J Neurosci. 2012 toukokuu 30, 32 (22): 7577-84.
Vialou V, Feng J, Robison AJ, Ku SM, Ferguson D, Scobie KN, Mazei-Robison MS, Mouzon E, Nestler EJ.
Lähde
Fishbergin Neurotieteen laitos ja Friedman Brain Institute, Mount Sinai School of Medicine, New York, New York 10029.
Abstrakti
FosB: n, riippuvuuden kannalta tärkeän transkriptiotekijän, kokaiinin induktion taustalla oleva molekyylimekanismi on tuntematon. Tässä osoitamme tarvittavan roolin kahdelle transkriptiotekijälle, cAMP-vaste-elementin sitomisproteiinille (CREB) ja seerumin vastekertoimelle (SRF) tämän induktion välittämisessä hiiren ytimen accumbens-alueella (NAc), joka on keskeinen aivojen palkitsemisalue. CREB ja SRF aktivoidaan sekä NAc: ssä että kokaiini ja sitoutuvat fosB-geenin promoottoriin. Käyttäen viruksen välittämää Cre-rekombinaasi-ilmentymistä yhden tai kaksinkertaisen kelluvan hiiren NAc: ssä osoitamme, että molempien transkriptiotekijöiden deleetio tästä aivosalueesta estää täysin AFosB: n kokaiinin induktion NAc: ssä, kun taas kummankaan tekijän poisto yksinään ei vaikuta. Sekä SRF: n että CREB: n poistaminen NAc: stä tekee eläimistä vähemmän herkkiä kohtuullisten kokaiiniannosten palkitseville vaikutuksille, kun niitä testataan ilmastoidussa paikassa (CPP), ja myös estää liikkuvuuden herkistymisen suuremmille kokaiiniannoksille. Pelkästään CREB: n poistamisella on päinvastainen vaikutus ja se parantaa sekä kokaiinin CPP: tä että liikkuvuuden herkistymistä. Toisin kuin kokaiinin ΔFosB-induktio, CREB: n poisto ei vaikuta siihen, että krooninen sosiaalinen stressi, jota olemme aiemmin osoittaneet, edellyttää FosB: n induktiota NAc: ssä. Nämä yllättävät havainnot osoittavat erilaisten transkriptiomekanismien osallistumisen ΔFosB-induktion välittämiseen samassa aivojen alueella kokaiinin ja stressin välillä. Tuloksemme luovat myös monimutkaisen moodin ΔFosB-induktion säätämiseksi vasteena kokaiinille, mikä edellyttää sekä SRF: n että CREB: n yhteisiä toimia.