COMMENTAIRES: revue de recherche sur la dopamine tonique (base) versus phasique (spikes).
Neuropharmacologie. 2007 Oct; 53 (5): 583-7. Epub 2007 Jul 19.
Goto Y, Otani S, Grace AA.
Identifier
Département de psychiatrie, Université McGill, pavillon de recherche et de formation, 1033, avenue Pine Ouest, Montréal (Québec) H3A 1A1, Canada. [email protected]
Abstract
La dopamine a fait l'objet de recherches approfondies en raison de son implication connue dans un certain nombre de troubles neurologiques et psychiatriques. En particulier, les études sur les conditions pathologiques ont porté sur les rôles de la libération de dopamine évoquée phasiquement de forte amplitude dans des régions telles que le cortex préfrontal et le striatum. Cependant, des recherches ont montré que la libération de dopamine peut être plus complexe que la simple libération phasique; ainsi, il existe également une libération tonique de dopamine de fond, avec des modifications de la libération tonique de dopamine ayant probablement des rôles fonctionnels uniques et importants. Malheureusement, la libération de dopamine tonique a reçu relativement peu d'attention. Dans cette revue, nous résumons nos études récentes et discutons de l’importance de la modulation du système dopaminergique, à la fois en termes d’activation phasique et d’atténuation de la dopamine tonique, pour les fonctions des régions cérébrales recevant cette innervation de la dopamine et les déséquilibres de ces mécanismes de libération de la dopamine. peut jouer un rôle important dans les troubles psychiatriques tels que la schizophrénie.
Mots-clés: système limbique, cortex préfrontal, noyau accumbens, fonctions cognitives, modèle animal, schizophrénie
1. Introduction
Depuis sa description dans le cerveau par Carlsson dans 1957 (Carlsson et al., 1957), les rôles de la dopamine (DA) ont été étudiés de manière approfondie en raison de la participation démontrée de ce système transmetteur aux fonctions cérébrales multidimensionnelles telles que l’apprentissage et la mémoire (Grecksch et Matties, 1981), la motivation (Everitt et Robbins, 2005) et les comportements émotionnels (Nader et LeDoux, 1999). De plus, des perturbations des systèmes DA ont été impliquées dans des troubles neurologiques et psychiatriques majeurs, notamment la maladie de Parkinson et la schizophrénie (Hornykiewicz, 1966). Dans nos études récentes, nous fournissons une perspective unique sur la pertinence fonctionnelle de la réglementation du système DA, dans laquelle nous suggérons qu’une «diminution» de la libération de DA peut être aussi importante qu’une «augmentation» de la libération du comportement de modulation par DA.
2. Épidémie de dopamine et libération de dopamine
Les neurones DA présentent deux modes distincts de déclenchement de pointes: l'activité tonique d'un seul point et le déclenchement de pointes éclatantes (Grace et Bunney, 1984a; Grace et Bunney, 1984b). Le déclenchement tonique fait référence à une activité de pointe spontanée survenant dans la ligne de base et est alimenté par les courants membranaires de neurones DA de type stimulateur cardiaque (Grace et Bunney, 1984b; Grace et Onn, 1989). Cependant, ces neurones DA sont sous l'influence d'une très puissante inhibition de GABAergic, empêchant certains neurones DA de se déclencher spontanément dans l'état basal (Grace et Bunney, 1979). Il a été démontré que le déclenchement tonique de neurones DA sous-tend le niveau tonique initial de concentration de DA dans le striatum (par exemple, 10-20 nM dans la région striatale (Keef et al., 1993)). Des études suggèrent que ceci est médié par une fuite de DA de la synapse dans l'espace extrasyanptique (Floresco et al., 2003; Grace, 1991). Par conséquent, la concentration de DA extracellulaire tonique dépend du nombre de neurones DA démontrant une activité spontanée du pic tonique (Floresco et al., 2003; Grace, 1991).
Dans le contrat, l'activation phasique du système d'AD représentée par le schéma de déclenchement de pointes en rafale dépend de la transmission synaptique excitatrice glutamatergique sur les neurones d'AD provenant de plusieurs domaines, y compris le tegmentum pédonculopopontique (PPTg) (Floresco et al., 2003; Futami et autres ., 1995) et le noyau sous-thalamique (Smith et Grace, 1992). Le déclenchement de pointes en rafale déclenche une libération transitoire, DA transitoire, phasique d'amplitude élevée (par exemple, des centaines de µM à mM) dans les zones ciblées (Floresco et al., 2003; Grace, 1991). Il est néanmoins suggéré que cette version de DA haute amplitude soit sujette à une réabsorption immédiate et puissante dans les terminaux pré-synaptiques via des transporteurs de DA (Chergui et al., 1994; Suaud-Chagny et al., 1995), et par conséquent, une libération de DA phasique transitoirement à l'intérieur de la fente synaptique et à proximité immédiate de la synapse (Floresco et coll., 2003; Grace, 1991; Chergui et coll., 1994; Venton et coll., 2003).
Une série d'études électrophysiologiques de Schultz (Schultz et al., 1993; Tobler et al., 2003; Waelti et al., 2001) ont montré des corrélats comportementaux entre le tir tonique et le transitoire de neurones DA. Ainsi, les neurones DA présentent une décharge de pointe déclenchée par la présentation de récompenses inattendues ou de signaux sensoriels prédisant de telles récompenses (Schultz et al., 1993). Dans le cadre de contrats, des études ont également révélé qu'une suppression transitoire de la décharge tonique dans les neurones DA se produisait en réponse à l'omission des récompenses attendues (Tobler et al., 2003) ou de stimuli aversifs (Grace et Bunney, 1979; Ungless et al. 2004). Schultz suggère que ces modèles de déclenchement de pointes DA pourraient être utilisés comme signaux d'apprentissage dans les structures cérébrales ciblées (Waelti et al., 2001). Néanmoins, l'impact fonctionnel distinct de la libération de DA qui se produit en réponse à une décharge de pointe soudaine versus la suppression de l'activité de pointe tonique des neurones de DA dans la zone ciblée n'était pas clair.
3. Modulation de la dopamine de l'entrée afférente dans le noyau accumbens
Pour élucider la pertinence fonctionnelle de la transmission du système DA en termes de messages véhiculés par le tir en rafale par opposition à la suppression du tir tonique des neurones DA dans les régions ciblées, nous avons étudié les influences de la libération de DA tonique et phasique sur la modulation des entrées afférentes dans le noyau. accumbens (NAcc), où une innervation dense de DA de la région tegmentale ventrale (VTA) est présente (Voorn et al., 1986). Le NAcc est censé réguler les comportements orientés vers les objectifs (Mogenson et al., 1980) car il reçoit des entrées synaptiques convergentes des structures limbiques et du PFC (Finch, 1966; French et Totterdell, 2002). Ainsi, le centre de traitement de l'information est situé là où les informations contextuelles et émotionnelles traitées dans les structures limbiques et la planification motrice traitées dans le PFC pourraient être intégrées (Grace, 2000).
En utilisant l'électrophysiologie in vivo associée à des manipulations pharmacologiques du système DA dans le NAcc, nous avons constaté que la modulation sélective des entrées limbiques et PFC est médiée par les récepteurs DA D1 et D2, respectivement (Goto et Grace, 2005). Ainsi, l'activation des récepteurs D1 a facilité les entrées limbiques dans le NAcc sans affecter les entrées de PFC, bien que le blocage des récepteurs D1 avec un antagoniste de D1 n'ait pas eu d'effet significatif sur les entrées de limbique ou de PFC. En revanche, nous avons constaté que l'activation et l'inactivation des récepteurs D2 atténuaient et facilitaient, respectivement, les réponses induites par les entrées de PFC sans affecter les entrées limbiques. Ceci suggère que, contrairement à la stimulation des récepteurs D1, les récepteurs D2 striataux sont sous l'influence de la DA dans les conditions de base et peuvent être modulés à partir de cet état. De plus, nous avons également manipulé la libération de DA phasique et tonique dans le NAcc avec activation et inactivation des noyaux des noyaux gris centraux qui régulent ces modèles d'activité distincts, comme nous l'avons récemment signalé (Floresco et al., 2003). Une facilitation sélective des entrées limbiques a été observée lorsque la libération de DA phasique (induite par le déclenchement de rafales de neurones de DA) était augmentée, alors que les augmentations et diminutions de la libération de DA tonique atténuaient et facilitaient, de manière sélective, les entrées de PFC, respectivement. Prises ensemble, ces observations suggèrent que la libération de DA phasique active les récepteurs D1 pour faciliter les entrées limbiques, alors que la libération de DA tonique a des effets bidirectionnels sur les entrées de PFC via les récepteurs D2, avec une augmentation de la stimulation tonique D2 atténuant les entrées afférentes du PFC et une diminution des stimulants D2 toniques Entrées PFC.
En plus des conséquences physiologiques de la modulation des systèmes DA tonique et phasique, il a également été constaté que ces différents états d'activité de la DA manifestaient des effets comportementaux sélectifs. Ainsi, en utilisant une tâche de discrimination de signal comportementale, nous avons constaté que la facilitation des entrées limbiques dans le CNS par la libération de DA phasique activant les récepteurs D1 est nécessaire pour apprendre une stratégie de réponse dans l’apprentissage par renforcement, alors qu’une réduction de la stimulation tonique par DA des récepteurs D2 est essentielle. pour permettre le passage à une nouvelle stratégie de réponse une fois que les critères permettant d'atteindre les objectifs ont été modifiés (Goto et Grace, 2005). Par conséquent, la suppression du déclenchement des neurones DA par les pics toniques par omission des résultats attendus, ce qui devrait entraîner une réduction de la libération de DA tonique dans le CNRC, pourrait être utilisée pour faciliter de manière sélective le traitement des informations cortico-striatales favorisant la flexibilité comportementale (Meck et Benson, 1997). 2002).
4. Impact du stress sur la plasticité synaptique dépendante de la dopamine
Le PFC est une autre région qui reçoit l’innervation de DA de la VTA (Thierry et al., 1973). Contrairement au striatum, cette innervation de DA mésocorticale dans le PFC est comparativement faible; néanmoins, en raison du nombre réduit de sites d'absorption et du fort taux de rotation de l'AD dans cette région, l'AD exerce toujours des effets électrophysiologiques et comportementaux importants dans cette région du cerveau. La publication de DA dans le PFC s'est avérée essentielle pour les fonctions cognitives telles que la mémoire de travail (Goldman-Rakic, 1995). De plus, des altérations de la libération de DA dans le PFC se produiraient lors d'une exposition au stress. Ainsi, des études ont montré que la libération de DA dans le PFC est accrue lors d’une exposition à un stress aigu (Gresch et al., 1994; Morrow et al., 2000), tandis que lorsque le stress devient chronique (par exemple, au cours de 2, des semaines de stress), une diminution de la libération de DA de base dans le PFC est observée (Gresch et al., 1994). L'impact de telles augmentations et diminutions de la libération de DA sur l'induction de la plasticité synaptique dans les réseaux de PFC a été examiné sous la forme d'une plasticité synaptique telle que la potentialisation à long terme (LTP) et la dépression (LTD) dans le PFC: un processus connu pour être dépendant de la DA (Otani et al., 2003). Nous avons constaté que l'induction de la PLT dans les afférences de l'hippocampe dans le PFC, qui dépend de l'activation de D1 (Gurden et al., 2000), était facilitée par une courte période d'exposition au stress aigu, alors que lorsque l'exposition au stress est prolongée, l'induction de la PLT est altérée (Goto et Grace, 2006). En conséquence, il existe une relation en forme de U inversé entre l'induction de la plasticité synaptique dans la voie hippocampe-PFC et la durée d'exposition au stress, qui est corrélée à la quantité de DA libérée pendant l'exposition au stress. Bien que l’on ignore si l’augmentation de la libération de DA persiste pendant l’induction de la PLT, les modifications de la phosphorylation induites par la DA de molécules de second messager telles que CREB et DARPP-32 (Greengard, 1999) sont nécessaires à l’induction de La LTP dans cette voie (Hotte et al., 2007), est connue pour avoir des effets bien supérieurs à la période de stimulation des récepteurs DA (Fig. (Fig.1A1A etXXUMXB2B).
Figure 1
Sur la base des résultats d'études animales, plusieurs modèles peuvent être dérivés pour rendre compte de certaines des observations faites concernant les mécanismes biologiques sous-jacents possibles de troubles psychiatriques tels que la schizophrénie. (A) Dans des conditions normales à un niveau modéré (plus…)
Figure 2
Des altérations des relations en U inversé pourraient contribuer à la physiopathologie de la schizophrénie. (A) Des études suggèrent que la relation entre la mémoire de travail et l'activation du PFC peut également se présenter sous la forme d'une forme en U inversé. Dans cet exemple, (plus…)
En utilisant la préparation de tranche in vitro, nous avons fourni des données qui ont des implications importantes en ce qui concerne l’impact fonctionnel produit par une réduction de la libération tonique de DA dans le PFC (Matsuda et al., 2006). Ainsi, dans la préparation de tranche où les afférences de DA sont coupées des corps cellulaires et où une quantité importante de DA résiduelle est éliminée par lavage pendant l'incubation, la concentration de DA en arrière-plan devrait être significativement inférieure à celle présente dans l'état in vivo intact. Nous avons constaté que, dans de telles conditions, une stimulation tétanique à haute fréquence, normalement suffisante pour induire une PLT in vivo, avait plutôt entraîné l'induction d'une LTD. Cependant, lorsqu'une faible concentration de DA a été appliquée dans la solution de bain pour imiter in vivo la libération de DA de fond tonique, la stimulation à haute fréquence entraîne maintenant l'induction de la PLT, ce qui suggère que le niveau de tonalité de fond DA pourrait déterminer la polarité du plasticité synaptique pouvant être induite dans les réseaux PFC (Fig. 1A). Une réduction similaire de la tonalité de fond DA serait observée dans le PFC après une exposition chronique au stress (Gresch et al., 1994). En effet, nos preuves préliminaires suggèrent que la stimulation à haute fréquence qui induit normalement la PLT au niveau des afférences de l’hippocampe dans le PFC dans des conditions in vivo aboutira plutôt à l’induction d’une ILD lorsque les animaux sont exposés au 2 pendant des semaines de froid chronique ou d’exposition au stress modéré (Goto et al., 2007).
5. Implications de la libération de dopamine tonique et phasique dans les troubles psychiatriques
Une hypofrontalité et une libération atténuée de DA dans le PFC ont été proposées comme facteurs physiopathologiques de la schizophrénie (Andreasen et al., 1992; Yang et Chen, 2005), avec une association particulière aux symptômes négatifs de ce trouble (par exemple, anhédonie, retrait social) ( Andreasen et al., 1992). Un état hypofrontal similaire est également signalé chez les personnes atteintes de troubles de l'humeur tels que la dépression (Galynker et al., 1998). Étant donné que le stress chronique est connu pour induire un état dépressif et que, par conséquent, il a été utilisé comme modèle animal de la dépression (Katz et al., 1981), une induction anormale de LTD avec atténuation de la libération tonique de fond du DA dans le PFC peut être impliquée. dans les symptômes négatifs de la schizophrénie et de la dépression (Fig. 1B).
Bien que l'hypofrontalité ait été proposée chez les patients schizophrènes, certains rapports suggèrent que l'activité des PFC pourrait être encore plus élevée chez les patients schizophrènes par rapport aux sujets normaux dans certaines conditions, par exemple lors de tâches de mémoire de travail relativement faciles (Callicott et al., 1997). 2003; Manoach, 2003). Ainsi, ces études suggèrent qu’il existe une relation en forme de U inversé entre la mémoire de travail et l’activation du PFC, et que les patients schizophrènes pourraient présenter une capacité de mémoire de travail inférieure à celle des témoins, ce qui conduirait à une activation plus élevée avec des tâches plus simples (Fig. 2A) (Manoach , 2003). En effet, nous avons trouvé une relation similaire en forme de U inversé entre l’induction de la PLT dans le PFC et les effets du stress aigu (Goto et Grace, 2006). En particulier, nous avons également observé un déplacement de cette relation en forme de U inversé vers une plus grande vulnérabilité au stress aigu dans un modèle animal de schizophrénie (Fig 2B) (Goto et Grace, 2006). En fait, il est connu que les patients schizophrènes présentent une plus grande vulnérabilité au stress, corrélée à la susceptibilité aux rechutes (Rabkin, 1980).
6. Conclusion
Les augmentations et les diminutions de la libération de DA peuvent avoir des effets très différents sur la fonction cérébrale, qui peuvent être à la fois «Yin» et «Yang» en fonction de l'état de l'organisme. Par conséquent, il est important de prendre en compte la nature bidirectionnelle des modifications de l'AD pour les fonctions normales des régions cérébrales recevant l'innervation de l'AD, notamment le NAcc et le PFC. Un équilibre anormal de la libération de DA, en particulier dans les PFC, pourrait jouer un rôle important dans la physiopathologie des troubles psychiatriques tels que la schizophrénie et la dépression.
Remerciements
Ce travail a été financé par le prix du jeune chercheur NARSAD, la bourse de recherche HFSP à court terme (YG), le ministre français de la recherche, le Centre national de la recherche scientifique (SO) et USPHS MH57440 (AAG).
Notes
Ceci est un fichier PDF d’un manuscrit non édité qui a été accepté pour publication. En tant que service à nos clients, nous fournissons cette première version du manuscrit. Le manuscrit subira une révision, une composition et une révision de la preuve résultante avant sa publication dans sa forme définitive. Veuillez noter que des erreurs pouvant affecter le contenu peuvent être découvertes au cours du processus de production, de même que tous les dénis de responsabilité qui s'appliquent à la revue.
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