustaa lääkeaineen yhdistysten patologista vahvistumista. Kuten aiemmin mainittiin, palkkiota ennustavien vihjeiden on myös havaittu aiheuttavan AMPA / NMDA-suhteiden lisääntymistä VTA: ssa, vaikkakaan ei yhtä pysyvää, tukemalla roolia tämän eksitatorisen synaptisen funktion muunnoksessa palkkion oppimisessa (Stuber et ai., 2008).

Mielenkiintoista on, että AMPA / NMDA-suhdeluvun kasvun suuruus on samanlainen riippumatta injektioiden määrästä (yksittäinen vs. useita), hallintaprotokolla (ehdollinen vs. ei-ehdollinen) ja pääsyn pituus (rajoitettu pääsy vs. laajennettu pääsy) (Borgland et al., 2004; Chen et ai. 2008; Mameli et ai. 2009). Tämä osoittaa, että VTA DA-soluissa havaittu AMPA / NMDA-suhdeluvun lisääntyminen on mahdollisesti salliva tapahtuma, joka saattaa merkitä "kohokohtaa" vastakohtana taustalla olevan neuropatologian aloittamiselle, joka todennäköisesti kasvaisi jatkuvan altistuksen yhteydessä.

Huumausaineiden aiheuttama plastisuus NAc: n eksitatorisissa synapseissa

Toisin kuin VTA, yksittäinen kokaiinisuihku ei aiheuta synkronisen voimakkuuden lisääntymistä NAc: ssä, kun mitataan 24 h myöhemmin (Thomas et ai., 2001; Kourrich et ai. 2007). Tämä havainto ja kaksisuuntainen aikataulu, joka seuraa toistuvalla annostelulla ja vetäytymisellä dosoittaa, että huumeiden aiheuttama plastisuus NAc: ssä eroaa huomattavasti VTA: ssa havaitusta plastisuudesta. Todellakin, kun toistetaan kokaiinin injektioita (käyttäytymisherkkyyden indusoimiseksi), havaitaan AMPA / NMDA-suhdeluvun lasku NAc-kuoren synapseissa, kun mitataan 24 h viimeisen annostelun jälkeenn (Kourrich et ai., 2007). Tämä toistuvan kokaiinin synaptinen masennus näyttää liittyvän VTA: n plastisuuteen; mGluR1-funktion selektiivisen katkeamisen jälkeen VTA: ssa tarvitaan vain yksi kokaiinin injektio, jotta tämä sama NAc-synapsien masennus saadaan aikaan (Mameli et ai., 2009). Ttämän tutkimuksen kirjoittajat väittävät, että VTA-ennusteiden parantunut viritys voi helpottaa DA: n ja glutamaatin sattumaa vapautumista NAc: ssä DA: n laajennetun vapautumisen kautta.. Tämä voi sitten siirtää NAc: n paikallisen plastisuuden induktion kynnyksen vaikuttamalla piirin herätettävyyteen tai integroimalla solunsisäisiä signalointiprosesseja (Mameli et ai., 2009).

NAc-synapsien masennuksen toiminnallinen merkitys akuutin poiston aikana on tässä vaiheessa epäselvä. Eräs mahdollinen selitys voi olla se, että NAc-keskipitkän pienten hermosolujen (MSN) masennus vähentää niiden vastetta luonnollisille palkitseville ärsykkeille, mikä osaltaan edistää anhedoniaa, joka on kokenut akuutin poiston aikana. Voi myös olla, että AMPA / NMDA-suhteessa havaittu väheneminen voi johtua NR2B: tä sisältävien NMDA-reseptorien membraaninsisäisyydestä (mikä lisää suhteen nimittäjää), kun NAc-kuoressa havaitaan uusia hiljaisia ​​synapseja kokaiinialtistuksen aikana (Huang et ai., 2009). Hiljaisilla glutamatergisilla synapseilla, jotka ilmentävät funktionaalisia NMDA-reseptorivälitteisiä virtoja AMPA-reseptorivälitteisten virtojen puuttuessa, uskotaan olevan suurempi kapasiteetti synaptisen siirron vahvistamiseen (Isaac et ai., 1995). Kun nämä hiljaiset synapsiot on muodostettu, ne voivat helpottaa AMPA-reseptorien rekrytointia ja siten lisätä herätteistä synaptista siirtoa. Tämä tarjoaa mahdollisen mekanismin, jolla selitetään AMPA-reseptorien pinnan tason nousu ja sen jälkeinen AMPAR / NMDAR-suhde, joka havaittiin NAc: ssä pitkittyneen vetäytymisen aikana. (Boudreau ja Wolf, 2005; Boudreau et ai. 2007; Kourrich et ai. 2007; Conrad et ai. 2008). NR2B: tä sisältäviä NMDA-reseptoreita NAc: ssä voi olla myös mukana lääkekontekstin yhdistysten muodostamisessa, koska tämän alayksikön siRNA-knockdown estää morfiinin CPP: n hiirissä, mutta ei käyttäytymisherkistystä (Kao et ai., 2011).

Toisin kuin kokaiini, toistuva etanoli-altistumisen jakso johtaa synapsien tehostumiseen vasteena aikaisemmin LTD: tä indusoivalle stimulaatioprotokollalle, kun mitataan 24 h viimeisen altistuksen jälkeen (Jeanes et ai., 2011). Tämä NMDA: sta riippuva potentiaatio on ohimenevää, koska sen jälkeen, kun 48 h on vetäytynyt, se on haihtunut eikä LTP: tä eikä LTD: ää voida indusoida (Jeanes et ai., 2011). Kirjoittajat tulkitsevat tällaisia ​​voimakkaita muutoksia NAc-muovautuvuudessa indikaattorina tämän prosessin mahdollisesta merkityksestä etanolin indusoimissa neuroadaptoinneissa. Lisäksi toisin kuin psykostimulantit, etanoli voi toimia NMDA-reseptoreissa, joten sillä on kyky vaikuttaa suoraan glutamatergiseen signalointiin.

Synaptinen potentiaatio, joka havaittiin NAc: ssä peruuttamisjakson jälkeen

Toisin kuin akuutin keskeytyksen aikana havaittu masennus, NAc-kuoren synapsien tehostumista havaitaan 10 – 14-päivien vetäytymisen jälkeen toistuvasta kokaiinista tai morfiinista (Kourrich et ai., 2007; Wu et ai. 2012). Lisäksi 7-päivien lopettamisen jälkeen yhdestä kokaiiniannoksesta havaitaan mEPSC: iden amplitudin lisääntyminen sekä LTP: n häviäminen, joka on indusoitu korkean taajuuden stimuloinnilla (HFS) sekä ydin- että kuoren NAc-neuroneissa, jotka ilmentävät dopamiinia D1 reseptori (Pascoli et ai., 2012). Thänen muutoksensa kyvyssä indusoida synaptista plastisuutta kutsutaan metaplasticityksi. Kokaiinin aiheuttamaa metaplastisuutta havaitaan myös kokaiinin itsensä antamisen jälkeen. Niinpä rotat, joilla on itsensä antama kokaiini, jota seuraa 3-viikko joko sukupuuttoon tai abstinensiin, osoittavat merkittävän in vivo puute kyvyssä kehittää LTP: tä NAc-ytimessä PFC: n stimuloinnin jälkeen. Tähän havaintoon liittyi vasemmanpuoleinen muutos tulo-lähtö-käyrässä, joka viittaa fEPSP-amplitudin tehostumiseen (Moussawi et ai., 2009). NAc-synapsien potentiaalia havaitaan myös lisääntyneiden AMPA-välitteisten virtojen muodossa, jotka tapahtuvat pitkittyneen pidättyvyysjakson jälkeen itsensä antamisen jälkeen (Conrad et ai., 2008). Nämä tiedot viittaavat yhdessä siihen, että synaptinen potentiaatio NAc: ssä kehittyy joko vetäytymisen keston funktiona tai ajan funktiona kokaiinin ensimmäisen antamisen jälkeen. Viimeaikainen tutkimus tukee viimeksi mainittua tulkintaa, koska samankaltaisia ​​mEPSC-taajuuksien lisääntymistä havaittiin D: ssä1 reseptoria ilmentävät MSN: t hiirissä huolimatta pitkittyneen vetäytymisjakson puuttumisesta tai esiintymisestä toistuvan kokaiinin antamisen jälkeen (Dobi et ai., 2011). Siksi näyttää siltä, ​​että tapahtumat, jotka johtavat glutamatergisen siirron muutoksiin NAc: ssä, vievät jonkin aikaa.

Spesifisten AMPA-reseptorien alayksikköjen vaikutus tähän muutokseen vaihtelee riippuvuusvaiheen ja antotavan mukaan; 10 – 21-päivät poistuvat sekä passiivisista että itsensä antamista GluR2-sisältävistä AMPA-reseptoreista näyttävät olevan vastuussa muutoksista AMPA-siirrossa (Boudreau ja Wolf, 2005; Boudreau et ai. 2007; Kourrich et ai. 2007; Ferrario et ai. 2010) kun taas 21-päivien jälkeen synapseihin lisätään GluR2-puuttuvia AMPA-reseptoreita. Jälkimmäinen havainto näyttää olevan vain silloin, kun kokaiini on itse annettava (Conrad et al., 2008; McCutcheon et ai. 2011), mutta katso (Mameli et al., 2009). Kun otetaan huomioon GluR2-puuttuvien AMPA-reseptorien lisääntynyt johtokyky, saattaa olla, että niiden lisääminen tapahtuu vastauksena kokaiinin itsensä antamasta NAc-synapsien masennuksesta, mikä johtaa lisääntyneeseen MSN-reagointikykyyn virittyviin tuloihin, jotka käynnistävät kokaiinin etsinnän tulevaisuudessa. Itse asiassa GluR2-puuttuvien AMPA-reseptorien estäminen NAc: ssä estää inkuboidun cue-indusoidun kokaiinin etsimisen ilmentymisen (Conrad et ai., 2008) ja joko AMPA: n tai kokaiinin indusoiman kokaiinin etsimisen estävät myös GluR1-mRNA: n antisense-oligonukleotidien injektiot NAc: ään (Ping et ai., 2008).

Lääkkeen haittavaikutus poiston jälkeen palauttaa synaptisen potenssin masennukseen

Kokaiinin aiheuttamien AMPA-reseptorin alayksiköiden synaptisen voimakkuuden ja pinnan ilmentymisen lisääntyminen NAc: ssä sen jälkeen, kun se on poistettu ei-kontingenssistä antamisesta, käännetään sen jälkeen, kun annetaan lisää kokaiinisuihkeita (uudelleenkokeilu) (Thomas et ai., 2001; Boudreau et ai. 2007; Kourrich et ai. 2007; Ferrario et ai. 2010). Niinpä synkroninen masennus havaitaan jälleen NAc-kuoressa, kun mitataan 24 h tämän kokaiinin injektion jälkeen (Thomas et ai., 2001), mutta katso (Pascoli et ai., 2012). Käyttäytyminen näyttää korreloivan herkistymisen ilmentymisen kanssa, ja ainakin amfetamiinin tapauksessa on osoitettu olevan klatriinivälitteinen ja riippuvainen postsynaptisten AMPA-reseptorien GluR2-riippuvaisesta endosytoosista (Brebner et ai., 2005). AMPA-reseptorien pinnan ilmentymisen väheneminen kokaiinin haasteen jälkeen on ohimenevä, koska 7-päivien aikana pinta-ilmentyminen palautuu tasoille, jotka ovat verrattavissa kiistämättömiin kokaiinia esikäsiteltyihin rotiin (Ferrario et ai., 2010). Tällöin näyttää siltä, ​​että kokaiinin altistumisen ja vetäytymisen historia voi helposti muuttaa synaptisen plastisuuden suuntaa NAc: ssä.

Äskettäin tehtiin suora yhteys Cortico-accumbal-synapsien tehostamisen välillä D: ssä1 reseptoripositiiviset solut 7-päivien lopettamisen jälkeen ja herkistymisen ilmentyminen. Kuten aikaisemmin mainittiin, 7-päivien lopettamisen jälkeen yhdestä kokaiiniannoksesta havaitaan, että nämä synapsiot vahvistuvat sekä ytimessä että kuoressa (mitattuna mEPSC-amplitudin nousulla) ja HFS: n indusoimaa LTP: tä pienennetään. Sama ei havaittu D: n synapseissa2 reseptoripositiiviset solut (Pascoli et ai., 2012). Kun käännetään optogeneettisesti in vivo käyttäen protokollan, joka tunnetaan indusoivan LTD: n, cortico-accumbal-synapseja D: ssä1-reseptoripositiiviset solut näyttivät alentuneita mEPSC: itä ja estettiin lokomotorisen herkistymisen ilmentyminen. Tärkeää on, että HFS: n kyky indusoida LTP: tä palautettiin näille neuroneille (Pascoli et ai., 2012), siten osoittaen suoran yhteyden tämän nimenomaisen synaptisen sopeutumisen välillä kortikoskooppisissa synapseissa ja herkistymisen ilmentymiseen kokaiinille.

Näkyvyyden heikkeneminen NAc-ydinplastiteetissa perustuu siirtymiseen riippuvuuteen

Kuten edellä mainittiin, näyttää siltä, ​​että kokaiini indusoi metaplastisia muutoksia NAc MSN: issä. Abraham ja Bear loivat alun perin termin "metaplasticiteetti" kuvaamaan synapsien kyvyn muuttua tulevaisuuden plastisuuteen (Abraham ja Bear, 1996). Näin ollen LTD: n hävikki havaitaan sekä NAc-ytimessä että kuoressa 24 h kokaiinin itsensä antamisen päättymisen jälkeen; kuitenkin 21-päivien jälkeen tämä puute havaitaan vain ytimessä (Martin et ai., 2006). Samaa alijäämää ei löydy eläimistä tai eläimistä, joilla on itsensä antama ruoka, mikä osoittaa, että se on spesifinen kokaiinin vapaaehtoiselle antamiselle ja ei liity instrumentaaliseen oppimiseen eikä kokaiinialtistukseen sinänsä (Martin et ai., 2006), theräten mahdollisuutta, että lääkeaineiden aiheuttama metaplastisuus NAc-ytimessä voi perustua siirtymiseen satunnaisesta käytöstä pakolliseen huumeiden etsimiseen.. Kokaiinin itsensä antamisen aiheuttama NAc-synapsien heikkeneminen voi ilmetä huumeiden väärinkäyttäjinä kyvyttömyytenä estää niiden käyttäytymistä ja siten estää kompulsiivista lääkeaineen saantia.

Myöhempi in vivo elektrofysiologiset kokeet tukevat tätä hypoteesia. Itse antaman kokaiinin, jota seurasi sukupuuttoharjoittelu, osoitettiin aiheuttavan metaplastisuutta, joka heikensi PFC-stimulaation kykyä tuottaa LTP: tä tai LTD: ää NAc-ydin MSN: iin (Moussawi et ai., 2009). Lisäksi N-asetyylikysteiinin, lääkkeen, joka normalisoi glutamaattitasoja ja vähentää himoa riippuvaisille, anto \ t (Amen et ai., 2011), havaittiin kääntävän tämän kokaiinin aiheuttaman metaplastisuuden ja palauttamaan kyvyn indusoida LTP: tä tai LTD: ää (Moussawi et ai., 2009). Nämä havainnot on laajennettu koskemaan myös uusiutumismallia (ks. Taulukko 1). \ T Table1).1). Hoito N-asetyylikysteiinillä osoitti heikentävän joko cue- tai prime-indusoiman lääkeaineen etsintää, joka pysyi 2-viikkoina hoidon lopettamisen jälkeen. Tärkeää on, että tämä vaimennus liittyi sen kykyyn palauttaa synaptinen lujuus kortikoskooppisille synapseille (Moussawi et ai., 2011).

Tnämä tiedot antavat mahdollisen syy-yhteyden kokaiinin aiheuttaman plastisuuden ja kortikoskooppisten synapsien välillä ja alttiuden uusiutumiselle, mikä vastaa glutamaattia homeostaasin riippuvuuden teoriaa. Siten PFC: n epäonnistuminen lääkehakutoiminnan ohjaamiseksi voidaan liittää pysyvään epätasapainoon synaptisen ja ei-synaptisen glutamaatin välillä (Kalivas, 2009). Krooninen kokaiini johtaa glutamaatin peruspitoisuuksien vähenemiseen johtuen kystiini- glutamaattilämmönvaihtimen alenemisesta. Tämä poistaa sävyn presynaptisilta mGlu2 / 3-reseptoreilta, jotka sijaitsevat cortico-striatan synapseissa, jotka normaalisti rajoittavat glutamaatin vapautumista (Kalivas, 2009). N-asetyylikysteiini inhiboi lääkkeiden etsintää aktivoimalla kystiini- glutamaattinvaihtimen, siten lisäämällä ekstrasynaptista glutamaattia ja stimuloimalla presynaptisia mGluR2 / 3-reseptoreita vähentämään huumeiden etsimiseen liittyvää glutamaattia (Kalivas, 2009). Koska mGluR2 / 3-säätö sekä synaptisen glutamaatin vapautumisen että huumeiden etsinnän välillä on vahva yhteys, mGluR2 / 3-antagonistin kyky inhiboida LTP: n N-asetyylisysteiinin palautumista on sopusoinnussa sen kanssa, että kortikoskooppisen plastisuuden normalisointi on parantavaa relapsi (Moussawi et ai., 2009).

Muita todisteita, jotka tukevat keskeistä roolia NAc: n glutamatergisten synapsien sopeutumisissa huumeiden etsimisessä, tarjoavat havainnot, että GluR2-puuttuvien AMPA-reseptorien säätäminen välittävät kokaiinihoidon inkubaatiota kokaiinin pitkittyneen pidättymisen jälkeen (Conrad et ai., 2008) ja GluR2: a sisältävien AMPA-reseptorien salakuljetuksen häiritseminen joko NAc-ytimessä tai kuoressa heikentää kokaiinin kykyä palauttaa sammunut huumeiden etsintäkäyttäytyminen (Famous et ai., 2008). Parannettu AMPA-reseptorivälitteinen lähetys näyttää olevan erityisen merkityksellinen huumeiden etsinnän kannalta. Siten AMPA-reseptoriagonistin sisäinen NAc-ytimen anto edistää, kun taas antagonisti estää kokaiinin etsintää (Cornish ja Kalivas, 2000) ja vastaavia tuloksia löytyy sekä heroiinista (Lalumiere ja Kalivas, \ t 2008) ja alkoholi (Backstrom ja Hyytia, 2004). Itse asiassa lisääntynyt AMPA-välitteinen siirto on johdonmukainen eturauhasen glutamaattivapautuksen NAc-ytimen kriittisen roolin kanssa lääkeainetta hakevan käyttäytymisen palauttamisessa (McFarland et ai., 2003; Kalivas et ai. 2005).

Kun otetaan huomioon tämä vakiintunut rooli AMPA-välitteisen glutamaatin lisääntymisessä huumeiden etsimiseen liittyvässä käyttäytymisessä, ei ole yllättävää, että heroiinin etsinnän alustava palauttaminen rotilla osoitettiin äskettäin vaativan LTP: n kaltaista synaptisen voimakkuuden lisääntymistä cortico-accumbal-synapseissa (Shen et al ., 2011). Tämän synaptisen voimakkuuden kasvuun liittyi muutoksia selkärangan uudelleenmuodostuksessa ja vaadittua NMDA-reseptorin NR2B-alayksikön säätämistä (Shen et ai., 2011). Lisätutkimukset, joissa tutkitaan synaptista potentiaalia huumeiden etsinnän seurauksena ilman lääkeaineen alkua, antavat oivalluksia tarkoista synaptisista muutoksista, jotka aiheutuvat itse huumeiden etsimisestä.

Tutkimalla synaptisia muutoksia kroonisen itsehallinnon ja huumeiden etsintäkäyttäytymisen malleissa sukupuuton tai pidättymisen jälkeen on todennäköisempää, että kokeelliset tulokset heijastavat huumeiden väärinkäyttäjien aivoissa tapahtuvia muutoksia verrattuna siihen, että se on seurausta yksinään. Vaikka on ilmeistä, että lääkkeen itsensä antaminen aiheuttaa pitkäaikaisia ​​muutoksia synaptisessa siirrossa, ei ole tiedossa, ovatko ne epäspesifisiä mukautuksia, joita esiintyy kaikissa lääkkeille altistuneissa yksilöissä, vai onko nämä muutokset erityisesti riippuvuutta kehittävissä henkilöissä. Piazza-laboratorion edelläkävijä käsitteli tätä kysymystä vertaamalla synaptista siirtoa rotilla, jotka oli luokiteltu joko ”addiktoituneeksi” tai ”ei-addiktoivaksi” DSM-IV-kriteereillä (Kasanetz et al., 2010). Kokaiinin itsensä antavat rotat luokiteltiin "addikteiksi", jos heillä oli vaikeuksia rajoittaa kokaiinin saantia, lisääntynyt motivaatio hakea kokaiinia ja jatkuva käyttö haitallisista seurauksista huolimatta. Todettiin, että kokaiinin itsensä antamisen jälkeen 17-päivien jälkeen sekä addiktoidut että ei-addiktoidut rotat estivät NMDA-reseptorista riippuvan LTD: n. Kokaiinin itsensä antamisen 50-päivien jälkeen NMDA-reseptorista riippuvainen LTD palautettiin ”ei-riippuvaisilla” rotilla, mutta nämä häiriöt säilyivät ”addikti” rotilla, vaikka kokaiinimäärässä ei ollut eroja, nämä kaksi ryhmää altistettiin Kasanetzille et ai. (2010). Nämä kokeet tarjoavat vakuuttavia todisteita siitä, että siirtyminen riippuvuuteen voi liittyä "anaplastisuuden" muotoon tai kyvyttömyyteen torjua huumeiden aiheuttamia häiriöitä synaptisessa plastisuudessa.

Edellä selostetuista todisteista käy ilmi, että väärinkäytöksillä huumeiden altistuminen voi aiheuttaa pitkäaikaisia ​​muutoksia synaptisessa vahvuudessa aivojen alueilla ja huumeiden palkkioon liittyvissä piireissä (Hyman et ai., 2006; Kauer ja Malenka, 2007; Kalivas ja O'Brien, 2008; Luscher ja Malenka, 2011). VTA: n ja NAc: n lisäksi synaptisia mukautuksia lääkkeille altistumisen yhteydessä on myös karakterisoitu muilla mesolimbisen järjestelmän komponenteilla, mukaan lukien PFC, stria terminalis -alustan ytimen ydin ja keski-amygdala (Dumont et ai., 2005; Fu et ai. 2007; Van Den Oever et ai. 2008). Edellä esitettyjen havaintojen perusteella näyttää kuitenkin siltä, ​​että MSN: ien kortiko-accumbal-synapsien erityiset puutteet ovat tärkeimpiä ihmisille riippuvuuden kannalta.

Siirry:

Lääkkeen aiheuttaman plastisuuden transkriptionaaliset mekanismit

Vaikka on selvää, että väärinkäytön lääkkeet voivat muokata synaptista siirtoa mesokortikolimbisessa järjestelmässä, jotta hermosolujen toiminta pysyy vakaana, de novo proteiinisynteesiä (Kandel, 2001). Itse asiassa toistuva lääkeaineen altistuminen johtaa alueen spesifisiin muutoksiin geeniekspressiossa, ja on oletettu, että nämä muutokset voivat perustua joidenkin riippuvuutta kuvaavien kestävien käyttäytymispoikkeavuuksien (McClung ja Nestler, 2003; Chao ja Nestler, 2004). On olemassa useita mekanismeja, joilla väärinkäytön lääkkeet pystyvät säätelemään geenien ilmentymistä, mukaan lukien transkriptiotekijöiden, epigeneettisten mekanismien aktivoiminen ja tukahduttaminen sekä ei-koodaavien RNA: iden induktio.

Transkriptiotekijät

Transkriptiotekijät ovat proteiineja, jotka sitoutuvat spesifisiin DNA-sekvensseihin geenin transkription säätämiseksi vuorovaikutuksessa RNA-polymeraas II-kompleksiin (Mitchell ja Tjian, 1989). Transkriptiotekijät voidaan indusoida tai repressoida vasteena ympäristön ärsykkeille, mikä johtaa muutoksiin geeniekspressiossa ja lopulta neuronaalisessa toiminnassa. Useita transkriptiotekijöitä on identifioitu niiden mahdolliseksi rooliksi riippuvuudessa, koska niiden ekspressio ja aktivointi on säädetty mesokortikolimbisessa reitissä altistettaessa huumeille. AFosB on yksi sellainen transkriptiotekijä, joka on saanut erityistä huomiota sen epätavallisen vakauden vuoksi. AFosB on FosB-geenin lyhennetty splice-variantti, ja sillä on homologiaa muiden Fos-perheenjäsenten kanssa, mukaan lukien c-Fos, FosB, Fra1 ja Fra2, jotka kaikki heterodimerisoivat Jun-perheen proteiinien (c-Jun, JunB tai JunD) kanssa muodostaakseen muodon aktivaattori-proteiini-1 (AP-1) transkriptiotekijät (Morgan ja Curran, 1995). Nämä muut Fos-perheenjäsenet indusoidaan nopeasti striatumissa vasteena psykostimulanttien akuutille annostelulle, mutta niiden epävakauden vuoksi tämä ilmentymä on ohimenevä ja palaa perusarvoihin muutamassa tunnissa (Graybiel et ai., 1990; Young et ai., 1991; Hope et ai. 1992). Päinvastoin, AFosB kerääntyy striatumiin kroonisen lääkkeen antamisen jälkeen, ja sen ilmentyminen säilyy useita viikkoja viimeisen lääkeaineen altistuksen jälkeen (Hope et ai., 1994; Nye et ai. 1995; Nye ja Nestler, 1996; Pich et ai. 1997; Muller ja Unterwald, 2005; McDaid et ai. 2006). Käyttäytymistutkimuksista saadut tiedot tukevat ΔFosB: n roolia joissakin huumeiden väärinkäytön aiheuttamista pysyvistä vaikutuksista. ΔFosB: n yliekspressio striatumissa johtaa lisääntyneisiin lokomotorivasteisiin sekä akuuttiin että krooniseen kokaiiniin ja lisää sekä kokaiinin että morfiinin vahvistavia ominaisuuksia (Kelz et ai., 1999; Colby et ai. 2003; Zachariou et ai. 2006), kun taas AFosB: n estäminen tuottaa vastakkaiset käyttäytymisvaikutukset (Peakman et ai., 2003). Tämän transkriptiotekijän on ehdotettu edustavan ”molekyylikytkintä”, joka helpottaa siirtymistä riippuvuuteen (Nestler, 2008).

cAMP-vaste-elementtiä sitova proteiini (CREB) on toinen transkriptiotekijä, joka on ollut merkittävän tutkimuksen kohteena sen ehdotetun roolin vuoksi lääkeaineen aiheuttamassa plastisuudessa (McPherson ja Lawrence, 2007). CREB ilmentyy kaikkialla aivoissa, ja se voidaan aktivoida monilla solunsisäisillä signalointireiteillä, jotka huipentuvat sen fosforylaatioon seriinissä 133 (Mayr ja Montminy, 2001). Fosforyloitu CREB (pCREB) stimuloi CREB: tä sitovan proteiinin (CBP) rekrytointia, joka helpottaa eri alasuuntaisten geenien transkriptiota (Arias et ai., 1994). pCREB indusoidaan nopeasti striatumissa altistettaessa psykostimulanteille (Konradi et ai., 1994; Kano et ai. 1995; Walters ja Blendy, 2001; Choe et ai. 2002) ja tämä on oletettu edustavan homeostaattista mekanismia, joka torjuu käyttäytymisvastauksia huumeiden väärinkäytöksille (McClung ja Nestler, 2003; Dong et ai. 2006). Tämän mukaisesti CREB: n yli-ilmentäminen NAc-kuoressa vähentää kokaiinin palkitsevia ominaisuuksia ilmastoidussa paikassa (CPP) paradigmassa, kun taas päinvastoin havaitaan CREB: n estossa tällä alueella (Carlezon et ai., 1998; Pliakas et ai. 2001). Samoin CREB: n geneettinen pudotus tai estäminen selkästriatumissa lisää herkkyyttä psykostimulanttien lokomotoriaktivoituviin ominaisuuksiin lisäämällä tätä hypoteesia (Fasano et ai., 2009; Madsen et ai. 2012).

CPP-kokeista saadut tiedot tukevat ajatusta siitä, että CREB toimii huumeiden palkkion negatiivisena modulaattorina, ainakin kokaiinin suhteen, tämä voi olla liian yksinkertaistaminen. Useat tutkimukset, joissa käytettiin erilaisia ​​tekniikoita CREB-funktion muuttamiseksi NAc-kuoressa, ovat osoittaneet, että CREB: n estäminen vähentää kokaiinivahvistusta itsehoitomuodossa (Choi et ai., 2006; Green et ai., 2010; Larson et ai. 2011), kun taas kokaiinivahvistusta lisää CREB: n yli-ilmentyminen tällä alueella (Larson et al., 2011). Nämä eroavat havainnot johtuvat todennäköisesti perustavanlaatuisista eroista instrumentaalisen ja Pavlovian hoitomenetelmän välillä sekä vapaaehtoisilla vs. tahaton huumeiden käyttö. CPP: ssä on assosiatiivisia oppimisprosesseja, ja sen uskotaan olevan epäsuora mitta lääkkeen hedonisiin ominaisuuksiin eikä huumeiden vahvistamiseen. sinänsä (Bardo ja Bevins, 2000). Vapaaehtoisen huumeiden itsensä antamisen voi vaikuttaa useat emotionaaliset tekijät ja CREB-aktiivisuuden kyky NAc: ssä vähentää vastauksia anksiogeenisiin ärsykkeisiin (Barrot et ai., 2002) ja heikentää masennuskäyttäytymistä (Pliakas et ai., 2001) voisi vaikuttaa taipumukseen itse antaa lääkettä. Mielenkiintoista on, että CREB: n poistaminen PFC: stä johtaa motivaation vähenemiseen itsensä antamiseksi kokaiinille (McPherson et ai., 2010), mikä osoittaa, että CREB-manipulaation vaikutus käyttäytymiseen vaihtelee myös eri aivojen alueilla. Tämä ei ehkä ole yllättävää, kun otetaan huomioon, että CREB-transkriptio eroaa huomattavasti solutyypin mukaan (Cha-Molstad et ai., 2004) ja siksi olisi tärkeää tunnistaa muutokset geeniekspressiossa, joka esiintyy CREB: n alavirrassa, joka edistää näitä fenotyyppejä. Asioiden monimutkaistaminen on myös se havainto, että NAc-kuoren CREB on välttämätön nikotiinin CPP: lle (Brunzell et ai., 2009), mikä viittaa siihen, että mekanismin, joka perustuu kondensoituun nikotiinipalkkioon, eroaa kokaiinin ja morfiinin taustalla olevista mekanismeista, joita molemmat vahvistavat CREB-inhibitio NAc-kuoressa (Carlezon et ai., 1998; Pliakas et ai. 2001; Barrot et ai. 2002).

Epigeneettiset mekanismit

Epigeneettisellä määrityksellä on useita määritelmiä, mutta neurotieteessä se määritellään yleisesti geeniekspression muutoksiksi, jotka tapahtuvat kromatiinin moduloinnin kautta, joita ei synny alla olevan DNA-sekvenssin muutoksista (McQuown ja Wood, 2010). Kromatiini kuvaa DNA: n tilaa, kun se on pakattu soluun. Kromatiinin perus toistuva yksikkö on nukleosomi, joka koostuu DNA: n 147-emäsparista, joka on kääritty okameriin, joka koostuu neljän ytimen histonien (H2A, H2B, H3 ja H4) pareittain (Luger et ai., 1997). Näiden ytimen histonien aminopäätteiset hännät voivat käydä läpi useita translaation jälkeisiä modifikaatioita, mukaan lukien asetylointi, metylointi, fosforylaatio, ubikvinaatio ja sumoylaatio (Berger, 2007). Näiden funktionaalisten ryhmien lisääminen ja poistaminen histoni-hänestä suoritetaan suuren määrän histonimodifioivia entsyymejä, mukaan lukien asetyylitransferaasit, deasetylaasit, metyylitransferaasit, demetylaasit ja kinaasit (Kouzarides, 2007). Nämä histonimodifikaatiot antavat signaalin transkriptiotekijöiden ja muiden transkription säätelyyn liittyvien proteiinien rekrytoinnille ja muuttavat kromatiinin konformaatiota DNA: n saamiseksi enemmän tai vähemmän transkriptionaaliseen koneeseen (Strahl ja Allis, 2000; Kouzarides, 2007; Taverna et ai. 2007). Epigeneettiset mekanismit ovat siis tärkeä keino, jolla ympäristön ärsykkeet voivat säätää geenien ilmentymistä ja lopulta käyttäytymistä.

Äskettäin kromatiinin modifikaatio on tunnustettu tärkeäksi mekanismiksi, joka perustuu huumeiden aiheuttamiin muutoksiin plastisuudessa ja käyttäytymisessä (Renthal ja Nestler, 2008; Bredy et ai. 2010; McQuown ja Wood, 2010; Maze ja Nestler, 2011; Robison ja Nestler, 2011). Ensimmäiset todisteet tästä olivat Kumarin ja kollegojen kokeilut, jotka käyttivät kromatiinin immuunisaostuksen (ChIP) määrityksiä osoittamaan, että kokaiini indusoi histonin modifikaatioita tietyissä geenipromoottoreissa striatumissa (Kumar et ai., 2005). Erityisesti kokaiinin akuutti anto johti H4: n hyperatsetylointiin cFos promoottori, kun taas krooninen anto johti H3: n hyperatsetylointiin BDNF ja Cdk5 promoottorit. Histoniasetylaatioon liittyy asetyyliryhmän entsymaattinen siirto histonin N-terminaaliseen päähän, mikä neutraloi histostaatin ja negatiivisesti varautuneen DNA: n välisen sähköstaattisen vuorovaikutuksen, mikä tekee siitä helpommin transkriptiolaitteen (Loidl, 1994). Tämä on sopusoinnussa kokaiinin kyvyn kanssa lisätä Fos-perheen transkriptiotekijöiden ilmentymistä akuutisti (Graybiel et ai., 1990; Young et ai., 1991), kun taas BDNF ja Cdk5 indusoidaan vain kroonisessa altistuksessa (Bibb et ai., 2001; Grimm et ai., 2003).

Histonihyperasetyloidun tilan voidaan myös saavuttaa kokeellisesti antamalla histonideasetylaasi (HDAC) -inhibiittoreita, ja näitä lääkkeitä on käytetty tutkiakseen histoniasetylaation globaalin lisääntymisen vaikutuksia käyttäytymisvasteisiin huumeita vastaan. HDAC-inhibiittoreiden systeeminen anto synergistisesti lisää hyperatsetylaatiota, joka havaitaan vasteena kokaiinille striatumin sisällä (Kumar et ai., 2005), ja tämä tehostaa kokaiinin aiheuttamaa liikunta- ja kokaiinipalkkaa (Kumar et al., 2005; Sun et ai. 2008; Sanchis-Segura et ai. 2009). HDAC-inhibitio voi myös lisätä liikkuvuuden herkistymistä etanolille ja morfiinille ja helpottaa morfiinin CPP: tä (Sanchis-Segura et ai., 2009Kuitenkin HDAC-estäjien on myös havaittu estävän herkistymisen kehittymistä yhteen morfiinialtistukseen (Jing et ai., 2011) ja vähentää motivaatiota kokaiinin antamiseen itseensä (Romieu et al., 2008). Nämä kontrastiset havainnot saattavat heijastaa eroja annosteluprotokollissa, ja tärkeämpää ne osoittavat, että HDAC-inhibiittorit eivät potentiaalisesti tehosta käyttäytymisvasteita lääkkeisiin kaikissa olosuhteissa.

Koska HDAC-inhibiittorit voivat sallia geenin transkription vaikutuksen, ne voivat myös toimia tietyntyyppisen oppimisen helpottamiseksi (Bredy et ai., 2007; Lattal et ai. 2007). Äskettäin on osoitettu, että HDAC-inhibiittorin antaminen aikaisemmin kokaiiniparistettuun ympäristöön kohdistuvan uudelleen altistumisen jälkeen voi helpottaa kokaiinin indusoiman CPP: n sammumista, ja tämä liittyy todennäköisesti lisääntyneeseen histonin H3-asetylointiin NAc: ssä (Malvaez et ai., 2010). HDAC-inhibiittorin suberoylanilidihydroksaamihapon (SAHA) infuusio suoraan NAc: hen CPP: n kondicionointivaiheen aikana lisää kokaiinipalkkiota (Renthal et ai., 2007), mikä osoittaa, että HDAC-inhibitio tällä alueella voi helpottaa sekä palkitsemiseen liittyvää oppimista että sukupuuttoon liittyvää oppimista riippuen asiayhteydestä, jossa lääke annetaan. Muita kokeita on paljastanut HDAC5: n merkityksen, ja endogeeninen HDAC ilmaisi voimakkaasti NAc: ssä kokaiinipalkkion moduloinnissa. Kokaiinin antaminen lisää HDAC5-funktiota säätämällä sen defosforylaatiota ja sitä seuraavaa ydin tuontia, ja HDAC5in defosforylaatio NAc: ssä heikentää kokaiinin CPP: n kehittymistä (Taniguchi et ai., 2012). Samalla tavoin HDAC5: n yliekspressio NAc: ssä CPP: n säätelyvaiheen aikana heikentää kokaiinipalkkiota, ja tämä vaikutus käännetään päinvastaiseksi, kun HDAC5: n mutanttimuoto ilmentyy NAc: ssä (Renthal et ai., 2007). On mahdollista, että HDAC5 käyttää näitä vaikutuksia inhiboimalla lääkkeen indusoimaa geenin transkriptiota, joka tavallisesti lisää kokaiinin palkitsevia ominaisuuksia.

Kroniinin modifikaatioiden, jotka esiintyvät NAc: ssä kokaiinialtistuksen seurauksena, genomimittainen analyysi on paljastanut lukuisia kromatiinin modifikaatioita sekä CREB: n että AFosB: n alavirran geenien promoottorialueilla (Renthal et ai., 2009). Tämä analyysi paljasti myös kahden sirtuiinin, SIRT1: n ja SIRT2: n, jotka ovat HDAC-aktiivisuutta omaavia proteiineja ja jotka voivat myös deasetyloida muita soluproteiineja (Denu, 2005). SIRT1: n ja SIRT2: n induktio liittyy lisääntyneeseen H3-asetylointiin ja AFosB: n lisääntyneeseen sitoutumiseen niiden geenipromoottoreihin, mikä viittaa siihen, että ne ovat AFosB: n alavirran kohteita (Renthal et ai., 2009). SIRT1: n ja SIRT2: n säätelyn oletetaan olevan käyttäytymisvaikutus; sirtuiinit vähentävät NAc: n MSN: ien jännittävyyttä vitroja sirtuiinien farmakologinen inhibitio vähentää kokaiinipalkkaa, kun taas niiden aktivoituminen lisää palkitsevaa vastetta kokaiinille (Renthal et al., 2009).

HDAC: iden funktionaalisen roolin lisäksi geneettiset tutkimukset ovat myös paljastaneet histoniasetyylitransferaasien (HAT) roolin välittäessään joidenkin käyttäytymisvasteiden väärinkäytöksistä. Tärkein mekanismi, jolla CBP kykenee parantamaan geenin transkriptiota, on epäilemättä sen sisäisen HAT-aktiivisuuden kautta (Bannister ja Kouzarides, 1996), ja viimeisimmät havainnot viittaavat CBP: n HAT-aktiivisuuteen joissakin epigeneettisissä muutoksissa, jotka johtuvat lääkkeen altistumisesta. Vastauksena akuuttiin kokaiiniin CBP otetaan palvelukseen FosB promoottori, jossa se asetyloi histonia H4ia ja lisää FosB: n ilmentymistä (Levine et ai., 2005). Hiirissä haploinsuhde CBP: lle on vähemmän CBP rekrytoitu promoottoriin, mikä johtaa histoniasetylaation vähenemiseen ja FosB: n ilmentymiseen. Tämä vastaa myös vähemmän FosB: n kerääntymistä striatumiin, ja ei ole yllättävää, että näillä hiirillä on vähentynyt herkistyminen vasteena kokaiinin altistumiselle (Levine et ai., 2005). Äskettäin käyttämällä Cre-Lox-rekombinaatiojärjestelmää Malvaez ja kollegat tutkivat CBP-aktiivisuuden roolia, joka sijaitsee nimenomaan NAc: ssä kokaiinin aiheuttaman geenin transkription ja käyttäytymisen suhteen (Malvaez et al., 2011). On raportoitu, että CBP: n kohdennettu deleetio NAc: ssä johti vähenemään histoniasetylaatiota ja c-Fos-ekspressiota ja heikensi liikkumiskykyä aktivoimalla sekä akuuttia että kroonista kokaiinia (Malvaez et ai., 2011). Myös näissä hiirissä inhiboitiin kondai- toitua kokaiinipalkkio, joka antoi ensimmäisen todistuksen siitä, että CBP-aktiivisuus NAc: ssä on tärkeä lääkeaineeseen liittyvien muistien muodostumiselle (Malvaez et ai., 2011).

Äskettäin Kandelin laboratorion kokeet ovat paljastaneet, että epigeneettiset mekanismit voivat olla taustalla nikotiinin oletetulle kyvylle toimia ”yhdyskäytävälääkkeenä”. Hiirillä, jotka oli esikäsitelty kroonisesti nikotiinilla ennen kokaiinille altistumista, havaittiin lisääntynyt liikuntaelimistön herkistyminen ja kokaiinipalkkio nikotiinia saamattomiin hiiriin verrattuna (Levine et ai., 2011). Lisäksi nikotiinin esikäsittely johti parantuneeseen kokaiinin aiheuttamaan LTP: n masennukseen eksoottisissa synapseissa NAc-ytimessä, joka ei ollut nähtävissä pelkästään nikotiinilla. 7-päivän nikotiinialtistuksella indusoitujen histonimuutosten analyysi osoitti H3- ja H4-asetyloinnin lisääntyneen. FosB promoottori striatumissa, vaikutus, joka ei ollut yhtä voimakas vastauksena 7 päivän kokaiinin antoon. HDAC-aktiivisuus väheni nikotiinilla käsiteltyjen hiirten striatumissa, mutta muuttumattomana kokaiinilla hoidetuissa hiirissä. On huomattavaa, että HDAC-estäjän infuusio suoraan NAc: hen pystyi jäljittelemään nikotiinin esikäsittelyn vaikutuksia kokaiinin vaikutusten tehostamisessa. Mitään näistä muutoksista ei havaittu, kun hiiriä hoidettiin kokaiinilla ennen nikotiinia, mikä vahvisti näiden vaikutusten ajallisen spesifisyyden. Tämä tyylikäs kokeilujoukko on antanut mahdollisen epigeneettisen selityksen sille, miksi tupakointi tuskin edeltää kokaiinin käyttöä ihmisryhmässä 1975; Kandel et ai. 1992).

Histoniasetylaation lisäksi histonimetylointi on myös äskettäin tunnistettu käyttäytymisesti merkitykselliseksi kromatiinin modifikaatioksi, joka aiheutuu väärinkäytösten aiheuttamista lääkkeistä (Laplant et ai., 2010; Maze et ai. 2010, 2011). Histonimetylointi käsittää yhden, kahden tai kolmen metyyliryhmän entsymaattisen lisäämisen lysiini- tai arginiinitähteisiin histonin hännän N-terminaalissa ja liittyy joko transkriptionaaliseen aktivointiin tai repressioon riippuen muunnoksen luonteesta (riisi ja allis , 2001). Ensimmäiset kokaiinin indusoimat histonimetyloinnin tutkimukset johtivat kahteen histonimetyylitransferaasien, G9a- ja G9a-proteiinin (GLP) tunnistamiseen, jotka olivat pysyvästi säädeltyinä NAc: ssa 24 h sekä epämääräisen kokaiinialtistuksen että kokaiinin itsensä jälkeen -hallinto (Renthal et al., 2009; Maze et ai. 2010). Tämä alas-säätely liittyi samankaltaisiin histonihapon LXXXXXXUMUMXXXXUMUMXXXUMUMXXXUMUMXXXXUMUMXXXXUMUMXXXXUMUMXXXXUMUMXXXYUMX ja H3K9 metylointiin. Tämän jälkeen osoitettiin, että G3a: n yliekspressio NAc: ssä vähentää kokaiinin indusoimaa valittujen geenien ekspressiota, pienentää kokaiinipalkkaa CPP: llä mitattuna ja inhiboi dendriittisen selkärangan tiheyden lisääntymistä, jota normaalisti havaitaan vasteena toistuvalle kokaiinille (Maze et ai., 2010). Päinvastoin tapahtui, kun G9a: n ilmentyminen NAc: ssä estyi, mikä johti dendriittisen selkärangan tiheyden lisääntymiseen ja kokaiinipalkkion parantumiseen. On näyttöä siitä, että nämä kokaiini-indusoidut muutokset G9a-ilmentymässä ja myöhemmät H3K9: n ja H3K27: n vähenemisen säätelevät AFosB (Maze et ai., 2010). Nämä kokeet osoittivat yhdessä, että G9a: n histonimetylointi on tärkeä osa toistuvassa kokaiinialtistuksessa esiintyviä pitkän aikavälin käyttäytymis- ja biokemiallisia seurauksia.

Hiljattain histonin H3-lysiinin 9: n (H3K9me3), jonka aiemmin uskottiin olevan suhteellisen stabiili heterokromaattinen merkki, trimetylointi osoitettiin olevan dynaamisesti säädetty NAc: ssä akuutin ja kroonisen kokaiinialtistuksen avulla (Maze et ai., 2011). Toistuvassa kokaiinissa esiintyi pysyviä vähennyksiä repressiivisessa H3K9me3-sitoutumisessa, joka oli erityisen rikastunut ei-koodaavissa genomi-alueilla (Maze et ai., 2011). Nämä alustavat havainnot viittaavat siihen, että toistuva kokaiinialtistus voi johtaa tiettyjen retrotransposoituvien elementtien laimentumiseen NAc-neuroneissa, ja olisi erittäin tärkeää selvittää näiden uusien epigeneettisten mukautusten käyttäytymisvaikutukset.

Kun otetaan huomioon riippuvuuden kestävä luonne, viimeaikainen tutkimus on myös tutkinut DNA-metylaation roolia, joka on vakaampi epigeneettinen sopeutuminen verrattuna histonin modifikaatioon. DNA-metylointi sisältää metyyliryhmien lisäämisen kysteiiniemäksille DNA: ssa, ja se liittyy yleisesti transkription repressioon (Stolzenberg et ai., 2011). Analyysi rottien aivoista, jotka saivat passiivisia kokaiinin injektioita 7-päivinä, tai että itse antama kokaiini 13-päivinä paljasti DNA-metyylitransferaasin DNMT3a: n alenemista NAc: ssä 24 h viimeisen kokaiinialtistuksen jälkeen (Laplant et ai., 2010). Toisaalta kroonisen kokaiinialtistuksen (sekä passiivisen että itse annettavan 3-viikon tai pidemmän ajan) ja 28-päivän poistoajan jälkeen, dnmt3a mRNA: n havaittiin parantuneen merkittävästi NAc: ssä (Laplant et ai., 2010). DNA-metylaation / DNMT3a: n inhibitio spesifisesti NAc: ssä osoitettiin sen jälkeen parantavan sekä CPP: tä että lokomotorista herkistymistä kokaiinille, kun taas päinvastaista havaittiin DNMT3a: n yliekspressiota seuraavalla alueella. Lisäksi DNMT3a: n estäminen NAc: ssä estäisi myös kokaiinin aiheuttaman dendriittisen selkärangan tiheyden lisääntymisen (Laplant et ai., 2010). Kokaiinin aiheuttamien muutosten käyttäytymiseen liittyvä merkitys NAc-selkärangan tiheydessä ei ole vieläkään ymmärretty. Manipulaatioilla, jotka estävät lääkkeen indusoimaa selkärangan induktiota, on osoitettu vähentävän kokaiinin palkitsevia ominaisuuksia (Russo et ai., 2009; Maze et ai. 2010); muissa tutkimuksissa on kuitenkin havaittu, että spinogeneesin estäminen tehostaa kokaiinipalkkiota (Pulipparacharuvil et ai., 2008; Laplant et ai. 2010). Koska kokaiini näyttää indusoivan erittäin monimutkaista eri dendriittisten piikkien säätelyä altistuksen ja vetäytymisen aikana (Shen et ai., 2009) on ehdotettu, että nämä erot voivat riippua muuttuneiden dendriittisten piikkien tyypistä (Laplant et ai., 2010).

Tässä kuvatuista kokeista on selvää, että solujen transkriptiopotentiaalin säätämä lääkeaineen säätely on avainmekanismi, joka vaikuttaa käyttäytymiseen vastaaviin lääkkeisiin ja palkitsemiseen liittyvään oppimiseen. Tärkeä seuraava askel olisi tunnistaa, mitkä näistä epigeneettisistä muutoksista ovat tärkeimpiä ihmisen sairauden tilalle. Koska pelkkä altistuminen lääkkeille ei riitä tuottamaan ”riippuvuutta” sekä ihmisillä että eläimillä, sellaisten mallien sisällyttäminen, jotka tarkemmin määrittelevät riippuvuuden käyttäytymisominaisuuksia, kuten pakonomainen huumeiden käyttö ja uusiutuminen, ovat merkittäviä.

MikroRNA

MikroRNA: t edustavat vielä yhtä tärkeää keinoa, jolla väärinkäytön lääkkeet voivat säätää geenien ilmentymistä. MikroRNA: t ovat pieniä, ei-koodaavia RNA-transkriptejä, jotka estävät geenin translaatiota transkription jälkeisellä tasolla kohdistamalla 3'-transloimaton alue (3′UTR) (Bartel, 2004). Paul Kennyn ryhmän viimeaikainen työ on johtanut transkription säätelyn tunnistamiseen mikroRNA: illa, jota esiintyy erityisesti rotilla, joilla on laajennettu pääsy kokaiinin itsehoitoon (Hollander et ai., 2010; Im et ai., 2010). Laajennetut käyttömallit aiheuttavat huumeiden saannin lisääntyviä, kompulsiivisia malleja, joiden uskotaan muistuttavan ihmisen riippuvuutta kuvaavaa hallitsematonta huumeiden käyttöä (Ahmed ja Koob, 1998; Deroche-Gamonet et ai. 2004; Vanderschuren ja Everitt, 2004). Rotilla, joilla on ollut laajempi pääsy kokaiiniin, mikroRNA miR-212 säädettiin ylöspäin selkästriatumissa (Hollander et ai., 2010), aivojen alue, joka muuttuu asteittain pitkäaikaisen lääkekokemuksen kanssa (Letchworth et ai., 2001; Porrino et ai. 2004). MiR-212: n viruksen välittämä yli-ilmentyminen dorsaalisessa striatumissa vähensi motivaatiota käyttää kokaiinia, mutta vain laajemmissa käyttöolosuhteissa (Hollander et ai., 2010). MiR-212-signaloinnin estäminen tällä alueella tuotti päinvastaisen vaikutuksen ja helpotti kompulsiivista kokaiinin itsehoitoa. miR-212 indusoidaan vasteena CREB-signalointiin (Vo et ai., 2005) ja sen vaikutukset tehostavat CREB: n aktiivisuutta (Hollander et ai., 2010), joka paljastaa uuden etenemismekanismin, jossa miR-212 pystyy näennäisesti suojaamaan kompulsiivisen kokaiinin saannin kehittymistä.

Transkriptiotekijän MeCP2: n ilmentyminen on myös spesifisesti lisääntynyt rottien dorsaalisessa striatumissa kokaiinin laajemman pääsyn jälkeen (Im et ai., 2010). MeCP2-aktiivisuuden katkeaminen selkästriatumissa estää huumeiden saannin lisääntymisen, jota normaalisti nähdään laajennetuissa rotissa, ja johtaa kokaiinin vasteen asteittaiseen vähenemiseen. Toisin kuin CREB ja AFosB, MeCP2 on transkription repressori, joka saa aikaan sen vaikutukset rekrytoimalla HDAC: ita ja muita transkription repressoreita hiljaisiksi kohdegeeneille (Nan et ai., 1998). MeCP2 toimii miR-212: n ilmentymisen torjumiseksi selkästriatumissa aktiivisuudesta riippuvaisella tavalla ja myös kontrolloi aivosta johdetun neurotrofisen tekijän (BDNF), proteiinin, jolla on vakiintunut rooli kokaiiniin liittyvän käyttäytymisen moduloinnissa, ilmentymistä (Horger et ai. ., 1999; Graham et ai., 2007). miR-212 voi myös palauttaa MeCP2: n ilmentymisen tukahduttamiseksi, ja nämä kaksi transkription säätäjää ovat mukana negatiivisessa homeostaattisessa tasapainottavassa teoksessa (Im et ai., 2010).

Nämä tutkimukset korostavat transkription säätelyn monimutkaisuutta, joka ilmenee lääkeaineen itsensä antamisen seurauksena, ja viittaavat siihen, että vapaaehtoisen lääkeaineen saantia kontrolloi vastakkaisten molekyylien säätelijöiden hieno tasapaino, jotka toimivat helpottamaan tai estämään huumeiden käyttöä. Olisi erittäin mielenkiintoista selvittää, onko miR-212 / MeCP2: n transkription säätely osallistunut "toipumisen" mekanismiin, jota havaitaan ei-addiktoituneilla rotilla (Kasanetz et ai., 2010), ja tämä saattaa tuoda meidät lähemmäksi ymmärrystä tekijöistä, jotka ovat sekä haavoittuvuuden että riippuvuuden taustalla (Ahmed, 2012).

Siirry:

Päätelmät

Viime vuosikymmenen tutkimus on antanut käsityksen huumeiden väärinkäytön kyvystä muokata synaptista siirtoa mesokortikolimbisissa ja kortikostriaattien piirissä, ja nyt olemme alkaneet purkaa joidenkin näiden muutosten käyttäytymisvaikutuksia. Viime aikoina kasvava epigeneettikenttä on valaissut joitakin mekanismeista, joilla väärinkäytön lääkkeet säätelevät solujen transkriptiopotentiaalia, käynnistämään pysyviä muutoksia geeniekspressioon. Tämä tutkimus on avannut useita mahdollisia terapeuttisia keinoja. Havaitseminen, että N-asetyylikysteiini kykenee palauttamaan kokaiinin itsensä antaman synaptisen alijäämän ja estää huumeiden etsinnän palauttamisen, antaa lupauksen "kuntoutuneille" riippuvaisille (Moussawi et al., 2011). HDAC-estäjät saavat huomiota niiden kykyyn parantaa tietyntyyppistä oppimista ja viime aikoina havaittu, että natriumbutyraatti voi helpottaa kokaiinin aiheuttaman CPP: n sammumista ja heikentää huumeiden etsinnän palautumista, on lupaava (Malvaez et ai., 2010). Tärkeä seuraava vaihe olisi kysyä HDAC-inhibiittoreiden kykyä helpottaa operantin itsensä antamisen sammumista, joka mallinnuttaa tarkemmin vapaaehtoisen huumeiden kulutuksen ihmisillä. Lopuksi tunnistetaan tekijät, jotka säätelevät huumausaineiden käytön lisääntymistä sekä synaptisella tasolla (esim. Pysyvät häiriöt NMDAR-riippuvaisessa LTD: ssä) että molekyylitasolla (esim. Striatal-signaalireitit, joihin liittyy miR-212 ja MeCP2), tuovat meitä lähemmäs ymmärtämään mekanismeja, jotka tukevat riippuvuuteen siirtymistä (Hollander et al., 2010; Im et ai., 2010; Kasanetz et ai. 2010). Näissä tutkimuksissa korostetaan, että on tärkeää tutkia neuroplastisia muutoksia, jotka johtuvat vapaaehtoisesta huumeiden itsehallinnosta eikä passiivisesta lääkeaineen altistumisesta. Edistyksellä olisi tärkeää, että lisätutkimukset sisällyttävät nämä itsehallintamallit, jotka jäljittelevät tarkemmin ihmisen riippuvaisille havaittua käyttäytymispatologiaa.

Eturistiriidat

Kirjoittajat toteavat, että tutkimus toteutettiin ilman sellaisia ​​kaupallisia tai taloudellisia suhteita, joita voitaisiin pitää mahdollisena eturistiriitana.

Siirry:

Viitteet

  • Abraham WC, Bear MF (1996). Metaplastisuus: synaptisen plastisuuden plastisuus. Trends Neurosci. 19, 126–130. doi: 10.1007/978-3-540-88955-7_6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ahmed SH (2012). Lääkkeestä riippuvaisia ​​eläimiä koskeva tiede. Neuroscience 211, 107 – 125. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2011.08.014. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ahmed SH, Koob GF (1998). Siirtyminen kohtalaisesta liiallisesta huumeiden saannista: muutos hedonisessa asetuspisteessä. tiede 282, 298 – 300. doi: 10.1126 / science.282.5387.298. [PubMed] [Cross Ref]
  • Amen SL, Piacentine LB, Ahmad ME, Li S.-J., Mantsch JR, Risinger RC, et ai. (2011). Toistuva N-asetyylikysteiini vähentää kokaiinin etsintää jyrsijöillä ja himo kokaiinista riippuvaisilla ihmisillä. Neuropsychopharmacology 36, 871 – 878. doi: 10.1038 / npp.2010.226. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Argilli E., Sibley DR, Malenka RC, Englanti PM, Bonci A. (2008). Kokaiinin aiheuttaman pitkäaikaisen potentiaation mekanismi ja aikakäyrä ventral tegmentaalialueella. J. Neurosci. 28, 9092 – 9100. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1001-08.2008. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Arias J., Alberts AS, Brindle P., Claret FX, Smeal T., Karin M., et ai. (1994). CAMP: n ja mitogeenireaktiivisten geenien aktivointi perustuu yhteiseen ydintekijään. luonto 370, 226 – 229. doi: 10.1038 / 370226a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Backstrom P., Hyytia P. (2004). Ionotrooppiset glutamaattireseptorin antagonistit moduloivat etanolia etsivän käyttäytymisen uudelleenmuodostusta. Alkoholia. Clin. Exp. res. 28, 558 – 565. doi: 10.1097 / 01.ALC.0000122101.13164.21. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bannister AJ, Kouzarides T. (1996). CBP-yhteisaktivaattori on histoniasetyylitransferaasi. luonto 384, 641 – 643. doi: 10.1038 / 384641a0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bardo MT, Bevins RA (2000). Ehdollinen paikanvalinta: mitä se lisää prekliiniselle ymmärryksellemme huumeiden palkitsemisesta? Psychopharmacology 153, 31-43. [PubMed]
  • Barrot M., Olivier JDA, Perrotti LI, Dileone RJ, Berton O., Eisch AJ, et ai. (2002). CREB-aktiivisuus ydin accumbens -kuoressa ohjaa käyttäytymisvasteiden herkistymistä emotionaalisia ärsykkeitä. Proc. Natl. Acad. Sei. Yhdysvallat. 99, 11435 – 11440. doi: 10.1073 / pnas.172091899. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bartel DP (2004). MikroRNA: t: genomiikka, biogeneesi, mekanismi ja toiminta. Solu 116, 281–297. doi: 10.1016/S0092-8674(04)00045-5. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bellone C., Luscher C. (2006). Kokaiinin aiheuttama AMPA-reseptorin uudelleenjakautuminen käännetään in vivo mGluR-riippuvainen pitkäaikainen masennus. Nat. Neurosci. 9, 636 – 641. doi: 10.1038 / nn1682. [PubMed] [Cross Ref]
  • Benwell MEM, Balfour DJK (1992). Akuutin ja toistuvan nikotiinikäsittelyn vaikutukset ydin-accumbens-dopamiiniin ja liikkuvuuteen. Br. J. Pharmacol. 105, 849-856. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
  • Berger SL (2007). Kromatiinin säätelyn monimutkainen kieli transkription aikana. luonto 447, 407 – 412. doi: 10.1038 / nature05915. [PubMed] [Cross Ref]
  • Beyer CE, Stafford D., Lesage MG, Glowa JR, Steketee JD (2001). Toistuva altistuminen hengitettynä tolueenille aiheuttaa rotille herkistymisen kokaiinille käyttäytymiseen ja neurokemiallisuuteen. Psychopharmacology 154, 198-204. [PubMed]
  • Bibb JA, Chen J., Taylor JR, Svenningsson P., Nishi A., Snyder GL, et ai. (2001). Kroonisen kokaiinin vaikutuksia säätelee neuroniproteiini Cdk5. luonto 410, 376 – 380. doi: 10.1038 / 35066591. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bliss TV, Lomo T. (1973). Synaptisen siirron pitkäaikainen potentiaali anestesoidun kanin hampaiden alueella rei'itysreitin stimuloinnin jälkeen. J. Physiol. 232, 331-356. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
  • Bonci A., Malenka RC (1999). Dopaminergisten ja GABAergisten solujen eksitatoristen synapsien ominaisuudet ja plastisuus ventral tegmentaalialueella. J. Neurosci. 19, 3723-3730. [PubMed]
  • Borgland SL, Malenka RC, Bonci A. (2004). Akuutti ja krooninen kokaiinin aiheuttama synaptisen voimakkuuden vahvistuminen ventral tegmentaalialueella: elektrofysiologiset ja käyttäytymiskorrelaatit yksittäisissä rotissa. J. Neurosci. 24, 7482 – 7490. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1312-04.2004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Borgland SL, Taha SA, Sarti F., Fields HL, Bonci A. (2006). VTA: n okseksiini A on kriittinen synaptilisen plastisuuden ja käyttäytymisen herkistymisen aikaansaamiseksi kokaiinille.. Neuroni 49, 589 – 601. doi: 10.1016 / j.neuron.2006.01.016. [PubMed] [Cross Ref]
  • Boudreau AC, Reimers JM, Milovanovic M., Wolf ME (2007). Solun pinnan AMPA-reseptorit rotan ytimessä kasvavat kokaiinin poiston aikana, mutta sisäistyvät kokaiinin haasteen jälkeen yhdessä mitogeeniaktivoitujen proteiinikinaasien muuttuneen aktivaation kanssa. J. Neurosci. 27, 10621 – 10635. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2163-07.2007. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Boudreau AC, Wolf ME (2005). Käyttäytymiseen liittyvä herkistyminen kokaiiniin liittyy AMPA-reseptorin pinnan lisääntyneeseen ilmentymiseen ydinasemassa. J. Neurosci. 25, 9144 – 9151. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2252-05.2005. [PubMed] [Cross Ref]
  • Brebner K., Wong TP, Liu L., Liu Y., Campsall P., Gray S., et ai. (2005). Nucleus accumbens pitkäaikaista masennusta ja käyttäytymisen herkistymisen ilmentymistä. tiede 310, 1340 – 1343. doi: 10.1126 / science.1116894. [PubMed] [Cross Ref]
  • Bredy TW, Sun YE, Kobor MS (2010). Miten epigeeni edistää psykiatristen häiriöiden kehittymistä. Dev. Psychobiol. 52, 331 – 342. doi: 10.1002 / dev.20424. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bredy TW, Wu H., Crego C., Zellhoefer J., Sun YE, Barad M. (2007). Histonimodifikaatiot yksittäisten BDNF-geenipromoottoreiden ympärillä prefrontaalisessa aivokuoressa liittyvät ehdollisen pelon sukupuuttoon. Oppia. Mem. 14, 268 – 276. doi: 10.1101 / lm.500907. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Brown MTC, Bellone C., Mameli M., Labouebe G., Bocklisch C., Balland B., et ai. (2010). Lääkeainetta ohjaava AMPA-reseptorin uudelleenjakauma, jota jäljitteli selektiivinen dopamiinin neuronien stimulaatio. PLoS ONE 5: E15870. doi: 10.1371 / journal.pone.0015870. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Brunzell DH, Mineur YS, Neve RL, Picciotto MR (2009). Nucleus accumbens CREB -aktiivisuus on välttämätön nikotiinikäsiteltyjen paikkatoivomusten kannalta. Neuropsychopharmacology 34, 1993 – 2001. doi: 10.1038 / npp.2009.11. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cadoni C., Pisanu A., Solinas M., Acquas E., Di Chiara G. (2001). Käyttäytyminen herkistyminen toistuvan altistumisen jälkeen Delta 9-tetrahydrokannabinolille ja ristiinherkistys morfiinilla. Psychopharmacology 158, 259 – 266. doi: 10.1007 / s002130100875. [PubMed] [Cross Ref]
  • Cajal SR (1894). La hieno rakenne des centres nerveux. Proc. R. Soc. Lond. B Bio. 55, 444-468.
  • Carlezon WA, Jr., Boundy VA, Haile CN, Lane SB, Kalb RG, Neve RL, et ai. (1997). Herkistyminen morfiinille, jota indusoi virus-välitteinen geeninsiirto. tiede 277, 812 – 814. doi: 10.1126 / science.277.5327.812. [PubMed] [Cross Ref]
  • Carlezon WA, Jr., Nestler EJ (2002). GluR1in kohonneet tasot keskipitkällä: liiallinen herkistyminen huumeiden väärinkäytölle? Trends Neurosci. 25, 610–615. doi: 10.1016/S0166-2236(02)02289-0. [PubMed] [Cross Ref]
  • Carlezon WA, Jr., Thome J., Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N., et ai. (1998). CREB: n kokaiinipalkinnon säätäminen. tiede 282, 2272 – 2275. doi: 10.1126 / science.282.5397.2272. [PubMed] [Cross Ref]
  • Cha-Molstad H., Keller DM, Yochum GS, Impey S., Goodman RH (2004). Transkriptiotekijän CREB solutyyppispesifinen sitoutuminen cAMP-vaste-elementtiin. Proc. Natl. Acad. Sei. Yhdysvallat. 101, 13572 – 13577. doi: 10.1073 / pnas.0405587101. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chao J., Nestler EJ (2004). Huumeriippuvuuden molekyyli neurobiologia. Annu. Med. 55, 113 – 132. doi: 10.1146 / annurev.med.55.091902.103730. [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen BT, Bowers MS, Martin M., Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, et ai. (2008). Kokaiinin, mutta ei luonnollisen palkkion itsensä antaminen eikä passiivinen kokaiini-infuusio tuottaa VTA: ssa pysyvää LTP: tä. Neuroni 59, 288 – 297. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.05.024. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Choe ES, Chung KT, Mao L., Wang JQ (2002). Amfetamiini lisää solunulkoisen signaalin säätelemän kinaasin ja transkriptiotekijöiden fosforylaatiota rotan striatumissa ryhmän I metabotrooppisten glutamaattireseptorien kautta. Neuropsychopharmacology 27, 565–575. doi: 10.1016/S0893-133X(02)00341-X. [PubMed] [Cross Ref]
  • Choi KH, Whisler K., Graham DL, Self DW (2006). Antisense-indusoitu vähennys ytimen accumbens-sykliseen AMP-vaste-elementtiin sitoutuvaan proteiiniin heikentää kokaiinivahvistusta. Neuroscience 137, 373 – 383. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2005.10.049. [PubMed] [Cross Ref]
  • Citri A., Malenka RC (2008). Synaptinen plastisuus: useita muotoja, toimintoja ja mekanismeja. Neuropsychopharmacology 33, 18 – 41. doi: 10.1038 / sj.npp.1301559. [PubMed] [Cross Ref]
  • Colby CR, Whisler K., Steffen C., Nestler EJ, Self DW (2003). DeltaFosB: n voimakas solutyyppispesifinen yli-ilmentyminen lisää kokaiinin kannustimia. J. Neurosci. 23, 2488-2493. [PubMed]
  • Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng L.-J., Shaham Y., et ai. (2008). Accumbensin muodostuminen GluR2-puuttuvat AMPA-reseptorit välittävät kokaiinihalujen inkubointia. luonto 454, 118 – 121. doi: 10.1038 / nature06995. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cornish JL, Kalivas PW (2000). Glutamaattisiirto ytimessä accumbens välittää kokaiiniriippuvuuden relapseja. J. Neurosci. 20, RC89. [PubMed]
  • Crombag HS, Shaham Y. (2002). Huumeiden etsinnän uusiminen kontekstuaalisten vihjeiden avulla pitkäaikaisen sukupuuton jälkeen rotilla. Behav. Neurosci. 116, 169-173. [PubMed]
  • Cunningham CL, Noble D. (1992). Etanolin aiheuttama ehdollinen aktivaatio - rooli herkistymisessä ja ehdollinen paikkamääritys. Pharmacol. Biochem. Behav. 43, 307-313. [PubMed]
  • Denu JM (2005). Sir 2 -perheen proteiinideasetylaaseja. As. Opin. Chem. Biol. 9, 431 – 440. doi: 10.1016 / j.cbpa.2005.08.010. [PubMed] [Cross Ref]
  • Deroche-Gamonet V., Belin D., Piazza PV (2004). Todisteet riippuvuuden kaltaisesta käyttäytymisestä rotassa. tiede 305, 1014 – 1017. doi: 10.1126 / science.1099020. [PubMed] [Cross Ref]
  • Dewit H., Stewart J. (1981). Palautetaan kokaiinilla vahvistettu vaste rotalla. Psychopharmacology 75, 134-143. [PubMed]
  • Di Chiara G., Imperato A. (1988). Ihmiset, joita ihmiset ovat käyttäneet väärin, lisäävät mieluummin synaptisia dopamiinipitoisuuksia vapaasti liikkuvien rottien mesolimbisessa järjestelmässä. Proc. Natl. Acad. Sei. Yhdysvallat. 85, 5274-5278. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
  • Dobi A., Seabold GK, Christensen CH, Bock R., Alvarez VA (2011). Kokaiinin aiheuttama plastisuus ytimen accumbensissa on soluspesifistä ja kehittyy ilman pitkittymistä. J. Neurosci. 31, 1895 – 1904. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5375-10.2011. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Dong Y., Green T., Saal D., Marie H., Neve R., Nestler EJ, et ai. (2006). CREB moduloi ytimen accumbens-hermosolujen jännittävyyttä. Nat. Neurosci. 9, 475 – 477. doi: 10.1074 / jbc.M706578200. [PubMed] [Cross Ref]
  • Dong Y., Saal D., Thomas M., Faust R., Bonci A., Robinson T., et ai. (2004). Kokaiinin aiheuttama synaptisen voimakkuuden vahvistuminen dopamiinin hermosoluissa: käyttäytymiskorrelaatit GluRA (- / -) -hiirissä. Proc. Natl. Acad. Sei. Yhdysvallat. 101, 14282 – 14287. doi: 10.1073 / pnas.0401553101. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Dumont EC, Mark GP, Mader S., Williams JT (2005). Itsesääntely parantaa kiihottavaa synaptista siirtoa stria terminalis -vuorikerroksessa. Nat. Neurosci. 8, 413 – 414. doi: 10.1038 / nn1414. [PubMed] [Cross Ref]
  • Engblom D., Bilbao A., Sanchis-Segura C., Dahan L., Perreau-Lenz S., Balland B., et ai. (2008). Dopamiinin hermosolujen glutamaattireseptorit kontrolloivat kokaiinin etsintää. Neuroni 59, 497 – 508. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.07.010. [PubMed] [Cross Ref]
  • Erb S., Shaham Y., Stewart J. (1996). Stressi palauttaa kokaiinin etsivän käyttäytymisen pitkäaikaisen sukupuuton ja huumeettoman ajanjakson jälkeen. Psychopharmacology 128, 408-412. [PubMed]
  • Faleiro LJ, Jones S., Kauer JA (2004). Glutamatergisten synapsien nopea synaptinen plastisuus dopamiinin neuroneilla ventral tegmental -alueella vasteena akuutille amfetamiinisuihkulle. Neuropsychopharmacology 29, 2115 – 2125. doi: 10.1038 / sj.npp.1300495. [PubMed] [Cross Ref]
  • Famous KR, Kumaresan V., Sadri-Vakili G., Schmidt HD, Mierke DF, Cha J.-HJ, et ai. (2008). GluR2: a sisältävien AMPA-reseptorien fosforyloinnista riippuvaisella ihmiskaupalla ytimen accumbensissa on ratkaiseva merkitys kokaiinin etsinnässä. J. Neurosci. 28, 11061 – 11070. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1221-08.2008. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fasano S., Pittenger C., Brambilla R. (2009). CREB-aktiivisuuden estäminen striatumin dorsaalisessa osassa tehostaa käyttäytymisvasteita huumeiden väärinkäytöstä. Edessä. Behav. Neurosci. 3:29. doi: 10.3389 / neuro.08.029.2009. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ferrario CR, Li X., Wang X., Reimers JM, Uejima JL, Wolf ME (2010). Glutamaattireseptorin uudelleenjakautumisen rooli liikkuvassa herkistämisessä kokaiinille. Neuropsychopharmacology 35, 818 – 833. doi: 10.1038 / npp.2009.190. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Fu Y., Pollandt S., Liu J., Krishnan B., Genzer K., Orozco-Cabal L., et ai. (2007). Pitkäaikainen potentiaatio (LTP) keski-amygdalassa (CeA) paranee pitkäaikaisen poistumisen jälkeen kroonisesta kokaiinista ja vaatii CRF1-reseptoreita. J. Neurophysiol. 97, 937 – 941. doi: 10.1152 / jn.00349.2006. [PubMed] [Cross Ref]
  • Gao M., Jin Y., Yang K., Zhang D., Lukas RJ, Wu J. (2010). Mekanismit, jotka liittyvät systeemiseen nikotiinia aiheuttamaan glutamatergiseen synaptiseen plastisuuteen dopamiinin hermosoluilla ventral tegmental -alueella. J. Neurosci. 30, 13814 – 13825. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1943-10.2010. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Geisler S., Wise RA (2008). Glutamatergisten projektioiden toiminnalliset vaikutukset ventral tegmentaalialueelle. Neurosci. 19, 227-244. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
  • Goldman D., Oroszi G., Ducci F. (2005). Riippuvuuksien geneettisyys: geenien paljastaminen. Nat. Genet. 6, 521 – 532. doi: 10.1038 / nrg1635. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hyvä CH, Lupica CR (2010). Afferentti-spesifinen AMPA-reseptorin alayksikön koostumus ja synaptisen plastisuuden säätely keskipitkän dopamiinin neuroneissa väärinkäytettyjen lääkkeiden avulla. J. Neurosci. 30, 7900 – 7909. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1507-10.2010. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Graham DL, Edwards S., Bachtell RK, Dileone RJ, Rios M., Self DW (2007). Dynaaminen BDNF-aktiivisuus kokaiinikäytössä olevissa ytimissä lisää itsensä antamista ja uusiutumista. Nat. Neurosci. 10, 1029 – 1037. doi: 10.1038 / nn1929. [PubMed] [Cross Ref]
  • Graybiel AM, Moratalla R., Robertson HA (1990). Amfetamiini ja kokaiini indusoivat c-fos-geenin lääke-spesifistä aktivaatiota striatumin striosome-matriisiosastoissa ja limbisissä alaryhmissä. Proc. Natl. Acad. Sei. Yhdysvallat. 87, 6912-6916. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
  • Green TA, Alibhai IN, Roybal CN, Winstanley CA, Theobald DEH, Birnbaum SG, et ai. (2010). Ympäristön rikastuminen tuottaa käyttäytymis fenotyypin, jota välittää alhainen syklinen adenosiinimonofosfaatti-vaste-elementin sitoutuminen (CREB) aktiivisuudessa.. Biol. Psykiatria 67, 28 – 35. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.06.022. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Grillner P., Mercuri NB (2002). Sisäiset kalvon ominaisuudet ja synaptiliset sisääntulot, jotka säätelevät dopamiinin neuronien polttotoimintaa. Behav. Brain Res. 130, 149–169. doi: 10.1016/S0166-4328(01)00418-1. [PubMed] [Cross Ref]
  • Grimm JW, Lu L., Hayashi T., Hope BT, Su T.-P., Shaham Y. (2003). Aivosta peräisin olevien neurotrofisten tekijöiden proteiinipitoisuuksien lisääntyminen ajankohdasta mesolimbisessa dopamiinijärjestelmässä kokaiinista poistumisen jälkeen: vaikutukset kokaiinihoidon inkubaatioon. J. Neurosci. 23, 742-747. [PubMed]
  • Guan Y.-Z., Ye J.-H. (2010). Etanoli estää GABAergisten synapsien pitkäaikaisen tehostumisen ventral tegmental -alueella, johon liittyy mu-opioidireseptoreita. Neuropsychopharmacology 35, 1841 – 1849. doi: 10.1038 / npp.2010.51. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ho S.-Y., Chen C.-H., Liu T.-H., Chang H.-F., Liou J.-C. (2012). Proteiinikinaasi meta on välttämätön kokaiinin aiheuttamalle synaptiselle potentiaatiolle ventral tegmental -alueella. Biol. Psykiatria 71, 706 – 713. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.10.031. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hollander JA, Im H.-I., Amelio AL, Kocerha J., Bali P., Lu Q., et ai. (2010). Striant-mikro-RNA kontrolloi kokaiinin saantia CREB-signaloinnin avulla. luonto 466, 197 – 202. doi: 10.1038 / nature09202. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hope B., Kosofsky B., Hyman SE, Nestler EJ (1992). Kroonisen kokaiinin säätely välittömästä varhaisesta geenien ilmentymisestä ja AP-1: n sitoutumisesta rotan ytimessä. Proc. Natl. Acad. Sei. Yhdysvallat. 89, 5764-5768. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
  • Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y. et ai. (1994). Pitkäaikaisen AP-1-kompleksin induktio, joka koostuu muuttuneista Fos-kaltaisista proteiineista aivoissa kroonisen kokaiinin ja muiden kroonisten hoitojen avulla. Neuroni 13, 1235–1244. doi: 10.1016/0896-6273(94)90061-2. [PubMed] [Cross Ref]
  • Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Liikunta-aktiivisuuden parantaminen ja kokaiinin palkitseminen aivoista johtuvalla neurotrofisella tekijällä. J. Neurosci. 19, 4110-4122. [PubMed]
  • Huang YH, Lin Y., Mu P., Lee BR, Brown TE, Wayman G., et ai. (2009). In vivo kokaiinikokemus synnyttää hiljaisia ​​synapseja. Neuroni 63, 40 – 47. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.06.007. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hyman SE (2005). Riippuvuus: oppimisen ja muistin tauti. Olen. J. Psykiatria 162, 1414 – 1422. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1414. [PubMed] [Cross Ref]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Riippuvuuden hermomekanismit: palkkioon liittyvän oppimisen ja muistin rooli. Annu. Neurosci. 29, 565 – 598. doi: 10.1146 / annurev.neuro.29.051605.113009. [PubMed] [Cross Ref]
  • Im H.-I., Hollander JA, Bali P., Kenny PJ (2010). MeCP2 kontrolloi BDNF: n ilmentymistä ja kokaiinin saantia homeostaattisten vuorovaikutusten avulla mikroRNA-212: n kanssa. Nat. Neurosci. 13, 1120 – 1127. doi: 10.1038 / nn.2615. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Isaac JT, Nicoll RA, Malenka RC (1995). Todisteet hiljaisista synapseista: vaikutukset LTP: n ilmentymiseen. Neuroni 15, 427–434. doi: 10.1016/0896-6273(95)90046-2. [PubMed] [Cross Ref]
  • Isaac JTR, Ashby MC, McBain CJ (2007). GluR2-alayksikön rooli AMPA-reseptorifunktiossa ja synaptinen plastisuus. Neuroni 54, 859 – 871. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.001. [PubMed] [Cross Ref]
  • Itzhak Y., Martin JL (1999). Kokaiinin, nikotiinin, dizokipliinin ja alkoholin vaikutukset hiiren liikkuvuuteen: kokaiini-alkoholi-ristiinherkistys sisältää striatan dopamiinitransporterin sitoutumiskohtien säätämisen. Brain Res. 818, 204–211. doi: 10.1016/S0006-8993(98)01260-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Jeanes ZM, Buske TR, Morrisett RA (2011). In vivo krooninen jaksoittainen etanolialtistus kääntää synaptisen plastisuuden polariteetin ydin accumbens -kuoressa. J. Pharmacol. Exp. Ther. 336, 155 – 164. doi: 10.1124 / jpet.110.171009. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Jing L., Luo J., Zhang M., Qin W.-J., Li Y.-L., Liu Q., et ai. (2011). Histonideasetylaasin estäjien vaikutus käyttäytymiseen herkistymiseen yksittäiselle morfiinialtistukselle hiirissä. Neurosci. lett. 494, 169 – 173. doi: 10.1016 / j.neulet.2011.03.005. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW (2009). Glutamaatti-homeostaasin hypoteesi riippuvuudesta. Nat. Neurosci. 10, 561 – 572. doi: 10.1038 / nrn2515. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Duffy P. (1987). Herkistyminen toistuvalle morfiini-injektiolle rotalla - A10-dopamiinihermosolujen mahdollinen osallistuminen. J. Pharmacol. Exp. Ther. 241, 204-212. [PubMed]
  • Kalivas PW, Lalumiere RT, Knackstedt L., Shen H. (2009). Glutamaattisiirto riippuvuudessa. Neuropharmacology 56Ylim. 1, 169 – 173. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2008.07.011. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, O'Brien C. (2008). Huumeriippuvuus patologisena vaiheistetussa neuroplastisuudessa. Neuropsychopharmacology 33, 166 – 180. doi: 10.1038 / sj.npp.1301564. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Hallitsemattoman motivaation riippuvuus: patologia prefrontal-accumbens-glutamaattilähetyksessä. Neuroni 45, 647 – 650. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.02.005. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kandel D. (1975). Nuorten osallistuminen huumeidenkäyttöön. tiede 190, 912 – 914. doi: 10.1126 / science.1188374. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kandel DB, Yamaguchi K., Chen K. (1992). Huumeiden osallistumisen etenemisvaiheet murrosiästä aikuisuuteen - lisää näyttöä yhdyskäytäväteorialle. J. Stud. alkoholi 53, 447-457. [PubMed]
  • Kandel ER (2001). Muistitallennuksen molekyylibiologia: geenien ja synapsien välinen vuoropuhelu. tiede 294, 1030 – 1038. doi: 10.1126 / science.1067020. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kano T., Suzuki Y., Shibuya M., Kiuchi K., Hagiwara M. (1995). Kokaiinilla indusoitu CREB-fosforylaatio ja c-Fos-ilmentyminen tukahdutetaan Parkinsonin mallin hiirissä. Neuroreport 6, 2197-2200. [PubMed]
  • Kao J.-H., Huang EY-K., Tao P.-L. (2011). NMDA-reseptorin NR2B-alayksikkö ytimessä accumbens on mukana morfiinin palkitsevassa vaikutuksessa siRNA-tutkimuksessa. Huumeiden alkoholiriippuvuus. 118, 366 – 374. doi: 10.1016 / j.drugalcdep.2011.04.019. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kasanetz F., Deroche-Gamonet V., Berson N., Balado E., Lafourcade M., Manzoni O., et ai. (2010). Siirtyminen riippuvuuteen liittyy synaptisen plastisuuden jatkuvaan heikentymiseen. tiede 328, 1709 – 1712. doi: 10.1126 / science.1187801. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kauer JA, Malenka RC (2007). Synaptinen plastisuus ja riippuvuus. Nat. Neurosci. 8, 844 – 858. doi: 10.1038 / nrn2234. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kelley AE (2004). Ruokahaluttomuuden motivaation Ventral striatal -ohjaus: rooli nieltävässä käyttäytymisessä ja palkitsemiseen liittyvä oppiminen. Neurosci. Biobehav. kierros. 27, 765 – 776. doi: 10.1016 / j.neubiorev.2003.11.015. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kelz MB, Chen J., Carlezon WA, Jr., Whisler K., Gilden L., Beckmann AM, et ai. (1999). Transkriptiotekijän deltaFosB: n ilmentyminen aivoissa kontrolloi herkkyyttä kokaiinille. luonto 401, 272 – 276. doi: 10.1038 / 45790. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kendler KS, Myers J., Prescott CA (2007). Kannabiksen, kokaiinin, alkoholin, kofeiinin ja nikotiiniriippuvuuden oireiden geneettisten ja ympäristöriskien erityispiirteet. Kaari. Gen. Psychiatry 64, 1313 – 1320. doi: 10.1001 / archpsyc.64.11.1313. [PubMed] [Cross Ref]
  • Konradi C., Cole RL, Heckers S., Hyman SE (1994). Amfetamiini säätelee geenien ilmentymistä rotan striatumissa transkriptiotekijän CREB kautta. J. Neurosci. 14, 5623-5634. [PubMed]
  • Kourrich S., Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Kokaiinikokemus kontrolloi kaksisuuntaista synaptista plastisuutta ydinsoluissa. J. Neurosci. 27, 7921 – 7928. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1859-07.2007. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kouzarides T. (2007). Kromatiinin muunnokset ja niiden toiminta. Solu 128, 693 – 705. doi: 10.1016 / j.cell.2007.02.005. [PubMed] [Cross Ref]
  • Kumar A., ​​Choi K.-H., Renthal W., Tsankova NM, Theobald DEH, Truong H.-T., et ai. (2005). Kromatiinin uudelleenmuotoileminen on keskeinen mekanismin taustalla oleva mekanismi, joka perustuu striatumiin. Neuroni 48, 303 – 314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023. [PubMed] [Cross Ref]
  • Lalumiere RT, Kalivas PW (2008). Glutamaattivapautuminen ytimessä on välttämätöntä heroiinin etsimisessä. J. Neurosci. 28, 3170 – 3177. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5129-07.2008. [PubMed] [Cross Ref]
  • Lammel S., Ion DI, Roeper J., Malenka RC (2011). Dopamiinin hermosynapsien projektio-spesifinen modulointi aversiivisilla ja palkitsevilla ärsykkeillä. Neuroni 70, 855 – 862. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.03.025. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Laplant Q., Vialou V., Covington HE, 3rd., Dumitriu D., Feng J., Warren BL, et ai. (2010). Dnmt3a säätelee emotionaalista käyttäytymistä ja selkärangan plastisuutta ydinasemassa. Nat. Neurosci. 13, 1137 – 1143. doi: 10.1038 / nn.2619. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Larson EB, Graham DL, Arzaga RR, Buzin N., Webb J., Green TA, et ai. (2011). CREB: n yli-ilmentyminen ydinsolujen kuoressa lisää kokaiinivahvistusta itsehoitavilla rotilla. J. Neurosci. 31, 16447 – 16457. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3070-11.2011. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lattal KM, Barrett RM, Wood MA (2007). Histonideasetylaasin estäjien systeeminen tai intrahippokampaalinen antaminen helpottaa pelon sammumista. Behav. Neurosci. 121, 1125 – 1131. doi: 10.1037 / 0735-7044.121.5.1125. [PubMed] [Cross Ref]
  • Le Moal M., Simon H. (1991). Mesokortikolimbinen dopaminerginen verkko: toiminnalliset ja sääntelytehtävät. Physiol. kierros. 71, 155-234. [PubMed]
  • Letchworth SR, Nader MA, Smith HR, Friedman DP, Porrino LJ (2001). Dopamiinitransporterin sitoutumispaikan tiheyden muutosten eteneminen kokaiinin itsensä antamisen seurauksena reesusapinoilla. J. Neurosci. 21, 2799-2807. [PubMed]
  • Levine A., Huang Y., Drisaldi B., Griffin EA, Jr., Pollak DD, Xu S., et ai. (2011). Gateway-lääkkeen molekyylimekanismi: epigeneettiset muutokset, jotka aloitetaan nikotiinin prime-geenin ilmentymisestä kokaiinilla. Sei. Muunto. med. 3, 107ra109. doi: 10.1126 / scitranslmed.3003062. [PubMed] [Cross Ref]
  • Levine AA, Guan Z., Barco A., Xu S., Kandel ER, Schwartz JH (2005). CREB: tä sitova proteiini kontrolloi vastausta kokaiiniin asetyloimalla histoneja fosB-promoottorissa hiiren striatumissa. Proc. Natl. Acad. Sei. Yhdysvallat. 102, 19186 – 19191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Liu Q.-S., Pu L., Poo M.-M. (2005). Toistuva kokaiinialtistus in vivo helpottaa LTP-induktiota keski-aivojen dopamiinin neuroneissa. luonto 437, 1027 – 1031. doi: 10.1038 / nature04050. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Loidl P. (1994). Histonin asetylaatio: tosiasiat ja kysymykset. Chromosoma 103, 441-449. [PubMed]
  • Luger K., Mader AW, Richmond RK, Sargent DF, Richmond TJ (1997). Nukleosomin ydinpartikkelin kristallirakenne 2.8 A-resoluutiolla. luonto 389, 251 – 260. doi: 10.1016 / j.bbagrm.2009.11.018. [PubMed] [Cross Ref]
  • Luscher C., Malenka RC (2011). Huumeiden aiheuttama synaptinen plastisuus riippuvuudessa: molekyylimuutoksista piirin uudelleenmuotoiluun. Neuroni 69, 650 – 663. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.01.017. [PubMed] [Cross Ref]
  • Luu P., Malenka RC (2008). Spike-ajastuksesta riippuva pitkäaikainen potentiaali ventral tegmental -alueella dopamiinisoluissa vaatii PKC: tä. J. Neurophysiol. 100, 533 – 538. doi: 10.1152 / jn.01384.2007. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Madsen HB, Navaratnarajah S., Farrugia J., Djouma E., Ehrlich M., Mantamadiotis T., et ai. (2012). CREB1 ja CREB: tä sitova proteiini striatti-keskisuurissa hermosoluissa säätelevät käyttäytymisvasteita psykostimulanteille. Psychopharmacology 219, 699–713. doi: 10.1007/s00213-011-2406-1. [PubMed] [Cross Ref]
  • Malenka RC, Bear MF (2004). LTP ja LTD: rikkauksien hämmennys. Neuroni 44, 5 – 21. doi: 10.1016 / j.nlm.2007.11.004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Malvaez M., Mhillaj E., Matheos DP, Palmery M., Wood MA (2011). CBP ytimessä accumbens säätelee kokaiinin aiheuttamaa histoniasetylaatiota ja on kriittinen kokaiiniin liittyvälle käyttäytymiselle. J. Neurosci. 31, 16941 – 16948. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2747-11.2011. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Malvaez M., Sanchis-Segura C., Vo D., Lattal KM, Wood MA (2010). Kromatiinin modifiointi helpottaa kokaiinin aiheuttaman, ilmastoidun paikkavalinnan etenemistä. Biol. Psykiatria 67, 36 – 43. doi: 10.1016 / j.biopsych.2009.07.032. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Mameli M., Balland B., Lujan R., Luscher C. (2007). GluR2in nopea synteesi ja synaptinen lisäys mGluR-LTD: lle ventral tegmental -alueella. tiede 317, 530 – 533. doi: 10.1126 / science.1142365. [PubMed] [Cross Ref]
  • Mameli M., Bellone C., Brown MTC, Luscher C. (2011). Kokaiini invertoi glutamaattisiirron synaptisen plastisuuden sääntöjä ventral tegmental -alueella. Nat. Neurosci. 14, 414 – 416. doi: 10.1038 / nn.2763. [PubMed] [Cross Ref]
  • Mameli M., Halbout B., Creton C., Engblom D., Parkitna JR, Spanagel R., et ai. (2009). Kokaiinin aiheuttama synaptinen plastisuus: pysyvyys VTA: ssa aiheuttaa muutoksia NAc: hen. Nat. Neurosci. 12, 1036 – 1041. doi: 10.1038 / nn.2367. [PubMed] [Cross Ref]
  • Mao D., Gallagher K., McGehee DS (2011). Nikotiinin tehostuminen hermosolujen dopamiinien neuroneihin. J. Neurosci. 31, 6710 – 6720. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5671-10.2011. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Martin M., Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A. (2006). Kokaiinin itsehallinto poistaa valikoivasti LTD: n ytimen ytimessä. Nat. Neurosci. 9, 868 – 869. doi: 10.1038 / nn1713. [PubMed] [Cross Ref]
  • Mayr B., Montminy M. (2001). Transkription säätely fosforylaatiosta riippuvasta tekijästä CREB. Nat. Mol. Cell Biol. 2, 599 – 609. doi: 10.1038 / 35085068. [PubMed] [Cross Ref]
  • Maze I., Covington HE, 3rd., Dietz DM, Laplant Q., Renthal W., Russo SJ, et ai. (2010). Histonimetyylitransferaasin G9a: n olennainen rooli kokaiinin aiheuttamassa plastisuudessa. tiede 327, 213 – 216. doi: 10.1126 / science.1179438. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Maze I., Feng J., Wilkinson MB, Sun H., Shen L., Nestler EJ (2011). Kokaiini säätelee dynaamisesti heterokromatiinia ja toistuvaa elementtiä poistamatta ytimessä. Proc. Natl. Acad. Sei. Yhdysvallat. 108, 3035 – 3040. doi: 10.1073 / pnas.1015483108. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Maze I., Nestler EJ (2011). Riippuvuuden epigeneettinen maisema. Ann. NY Acad. Sci. 1216, 99 – 113. doi: 10.1111 / j.1749-6632.2010.05893.x. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • McClung CA, Nestler EJ (2003). CREB: n ja DeltaFosB: n geenien ilmentymisen ja kokaiinipalkinnon säätäminen. Nat. Neurosci. 6, 1208 – 1215. doi: 10.1038 / nn1143. [PubMed] [Cross Ref]
  • McCutcheon JE, Wang X., Tseng KY, Wolf ME, Marinelli M. (2011). Kalsiumia läpäisevät AMPA-reseptorit ovat läsnä ytimen accumbens-synapseissa pitkäaikaisen poistumisen jälkeen kokaiinin itsensä antamisesta, mutta eivät kokeilijan antamaa kokaiinia. J. Neurosci. 31, 5737 – 5743. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0350-11.2011. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • McDaid J., Graham MP, Napier TC (2006). Metamfetamiinin aiheuttama herkistyminen muuttaa pCREB: tä ja DeltaFosB: tä eri tavoin nisäkäsperäisen aivojen piiriin.. Mol. Pharmacol. 70, 2064 – 2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051. [PubMed] [Cross Ref]
  • McFarland K., Lapish CC, Kalivas PW (2003). Prefrontaalinen glutamaatti vapautuminen ydinaseeseen accumbensin välityksellä välittää kokaiinin aiheuttamaa huumausaineiden etsintäkäyttäytymistä. J. Neurosci. 23, 3531-3537. [PubMed]
  • McPherson CS, Lawrence AJ (2007). Ydintranskriptiotekijä CREB: osallistuminen riippuvuuteen, poistomalleihin ja odottaminen. Curr Neuropharm 5, 202 – 212. doi: 10.2174 / 157015907781695937. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • McPherson CS, Mantamadiotis T., Tan S.-S., Lawrence AJ (2010). CREB1in poistaminen dorsaalisesta telencephalonista vähentää kokaiinin motivoivia ominaisuuksia. Cereb. Aivokuori 20, 941 – 952. doi: 10.1093 / cercor / bhp159. [PubMed] [Cross Ref]
  • McQuown SC, Wood MA (2010). Epigeneettinen sääntely aineen käytön häiriöissä. As. Psykiatria Rep. 12, 145–153. doi: 10.1007/s11920-010-0099-5. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Meil WM, Katso RE (1996). Pitkittyneen itsensä antaman kokaiinin lopettamisen jälkeisen reagoinnin palauttaminen rotilla: uusiutumisen eläinmalli. Behav. Pharmacol. 7, 754-763. [PubMed]
  • Melis M., Camarini R., Ungless MA, Bonci A. (2002). GABAergisten synapsien pitkäaikainen potentiaali dopamiinin hermosoluissa yksittäisen jälkeen in vivo etanolialtistus. J. Neurosci. 22, 2074-2082. [PubMed]
  • Mitchell PJ, Tjian R. (1989). Transkription säätely nisäkässoluissa sekvenssispesifisten DNA: ta sitovien proteiinien avulla. tiede 245, 371 – 378. doi: 10.1126 / science.2667136. [PubMed] [Cross Ref]
  • Morgan JI, Curran T. (1995). Välittömät varhaiset geenit: kymmenen vuotta. Trends Neurosci. 18, 66–67. doi: 10.1016/0166-2236(95)80022-T. [PubMed] [Cross Ref]
  • Moussawi K., Pacchioni A., Moran M., Olive MF, Gass JT, Lavin A., et ai. (2009). N-asetyylisysteiini kääntää kokaiinin aiheuttaman metaplastisuuden. Nat. Neurosci. 12, 182 – 189. doi: 10.1038 / nn.2250. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Moussawi K., Zhou W., Shen H., Reichel CM, katso RE, Carr DB, et ai. (2011). Kokaiinin aiheuttaman synaptisen potenssin kääntäminen tarjoaa kestävän suojan uusiutumiselta. Proc. Natl. Acad. Sei. Yhdysvallat. 108, 385 – 390. doi: 10.1073 / pnas.1011265108. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Mueller D., Stewart J. (2000). Kokaiinin aiheuttama ilmastoidun paikan mieltymys: palautus kokaiinin injektoinnilla sukupuuton jälkeen. Behav. Brain Res. 115, 39–47. doi: 10.1016/S0166-4328(00)00239-4. [PubMed] [Cross Ref]
  • Muller DL, Unterwald EM (2005). D1-dopamiinireseptorit moduloivat deltaFosB-induktiota rotan striatumissa ajoittaisen morfiinin antamisen jälkeen. J. Pharmacol. Exp. Ther. 314, 148 – 154. doi: 10.1124 / jpet.105.083410. [PubMed] [Cross Ref]
  • Myers KM, Davis M. (2002). Poistumisen käyttäytymis- ja hermoston analyysi. Neuroni 36, 567–584. doi: 10.1016/S0896-6273(02)01064-4. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nan X., NgHH, Johnson CA, Laherty CD, Turner BM, Eisenman RN, et ai. (1998). Metyyli-CpG: tä sitovan proteiinin MeCP2: n transkription repressio käsittää histonideasetylaasikompleksin. luonto 393, 386 – 389. doi: 10.1038 / 30764. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2008). Arvostelu. Riippuvuuden transkriptionaaliset mekanismit: DeltaFosB: n rooli. Fil. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3245 – 3255. doi: 10.1098 / rstb.2008.0067. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Niehaus JL, Murali M., Kauer JA (2010). Väärinkäytön ja stressin lääkkeet heikentävät LTP: tä estävissä synapseissa ventral tegmental -alueella. Eur. J. Neurosci. 32, 108 – 117. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2010.07256.x. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nugent FS, Penick EC, Kauer JA (2007). Opioidit estävät inhiboivien synapsien pitkäaikaisen tehostumisen. luonto 446, 1086 – 1090. doi: 10.1038 / nature05726. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M., Nestler EJ (1995). Farmakologiset tutkimukset kokaiinin kroonisen FOS: een liittyvän antigeenin induktion säätelystä striatumissa ja ytimessä. J. Pharmacol. Exp. Ther. 275, 1671-1680. [PubMed]
  • Nye HE, Nestler EJ (1996). Kroonisten Fosiin liittyvien antigeenien induktio rotan aivoissa kroonisen morfiinin antamisen avulla. Mol. Pharmacol. 49, 636-645. [PubMed]
  • O'Brien CP (1997). Erilaisia ​​tutkimukseen perustuvia lääkehoitoja riippuvuutta varten. tiede 278, 66 – 70. doi: 10.1126 / science.278.5335.66. [PubMed] [Cross Ref]
  • O'Brien CP, Childress AR, Ehrman R., Robbins SJ (1998). Huumeiden väärinkäytön aiheuttamat tekijät: voiko he selittää pakkoa? J. Psychopharmacol. 12, 15 – 22. doi: 10.1177 / 026988119801200103. [PubMed] [Cross Ref]
  • Padgett CL, Lalive AL, Tan KR, Terunuma M., Munoz MB, Pangalos MN, et ai. (2012). Metamfetamiinin aiheuttama GABA (B) -reseptorin signaloinnin masennus VTA: n GABA-neuroneissa. Neuroni 73, 978 – 989. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.12.031. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pan B., Hillard CJ, Liu Q.-S. (2008). Endokannabinoidien signalointi välittää kokaiinin aiheuttamaa estävää synaptista plastisuutta keski-aivojen dopamiinin neuroneissa. J. Neurosci. 28, 1385 – 1397. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4033-07.2008. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pan B., Zhong P., Sun D., Liu Q.-S. (2011). Ekstrasellulaarinen signaali-säädelty kinaasin signalointi ventral tegmental -alueella välittää kokaiinin aiheuttamaa synaptista plastisuutta ja palkitsevaa vaikutusta. J. Neurosci. 31, 11244 – 11255. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1040-11.2011. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pascoli V., Turiault M., Luscher C. (2012). Kokaiinin aiheuttaman synaptisen potenssin palauttaminen palauttaa lääkeaineen aiheuttaman adaptiivisen käyttäytymisen. luonto 481, 71 – 75. doi: 10.1038 / nature10709. [PubMed] [Cross Ref]
  • Peakman MC, Colby C., Perrotti LI, Tekumalla P., Carle T., Ulery P., et ai. (2003). Indusoituva, aivojen alueen spesifinen c-Jun-negatiivisen mutantin ilmentyminen transgeenisissä hiirissä vähentää herkkyyttä kokaiinille. Brain Res. 970, 73–86. doi: 10.1016/S0006-8993(03)02230-3. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pich EM, Pagliusi SR, Tessari M., Talabot-Ayer D., Hooft Van Huijsduijnen R., Chiamulera C. (1997). Yhteiset hermosubstraatit nikotiinin ja kokaiinin riippuvuutta aiheuttaville ominaisuuksille. tiede 275, 83 – 86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83. [PubMed] [Cross Ref]
  • Ping A., Xi J., Prasad BM, Wang M.-H., Kruzich PJ (2008). AMPA-reseptoreita sisältävän ydin- ja kuori-GluR1-ytimen ja kuoren vaikutukset kokaiinia etsivään käyttäytymiseen AMPA- ja kokaiinipohjaisesti. Brain Res. 1215, 173 – 182. doi: 10.1016 / j.brainres.2008.03.088. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C., Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2001). Muutettu reagointi kokaiiniin ja lisääntynyt liikkumattomuus pakotetun uimakokeen yhteydessä, joka liittyy kohonneeseen cAMP-vaste-elementin sitoutumiseen proteiinien ilmentymiseen ydinasemassa. J. Neurosci. 21, 7397-7403. [PubMed]
  • Porrino LJ, Lyons D., Smith HR, Daunais JB, Nader MA (2004). Kokaiinin itsensä antaminen tuottaa limbisen, assosiaatio- ja sensorimotorien domeenien progressiivisen osallistumisen. J. Neurosci. 24, 3554 – 3562. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5578-03.2004. [PubMed] [Cross Ref]
  • Pulipparacharuvil S., Renthal W., Hale CF, Taniguchi M., Xiao G., Kumar A., ​​et ai. (2008). Kokaiini säätelee MEF2ia kontrolloimaan synaptista ja käyttäytymiseen liittyvää plastisuutta. Neuroni 59, 621 – 633. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.06.020. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Renthal W., Kumar A., ​​Xiao G., Wilkinson M., Covington HE, 3rd., Maze I., et ai. (2009). Kokaiinin kromatiinin säätelyn genomien laajuinen analyysi paljastaa sirtuinien roolin. Neuroni 62, 335 – 348. doi: 10.1016 / j.neuron.2009.03.026. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Renthal W., Maze I., Krishnan V., Covington HE, 3rd., Xiao G., Kumar A., ​​Russo SJ, et ai. (2007). Histonin deasetylaasi 5 kontrolloi epigeneettisesti käyttäytymismuutoksia kroonisiin emotionaalisiin ärsykkeisiin. Neuroni 56, 517 – 529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032. [PubMed] [Cross Ref]
  • Renthal W., Nestler EJ (2008). Epigeneettiset mekanismit huumeriippuvuudessa. Trends Mol. med. 14, 341 – 350. doi: 10.1016 / j.molmed.2008.06.004. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rice JC, Allis CD (2001). Histonimetylointi vs. histoniasetylaatio: uusia oivalluksia epigeneettiseen säätelyyn. As. Opin. Cell Biol. 13, 263–273. doi: 10.1016/S0955-0674(00)00208-8. [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Jurson PA, Bennett JA, Bentgen KM (1988). Dopamiinin hermovälittäjäaineiden herkistyminen vatsakalvossa (nucleus accumbens), joka on saatu aikaisemmasta kokemuksesta (+) - amfetamiinista - mikrodialyysitutkimuksesta vapaasti liikkuvilla rotilla. Brain Res. 462, 211–222. doi: 10.1016/0006-8993(88)90549-5. [PubMed] [Cross Ref]
  • Robison AJ, Nestler EJ (2011). Transkriptionaaliset ja epigeneettiset riippuvuusmekanismit. Nat. Neurosci. 12, 623 – 637. doi: 10.1038 / nrn3111. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Romieu P., isäntä L., Gobaille S., Sandner G., Aunis D., Zwiller J. (2008). Histonideasetylaasin estäjät vähentävät kokaiinia, mutta eivät sakkaroosin itsensä antamista rotilla. J. Neurosci. 28, 9342 – 9348. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.0379-08.2008. [PubMed] [Cross Ref]
  • Russo SJ, Wilkinson MB, Mazei-Robison MS, Dietz DM, Maze I., Krishnan V., et ai. (2009). Ydintekijän kappa B-signalointi säätelee hermosolujen morfologiaa ja kokaiinipalkkioita. J. Neurosci. 29, 3529 – 3537. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.6173-08.2009. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Saal D., Dong Y., Bonci A., Malenka RC (2003). Väärinkäytökset ja stressi aiheuttavat yhteisen synaptisen sopeutumisen dopamiinin neuroneihin. Neuroni 37, 577–582. doi: 10.1016/S0896-6273(03)00021-7. [PubMed] [Cross Ref]
  • Sanchez CJ, Sorg BA (2001). Epäillyt pelon ärsykkeet palauttavat kokaiinin aiheuttaman ilmastoidun paikkavalinnan. Brain Res. 908, 86–92. doi: 10.1016/S0006-8993(01)02638-5. [PubMed] [Cross Ref]
  • Sanchis-Segura C., Lopez-Atalaya JP, Barco A. (2009). Histonin deasetylaasin eston aiheuttamien väärinkäytön lääkkeiden transkriptionaalisten ja käyttäytymisvasteiden valikoiva tehostaminen. Neuropsychopharmacology 34, 2642 – 2654. doi: 10.1038 / npp.2009.125. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schilstrom B., Yaka R., Argilli E., Suvarna N., Schumann J., Chen BT, et ai. (2006). Kokaiini tehostaa NMDA-reseptorivälitteisiä virtoja ventral tegmental-alueen soluissa dopamiini D5-reseptorista riippuvan NMDA-reseptorien uudelleenjakautumisen kautta. J. Neurosci. 26, 8549 – 8558. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5179-05.2006. [PubMed] [Cross Ref]
  • Schumann J., Matzner H., Michaeli A., Yaka R. (2009). NR2A / B: tä sisältävät NMDA-reseptorit välittävät kokaiinin aiheuttamaa synaptista plastisuutta VTA: ssa ja kokaiinin psykomotorisessa herkistämisessä. Neurosci. lett. 461, 159 – 162. doi: 10.1016 / j.neulet.2009.06.002. [PubMed] [Cross Ref]
  • Shaham Y., Stewart J. (1995). Stressi palauttaa heroiinia etsivän lääkkeettömistä eläimistä: vaikutus, joka jäljittelee heroiinia, ei peruuttamista. Psychopharmacology 119, 334-341. [PubMed]
  • Shen H., Moussawi K., Zhou W., Toda S., Kalivas PW (2011). Heroiinin uusiutuminen edellyttää pitkäkestoista potentiaatiota muistuttavaa plastisuutta, jota välittävät NMDA2b: tä sisältävät reseptorit. Proc. Natl. Acad. Sei. Yhdysvallat. 108, 19407 – 19412. doi: 10.1073 / pnas.1112052108. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shen H.-W., Toda S., Moussawi K., Bouknight A., Zahm DS, Kalivas PW (2009). Muutettu dendriittisen selkärangan plastisuus kokaiinista poistetuilla rotilla. J. Neurosci. 29, 2876 – 2884. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5638-08.2009. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Shepard JD, Bossert JM, Liu SY, Shaham Y. (2004). Anxiogeeninen lääke yohimbiini palauttaa metamfetamiinin, joka etsii rottamallia huumeiden uusiutumisesta. Biol. Psykiatria 55, 1082 – 1089. doi: 10.1016 / j.biopsych.2004.02.032. [PubMed] [Cross Ref]
  • Shuster L., Yu G., Bates A. (1977). Herkistyminen kokaiinin stimulaatiolle hiirillä. Psychopharmacology 52, 185-190. [PubMed]
  • Steketee JD (2003). Mediaalisen prefrontaalisen kuoren neurotransmitterijärjestelmät: potentiaalinen rooli herkistämisessä psykostimulanteille. Brain Res. kierros. 41, 203–228. doi: 10.1016/S0165-0173(02)00233-3. [PubMed] [Cross Ref]
  • Stolzenberg DS, Grant PA, Bekiranov S. (2011). Epigeneettiset menetelmät käyttäytymistieteilijöille. Horm. Behav. 59, 407 – 416. doi: 10.1016 / j.yhbeh.2010.10.007. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Strahl BD, Allis CD (2000). Kovalenttisten histonimuutosten kieli. luonto 403, 41 – 45. doi: 10.1038 / 47412. [PubMed] [Cross Ref]
  • Stuber GD, Klanker M., De Ridder B., Bowers MS, Joosten RN, Feenstra MG, et ai. (2008). Palkkio-ennustavat vihjeet lisäävät kiihottavaa synaptista voimaa keski-aivojen dopamiinin neuroneihin. tiede 321, 1690 – 1692. doi: 10.1126 / science.1160873. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sun J., Wang L., Jiang B., Hui B., Lv Z., Ma L. (2008). Natriumbutyraatin, histonideasetylaasin estäjän, vaikutukset kokaiinin ja sakkaroosin ylläpitämään itsensä antamiseen rotilla \ t. Neurosci. lett. 441, 72 – 76. doi: 10.1016 / j.neulet.2008.05.010. [PubMed] [Cross Ref]
  • Tan KR, Brown M., Labouebe G., Yvon C., Creton C., Fritschy J.-M., et ai. (2010). Bentsodiatsepiinien riippuvuutta aiheuttavien ominaisuuksien hermopohja. luonto 463, 769 – 774. doi: 10.1038 / nature08758. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Taniguchi M., Carreira MB, Smith LN, Zirlin BC, Neve RL, Cowan CW (2012). Histoni-deasetylaasi 5 rajoittaa kokaiinipalkkioita cAMP-indusoidun ydintuonnin avulla. Neuroni 73, 108 – 120. doi: 10.1016 / j.neuron.2011.10.032. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Taverna SD, Li H., Ruthenburg AJ, Allis CD, Patel DJ (2007). Miten kromatiinia sitovat moduulit tulkitsevat histonin modifikaatioita: ammatillisten taskujen poimijoiden opetukset. Nat. Struct. Mol. Biol. 14, 1025 – 1040. doi: 10.1038 / nsmb1338. [PubMed] [Cross Ref]
  • Thomas MJ, Beurrier C., Bonci A., Malenka RC (2001). Pitkäaikainen depressio ytimen accumbensissa: käyttäytymiseen liittyvän herkistymisen neurokorrelaatti kokaiiniin. Nat. Neurosci. 4, 1217 – 1223. doi: 10.1038 / nn757. [PubMed] [Cross Ref]
  • Thomas MJ, Kalivas PW, Shaham Y. (2008). Neuroplastisuus mesolimbisessa dopamiinijärjestelmässä ja kokaiiniriippuvuudessa. Br. J. Pharmacol. 154, 327 – 342. doi: 10.1038 / bjp.2008.77. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Tiffany ST, Drobes DJ (1990). Kuvia ja tupakointia kannustetaan: affektiivisen sisällön manipulointi. Addikti. Behav. 15, 531-539. [PubMed]
  • Tzschentke TM (1998). Palkkion mittaaminen ilmastoidun paikkavalinnan paradigmalla: lääkkeiden vaikutusten, viimeaikaisen edistymisen ja uusien ongelmien kattava katsaus. Prog. Neurobiol. 56, 613–672. doi: 10.1016/S0301-0082(98)00060-4. [PubMed] [Cross Ref]
  • Unohtumaton MA, Whistler JL, Malenka RC, Bonci A. (2001). Yhden kokaiinin altistuminen in vivo indusoi pitkäkestoista potentiaalia dopamiinin neuroneissa. luonto 411, 583 – 587. doi: 10.1038 / 35079077. [PubMed] [Cross Ref]
  • Van Den Oever MC, Goriounova NA, Li KW, Van Der Schors RC, Binnekade R., Schoffelmeer ANM, et ai. (2008). Eturauhasen aivokuoren AMPA-reseptorin plastisuus on ratkaiseva tekijä cue-indusoidulle uusiutumiselle heroiinin etsimiseen. Nat. Neurosci. 11, 1053 – 1058. doi: 10.1038 / nn.2165. [PubMed] [Cross Ref]
  • Vanderschuren LJ, Everitt BJ (2004). Huumeiden etsiminen muuttuu kompulsiiviseksi kokaiinin pitkäjänteisen antamisen jälkeen. tiede 305, 1017 – 1019. doi: 10.1126 / science.1098975. [PubMed] [Cross Ref]
  • Vezina P., Stewart J. (1990). Amfetamiini, joka annetaan ventral tegmental -alueelle, mutta ei ydinaseeseen, herkistää rotat systeemiseen morfiiniin: kondensoitujen vaikutusten puute. Brain Res. 516, 99–106. doi: 10.1016/0006-8993(90)90902-N. [PubMed] [Cross Ref]
  • Vo N., Klein ME, Varlamova O., Keller DM, Yamamoto T., Goodman RH, et ai. (2005). CAMP-vaste-elementtiä sitova proteiini-indusoitu mikroRNA säätelee hermosolujen morfogeneesiä. Proc. Natl. Acad. Sei. Yhdysvallat. 102, 16426 – 16431. doi: 10.1073 / pnas.0508448102. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Walters CL, Blendy JA (2001). Eri vaatimukset cAMP-vaste-elementin sitovalle proteiinille väärinkäytösten positiivisten ja negatiivisten vahvistavien ominaisuuksien suhteen. J. Neurosci. 21, 9438-9444. [PubMed]
  • Wang J., Fang Q., Liu Z., Lu L. (2006). Aivokortikotropiinia vapauttavan tekijän reseptorityypin 1-salpauksen alueelliset spesifiset vaikutukset jalkapohjan stressi- tai lääkeainepohjaisen indusoidun morfiinikäsiteltyjen paikkatietojen palautumiseen rotilla. Psychopharmacology 185, 19–28. doi: 10.1007/s00213-005-0262-6. [PubMed] [Cross Ref]
  • Weiss F., Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O. (2000). Kokaiinin etsimisestä johtuva käyttäytyminen lääkkeisiin liittyvillä ärsykkeillä rotilla: vaikutukset sammuneiden operanttivasteiden ja solunulkoisten dopamiinitasojen elpymiseen amygdalassa ja ytimessä. Proc. Natl. Acad. Sei. Yhdysvallat. 97, 4321 – 4326. doi: 10.1073 / pnas.97.8.4321. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wikler A., ​​Pescor FT (1967). Morfiini-abstinensi-ilmiön klassinen ilmastointi, opioidien juomakäyttäytymisen vahvistuminen ja ”relapsi” morfiiniriippuvaisilla rotilla. Psychopharmacologia 10, 255-284. [PubMed]
  • Wolf ME, Tseng KY (2012). Kalsiumia läpäisevät AMPA-reseptorit VTA: ssa ja ytimen accumbensissa kokaiinialtistuksen jälkeen: milloin, miten ja miksi? Edessä. Mol. Neurosci. 5:72. doi: 10.3389 / fnmol.2012.00072. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wu X., Shi M., Wei C., Yang M., Liu Y., Liu Z., et ai. (2012). Synaptisen voimakkuuden ja sisäisen ärsytettävyyden lisääntyminen ytimen accumbensin jälkeen morfiinin vetäytymisen 10-päivien jälkeen. J. Neurosci. res. 90, 1270 – 1283. doi: 10.1002 / jnr.23025. [PubMed] [Cross Ref]
  • Nuori ST, Porrino LJ, Iadarola MJ (1991). Kokaiini indusoi striatan c-fos-immunoreaktiivisia proteiineja dopaminergisten D1-reseptorien kautta. Proc. Natl. Acad. Sei. Yhdysvallat. 88, 1291-1295. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed]
  • Zachariou V., Bolanos CA, Selley DE, Theobald D., Cassidy MP, Kelz MB, et ai. (2006). DeltaFosB: n olennainen rooli morfiinitoiminnassa olevissa ytimissä. Nat. Neurosci. 9, 205 – 211. doi: 10.1038 / nn1636. [PubMed] [Cross Ref]
  • Zweifel LS, Argilli E., Bonci A., Palmiter RD (2008). NMDA-reseptorien rooli dopamiinin hermosoluissa plastisuuden ja riippuvuutta aiheuttavien käyttäytymisten kannalta. Neuroni 59, 486 – 496. doi: 10.1016 / j.neuron.2008.05.028. [PMC vapaa artikkeli] [PubMed] [Cross Ref]