Les fonctions de motivation mystérieuses de la dopamine mésolimbique (2012)

John D. Salamone, Mercè Correa

Neuron - 8 novembre 2012 (Vol.76, Numéro 3, pp.470-485)

Résumé

Nucleus accumbens dopamine est connu pour jouer un rôle dans les processus motivationnels. Des dysfonctionnements de la dopamine mésolimbique peuvent contribuer aux symptômes motivationnels de la dépression et d’autres troubles, ainsi qu’aux caractéristiques de toxicomanie. Bien qu'il soit devenu traditionnel de qualifier les neurones dopaminergiques de neurones «de récompense», il s'agit d'une sur-généralisation et il est important de distinguer les aspects de la motivation qui sont différemment affectés par les manipulations dopaminergiques. Par exemple, accumbens dopamine n'interfère pas avec la motivation ou l'appétit du premier aliment, mais participe à des processus de motivation appétitifs et aversifs, notamment l'activation du comportement, l'effort, l'approche, l'engagement soutenu, les processus pavloviens et l'apprentissage instrumental. Dans cette revue, nous discutons des rôles complexes de la dopamine dans les fonctions comportementales liées à la motivation.

Texte principal

Nucleus accumbens dopamine (DA) a été impliqué dans plusieurs fonctions comportementales liées à la motivation. Cependant, les détails de cette implication sont complexes et il peut parfois être difficile à démêler. Un élément important à prendre en compte pour interpréter ces résultats est la capacité de distinguer différents aspects de la fonction motivationnelle qui sont différemment affectés par les manipulations dopaminergiques. Bien que les neurones tegmentaux ventraux aient traditionnellement été étiquetés neurones «récompense» et DA mésolimbique appelé système «récompense», cette vague généralisation ne correspond pas aux constatations spécifiques qui ont été observées. La signification scientifique du terme «récompense» n’est pas claire et sa relation avec des concepts tels que renforcement et motivation est souvent mal définie. Des études pharmacologiques et d’appauvrissement en DA démontrent que la DA mésolimbique est essentielle pour certains aspects de la fonction motivationnelle, mais qu’elle n’a aucune importance, voire aucune, pour d’autres. Certaines des fonctions de motivation de la DA mésolimbique représentent des zones de chevauchement entre les aspects de la motivation et les caractéristiques du contrôle moteur, ce qui est compatible avec la participation bien connue du noyau accumbens à la locomotion et aux processus connexes. De plus, malgré une littérature abondante reliant le DA mésolimbique à des aspects de la motivation et de l’apprentissage aversifs, une littérature qui remonte à plusieurs décennies (p. Ex. Salamone et coll., 1994), la tendance établie a été de mettre l'accent sur l'implication dopaminergique dans la récompense, le plaisir, la dépendance et l'apprentissage lié à la récompense, en prenant moins en compte l'implication du DA mésolimbique dans les processus aversifs. La présente revue discutera de l'implication du DA mésolimbique dans divers aspects de la motivation, en mettant l'accent sur les expériences qui interfèrent avec la transmission du DA, en particulier dans le noyau accumbens.

DA mésolimbique et motivation: le paysage théorique en mutation

Si rien d'autre, les humains sont des conteurs d'histoires invétérés; nous sommes, après tout, les descendants de personnes qui se sont assises autour du feu la nuit, régalées par des mythes, des contes et des histoires orales vives. La mémoire humaine est plus efficace si des faits ou des événements aléatoires peuvent être tissés dans la tapisserie significative d'une histoire cohérente. Les scientifiques ne sont pas différents. Une conférence universitaire efficace ou un séminaire scientifique est souvent appelé «une bonne histoire». Il en est de même des hypothèses et des théories scientifiques. Notre cerveau semble avoir soif de l'ordre et de la cohérence de la pensée offerts par une hypothèse scientifique simple et claire, appuyée par juste assez de preuves pour la rendre plausible. Le problème est le suivant: que se passerait-il si la cohérence de l'histoire était améliorée en surinterprétant certaines découvertes et en ignorant d'autres? Peu à peu, les pièces du puzzle qui ne correspondent pas continuent de ronger le tout, rendant finalement toute l'histoire terriblement inadéquate.

On peut soutenir que ce type d'évolution a eu lieu en ce qui concerne l'hypothèse DA de «récompense». Une «histoire» pourrait être construite, qui se déroulerait comme suit: le principal symptôme de la dépression est l'anhédonie, et puisque l'AD est un «émetteur de récompense» qui médie les réactions hédoniques, alors la dépression est due à une réduction de l'expérience de plaisir régulée par l'AD . De même, il a été suggéré que la toxicomanie dépend de l'expérience de plaisir induite par les drogues qui détournent le «système de récompense» du cerveau, qui est médiée par la transmission de DA et a évolué pour transmettre le plaisir produit par des stimuli naturels tels que la nourriture. Cela suggérerait même que le blocage des récepteurs DA pourrait offrir un traitement facilement efficace pour la dépendance. Enfin, on pourrait aussi proposer une «histoire» construite sur la prémisse que les neurones DA répondent exclusivement à des stimuli agréables tels que la nourriture et que cette activité médie la réponse émotionnelle à ces stimuli, qui à son tour sous-tend l'appétit pour la consommation alimentaire. De telles histoires ne sont pas des «hommes de paille» artificiellement construits pour ces passages. Mais malheureusement, malgré leur popularité, aucune de ces idées n'est pleinement étayée par un examen attentif de la littérature.

Pour prendre l'exemple de l'implication dopaminergique dans la dépression, on pourrait commencer à déconstruire cette idée en soulignant que «l'anhédonie» dans la dépression est souvent mal interprétée ou mal étiquetée par les cliniciens (Treadway et Zald, 2011). Plusieurs études montrent que les personnes déprimées ont souvent une expérience relativement normale de rencontres avec des stimuli agréables et que, au-delà de tout problème lié à l'expérience de plaisir, les personnes déprimées semblent présenter des déficiences dans l'activation comportementale, la recherche de récompenses, et effort d'effort (Treadway et Zald, 2011). En effet, la plupart des personnes déprimées souffrent d’une constellation invalidante de troubles de la motivation, notamment un retard psychomoteur, une anergie et une fatigue (Demyttenaere et al., 2005; Salamone et coll., 2006), et de nombreuses preuves impliquent la DA dans ces symptômes (Salamone et coll., 2006, Salamone et coll., 2007). Ces observations, associées à la littérature indiquant qu’il n’existe pas une simple correspondance entre l’activité de DA et l’expérience hédonique (par exemple, Smith et coll., 2011) et les études liant le DA à l’activation comportementale et à l’effort d’effort (Salamone et coll., 2007; voir la discussion ci-dessous), amène à conclure que l'implication dopaminergique dans la dépression semble être plus compliquée que ce que la simple histoire aurait permis.

De même, il est clair qu'un grand nombre de recherches sur la toxicomanie et la toxicomanie ne sont pas conformes aux principes traditionnels de l'hypothèse de récompense de la DA. Plusieurs études ont montré que le blocage des récepteurs de la DA ou l’inhibition de la synthèse de la DA n’atténuait pas systématiquement l’euphorie auto-déclarée ou le «fort» induit par la toxicomanie (Gawin, 1986; Brauer et De Wit, 1997; Haney et coll., 2001; Nann-Vernotica et coll., 2001; Wachtel et coll., 2002; Leyton et coll., 2005; Venugopalan et al., 2011). Des recherches récentes ont mis en évidence des différences individuelles dans les modèles de comportement montrés par les rats lors du conditionnement de Pavlovian, qui sont liés à la propension à s'auto-administrer des médicaments. Les rats qui réagissent mieux aux signaux conditionnés (suiveurs de signes) présentent différents modèles d’adaptation dopaminergique à l’entraînement par rapport aux animaux qui répondent mieux au renforçateur principal (suiveurs d’objectifs; Flagel et al., 2007). Fait intéressant, les rats qui montrent une plus grande approche conditionnée par Pavlovian à un stimulus appétitif et montrent un conditionnement plus incitatif aux signaux de drogue, ont également tendance à montrer une plus grande peur en réponse aux signaux prédictifs de choc et un plus grand conditionnement de peur de contexte (Morrow et coll., 2011). Des recherches supplémentaires ont remis en question certains points de vue de longue date sur les mécanismes neuronaux sous-jacents à la dépendance, par opposition aux caractéristiques de renforcement initiales des drogues. Il est devenu de plus en plus courant de considérer la dépendance en termes de mécanismes de formation d'habitudes néostriatales fondés sur une consommation de drogue extensive, pouvant être relativement indépendants des éventualités du renforcement instrumental ou des caractéristiques de motivation initiales des renforçateurs de la drogue (Kalivas, 2008; Belin et al., 2009). Ces points de vue émergents sur le fondement neuronal de la toxicomanie et de son traitement potentiel ont dépassé de loin le récit initial proposé par l'hypothèse de «récompense» de la DA.

Après des décennies de recherche et de développements théoriques continus, il y a eu une restructuration conceptuelle importante dans le domaine de la recherche en DA. De nombreuses preuves indiquent que l’interférence avec la transmission du DA mésolimbique laisse intacts les aspects fondamentaux de la réponse motivationnelle et hédonique à la nourriture (Berridge, 2007; Berridge et Kringelbach, 2008; Salamone et coll., 2007). Les mesures comportementales telles que les points de rupture de rapport progressifs et les seuils d'auto-stimulation, qui étaient autrefois considérées comme utiles en tant que marqueurs des fonctions de «récompense» ou de «hédonie» de la DA, sont désormais considérées comme reflétant des processus impliquant un effort coûts liés à l’opportunité ou d’opportunité, et prise de décision (Salamone, 2006; Hernandez et al., 2010). Plusieurs articles récents en électrophysiologie ont démontré la réactivité de neurones DA tegmentaux ventraux présumés ou identifiés aux stimuli aversifs (Anstrom et Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto et Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et coll., 2011). De nombreux chercheurs insistent maintenant sur l’implication des DA mésolimbiques et nigrostriatales dans l’apprentissage par renforcement ou la formation d’habitudes (Sage, 2004; Yin et al., 2008; Belin et al., 2009), plutôt que hedonia en soi. Ces tendances ont toutes contribué à une réécriture dramatique de l'histoire de l'implication dopaminergique dans la motivation.

Processus de motivation: contexte historique et conceptuel

Le terme motivation fait référence à une construction largement utilisée en psychologie, psychiatrie et neurosciences. Comme beaucoup de concepts psychologiques, la discussion sur la motivation trouve ses origines dans la philosophie. En décrivant les facteurs de causalité qui contrôlent le comportement, le philosophe allemand Schopenhauer, 1999 ont discuté du concept de motivation en relation avec la manière dont les organismes doivent être en mesure de «choisir, saisir, voire rechercher les moyens de satisfaire». La motivation était également un domaine d’intérêt vital lors du développement initial de la psychologie. Les premiers psychologues scientifiques, dont Wundt et James, ont inclus la motivation dans leurs manuels. Les néo-comportementalistes tels que Hull et Spence ont fréquemment utilisé des concepts de motivation tels que motivation et motivation. Jeune, 1961 La motivation définie est «le processus consistant à susciter des actions, à maintenir l'activité en cours et à réguler le modèle d'activité». Selon une définition plus récente, la motivation est «l'ensemble des processus par lesquels les organismes régulent la probabilité, la proximité et la disponibilité des stimuli. ”(Salamone, 1992). De manière générale, la construction psychologique moderne de la motivation fait référence aux processus pertinents sur le plan comportemental qui permettent aux organismes de réguler leur environnement externe et interne (Salamone, 2010).

L’utilité principale du concept de motivation est peut-être de fournir un résumé pratique et une structure organisationnelle pour les caractéristiques de comportement observables (Salamone, 2010). Le comportement est dirigé vers ou en dehors de stimuli particuliers, ainsi que des activités impliquant une interaction avec ces stimuli. Les organismes cherchent à accéder à certaines conditions de stimulation (par exemple, la nourriture, l'eau, le sexe) et en évitent d'autres (à savoir, la douleur, l'inconfort), de manière active et passive. De plus, le comportement motivé se déroule généralement par phases (tableau 1). La phase terminale du comportement motivé, qui reflète l'interaction directe avec le stimulus de l'objectif, est communément appelée phase consommative. Le mot «consommé» (Craig, 1918) ne fait pas référence à la «consommation» mais à la «consommation», qui signifie «terminer» ou «terminer». Étant donné que les stimuli de motivation sont généralement disponibles à une certaine distance physique ou psychologique de l'organisme, le Le seul moyen d'accéder à ces stimuli est d'adopter un comportement qui les rapproche ou les rend plus probables. On appelle souvent cette phase de comportement motivé «appétitif», «préparatoire», «instrumentale», «approche» ou «recherche». Ainsi, les chercheurs font parfois la distinction entre «prendre» et «chercher» un stimulus naturel tel que nourriture (par exemple, Foltin, 2001) ou d'un renforçateur de médicament; en effet, le terme «comportement de recherche de drogue» est devenu une expression courante dans le langage de la psychopharmacologie. Comme discuté ci-dessous, cet ensemble de distinctions (par exemple, instrumentale versus consommation ou recherche versus prise) est important pour comprendre les effets des manipulations dopaminergiques sur la motivation pour des stimuli naturels tels que la nourriture.

En plus des aspects «directionnels» de la motivation (c.-à-d. Que le comportement est dirigé vers ou en dehors des stimuli), le comportement motivé aurait également des aspects «activateurs» (Cofer et Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson et coll., 2002; Tableau 1). Parce que les organismes sont généralement séparés des stimuli motivationnels par une longue distance, ou par divers obstacles ou coûts de réponse, s'engager dans un comportement instrumental implique souvent un travail (par exemple, chercher de la nourriture, courir dans un labyrinthe, appuyer sur un levier). Les animaux doivent allouer des ressources considérables au comportement en quête de stimulus, qui peut donc être caractérisé par un effort considérable, c'est-à-dire par la rapidité, la persistance et des niveaux élevés de travail. Bien que l'effort de cet effort puisse parfois être relativement bref (par exemple, un prédateur bondissant sur sa proie), il doit souvent être maintenu sur de longues périodes. Les capacités liées à l'effort sont hautement adaptatives, car dans l'environnement naturel, la survie peut dépendre de la mesure dans laquelle un organisme surmonte les coûts de réponse liés au temps ou au travail. Pour ces raisons, l'activation comportementale est considérée depuis plusieurs décennies comme un aspect fondamental de la motivation. Les psychologues ont longtemps utilisé les concepts de motivation et d'incitation pour souligner les effets dynamisants des conditions de motivation sur les mesures du comportement instrumental, telles que la vitesse d'exécution dans un labyrinthe. Cofer et Appley, 1964 suggère qu'il existe un mécanisme d'anticipation-stimulation qui peut être activé par des stimuli conditionnés et qui fonctionne pour revigorer le comportement instrumental. La présentation non contingente programmée de stimuli de motivation primaires tels que les pastilles de renforcement alimentaire peut induire diverses activités, notamment la boisson, la locomotion et la course à la roue (Robbins et Koob, 1980; Salamone, 1988). Plusieurs chercheurs ont étudié l'impact des exigences du travail sur l'exécution de tâches instrumentales, ce qui a finalement contribué à jeter les bases du développement de modèles économiques du comportement opérant (par exemple, Hursh et coll., 1988). Les éthologues ont également utilisé des concepts similaires. Les animaux en quête de nourriture doivent dépenser de l'énergie pour avoir accès à de la nourriture, de l'eau ou du matériel de nidification. La théorie de la recherche de nourriture optimale décrit comment la quantité d'effort ou de temps nécessaire pour obtenir ces stimuli est un facteur déterminant du comportement de choix.

Il existe un degré considérable de chevauchement conceptuel entre les processus de contrôle moteur et les aspects activateurs de la motivation. Par exemple, la privation de nourriture peut accélérer la vitesse de course dans un labyrinthe. Cela reflète-t-il des conditions motivantes, motrices ou une combinaison des deux? L'activité locomotrice est clairement sous le contrôle des systèmes neuronaux qui régulent le mouvement. Néanmoins, l'activité locomotrice chez les rongeurs est également très sensible à l'impact des conditions de motivation telles que la nouveauté, la privation de nourriture ou la présentation périodique de petits granulés alimentaires. De plus, si un organisme est confronté à un défi lié au travail pendant la performance instrumentale, il répond souvent à ce défi en déployant plus d'efforts. L'augmentation des exigences de rapport sur les programmes opérationnels, jusqu'à un certain point, peut créer des pressions à la hausse substantielles sur les taux de réponse. Faire face à un obstacle, comme une barrière dans un labyrinthe, peut amener les rongeurs à augmenter leur effort d'effort et à sauter par-dessus la barrière. De plus, la présentation d'un stimulus conditionné pavlovien associé à un stimulus motivationnel primaire tel que la nourriture peut servir à déclencher une approche ou à amplifier l'activité instrumentale, un effet connu sous le nom de transfert pavlovien vers instrumental (Colwill et Rescorla, 1988). Ainsi, les systèmes neuronaux qui régulent la sortie motrice semblent fonctionner sur l'ordre de ces systèmes neuronaux qui dirigent le comportement vers ou en dehors de stimuli particuliers (Salamone, 2010). Bien sûr, les termes «contrôle moteur» et «motivation» ne signifient pas exactement la même chose, et on peut facilement trouver des points de non chevauchement. Néanmoins, il est évident qu’il existe également un chevauchement fondamental (Salamone, 1992, Salamone, 2010). À la lumière de cette observation, il est instructif de considérer que les mots anglais motivation et mouvement sont tous deux dérivés du mot latin. movere, se déplacer (c.-à-d. Moti est le participe passé de movere). Comme pour la distinction entre le comportement instrumental et le comportement consommatif (ou la recherche par rapport à la prise), la différenciation entre les aspects activationnels et directionnels de la motivation est largement utilisée pour décrire les effets des manipulations dopaminergiques (tableau 1). La nature diversifiée des processus motivationnels est une caractéristique importante de la littérature traitant des effets comportementaux des manipulations dopaminergiques, ainsi que de celle portant sur l'activité dynamique des neurones DA mésolimbiques.

Caractère dissociatif des effets d'interférence avec la transmission DA du noyau accumbens

En essayant de comprendre la littérature sur les fonctions de motivation d’accumbens DA, nous devrions considérer plusieurs des principes conceptuels soulignés ci-dessus. D'une part, nous devrions reconnaître que les processus de motivation sont dissociables en composants et que les manipulations de la transmission d'accumbens DA sont parfois capables de scinder ces composants, comme l'application d'un diamant, altérant substantiellement certains éléments sans en affecter les autres (Salamone et Correa, 2002; Berridge et Robinson, 2003; Smith et coll., 2011). D'un autre côté, nous devons également réaliser que les processus de motivation interagissent avec des mécanismes liés à l'émotion, à l'apprentissage et à d'autres fonctions, et qu'il n'y a pas de cartographie point à point précise entre les processus comportementaux et les systèmes neuronaux. Ainsi, certains des effets des manipulations dopaminergiques peuvent être mieux compris en termes d'actions sur des aspects spécifiques de la motivation, de la fonction motrice ou de l'apprentissage, tandis que d'autres effets peuvent être plus directement dans les zones de chevauchement entre ces fonctions. Enfin, il faut également considérer qu'il est hautement improbable que l'accumbens DA n'assure qu'une seule fonction très spécifique; il est difficile de concevoir une machine complexe comme le cerveau des mammifères fonctionnant d'une manière aussi simple. Ainsi, accumbens DA remplit probablement plusieurs fonctions, et toute méthode comportementale ou neuroscientifique particulière peut être bien adaptée pour caractériser certaines de ces fonctions, mais mal adaptée pour d'autres. Compte tenu de cela, il peut être difficile de rassembler une vue cohérente.

Les manipulations cérébrales peuvent modifier les sous-composants d'un processus comportemental de manière très spécifique. Ce principe a été très utile en neuroscience cognitive et a conduit à d'importantes distinctions en termes de processus de mémoire dissociables (mémoire déclarative versus mémoire procédurale, mémoire de travail versus mémoire de référence, processus dépendant de l'hippocampe versus indépendant). En revanche, dans la plupart des ouvrages consacrés aux fonctions comportementales d’accumbens DA, on a plutôt eu recours à des instruments conceptuels plutôt contondants, c’est-à-dire des termes très généraux et vagues tels que «récompense», pour résumer les actions de la drogue ou d’autres manipulations. En effet, le terme «récompense» a été critiqué en détail ailleurs (Cannon et Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin et al., 2008; Salamone et coll., 2012). Bien que le terme récompense ait le sens de synonyme de «renforçateur», il n’existe aucune signification scientifique commune de «récompense» lorsqu'il est utilisé pour décrire un processus neurocomportemental; certains l’utilisent comme synonyme de «renforcement», d’autres l’utilisent pour désigner «motivation première» ou «appétit» ou comme synonyme à peine déguisé de «plaisir» ou «hedonia» (pour un aperçu historique de «l’hypothèse de l’Anhédonie»). , Voir Sage, 2008). Dans de nombreux cas, le mot «récompense» semble être utilisé comme un terme général qui désigne tous les aspects de l’apprentissage par l’appétit, de la motivation et de l’émotion, y compris les aspects conditionnés et non conditionnés; Cet usage est si vaste qu'il est essentiellement dépourvu de sens. On peut soutenir que l’utilisation abusive du terme «récompense» est une source de grande confusion dans ce domaine. Tandis qu'un article utilise la récompense pour désigner le plaisir, un autre peut utiliser le terme référence à l'apprentissage par renforcement, mais pas au plaisir, et un troisième peut faire référence à la motivation d'appétit d'une manière très générale. Ce sont trois significations très différentes du mot, qui obscurcissent la discussion sur les fonctions comportementales du DA mésolimbique. De plus, qualifier le DA mésolimbique de «système de récompense» minimise son rôle dans la motivation aversive. Le plus gros problème avec le terme «récompense» est peut-être qu'il évoque le concept de plaisir ou d'hédonie chez de nombreux lecteurs, même si cela n'est pas voulu par l'auteur.

La présente analyse est centrée sur l’implication d’accumbens DA dans la motivation des renforçateurs naturels tels que les aliments. En général, il ne fait aucun doute que Accumbens DA est impliqué dans certains aspects de la motivation alimentaire. mais quels aspects? Comme nous le verrons plus loin, les effets de l'interférence avec la transmission d'accumbens DA sont de nature hautement sélective ou dissociative, nuisant à certains aspects de la motivation tout en laissant les autres intacts. Le reste de cette section se concentrera sur les résultats d'expériences dans lesquelles des médicaments dopaminergiques ou des agents neurotoxiques sont utilisés pour modifier la fonction comportementale.

Bien qu’il soit généralement admis que les diminutions de DA dans le cerveau antérieur peuvent nuire à la consommation, cet effet est étroitement lié à des diminutions ou à un antagonisme de la DA dans les régions sensorimotrices ou motrices du néostriatum latéral ou ventrolatéral, mais pas du noyau accumbens (Dunnett et Iversen, 1982; Salamone et coll., 1993). Une récente étude d'optogénétique a montré que la stimulation des neurones GABA du tegment ventral, entraînant l'inhibition des neurones DA, agissait de manière à supprimer la prise de nourriture (van Zessen et al., 2012). Cependant, il n'est pas clair si cet effet est spécifiquement dû à des actions dopaminergiques ou s'il dépend d'effets aversifs produits également par cette manipulation (Tan et coll., 2012). En fait, il a été démontré à maintes reprises que l’épuisement et l’antagonisme des accumbens DA ne nuisent pas sensiblement à la consommationUngerstedt, 1971; Koob et coll., 1978; Salamone et coll., 1993; Baldo et coll., 2002; Baldo et Kelley, 2007). Sur la base de leurs conclusions, les injections de D1 ou D2 les antagonistes familiaux de l’activité physique motrice altérée du noyau ou de la coquille d’accumbens, mais ne suppriment pas la consommation Baldo et coll., 2002 a déclaré que l'antagonisme d'Accumbens DA «n'élimine pas la motivation première du régime alimentaire». L'épuisement du DA d'Accumbens n'a pas permis de réduire l'ingestion de nourriture ni le taux d'alimentation, et n'a pas empêché la manipulation des aliments, bien que des épuisements similaires de néostriatum ventrolatéral aient affecté ces mesures (Salamone et coll., 1993). De plus, les effets d'antagonistes ou d'accumulateurs de DA sur le comportement instrumental renforcé par des apports de DA ne ressemblent pas beaucoup aux effets des médicaments coupe-faim (Salamone et coll., 2002; Sink et coll., 2008), ou la dévaluation du renforcement fournie par la pré-alimentation (Salamone et coll., 1991; Aberman et Salamone, 1999; Pardo et coll., 2012). Lex et Hauber, 2010 ont démontré que les rats avec accumbens DA appauvrissement étaient sensibles à la dévaluation du renforcement alimentaire au cours d'une tâche instrumentale. En outre, Wassum et coll., 2011 ont montré que le flupenthixol, un antagoniste de la DA, n'affectait pas la sapidité de la récompense alimentaire ni l'augmentation de la saveur de la récompense induite par l'amélioration de l'état de motivation produit par une privation accrue de nourriture.

Des preuves considérables indiquent également que le noyau accumbens DA n'intervient pas directement dans la réactivité hédonique aux aliments. Les nombreux travaux de Berridge et de ses collègues ont démontré que l'administration systémique d'antagonistes de la DA, ainsi que les diminutions de la DA dans le cerveau antérieur ou le noyau accumbens, n'atténuent pas la réactivité gustative des aliments, ce qui est une mesure largement acceptée de la réactivité hédonique aux solutions sucrées. (Berridge et Robinson, 1998, Berridge et Robinson, 2003; Berridge, 2007). En outre, le transporteur DA s’affaiblit (Peciña et al., 2003), ainsi que des micro-injections d'amphétamine dans le noyau accumbens (Smith et coll., 2011), qui élèvent tous deux la DA extracellulaire, n’ont pas permis d’améliorer la réactivité du goût au saccharose. Sederholm et coll., 2002 ont rapporté que les récepteurs D2 dans la coque du noyau accumbens régulaient la réactivité gustative aversive, et que la stimulation des récepteurs du tronc cérébral D2 supprimait la consommation de saccharose, mais qu'aucune population de récepteurs ne modifiait l'affichage hédonique du goût.

Si le nucleus accumbens DA ne modifie pas l'appétit pour la nourriture en soi ou les réactions hédoniques induites par les aliments, quelle est son implication dans la motivation alimentaire? Il y a un accord considérable sur le fait que l'épuisement ou l'antagonisme de la DA accumbens laissent intacts les aspects fondamentaux de l'hédonie, de l'appétit ou de la motivation alimentaire primaire d'origine alimentaire, mais affectent néanmoins les caractéristiques critiques du comportement instrumental (c.-à-d. . Les chercheurs ont suggéré que le nucleus accumbens DA est particulièrement important pour l'activation comportementale (Koob et coll., 1978; Robbins et Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone et coll., 1991, Salamone et coll., 2005, Salamone et coll., 2007; Calaminus et Hauber, 2007; Lex et Hauber, 2010), effort lors du comportement instrumental (Salamone et coll., 1994, Salamone et coll., 2007, Salamone et coll., 2012; Mai et al., 2012), Transfert pavlovien à instrumental (Parkinson et coll., 2002; Everitt et Robbins, 2005; Lex et Hauber, 2008), comportement d’approche flexible (Nicola, 2010), dépense énergétique et régulation (Salamone, 1987; Beeler et coll., 2012) et l'exploitation de l'apprentissage par récompense (Beeler et coll., 2010). Les épuisements et les antagonismes d'Accumbens DA réduisent l'activité locomotrice spontanée et induite par la nouveauté, ainsi que l'activité induite par les stimulants (Koob et coll., 1978; Cousins ​​et coll., 1993; Baldo et coll., 2002). Les activités telles que la consommation excessive d'alcool, la marche sur les roues ou l'activité locomotrice qui sont induites par la présentation périodique de granulés de nourriture à des animaux privés de nourriture sont réduites par l'épuisement de l'AD accumbens (Robbins et Koob, 1980; McCullough et Salamone, 1992). En outre, de faibles doses d'antagonistes d'AD, ainsi que des antagonismes ou des déplétions d'AD d'accumbens, réduisent les réactions alimentaires renforcées dans certaines tâches, même si la consommation alimentaire est préservée dans ces conditions (Salamone et coll., 1991, Salamone et coll., 2002; Ikemoto et Panksepp, 1996; Koch et coll., 2000). Les effets d'accumulation de DA sur le comportement renforcé par des aliments varient considérablement en fonction des exigences de la tâche ou du programme de renforcement. Si les effets principaux d'accumulation de DA accumbens étaient liés à une réduction de l'appétit pour la nourriture, alors on pourrait s'attendre à ce que le programme 1 (FR1) à rapport fixe soit très sensible à cette manipulation. Néanmoins, ce calendrier est relativement peu sensible aux effets de la transmission compromise du DA chez accumbens (Aberman et Salamone, 1999; Salamone et coll., 2007; Nicola, 2010). L'un des facteurs critiques expliquant la sensibilité aux effets d'accumens d'Accumbens DA sur le comportement renforcé des aliments est la taille du ratio requis (c'est-à-dire le nombre de pressions à levier requises par renforçateur; Aberman et Salamone, 1999; Mingote et al., 2005). De plus, le blocage des récepteurs accumbens DA altère la performance de l'approche instrumentale déclenchée par la présentation de signaux (Wakabayashi et al., 2004; Nicola, 2010).

La capacité des antagonistes ou toxicomanes de l'AD à réduire l'appauvrissement de l'AD entre la consommation alimentaire et un comportement instrumental renforcé par des aliments, ou entre différentes tâches instrumentales, n'est pas un détail trivial ou un résultat épiphénoménal. Cela démontre plutôt que, dans les cas où le comportement instrumental renforcé par des aliments peut être perturbé, les aspects fondamentaux de la motivation alimentaire restent intacts. Un certain nombre d’enquêteurs qui ont écrit sur les caractéristiques fondamentales des stimuli de renforcement ont conclu que les stimuli agissant en tant que renforçateurs positifs tendent à être relativement préférés, ou à susciter une attitude, un comportement orienté vers l’objectif ou consommatif, ou à générer une forte demande, et que ces effets sont un aspect fondamental du renforcement positif (Dickinson et Balleine, 1994; Salamone et Correa, 2002; Salamone et coll., 2012) Comme indiqué dans l'analyse économique comportementale proposée par Hursh, 1993: «La réponse est considérée comme une variable dépendante secondaire qui est importante car elle contribue à contrôler la consommation.» Ainsi, les résultats décrits ci-dessus démontrent que de faibles doses d'antagonistes de DA et d'épuisements de DA accumbens n'altèrent pas les aspects fondamentaux de la motivation et du renforcement alimentaires primaires ou inconditionnés, mais rendent les animaux sensibles à certaines caractéristiques de l'exigence de réponse instrumentale, une réactivité émoussée aux signaux conditionnés, et réduire la tendance des animaux à travailler pour le renforcement alimentaire.

L'une des manifestations de la nature dissociative des effets comportementaux des faibles doses systémiques d'antagonistes de la DA, et de l'épuisement ou de l'antagonisme de la DA accumbens, est que ces conditions affectent la répartition relative du comportement chez les animaux répondant à des tâches qui évaluent la prise de décision basée sur l'effort (Salamone et coll., 2007; Floresco et coll., 2008; Mai et al., 2012). Une tâche qui a été utilisée pour évaluer les effets des manipulations dopaminergiques sur l'attribution de la réponse offre aux rats le choix entre une pression sur le levier renforcée par la livraison d'un aliment relativement préféré, plutôt que l'approche et la consommation d'un aliment disponible simultanément mais moins préféré (Salamone et coll., 1991, Salamone et coll., 2007) Dans les conditions de base ou les conditions de contrôle, les rats entraînés obtiennent la majeure partie de leur nourriture en appuyant sur le levier et consomment de petites quantités de nourriture. Des doses faibles à modérées d’antagonistes du DA bloquant soit le D1 ou D2 les sous-types de récepteurs familiaux produisent une modification substantielle de l'attribution de la réponse chez les rats effectuant cette tâche, diminuant la pression du levier renforcé par la nourriture, mais augmentant considérablement la consommation de nourriture (Salamone et coll., 1991; Koch et coll., 2000; Sink et coll., 2008) Cette tâche a été validée par plusieurs expériences. Les doses d’antagonistes de la DA qui entraînent le passage de la pression du levier à la consommation du chow n’affectent pas la consommation totale de nourriture ni ne modifient la préférence entre ces deux aliments spécifiques lors des tests de choix de la libre alimentation (Salamone et coll., 1991; Koch et coll., 2000) En revanche, les coupe-faim de différentes classes, notamment les antagonistes de la fenfluramine et des cannabinoïdes CB1 (Salamone et coll., 2007; Sink et coll., 2008), n’a pas réussi à augmenter la consommation de chow aux doses supprimant l’appui par levier. Contrairement aux effets de l’antagonisme des DA, la pré-alimentation, qui est un type de dévaluation du renforcement, réduit à la fois la pression sur le levier et la prise de nourriture (5).Salamone et coll., 1991) Ces résultats indiquent que l’interférence avec la transmission du DA ne réduit pas simplement la motivation ou l’apport alimentaire primaire, mais modifie plutôt la répartition de la réponse entre différentes sources d’aliments obtenues par le biais de réponses différentes. Ces effets sur le comportement dépendent du DA accumbens et sont produits par des épuisements du DA accumbens et des infusions locales de D1 ou D2 antagonistes familiaux dans le noyau ou la coquille d’accumbens (Salamone et coll., 1991; Koch et coll., 2000; Nowend et al., 2001; Farrar et coll., 2010; Mai et al., 2012).

Une procédure en T-labyrinthe a également été développée pour étudier les choix liés aux efforts. Pour cette tâche, les deux bras de choix du labyrinthe conduisent à des densités de renforcement différentes (par exemple, 4 versus 2, 4 ou 0), et dans certaines conditions, une barrière est placée dans le bras avec une densité plus élevée de renforcement d'imposer un défi lié à l'effort (Salamone et coll., 1994) Lorsque le bras à haute densité a la barrière en place et que le bras sans barrière contient moins de renforçateurs, des épuisements accidentels ou un antagonisme réduisent le choix du bras coût élevé / récompense élevée, et augmentent la sélection du bras à faible coût / récompense faible (Salamone et coll., 1994; Denk et coll., 2005; Pardo et coll., 2012; Mai et al., 2012) Quand il n'y avait pas de barrière dans le labyrinthe, les rongeurs préféraient le bras à forte densité de renforcement, et ni l'antagonisme des récepteurs DA ni l'accumbens appauvrissement en DA ne changeaient leur choix (Salamone et coll., 1994) Lorsque le bras avec la barrière contenait des pastilles 4, mais que l'autre bras ne contenait pas de pastilles, les rats présentant des accumbens DA continuaient de choisir le bras haute densité, grimpaient la barrière et consommaient les pastilles. Dans une étude récente sur le souris T-Maze, bien que l'halopéridol ait réduit le choix du bras avec barrière, ce médicament n'a eu aucun effet sur le choix lorsque les deux bras avaient une barrière en place (Pardo et coll., 2012) Ainsi, les manipulations dopaminergiques n’ont pas modifié la préférence en fonction de l’ampleur du renforcement et n’ont pas affecté les processus de discrimination, de mémoire ou d’apprentissage instrumental liés à la préférence du bras. Bardgett et coll., 2009 a développé une tâche de réduction d’effort de labyrinthe en T, dans laquelle la quantité de nourriture dans le bras à haute densité du labyrinthe diminuait à chaque essai au cours duquel les rats choisissaient ce bras. L'actualisation de l'effort a été modifiée par l'administration de D1 et d2 antagonistes familiaux, ce qui rend plus probable que les rats choisissent le bras à faible renfort / faible coût. L’augmentation de la transmission de DA par l’administration d’amphétamine a bloqué les effets de SCH23390 et de l’halopéridol et a également incité les rats à choisir le bras à fort renfort / coût élevé, ce qui est cohérent avec les études de choix opérantes menées chez des souris renversées avec le transporteur DA (Cagniard et al., 2006).

L’un des problèmes importants dans ce domaine est de savoir dans quelle mesure les animaux dont la transmission de DA est altérée sont sensibles aux exigences du travail dans les tâches liées à l’effort, ou à d’autres facteurs tels que les retards de temps (par exemple, Denk et coll., 2005; Wanat et al., 2010) Globalement, les effets de l’antagonisme des DA sur l’escompte de retard se sont révélés plutôt mitigés (Wade et coll., 2000; Koffarnus et coll., 2011), Et Winstanley et coll., 2005 ont indiqué que les pertes d’accumbens DA n’affectaient pas l’escompte de retard. Floresco et coll., 2008 ont démontré que l'halopéridol, un antagoniste de la DA, modifiait l'effort d'actualisation en diminuant même lorsqu'ils contrôlaient les effets du médicament sur la réponse aux retards. Wakabayashi et al., 2004 a constaté que le blocage du noyau accumbens D1 ou D2 les récepteurs n'ont pas altéré les performances sur un programme d'intervalle progressif, ce qui implique d'attendre des intervalles de temps de plus en plus longs pour recevoir un renforcement. En outre, les études avec des calendriers de renforcement en tandem qui ont des exigences de rapport attachées aux exigences d'intervalle de temps indiquent que les épuisements d'accumbens DA rendent les animaux plus sensibles aux exigences de rapport supplémentaires, mais ne les rendent pas sensibles aux exigences d'intervalle de temps de 30 à 120 s (Correa et al., 2002; Mingote et al., 2005).

En résumé, les résultats des études sur le labyrinthe et le choix opérant chez les rongeurs confortent l’idée que de faibles doses d’antagonistes et d’accumulations de DA diminuent les aspects fondamentaux de la motivation primaire et du renforcement, tout en réduisant néanmoins l’activation comportementale et en obligeant les animaux à réaffecter leurs effets. sélectionner la réponse en fonction des exigences de la tâche et sélectionner des alternatives moins coûteuses pour obtenir des renforcements (Salamone et coll., 2007, Salamone et coll., 2012) De nombreuses preuves indiquent que le DA mésolimbique fait partie d’un circuit plus vaste régulant l’activation comportementale et les fonctions liées à l’effort, qui inclut d’autres émetteurs (adénosine, GABA; Mingote et al., 2008; Farrar et coll., 2008, Farrar et coll., 2010; Nunes et al., 2010; Salamone et coll., 2012) et les zones cérébrales (amygdale basolatérale, cortex cingulaire antérieur, pallidum ventral; Walton et coll., 2003; Floresco et Ghods-Sharifi, 2007; Mingote et al., 2008; Farrar et coll., 2008; Hauber et Sommer, 2009).

Implication des DA mésolimbiques dans la motivation d'appétit: activité dynamique des systèmes DA

Bien que l’on dise parfois que la libération de DA par le noyau accumbens ou l’activité des neurones de DA tegmentale ventrale est provoquée par la présentation de renforçateurs positifs tels que la nourriture, la littérature décrivant la réponse des stimuli de DA mésolimbiques est en fait assez compliquée (Hauber, 2010) De manière générale, la présentation des aliments augmente-t-elle l'activité des neurones DA ou la libération d'accumbens DA? Quelles que soient les phases ou les aspects de la motivation qui sont étroitement liés à l'instigation de l'activité dopaminergique, quelles que soient les conditions et les différentes phases d'un comportement motivé? La réponse à ces questions dépend de l’échelle de temps de la mesure et des conditions comportementales spécifiques à l’étude. Les fluctuations de l’activité des DA peuvent se produire sur plusieurs échelles de temps, et une distinction est souvent faite entre activité «phasique» et «tonique» (Grace, 2000; Floresco et coll., 2003; Goto et Grace, 2005) Les techniques d’enregistrement électrophysiologiques sont capables de mesurer l’activité phasique rapide de neurones DA présumés (par exemple, Schultz, 2010) et les méthodes de voltamétrie (p. ex. voltampérométrie cyclique rapide) enregistrent les «transitoires» DA qui sont des modifications phasiques rapides de la DA extracellulaire, censées représenter la libération de poussées d'activité neuronale DA (p. ex. Roitman et coll., 2004; Sombers et al., 2009; Brown et coll., 2011) Il a également été suggéré que les changements phasiques rapides dans la libération de DA peuvent être relativement indépendants du déclenchement de neurones de DA et peuvent plutôt refléter le déclenchement synchronisé d'interneurones striataux cholinergiques qui favorisent la libération de DA via un mécanisme de récepteurs nicotiniques présynaptiques (Rice et al., 2011; Threlfell et coll., 2012; Surmeier et Graybiel, 2012). Les méthodes de microdialyse, quant à elles, mesurent la DA extracellulaire d’une manière qui représente l’effet net des mécanismes de libération et d’absorption intégrés sur de plus grandes unités de temps et d’espace par rapport à l’électrophysiologie ou à la voltamétrie (par exemple, Hauber, 2010). Ainsi, il est souvent suggéré que les méthodes de microdialyse mesurent les niveaux de DA «tonique». Néanmoins, compte tenu du fait que la microdialyse peut mesurer les fluctuations liées au comportement ou aux médicaments (par exemple, augmentations suivies de diminutions) de la DA extracellulaire sur plusieurs minutes, il est peut-être plus utile d'employer le terme «phase rapide» pour parler. sur les changements rapides dans l'activité liée aux AD qui peuvent être mesurés par électrophysiologie ou voltamétrie, et «phase lente» en référence aux changements qui se produisent sur la période plus lente mesurée avec les méthodes de microdialyse (par exemple, Hauber, 2010; Segovia et al., 2011).

Des études électrophysiologiques ont montré que la présentation de renforçateurs alimentaires nouveaux ou inattendus était accompagnée d’une augmentation transitoire de l’activité des neurones DA tegmentaux ventraux supposés, mais que cet effet disparaissait avec une présentation régulière ou une exposition répétée grâce à la formation (Schultz et coll., 1993; Schultz, 2010). Employant des méthodes de voltamétrie pour mesurer les changements de phase rapides dans la version de DA, Roitman et coll., 2004 ont montré que chez des animaux dressés, l'exposition à un stimulus conditionné indiquant que le pressage de levier conduirait à une libération de saccharose s'accompagnait d'une augmentation des transitoires de DA, mais que la présentation réelle du renforçateur de saccharose ne l'était pas. Un résultat similaire a été rapporté il y a des années par Nishino et coll., 1987, qui a étudié le pressage libre du levier à taux fixe libre chez les singes et a observé que l'activité des neurones DA tegmentaux ventraux putatifs était augmentée lors du pressage du levier chez les animaux dressés, mais diminuait en fait lors de la présentation du renforçant. La livraison imprévue de nourriture, ainsi que la présentation d'indices prédictifs de la distribution de nourriture, ont augmenté la signalisation phasique rapide mesurée par voltamétrie dans le noyau d'accumbens (1).Brown et coll., 2011). DiChiara et ses collègues ont montré que l’exposition à de nouveaux aliments au goût agréable augmentait de manière transitoire la DA extracellulaire dans la coque du noyau accumbens mesurée par microdialyse, mais que cette réponse s’accoutumait rapidement (par exemple, Bassareo et coll., 2002). Un article récent sur la microdialyse a démontré que la présentation de renforçateurs à haute teneur en glucides à des rats précédemment exposés ne produisait aucun changement de DA extracellulaire dans le noyau ou la coquille d’accumbens (Segovia et al., 2011). En revanche, l’acquisition et la maintenance de la fonction de pressage à levier à taux fixe ont été associées à une augmentation de la libération de DA (Segovia et al., 2011). Un schéma similaire a été observé lors de la mesure de marqueurs de la transduction du signal associé au DA (c-Fos et DARPP-32) (Segovia et al., 2012). Prises ensemble, ces études ne soutiennent pas l’idée que la présentation d’un aliment en soi, y compris celle des aliments au goût agréable, augmente uniformément la libération de DA d’Accumbens dans un large éventail de conditions.

Néanmoins, de nombreuses preuves indiquent que les augmentations de la transmission de l'AD sont associées à la présentation de stimuli associés à des renforçateurs naturels tels que la nourriture ou à la performance d'un comportement instrumental. cela a été observé dans des études impliquant la microdialyse (Sokolowski et Salamone, 1998; Ostlund et coll., 2011; Hauber, 2010; Segovia et al., 2011), voltamétrie (Roitman et coll., 2004; Brown et coll., 2011; Cacciapaglia et al., 2011), et des enregistrements électrophysiologiques au cours de la réponse libre opérante (Nishino et coll., 1987; Kosobud et coll., 1994). Cacciapaglia et al., 2011 a rapporté que la libération de DA phasique rapide dans le noyau accumbens, mesurée par voltampérométrie, s'est produite lors de l'apparition d'un signal signalant la disponibilité de l'agent de renforcement, ainsi que la réaction de la presse à levier, et que les effets excitateurs de cette libération phasique sur les neurones d'accumbens ont été atténués par l'inactivation du déclenchement dans les neurones DA tegmentaux ventraux. En outre, un corpus important de recherches en électrophysiologie a identifié certaines des conditions qui activent le déclenchement en rafale dans les neurones DA tegmentaux ventraux supposés, y compris la présentation des stimuli associés au renforcement primaire, ainsi que des conditions ayant une valeur de renforcement supérieure à celle du facteur de renforcement. attente générée par l'expérience antérieure (Schultz et coll., 1997). Cette dernière observation a conduit à l’hypothèse selon laquelle l’activité des neurones DA pourrait représenter le type de signal d’erreur de prédiction décrit par certains modèles d’apprentissage (par exemple, Rescorla et Wagner, 1972). Ce modèle d’activité dans les neurones DA supposés a fourni une base théorique formelle à l’implication de la signalisation DA phasique rapide dans les modèles d’apprentissage par renforcement (Schultz et coll., 1997; Bayer et Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).

Bien que le présent article se concentre principalement sur les effets des manipulations dopaminergiques sur différents aspects de la motivation, il est utile de considérer l’importance de la signalisation phasique rapide et lente (c'est-à-dire «tonique») pour interpréter les effets des conditions qui interfèrent. avec transmission DA. Les différentes échelles de temps de l’activité dopaminergique pourraient remplir des fonctions très différentes et, par conséquent, les effets d’une manipulation particulière pourraient beaucoup dépendre du fait qu’elle altère l’activité phasique rapide ou lente ou les niveaux de base de la DA. Les chercheurs ont utilisé diverses manipulations pharmacologiques ou génétiques pour affecter de manière différentielle l'activité de la DA phasique rapide par rapport à sa libération sur des échelles de temps plus lentes (Zweifel et coll., 2009; Parker et coll., 2010; Grieder et coll., 2012) et ont signalé que ces manipulations peuvent exercer des effets comportementaux distincts. Par exemple, Grieder et coll., 2012 ont montré que l'interférence sélective avec l'activité de la DA phasique empêchait l'expression d'aversions conditionnées au retrait d'une dose aiguë unique de nicotine, mais non au retrait d'une nicotine chronique. En revanche, le blocage des récepteurs D2 a altéré l’expression de l’aversion conditionnée pendant le sevrage chronique, mais non aigu. Zweifel et coll., 2009 ont rapporté que l'inactivation génétique sélective des récepteurs NMDA, qui atténuait les tirs en rafale dans les neurones VTA DA, entravait l'acquisition de l'apprentissage appétent dépendant du signal, mais ne perturbait pas le comportement de travail pour le renforcement alimentaire selon un calendrier de rapport progressif. En fait, un certain nombre de fonctions comportementales liées à la DA sont préservées chez des animaux dont l’activité de la DA phasique rapide est altérée (Zweifel et coll., 2009; Wall et al., 2011; Parker et coll., 2010). Ces observations ont des implications pour l'intégration des informations provenant d'études sur l'activité phasique rapide avec celles qui se concentrent sur les effets de l'antagonisme ou de l'épuisement des DA. Tout d'abord, ils suggèrent qu'il faut être prudent dans la généralisation à partir des concepts générés dans les études d'électrophysiologie ou de voltamétrie (par exemple, que la libération de DA agit comme un «signal d'enseignement») sur les fonctions comportementales altérées lorsque des médicaments ou des épuisements de DA sont utilisés perturber la transmission DA. De plus, ils indiquent que les études sur l'activité phasique rapide de neurones DA mésolimbiques peuvent expliquer les conditions qui augmentent ou diminuent rapidement l'activité de la DA ou fournissent un signal de DA distinct, mais ne nous renseignent pas de manière stricte sur le large éventail de fonctions assurées par la transmission de la DA sur plusieurs échelles de temps ou celles altérées par la perturbation de la transmission de DA.

Implication des mécanismes mésolimbiques et néostriataux dans l'apprentissage instrumental appétitif

Bien que l’on puisse définir la motivation dans des termes qui la distinguent des autres concepts, il convient de reconnaître qu’en discutant pleinement des caractéristiques comportementales ou de la base neurale de la motivation, il convient également de considérer les fonctions connexes. Le cerveau ne dispose pas de diagrammes en forme de boîte et de flèches ni de démarcations séparant parfaitement les fonctions psychologiques fondamentales en systèmes neuronaux discrets et ne se chevauchant pas. Il est donc important de comprendre la relation entre les processus motivationnels et d’autres fonctions telles que l’homéostasie, l’allostase, les émotions, la cognition, l’apprentissage, le renforcement, la sensation et la motricité (Salamone, 2010). Par exemple, Panksepp, 2011 a souligné comment les réseaux émotionnels dans le cerveau sont intimement liés aux systèmes de motivation impliqués dans des processus tels que la recherche, la colère ou la panique. De plus, le comportement recherché / instrumental n'est pas seulement influencé par les propriétés émotionnelles ou motivationnelles des stimuli, mais aussi, bien sûr, par les processus d'apprentissage. Les animaux apprennent à s’engager dans des réponses instrumentales spécifiques associées à des résultats de renforcement particuliers. En tant que partie essentielle de la structure associative du conditionnement instrumental, les organismes doivent apprendre quelles actions mènent à quels stimuli (c'est-à-dire les associations action-résultat). Ainsi, les fonctions de motivation sont étroitement liées aux fonctions motrices, cognitives, émotionnelles et autres (Mogenson et coll., 1980). Bien que la présente analyse se concentre sur l’implication du DA mésolimbique dans la motivation des renforçateurs naturels, il est également utile d’avoir une brève discussion sur la participation supposée du DA mésolimbique dans l’apprentissage instrumental.

On pourrait penser qu’il serait relativement simple de démontrer que le noyau accumbens DA facilite l’apprentissage du renforcement ou est impliqué de manière cruciale dans les processus de plasticité synaptique sous-tendant l’association d’une réponse opérante avec la fourniture d’un renforçant (c.-à-d. Des associations action-résultat). Mais ce domaine de recherche est aussi difficile et compliqué à interpréter que la recherche motivationnelle décrite ci-dessus. Par exemple, Smith-Roe et Kelley, 2000 a montré que le blocus simultané de DA D1 et les récepteurs NMDA dans le noyau accumbens ont retardé l’acquisition de la pression de levier instrumentale. En outre, les manipulations post-sessions qui affectent la consolidation de la mémoire ont également affecté l'acquisition du pressage au moyen d'un levier instrumental (Hernandez et al., 2002). Néanmoins, en examinant la littérature sur le noyau accumbens et l’apprentissage instrumental, Yin et al., 2008 conclu que «l’accumbens n’est ni nécessaire ni suffisant pour l’apprentissage instrumental». De même, Belin et al., 2009 a noté que les lésions et les manipulations médicamenteuses du noyau du noyau accumbens peuvent affecter l'acquisition d'un comportement instrumental renforcé par des stimuli naturels, mais a déclaré que les «contributions psychologiques précises» des accumbens et d'autres structures cérébrales restent floues. Bien qu'il existe de nombreuses études montrant que les lésions du corps cellulaire, les antagonistes de la DA ou les déplétions de la DA peuvent affecter les résultats liés à l'apprentissage dans des procédures telles que la préférence de place, l'acquisition de pression de levier ou d'autres procédures, cela ne démontre pas en soi que les neurones du noyau accumbens ou La transmission mésolimbique de DA est essentielle pour les associations spécifiques qui sous-tendent l'apprentissage instrumental (Yin et al., 2008). Les effets spécifiques liés à l'apprentissage instrumental peuvent être démontrés par des évaluations des effets de la dévaluation du renforçateur ou de la dégradation de contingence, qui ne sont souvent pas réalisés dans des études de pharmacologie ou de lésion. En gardant cela à l'esprit, il est important de noter que les lésions du corps cellulaire dans le noyau ou dans la coquille des accumbens n'ont pas altéré la sensibilité à la dégradation de contingence (Corbit et coll., 2001). Lex et Hauber, 2010 ont trouvé que les rats avec un noyau accumbens DA diminuaient encore étaient sensibles à la dévaluation des renforçateurs, et ont suggéré que le DA principal d’accumbens pourrait donc ne pas être crucial pour coder les associations action-résultat. Bien qu’on ignore si accumbens DA est essentiel pour les associations entre la réponse et le renforçant, de nombreuses preuves indiquent que le noyau accumbens DA est important pour l’approche de Pavlovian et le transfert de Pavlovian pour un transfert d’instrument (Parkinson et coll., 2002; Wyvell et Berridge, 2000; Dalley et coll., 2005; Lex et Hauber, 2008, Lex et Hauber, 2010; Yin et al., 2008). De tels effets pourraient fournir un mécanisme par lequel les stimuli conditionnés peuvent exercer des effets activants sur la réponse instrumentale (Robbins et Everitt, 2007; Salamone et coll., 2007), comme discuté ci-dessus. Les effets activants ou stimulants des stimuli conditionnés peuvent être un facteur d’amplification d’une réponse instrumentale déjà acquise, mais pourraient également favoriser l’acquisition en augmentant le rendement de la réponse et la variabilité du comportement, ouvrant ainsi la possibilité à davantage d’associer une réponse à un renforcement. Un article récent a montré que la stimulation optogénétique des neurones DA du tegmental ventral n’offrait pas de renforcement positif du levier instrumental en tant que tel et n’affectait pas la prise de nourriture, mais amplifiait l’émergence du levier renforcé par du sortie de réponses instrumentales précédemment éteintes (Adamantidis et al., 2011).

Fait intéressant, même si KO de DA D1 l’acquisition du comportement d’approche de Pavlovian, l’inactivation des récepteurs NMDA, qui a entraîné une diminution du multiplication par 3 de la libération de DA en phase rapide provoquée par la présentation d’indices associés aux aliments, n’a pas retardé l’acquisition du comportement d’approche de Pavlovian (Parker et coll., 2010). Cela indique que la relation entre la libération de DA en phase rapide et l'apprentissage reste incertaine. Les études futures devraient examiner les effets des manipulations qui affectent la signalisation DA phasique rapide en utilisant des procédures qui évaluent directement l'apprentissage par renforcement (c'est-à-dire, la dévaluation des renforçateurs et les dégradations de contingence). En outre, les méthodes génétiques et pharmacologiques qui conduisent à la suppression de l'activité de l'AD à phase rapide devraient être évaluées plus avant pour leurs actions sur l'activation comportementale et les aspects liés à l'effort de la motivation.

Implication des DA mésolimbiques dans la motivation et l'apprentissage aversifs: activité dynamique des systèmes DA

Une analyse superficielle de certains articles de la littérature sur le DA pourrait donner l’impression que le DA mésolimbique est impliqué de manière sélective dans les processus hédoniques, la motivation de l’appétit et l’apprentissage lié au renforcement, à l’exclusion des aspects aversifs de l’apprentissage et de la motivation. Cependant, une telle vision serait en contradiction avec la littérature. Comme décrit ci-dessus, de nombreuses preuves indiquent que la transmission du DA d'accumbens n'intervient pas directement dans les réactions hédoniques aux stimuli. De plus, il existe une très grande littérature indiquant que le DA mésolimbique est impliqué dans la motivation aversive et peut affecter le comportement dans les procédures d'apprentissage aversives. Un certain nombre de conditions aversives différentes (par exemple, choc, pincement de la queue, contrainte de contrainte, stimuli conditionnels aversifs, drogues aversives, défaite sociale) peuvent augmenter la libération de DA telle que mesurée par des méthodes de microdialyse (McCullough et coll., 1993; Salamone et coll., 1994; Tidey et Miczek, 1996; Jeune, 2004). Pendant de nombreuses années, on a pensé que l'activité des neurones DA du tegmental ventral n'était pas augmentée par des stimuli aversifs; cependant, des études récentes ont démontré que l'activité électrophysiologique de neurones DA présumés ou identifiés est augmentée par des états aversifs ou stressants (Anstrom et Woodward, 2005; Brischoux et al., 2009; Matsumoto et Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin et al., 2010; Schultz, 2010; Lammel et coll., 2011). Bien que Roitman et coll., 2008 ont signalé qu'un stimulus gustatif aversif (quinine) diminuait les transitoires de DA dans le noyau accumbens, Anstrom et coll., 2009 ont observé que le stress de la défaite sociale s'accompagnait d'une augmentation de l'activité de la DA en phase rapide, mesurée à la fois par l'électrophysiologie et la voltampérométrie. Une incertitude demeure quant à savoir s’il existe des neurones DA distincts qui répondent différemment à des stimuli appétitifs et aversifs, et quelle proportion de neurones répondent à chacun, mais il semble y avoir peu de doute que l’activité DA mésolimbique peut être augmentée par au moins certaines conditions aversives, et donc n'est pas spécifiquement lié à la hédonie ou au renforcement positif.

Un ensemble substantiel de preuves remontant à plusieurs décennies (Salamone et coll., 1994) et à la littérature récente (Faure et coll., 2008; Zweifel et coll., 2011) démontre que les interférences avec la transmission DA peuvent nuire à l'acquisition ou aux performances d'un comportement motivé par l'aversion. En fait, pendant de nombreuses années, les antagonistes de la DA ont été soumis à un dépistage préclinique de l'activité antipsychotique, basé en partie sur leur capacité à atténuer les comportements d'évitement (Salamone et coll., 1994). Les pertes d’Accumbens DA empêchent d’appuyer sur le levier d’évitement des chocs (McCullough et coll., 1993). Les injections systémiques ou intra-accumbens d’antagonistes de la DA perturbent également l’acquisition de l’aversion pour le lieu et de l’aversion pour le goût (Acquas et Di Chiara, 1994; Fenu et coll., 2001), ainsi que le conditionnement de la peur (Inoue et al., 2000; Pezze et Feldon, 2004). Zweifel et coll., 2011 a rapporté que l'inactivation des récepteurs NMDA, qui agit pour réduire la libération rapide de DA de phase, altère l'acquisition du conditionnement de la peur dépendant de la queue.

Des études sur l'homme ont également démontré le rôle du striatum ventral dans les aspects de la motivation et de l'apprentissage aversifs. Les anciens combattants ayant un trouble de stress post-traumatique ont présenté une augmentation du flux sanguin dans le striatum / noyau accumbens ventral en réponse à la présentation de stimuli aversifs (c.-à-d. Des sons de combat; Liberzon et al., 1999). Des études d'imagerie humaine indiquent que les réponses BOLD striées, telles que mesurées par IRMf, sont augmentées en réponse à des erreurs de prédiction, que le stimulus prédit des événements enrichissants ou aversifs (Jensen et coll., 2007), et que des erreurs de prédiction aversives ont été bloquées par l’antagoniste de l’antagonal halopéridol (Menon et al., 2007). Baliki et coll., 2010 ont rapporté que chez les sujets normaux, les réponses phasiques BOLD se produisaient à la fois au début et au décalage d'un stimulus thermique douloureux. Delgado et coll., 2011 ont démontré que les réponses BOLD striatales ventrales étaient augmentées pendant le conditionnement aversif à un stimulus aversif primaire (choc) ainsi que la perte monétaire. Une étude TEP qui a obtenu des mesures du déplacement du raclopride in vivo pour évaluer la libération de DA chez l'homme a rapporté que l'exposition au stress psychosocial augmentait les marqueurs de DA extracellulaire dans le striatum ventral d'une manière qui était corrélée à une libération accrue de cortisol (Pruessner et al., 2004). Ainsi, des études d'imagerie humaine montrent également que le striatum ventral et son innervation DA mésolimbique sont sensibles aux stimuli aversifs et appétitifs.

Résumé et conclusions

En résumé, les idées traditionnelles sur l'AD en tant que médiateur de «l'hédonie», et la tendance à assimiler la transmission de l'AD à la «récompense» (et «la récompense» à «l'hédonie») cèdent la place à un accent sur l'implication dopaminergique dans des aspects spécifiques de la motivation et les processus liés à l'apprentissage (figure 2), y compris l'activation comportementale, l'effort, l'approche déclenchée par des signaux, la prédiction d'événements et les processus pavloviens. La transmission de l'AD dans le noyau accumbens n'exerce pas une influence puissante sur la réactivité hédonique aux goûts, ni ne semble médiatiser la motivation ou l'appétit alimentaire primaire (Berridge et Robinson, 1998; Salamone et Correa, 2002; Kelley et coll., 2005; Barbano et coll., 2009). De plus, bien que les manipulations dopaminergiques puissent influer sur les résultats comportementaux chez les animaux entraînés à des tâches d'apprentissage, rien n'indique de manière convaincante qu'accumbens DA est essentiel pour l'aspect spécifique de l'apprentissage instrumental impliquant le lien entre l'action instrumentale et le renforcement du résultat (Yin et al., 2008). Néanmoins, accumbens DA est clairement important pour les aspects de la motivation appétitive et aversive (Salamone et coll., 2007; Cabib et Puglisi-Allegra, 2012) et participe aux processus d'apprentissage, du moins en partie par le biais de processus impliquant une approche pavlovienne et un transfert pavlovien vers instrument (Yin et al., 2008; Belin et al., 2009). Les interférences avec les membres de la famille DA empêchent l’acquisition de réponses d’approche de Pavlovian qui sont provoquées par des signaux prédictifs de la distribution de nourriture et nuisent aux réactions d’évitement suscitées par des signaux prédictifs de stimuli aversifs. Les appauvrissements ou antagonismes des accumbens DA réduisent les effets activateurs des stimuli conditionnés et rendent les animaux très sensibles aux coûts de réponse instrumentale liés au travail (par exemple, la production de calendriers de ratios avec des exigences de ratio importantes, la montée de barrières; Salamone et coll., 2007, Salamone et coll., 2012; Barbano et coll., 2009). Ainsi, le nucleus accumbens DA est clairement impliqué dans les aspects de la motivation et de la régulation des actions dirigées vers un but, mais d'une manière assez spécifique et complexe qui n'est pas véhiculée par le simple mot «récompense». Certaines tâches instrumentales puisent dans les fonctions subventionnées par l'AD mésolimbique (par exemple, les aspects activateurs de la motivation, l'effort d'effort), et donc l'altération de l'AD mésolimbique affecte facilement la performance sur ces tâches, tout en répondant à d'autres tâches positivement renforcées, ou des mesures de la nourriture primaire motivation, sont laissés intacts.

Au cours des dernières années, l'image qui s'est dégagée est que le néostriatum (c'est-à-dire le striatum dorsal) et son innervation DA semblent avoir un lien plus clair avec le traitement des associations instrumentales que le noyau accumbens (Yin et al., 2008). Les lésions du néostriatum dorsomédial ont rendu les animaux insensibles à la fois à la dévaluation des renforçateurs et à la dégradation contingente (Yin et al., 2005). Il a été démontré que les lésions du corps cellulaire et les déplétions de DA dans le striatum dorsolatéral altéraient la formation d’habitude (Yin et al., 2004; Faure et coll., 2005). L’implication de neostriatum dans la formation des habitudes pourrait être liée au rôle supposé des ganglions de la base dans la promotion du développement de séquences d’action ou du «découpage» de composants du comportement instrumental (Graybiel, 1998; Matsumoto et coll., 1999). L'idée qu'il y a une transition de la régulation striatale ventrale de la réponse instrumentale aux mécanismes néostriataux qui régulent la formation de l'habitude a été largement utilisée pour expliquer plusieurs caractéristiques de la toxicomanie (voir revue par Belin et al., 2009), et est également utile pour comprendre les effets des renforçateurs naturels (Segovia et al., 2012). Cependant, dans ce contexte, il est utile de souligner que l'implication du noyau accumbens DA dans les aspects de l'apprentissage ou de la performance instrumentale, ou l'implication du DA néostriatal dans la régulation du codage des associations action-résultat ou de la formation d'habitudes, ne signifie pas que les effets sont médiés par des actions sur la motivation primaire ou l'appétit pour les renforçateurs naturels tels que la nourriture. Par exemple, Smith-Roe et Kelley, 2000 a montré que l'injection combinée d'un D1 antagoniste et un antagoniste de NMDA à des doses qui gênaient l'acquisition de la pression de levier renforcée par des aliments n'a pas d'incidence sur la consommation de nourriture et a interprété ce résultat comme démontrant l'absence d'effet motivationnel général de cette manipulation. De plus, il a été démontré que l’interférence avec la transmission du DA dans le néostriatum dorsolatéral altère la formation d’habitude, mais laisse intacte la réponse orientée vers l’objectifFaure et coll., 2005). Ainsi, l'implication de la DA néostriatale dans la formation de l'habitude ne fournit pas de preuves de la médiation dopaminergique de la motivation alimentaire primaire ou de l'appétit. En fait, la prise alimentaire est le plus fortement affectée par les déplétions de DA dans le néostriat ventrolatéral, et ces déficiences sont liées à des dysfonctionnements moteurs affectant le taux d'alimentation et l'utilisation de la patte avant pendant l'alimentation, et se produisent en parallèle avec l'induction d'un tremblement oral qui a les caractéristiques du repos parkinsonien. tremblement (Jicha et Salamone, 1991; Salamone et coll., 1993; Collins-Praino et coll., 2011).

Bien qu'il ne s'agisse pas d'un simple marqueur de l'hédonie ou de la motivation et de l'appétit alimentaires primaires, l'AD dans le noyau accumbens semble réguler plusieurs canaux d'information traversant ce noyau et participe ainsi à une variété de processus comportementaux liés à des aspects de la motivation. Pendant des décennies, les chercheurs ont suggéré que les structures des noyaux gris centraux agissent comme des régulateurs de la fonction sensorimotrice, ce qui ne signifie pas que l'interférence avec les noyaux gris centraux produit une simple paralysie ou une incapacité motrice, mais fait plutôt référence à l'idée que ces structures, y compris les accumbens, participent dans le déclenchement (c'est-à-dire le seuillage) de l'impact de l'entrée sensorielle sur la sortie comportementale. De même, Mogenson et coll., 1980 et ses collègues ont suggéré il y a des années que le nucleus accumbens agit comme une interface «limbique-moteur», fournissant un lien entre les zones limbiques impliquées dans l'émotion et la cognition et les circuits neuronaux régulant le rendement comportemental. Des preuves considérables provenant de sources multiples indiquent que le nucleus accumbens agit comme une porte, un filtre ou un amplificateur d'informations passant par diverses zones corticales ou limbiques sur son chemin vers diverses zones motrices du cerveau (par exemple, Roesch et coll., 2009). Des études électrophysiologiques et voltamétriques indiquent que le noyau accumbens est organisé en ensembles et en microcircuits de neurones spécifiques à une tâche modulés par la DA (O'Donnell, 2003; Carelli et Wondolowski, 2003; Cacciapaglia et al., 2011). Roesch et coll., 2009 ont rapporté que les neurones du noyau accumbens intègrent des informations sur la valeur d'une récompense attendue avec des caractéristiques de la sortie motrice (c'est-à-dire la vitesse de réponse ou le choix) qui se produisent pendant la prise de décision. La publication de DA peut fixer un seuil pour des dépenses rentables et, dans certaines circonstances, peut constituer une motivation opportuniste pour l’exploitation des ressources (Fields et al., 2007; Gan et coll., 2010; Beeler et coll., 2012). Cette suggestion est compatible avec la participation proposée d’accumbens DA à l’économie comportementale du comportement instrumental, en particulier en termes de prise de décision coût / bénéfice (Salamone et coll., 2007, Salamone et coll., 2009).

Comme indiqué ci-dessus, les organismes sont généralement séparés des principaux stimuli ou objectifs de motivation par des obstacles ou des contraintes. Une autre façon de le dire est que le processus de comportement motivé exige que les organismes surmontent la «distance psychologique» entre eux et les stimuli pertinents sur le plan de la motivation. Le concept de distance psychologique est une idée ancienne en psychologie (par exemple, Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman et Forster, 2008) et a pris de nombreuses connotations théoriques différentes dans différents domaines de la psychologie (p. ex. expérimentale, sociale, de la personnalité, etc.). Dans le présent contexte, il est simplement utilisé comme une référence générale à l’idée que les objets ou événements ne sont souvent ni directement présents ni vécus, et que, par conséquent, les organismes sont séparés selon de multiples dimensions (distance physique, temps, probabilité, exigences instrumentales, etc.). ces objets ou événements. De diverses manières, le DA mésolimbique sert de pont permettant aux animaux de traverser la distance psychologique qui les sépare d’objectifs ou d’événements. De nombreux chercheurs ont formulé cette idée de différentes manières ou ont mis l'accent sur différents aspects du processus (Everitt et Robbins, 2005; Kelley et coll., 2005; Salamone et coll., 2005, Salamone et coll., 2007, Salamone et coll., 2009; Phillips et coll., 2007; Nicola, 2010; Lex et Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler et coll., 2012; voir Figure 2), mais de nombreuses fonctions dans lesquelles accumbens DA a été impliquée, y compris l'activation comportementale, l'effort pendant le comportement instrumental, le transfert pavlovien à instrumental, la réactivité aux stimuli conditionnés, la prédiction d'événements, le comportement d'approche flexible, la recherche et l'énergie les dépenses et la régulation sont toutes importantes pour faciliter la capacité des animaux à surmonter les obstacles et, en un sens, à transcender la distance psychologique. Dans l'ensemble, le nucleus accumbens DA est important pour effectuer des réponses instrumentales actives qui sont déclenchées ou maintenues par des stimuli conditionnés (Salamone, 1992), pour maintenir l'effort de réponse instrumentale au fil du temps en l'absence de renforcement primaire (Salamone et coll., 2001; Salamone et Correa, 2002), ainsi que pour réguler la répartition des ressources comportementales en imposant des contraintes aux réponses instrumentales sélectionnées pour obtenir un renforcement sur la base d'analyses coûts / avantages (Salamone et coll., 2007, Salamone et coll., 2012; Hernandez et al., 2010).

Implications traductionnelles et cliniques

Parallèlement à la recherche sur les animaux examinée ci-dessus, des études expérimentales et cliniques sur des humains ont également commencé à élucider certaines des fonctions de motivation du DA striatal ventral et dorsal et à indiquer leur signification clinique potentielle. Cette recherche émergente sur l'homme, utilisant des méthodes d'imagerie et pharmacologiques, a généré des résultats cohérents avec l'idée selon laquelle les systèmes striataux en général, et DA en particulier, sont impliqués dans des aspects du comportement instrumental, de l'anticipation du renforcement, de l'activation comportementale et de l'effort. processus connexes. Knutson et coll., 2001 ont rapporté que l'activation d'IRMf d'Accumbens était évidente chez les personnes effectuant une tâche de jeu, mais que l'augmentation de l'activité était associée à la prédiction ou à l'anticipation de la récompense plutôt qu'à la présentation réelle de la récompense monétaire. O'Doherty et coll., 2002 ont observé que l’anticipation de l’administration de glucose était associée à une activation accrue de l’IRMf dans les zones de DA dans le midbrain et le striatal, mais que ces zones ne répondaient pas à l’administration de glucose. Des études d'imagerie récentes ont impliqué le striatum ventral dans la prise de décision coûts-avantages (Croxson et coll., 2009; Botvinick et coll., 2009; Kurniawan et coll., 2011). Treadway et coll., 2012 ont montré que les différences individuelles d'effort d'effort chez l'homme étaient associées à un marqueur d'imagerie de la transmission striatale de DA. En outre, Wardle et coll., 2011 ont montré que l'amphétamine augmentait la volonté des gens de faire des efforts pour obtenir une récompense, en particulier lorsque la probabilité de récompense était faible, mais ne modifiait pas les effets de l'ampleur de la récompense sur la volonté de faire des efforts. Un récent article d'imagerie a montré que les doses de L-DOPA qui amélioraient la représentation striatale des actions motivées par l'appétit n'affectaient pas la représentation neuronale de la valeur de renforcement (Guitart-Masip et al., 2012). Un autre rapport récent a décrit la capacité des manipulations de catécholamines à dissocier différents aspects de la motivation et de l’émotion chez l’homme (Venugopalan et al., 2011). Dans cette étude, l'accès à la cigarette a été utilisé comme agent de renforcement, et les chercheurs ont manipulé la transmission de l'AD en inhibant de manière transitoire la synthèse de catécholamine avec une déplétion de phénylalanine / tyrosine. L'inhibition de la synthèse de la catécholamine n'a pas atténué le besoin impérieux de cigarettes, ni les réponses hédoniques induites par le tabagisme. Néanmoins, cela a permis d'abaisser les points de cassure du rapport progressif pour le renforcement de la cigarette, indiquant que les personnes avec une synthèse réduite de DA manifestaient une volonté réduite de travailler pour des cigarettes. De plus, des recherches en imagerie ont démontré que le noyau humain accumbens / striatum ventral est non seulement sensible aux stimuli d'appétit, mais également au stress, à l'aversion et à l'hyperexcitation / irritabilité (Liberzon et al., 1999; Pavic et al., 2003; Phan et coll., 2004; Pruessner et al., 2004; Levita et coll., 2009; Delgado et coll., 2011). Prises ensemble, ces études suggèrent qu'il existe de nombreuses similitudes entre les résultats générés par les modèles animaux et ceux obtenus par la recherche humaine, en termes de nombreuses fonctions de motivation des systèmes DA mésostriataux.

À mesure que les concepts relatifs à la DA évoluent, la recherche sur les fonctions comportementales de la DA aura de profondes répercussions sur les investigations cliniques des dysfonctionnements motivationnels observés chez les personnes atteintes de dépression, de schizophrénie, de toxicomanie et d'autres troubles. Chez l’homme, les aspects pathologiques des processus d’activation comportementale ont une signification clinique considérable. La fatigue, l'apathie, l'anergie (le manque d'énergie déclaré par soi-même) et le retard psychomoteur sont des symptômes courants de la dépression (Marin et coll., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere et al., 2005; Salamone et coll., 2006), et des symptômes de motivation similaires peuvent également être présents dans d’autres troubles psychiatriques ou neurologiques tels que la schizophrénie («avolition»), le sevrage des stimulants (Volkow et coll., 2001), Parkinsonisme (Friedman et coll., 2007; Shore et coll., 2011), sclérose en plaque (Lapierre et Hum, 2007) et une maladie infectieuse ou inflammatoire (Dantzer et coll., 2008; Miller, 2009). Des preuves considérables d'études animales et humaines indiquent que l'AD mésolimbique et striatal est impliqué dans ces aspects pathologiques de la motivation (Schmidt et coll., 2001; Volkow et coll., 2001; Salamone et coll., 2006, Salamone et coll., 2007, Salamone et coll., 2012; Miller, 2009; Treadway et Zald, 2011). Une tendance récente de la recherche en santé mentale a été de réduire l’accent mis sur les catégories de diagnostic traditionnelles et de se concentrer plutôt sur les circuits neuronaux médiateurs de symptômes pathologiques spécifiques (c.-à-d. L’approche par critères du domaine de recherche; Morris et Cuthbert, 2012). Il est possible que la poursuite des recherches sur les fonctions motivationnelles de l'AD jette un éclairage sur les circuits neuronaux sous-jacents à certains des symptômes motivationnels en psychopathologie, et favorisera le développement de nouveaux traitements pour ces symptômes qui sont utiles dans de multiples troubles.

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