Mécanismes transcriptionnels de la dépendance: rôle de ΔFosB (2008)

COMMENTAIRES: Eric Nestler expose une grande partie des détails sur DeltaFosB et la dépendance. (Plus a été découvert depuis.) En termes simples, DeltaFosB monte dans le circuit de récompense en réponse à la consommation chronique de drogues abusives et à certaines récompenses naturelles. Son but évolutif est de vous l'avoir pendant que vous l'obtenez est bon (nourriture et sexe) - c'est-à-dire sensibiliser le centre de récompense. Cependant, des versions super normales de récompenses naturelles peuvent entraîner une surconsommation et une accumulation de DeltaFosB… et des changements cérébraux qui provoquent plus de fringales et plus de fringales. Fait intéressant, les adolescents produisent beaucoup plus de DeltaFosB que les adultes, raison pour laquelle ils sont plus susceptibles de développer une dépendance.

L'ÉTUDE COMPLETE

Eric J Nestler*

10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 Octobre 2008 vol. 363 no. 1507 3245-3255

+ Affiliations d'auteurs Département des neurosciences, École de médecine du Mont Sinaï

New York, NY 10029, États-Unis

Abstract

La régulation de l'expression des gènes est considérée comme un mécanisme plausible de toxicomanie, étant donné la stabilité des anomalies comportementales qui définissent un état de dépendance. Parmi les nombreux facteurs de transcription connus pour influencer le processus de dépendance, l'un des mieux caractérisés est ΔFosB, qui est induit dans les régions de récompense du cerveau par une exposition chronique à pratiquement toutes les drogues d'abus et médiatise les réponses sensibilisées à l'exposition aux drogues. Puisque ΔFosB est une protéine très stable, elle représente un mécanisme par lequel les médicaments produisent des changements durables dans l’expression génique longtemps après la cessation de l’usage du médicament. Des études sont en cours pour explorer les mécanismes moléculaires détaillés par lesquels ΔFosB régule les gènes cibles et produit ses effets comportementaux.. Nous abordons cette question en utilisant des matrices d'expression d'ADN associées à l'analyse du remodelage de la chromatine - modifications des modifications post-traductionnelles des histones chez les promoteurs de gènes contrôlés par le médicament - afin d'identifier les gènes réglementés par des médicaments abusifs via l'induction de ΔFosB et de mieux comprendre dans les mécanismes moléculaires détaillés impliqués. Nos résultats démontrent que le remodelage de la chromatine est un mécanisme régulateur important sous-tendant la plasticité comportementale induite par le médicament, et promettent de révéler une compréhension fondamentalement nouvelle de la façon dont ΔFosB contribue à la dépendance en régulant l’expression de gènes cibles spécifiques dans les voies de récompense du cerveau.

1. Introduction

L'étude des mécanismes transcriptionnels de la toxicomanie repose sur l'hypothèse selon laquelle la régulation de l'expression des gènes est un mécanisme important par lequel l'exposition chronique à une drogue abusive provoque des modifications cérébrales durables, qui sont à la base des anomalies comportementales qui définissent un état de dépendance. (Nestler 2001). Un corollaire de cette hypothèse est que les modifications induites par le médicament de la transmission dopaminergique et glutamatergique et de la morphologie de certains types de cellules neuronales dans le cerveau, qui ont été corrélées à un état dépendant, sont partiellement médiées par des modifications de l’expression génique.

Les travaux au cours des 15 dernières années ont fourni des preuves croissantes du rôle de l'expression génique dans la toxicomanie, car plusieurs facteurs de transcription - des protéines qui se lient à des éléments de réponse spécifiques dans les régions promotrices des gènes cibles et régulent l'expression de ces gènes - ont été impliqués dans action de la drogue. Les exemples les plus connus sont ΔFosB (une protéine de la famille Fos), la protéine de liaison aux éléments de réponse à l'AMPc (CREB), le répresseur précoce de l'AMPc inductible (ICER), les facteurs de transcription activants (ATF), les protéines de réponse précoce à la croissance (EGR), le noyau accumbens 1 (NAC1). ), le facteur nucléaire κB (NFκB) et le récepteur des glucocorticoïdes (O'Donovan et coll. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Cette revue se concentre sur ΔFosB, qui semble jouer un rôle unique dans le processus de toxicomanie, comme moyen d’illustrer les types d’approches expérimentales utilisées pour étudier les mécanismes transcriptionnels de la toxicomanie.

2. Induction de ΔFosB dans le noyau accumbens par des drogues d'abus

ΔFosB est codé par le gène fosB (la figure 1) et partage l’homologie avec d’autres facteurs de transcription de la famille Fos, tels que c-Fos, FosB, Fra1 et Fra2 (Morgan et Curran 1995). Ces protéines de la famille Fos s’hétérodimérisent avec les protéines de la famille Jun (c-Jun, JunB ou JunD) pour former des facteurs de transcription de la protéine activatrice active-1 (AP-1) qui se lient aux sites AP-1 (séquence consensus: TGAC / GTCA) présents dans le récepteur. promoteurs de certains gènes pour réguler leur transcription. Ces protéines de la famille Fos sont induites rapidement et de manière transitoire dans des régions spécifiques du cerveau après l'administration aiguë de nombreux médicaments d'abus (la figure 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Ces réponses se manifestent surtout dans le noyau accumbens et le striatum dorsal, qui sont des médiateurs importants des actions gratifiantes et locomotrices des médicaments. Cependant, toutes ces protéines de la famille Fos sont extrêmement instables et reviennent à leur niveau de base quelques heures après l’administration du médicament.

Figure 1

Base biochimique de la stabilité unique de ΔFosB: (a) FosB (338 aa, M_r environ. 38 kD) et (b) ΔFosB (237 aa, M_r environ. 26 kD) sont codés par le gène fosB. ΔFosB est généré par un épissage alternatif et n'a pas les 101 acides aminés C-terminaux présents dans le FosB. Deux mécanismes sont connus qui expliquent la stabilité de ΔFosB. Premièrement, ΔFosB manque de deux domaines Degron présents dans l'extrémité C-terminale de FosB pleine longueur (et trouvés dans toutes les autres protéines de la famille Fos également). L'un de ces domaines de degron cible le FosB pour l'ubiquitination et la dégradation dans le protéasome. L'autre domaine Degron cible la dégradation du FosB par un mécanisme indépendant de l'ubiquitine et du protéasome. Deuxièmement, ΔFosB est phosphorylé par la caséine kinase 2 (CK2) et probablement par d'autres protéines kinases (a) à son extrémité N-terminale, ce qui stabilise davantage la protéine. 

Figure 2

Schéma montrant l’accumulation progressive de ΔFosB par rapport à l’induction rapide et transitoire d’autres protéines de la famille Fos en réponse à l’abus de drogues. (a) L'autoradiogramme illustre l'induction différentielle des protéines de la famille Fos dans le noyau accumbens par stimulation aiguë (1 – 2 heures après une exposition unique à la cocaïne) et par stimulation chronique (1 le jour après une exposition répétée à la cocaïne). (b) (i) Plusieurs vagues de protéines de la famille Fos (comprenant c-Fos, FosB, ΔFosB (isoforme de 33 kD), et éventuellement (?) Fra1, Fra2) sont induites dans le noyau accumbens et les neurones striataux dorsaux par l'administration aiguë d'un drogue d'abus. Les isoformes de ΔFosB (35 – 37 kD) modifiées biochimiquement sont également induites. ils sont induits à des niveaux faibles par une administration aiguë de médicament, mais persistent dans le cerveau pendant de longues périodes en raison de leur stabilité. (ii) Avec une administration répétée (par exemple deux fois par jour) du médicament, chaque stimulus aigu induit un faible niveau des isoformes ΔFosB stables. Ceci est indiqué par le jeu inférieur de lignes se chevauchant qui indiquent ΔFosB induit par chaque stimulus aigu. Le résultat est une augmentation progressive des niveaux totaux de ΔFosB avec des stimuli répétés au cours d'un traitement chronique. Ceci est indiqué par la ligne croissante dans le graphique.

Des réactions très différentes sont observées après l’administration chronique de drogues d’abus (la figure 2). Isoformes biochimiquement modifiées de ΔFosB (M_r 35 – 37 kD) s'accumulent dans les mêmes régions du cerveau après une exposition répétée au médicament, alors que tous les autres membres de la famille Fos manifestent une tolérance (c'est-à-dire une induction réduite par rapport à l'exposition initiale au médicament).; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Une telle accumulation de ΔFosB a été observée pour pratiquement toutes les drogues faisant l’abus (table 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye et Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller et Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), bien que différents médicaments diffèrent quelque peu dans le degré d'induction relatif observé dans le noyau accumbens par rapport au striatum coquillage et dorsal (Perrotti et al. 2008). Au moins pour certaines drogues d’abus, l’induction de ΔFosB apparaît sélective pour le sous-ensemble de neurones épineux moyens contenant de la dynorphine situés dans ces régions du cerveau (Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller et Unterwald 2005; Lee et al. 2006), bien que des efforts supplémentaires soient nécessaires pour l’établir avec certitude. Les isoformes 35 – 37 kD de ΔFosB se dimérisent principalement avec JunD pour former un complexe actif et durable AP-1 au sein de ces régions du cerveau (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). L'induction médicamenteuse de ΔFosB dans le noyau accumbens semble être une réponse aux propriétés pharmacologiques du médicament en soi et non liée à la consommation volontaire de drogue, car les animaux qui s'auto-administrent de la cocaïne ou reçoivent des injections de drogue présentent une induction équivalente de ce facteur de transcription. dans cette région du cerveau (Perrotti et al. 2008).

Tableau 1

Les drogues d'abus connues pour induire ΔFosB dans le noyau accumbens après une administration chronique.

·       ↵a Induction signalée pour le médicament auto-administré en plus du médicament administré par l'investigateur. L'induction médicamenteuse de ΔFosB a été démontrée chez le rat et la souris, à l'exception des suivantes: souris seule, cannabinoïdes; rat seulement, méthamphétamine, phencyclidine.

TLes isoformes 35 – 37 kD ΔFosB s’accumulent en cas d’exposition chronique aux médicaments en raison de leur demi-vie extraordinairement longue (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). En revanche, rien n'indique que l'épissage de ΔFosB ou la stabilité de son ARNm soit régulé par l'administration d'un médicament. Par conséquent, en raison de sa stabilité, la protéine ΔFosB persiste dans les neurones pendant plusieurs semaines au moins après la fin de l'exposition au médicament. Nous savons maintenant que cette stabilité est due aux deux facteurs suivants (la figure 1): (i) l’absence de deux domaines de degron dans ΔFosB, présents à l’extrémité C-terminale de FosB de longueur totale et de toutes les autres protéines de la famille Fos, et qui visent ces protéines à une dégradation rapide et (ii) à la phosphorylation de ΔFosB à L'extrémité N-terminale de la caséine kinase 2 et peut-être d'autres protéines kinases (Ulery et al. 2006; Carle et al. 2007). TLa stabilité des isoformes de ΔFosB fournit un nouveau mécanisme moléculaire grâce auquel les modifications de l’expression des gènes induites par un médicament peuvent persister malgré des périodes de retrait du médicament relativement longues. Nous avons donc proposé que ΔFosB fonctionne comme un «commutateur moléculaire» continu qui aide à initier puis à maintenir un état de dépendance (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).

3. Rôle de ΔFosB dans le noyau accumbens dans la régulation des réponses comportementales aux drogues d'abus

La compréhension du rôle de ΔFosB dans la toxicomanie est en grande partie issue de l’étude de souris bitransgéniques dans laquelle ΔFosB peut être induit sélectivement dans le noyau accumbens et le striatum dorsal d’animaux adultes (Kelz et al. 1999). Fait important, ces souris surexprime ΔFosB sélectivement dans les neurones épineux moyens contenant de la dynorphine, où on pense que les médicaments induisent la protéine. Le phénotype comportemental des souris surexprimant ΔFosB, qui ressemble par certains côtés aux animaux après une exposition chronique au médicament, est résumé dans table 2. Les souris présentent une réponse locomotrice augmentée à la cocaïne après une administration aiguë et chronique (Kelz et al. 1999). Ils montrent également une sensibilité accrue aux effets bénéfiques de la cocaïne et de la morphine dans les essais de conditionnement sur place (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006) et d’auto-administrer des doses plus faibles de cocaïne que les autres patients qui ne surexpriment pas ΔFosB (Colby et al. 2003). De même, la surexpression de ΔFosB dans le noyau accumbens exagère le développement de la dépendance physique aux opiacés et favorise la tolérance aux analgésiques opiacés (Zachariou et al. 2006). En revanche, les souris exprimant ΔFosB sont normales dans plusieurs autres domaines comportementaux, y compris l’apprentissage spatial évalué dans le labyrinthe aquatique de Morris (Kelz et al. 1999).

Mécanismes transcriptionnels de la dépendance: rôle de ΔFosB

Tableau 2

Phénotype comportemental lors de l'induction du ΔFosB dans la dynorphine + neurones du noyau accumbens et du striatum dorsal^a.

·       ↵a Les phénotypes décrits dans ce tableau sont établis par surexpression inductible de ΔFosB chez des souris bitransgéniques où l’expression de ΔFosB est ciblée sur les neurones dynorphine + du noyau accumbens et du striatum dorsal; Des taux plusieurs fois inférieurs de ΔFosB sont observés dans l'hippocampe et le cortex frontal. Dans de nombreux cas, le phénotype a été directement lié à l’expression de ΔFosB dans le noyau accumbens en soi, par le biais d’un transfert de gène à médiation virale.

Le ciblage spécifique de la surexpression de ΔFosB sur le noyau accumbens, par transfert de gène à médiation virale, a donné des données équivalentes (Zachariou et al. 2006), qui indique que cette région cérébrale particulière peut expliquer le phénotype observé chez les souris bitransgéniques, où ΔFosB est également exprimé dans le striatum dorsal et, dans une moindre mesure, dans certaines autres régions cérébrales. De plus, ciblant les neurones épineux moyens contenant de l'enképhaline dans le noyau accumbens et le striatum dorsal chez différentes lignées de souris bitransgéniques qui ne montrent pas la plupart de ces phénotypes comportementaux, impliquant spécifiquement les neurones dynorphine + noyau accumbens dans ces phénomènes.

Contrairement à la surexpression de ΔFosB, la surexpression d’une protéine Jun mutante (ΔcJun ou ΔJunD), qui fonctionne comme un antagoniste négatif dominant de la transcription à médiation par AP-1, par l’utilisation de la souris bitransgénique ou du transfert de gènes à médiation virale produit l’inverse. effets comportementaux (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). TCes données indiquent que l'induction de ΔFosB dans les neurones épineux moyens contenant de la dynorphine du noyau accumbens augmente la sensibilité d'un animal à la cocaïne et à d'autres drogues d'abus, et peut représenter un mécanisme de sensibilisation relativement prolongée aux médicaments.

Les effets de ΔFosB peuvent aller bien au-delà de la régulation de la sensibilité aux médicaments en soi à des comportements plus complexes liés au processus de dépendance. Les souris surexprimant ΔFosB travaillent plus dur pour s'auto-administrer de la cocaïne dans des dosages à auto-administration à rapport progressif, ce qui suggère que ΔFosB peut sensibiliser les animaux aux propriétés de motivation de la cocaïne et ainsi favoriser les rechutes après l'arrêt du traitement. (Colby et al. 2003). Les souris surexprimant ΔFosB présentent également des effets anxiolytiques renforcés de l'alcool (Picetti et al. 2001), un phénotype associé à une consommation d'alcool accrue chez l'homme. Ensemble, ces premiers résultats suggèrent que ΔFosB, en plus d'accroître la sensibilité aux drogues d'abus, provoque des changements qualitatifs dans le comportement qui favorisent un comportement de recherche de drogues, et conforte l'opinion, énoncée ci-dessus, selon laquelle ΔFosB fonctionne comme un commutateur moléculaire soutenu pour les toxicomanes. Etat. Une question importante à l’étude est de savoir si l’accumulation de ΔFosB pendant l’exposition au médicament favorise le comportement de recherche de drogue après des périodes d’attente prolongées, même après que les niveaux de ΔFosB se soient normalisés (voir ci-dessous).

4. Induction de ΔFosB dans le noyau accumbens par des récompenses naturelles

On pense que le noyau accumbens fonctionne normalement en régulant les réponses aux récompenses naturelles, telles que la nourriture, les boissons, le sexe et les interactions sociales. Par conséquent, le rôle possible de cette région cérébrale dans les addictions dites naturelles (par exemple, la suralimentation pathologique, le jeu, l'exercice, etc.) suscite un intérêt considérable. Les modèles animaux de telles conditions sont limités; néanmoins, nous et d'autres avons constaté que la consommation élevée de plusieurs types de récompenses naturelles conduit à l'accumulation des isoformes stables 35 – 37 kD de ΔFosB dans le noyau accumbens. Cela a été vu après des niveaux élevés de roue en marche (Werme et al. 2002) ainsi qu'après la consommation chronique de saccharose, d'aliments riches en graisses ou de relations sexuelles (Teegarden et Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. dans la presse). Dans certains cas, cette induction est sélective pour le sous-ensemble dynorphine + de neurones épineux moyens (Werme et al. 2002). Des études sur des souris bitransgéniques inductibles et sur le transfert de gène à médiation virale ont démontré que la surexpression de ΔFosB dans le noyau accumbens augmente la motivation et la consommation de ces avantages naturels, tandis que la surexpression de la protéine Jun dominante négative exerce un effet opposé.t (table 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Ces résultats suggèrent que ΔFosB dans cette région cérébrale sensibilise les animaux non seulement aux récompenses en médicaments, mais également aux récompenses naturelles, et peut contribuer à des états de dépendance naturelle.

5. Induction de ΔFosB dans le noyau accumbens par un stress chronique

Compte tenu des preuves substantielles que ΔFosB est induit dans le noyau accumbens par une exposition chronique à des médicaments et à des avantages naturels, il était intéressant de noter que ΔFosB est également fortement induit dans cette région cérébrale après plusieurs formes de stress chronique, y compris le stress de contrainte, le stress chronique imprévisible et le stress. défaite sociale (Perrotti et al. 2004; Vialou et al. 2007). Contrairement aux médicaments et aux avantages naturels, cependant, cette induction est perçue plus largement dans cette région du cerveau en ce qu’elle est observée de manière prédominante dans les sous-ensembles de dynorphines + et d’encéphales + de neurones à épineux moyens.. Les premières preuves suggèrent que cette induction de ΔFosB peut représenter une réponse d'adaptation positive aidant une personne à s'adapter au stress. Cette hypothèse est étayée par les conclusions préliminaires selon lesquelles la surexpression de ΔFosB dans le noyau accumbens, par l’utilisation de souris inductibles, bitransgéniques ou par le transfert de gènes à médiation virale, exerce des réponses analogues aux antidépresseurs dans plusieurs tests comportementaux (par exemple, défaite sociale, test de natation forcée), L’expression de ΔcJun a des effets analogues à ceux de la dépression (Vialou et al. 2007). De plus, l'administration chronique d'antidépresseurs classiques exerce un effet similaire au stress et induit un ΔFosB dans cette région du cerveau. Bien que des travaux supplémentaires soient nécessaires pour valider ces résultats, un tel rôle serait cohérent avec les observations suivantes: ΔFosB augmente la sensibilité des circuits de récompense du cerveau et peut ainsi aider les animaux à faire face aux périodes de stress. Fait intéressant, ce rôle hypothétique de ΔFosB dans le noyau accumbens est similaire à celui qui a été récemment démontré pour le gris périaqueducal où le facteur de transcription est également induit par le stress chronique (Berton et al. 2007).

6. Gènes cibles de ΔFosB dans le noyau accumbens

Puisque ΔFosB est un facteur de transcription, il produit probablement ce phénotype comportemental intéressant dans le noyau accumbens en renforçant ou en réprimant l’expression d’autres gènes.. Comme représenté sur la la figure 1, AFOSB est un produit tronqué du gène fosB auquel manque le plus grand nombre du domaine de transactivation C-terminal présent dans FosB de longueur complète, mais conserve les domaines de dimérisation et de liaison à l'ADN. AFOSB se lie aux membres de la famille Jun et le dimère résultant lie les sites AP-1 dans l'ADN. Certaines études in vitro suggèrent que, parce que ΔFosB n’a pas une grande partie de son domaine de transactivation, il fonctionne comme un régulateur négatif de l’activité de AP-1, tandis que plusieurs autres montrent que ΔFosB peut activer la transcription au niveau des sites AP-1 (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu et Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).

En utilisant nos souris bitransgéniques inductibles surexprimant ΔFosB ou son négatif négatif ΔcJun, et en analysant l’expression des gènes sur des puces Affymetrix, nous avons démontré que, dans le noyau accumbens in vivo, ΔFosB fonctionne principalement comme activateur de transcription, alors qu'il sert de répresseur pour un plus petit sous-ensemble de gènes (McClung et Nestler 2003). jeIl est intéressant de noter que cette activité différentielle de ΔFosB est fonction de la durée et du degré d’expression de ΔFosB, des niveaux inférieurs à court terme conduisant à une plus grande répression des gènes et des taux plus élevés à long terme conduisant à une plus grande activation des gènes. Ceci est cohérent avec la conclusion selon laquelle les expressions ΔFosB à court terme et à long terme entraînent des effets opposés sur le comportement: l'expression de ΔFosB à court terme, comme l'expression de ΔcJun, réduit la préférence pour la cocaïne, tandis que l'expression à long terme ΔFosB augmente la préférence pour la cocaïne (McClung et Nestler 2003). Le mécanisme responsable de ce changement fait actuellement l'objet d'une enquête. une possibilité nouvelle, qui reste hypothétique, est que ΔFosB, à des niveaux plus élevés, puisse former des homodimères qui activent la transcription de AP-1 (Jorissen et al. 2007).

Plusieurs gènes cibles de ΔFosB ont été établis en utilisant une approche de gène candidat (table 3). Un gène candidat est GluR2, un acide alpha-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique (AMPA) sous-unité du récepteur du glutamate (Kelz et al. 1999). Surexpression de ΔFosB chez des souris bitransgéniques inductibles augmente sélectivement l'expression de GluR2 dans le noyau accumbens, sans effet observé sur plusieurs autres sous-unités du récepteur AMPA du glutamate analysées, tandis que l’expression ΔcJun bloque la capacité de la cocaïne à réguler positivement GluR2 (Peakman et al. 2003). Les complexes AP-1 comprenant ΔFosB (et probablement JunD) se lient à un site consensus AP-1 présent dans le promoteur GluR2. De plus, la surexpression de GluR2 par transfert de gène à médiation virale augmente les effets bénéfiques de la cocaïne, un peu comme une surexpression prolongée de ΔFosB (Kelz et al. 1999). Comme les canaux AMPA contenant GluR2 ont une conductance globale inférieure à celle des canaux AMPA ne contenant pas cette sous-unité, la régulation à la hausse induite par la cocaïne et ΔFosB de GluR2 dans le noyau accumbens pourrait expliquer, du moins en partie, la diminution des réponses glutamatergiques observées dans ces neurones après une exposition chronique au médicament (Kauer et Malenka 2007; table 3).

Exemples de cibles validées pour ΔFosB dans le noyau accumbens^a.

·       ↵a Bien que ΔFosB régule l'expression de nombreux gènes dans le cerveau (par exemple McClung & Nestler 2003), le tableau répertorie uniquement les gènes qui répondent à au moins trois des critères suivants: (i) expression accrue (↑) ou diminuée (↓) lors de ΔFosB surexpression, (ii) régulation réciproque ou équivalente par ΔcJun, un inhibiteur négatif dominant de la transcription médiée par AP-1, (iii) les complexes AP-1 contenant ΔFosB se lient aux sites AP-1 dans la région promotrice du gène, et ( iv) ΔFosB provoque un effet similaire sur l'activité du promoteur du gène in vitro comme observé in vivo.

·       ↵b Malgré les preuves que ΔFosB réprime le gène de la dynorphine dans les modèles d’abus de drogues (Zachariou et al. 2006), il existe d’autres preuves selon lesquelles il peut agir pour activer le gène dans différentes circonstances (voir Cenci 2002).

Tableau 3

Exemples de cibles validées pour ΔFosB dans le noyau accumbensa.

Un autre gène cible candidat de ΔFosB dans le noyau accumbens est le peptide opioïde, la dynorphine. Rappelons que ΔFosB semble être induit par les drogues d'abus spécifiquement dans les cellules productrices de dynorphine dans cette région du cerveau. Les drogues d'abus ont des effets complexes sur l'expression de la dynorphine, avec des augmentations ou des diminutions observées selon les conditions de traitement utilisées. Le gène de la dynorphine contient des sites analogues à AP-1, qui peuvent se lier aux complexes AP-1 contenant ΔFosB. De plus, nous avons montré que l’induction de ΔFosB réprime l’expression du gène de la dynorphine dans le noyau accumbens (Zachariou et al. 2006). On pense que la dynorphine active les récepteurs K-opioïdes sur les neurones de la dopamine VTA et inhibe la transmission dopaminergique, réduisant ainsi les mécanismes de récompense. (Shippenberg et Rea 1997). Hrence, la répression ΔFosB de l'expression de la dynorphine pourrait contribuer à l'amélioration des mécanismes de récompense médiée par ce facteur de transcription. Il existe maintenant des preuves directes soutenant l'implication de la répression du gène de la dynorphine dans le phénotype comportemental de ΔFosB (Zachariou et al. 2006).

Des preuves récentes ont montré que ΔFosB réprime également le gène c-fos qui contribue à la création du commutateur moléculaire - à partir de l'induction de plusieurs protéines de la famille Fos à vie courte après une exposition aiguë à un médicament, l'accumulation prédominante de ΔFosB après une exposition chronique à un médicament.—Cité plus tôt (Renthal et al. dans la presse). Le mécanisme responsable de la répression ΔFosB de l'expression de c-fos est complexe et est traité ci-dessous.

Une autre approche utilisée pour identifier les gènes cibles de ΔFosB a mesuré les changements d'expression génique qui se produisent lors de la surexpression inductible de ΔFosB (ou ΔcJun) dans le noyau accumbens à l'aide de réseaux d'expression d'ADN, comme décrit précédemment. Cette approche a conduit à l'identification de nombreux gènes qui sont régulés positivement ou négativement par l'expression de ΔFosB dans cette région du cerveau (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung et Nestler 2003). Tdeux gènes qui semblent être induits par les actions de ΔFosB en tant qu'activateur transcriptionnel sont la kinase-5 dépendant de la cycline (Cdk5) et son cofacteur P35 (Bibb et al. 2001; McClung et Nestler 2003). Cdk5 est également induit par la cocaïne chronique dans le noyau accumbens, un effet bloqué lors de l’expression de ΔcJun, et ΔFosB se lie au gène Cdk5 et l’active à travers un site AP-1 dans son promoteur (Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 est une cible importante de ΔFosB car son expression a été directement liée aux modifications de l’état de phosphorylation de nombreuses protéines synaptiques, notamment des sous-unités du récepteur du glutamate. (Bibb et al. 2001), ainsi que l'augmentation de la densité de l'épine dendritique (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), dans le noyau accumbens, associées à l’administration chronique de cocaïne (Robinson et Kolb 2004). Récemment, la régulation de l’activité de Cdk5 dans le noyau accumbens a été directement liée aux modifications des effets comportementaux de la cocaïne (Taylor et al. 2007).

Le NFKB est une autre cible de ΔFosB identifiée par l'utilisation de microréseaux. Ce facteur de transcription est induit dans le noyau accumbens par la surexpression de ΔFosB et la cocaïne chronique, un effet bloqué par l’expression de ΔcJun (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Des preuves récentes ont suggéré que l'induction du NFκB pourrait également contribuer à la capacité de la cocaïne à induire des épines dendritiques dans les neurones du noyau accumbens (Russo et al. 2007). De plus, NFκB a été impliqué dans certains des effets neurotoxiques de la méthamphétamine dans les régions striatales (Asanuma et Cadet 1998). L'observation que NFκB est un gène cible de ΔFosB souligne la complexité des mécanismes par lesquels ΔFosB intervient dans les effets de la cocaïne sur l'expression des gènes. Ainsi, en plus des gènes régulés par ΔFosB directement via les sites AP-1 sur les promoteurs géniques, ΔFosB devrait réguler de nombreux gènes supplémentaires via une expression modifiée de NFκB et probablement une autre protéine régulatrice de la transcription.s.

Les réseaux d'expression d'ADN fournissent une riche liste de nombreux gènes supplémentaires qui peuvent être ciblés, directement ou indirectement, par AFOSB. Parmi ces gènes figurent des récepteurs de neurotransmetteurs supplémentaires, des protéines impliquées dans les fonctions pré et post-synaptiques, de nombreux types de canaux ioniques et de protéines de signalisation intracellulaires, ainsi que des protéines régulant le cytosquelette neuronal et la croissance cellulaire (McClung et Nestler 2003). Des travaux supplémentaires sont nécessaires pour confirmer chacune de ces nombreuses protéines en tant que cibles authentiques de la cocaïne agissant par l’intermédiaire de ΔFosB et pour établir le rôle précis que chaque protéine joue dans la médiation des aspects neuronaux et comportementaux complexes de l’action de la cocaïne. En fin de compte, il sera évidemment crucial d’aller au-delà de l’analyse de gènes cibles individuels pour passer de la régulation à des groupes de gènes dont la régulation coordonnée est probablement nécessaire pour assurer la médiation de l’état de dépendance.

7. Induction de ΔFosB dans d'autres régions du cerveau

Jusqu'à présent, la discussion n'a porté que sur le noyau accumbens. Bien qu'il s'agisse d'une région clé de la récompense du cerveau et importante pour les actions toxicomanogènes de la cocaïne et d'autres drogues, de nombreuses autres régions du cerveau sont également essentielles au développement et au maintien d'un état de dépendance. Une question importante est donc de savoir si le ΔFosB agissant dans d’autres régions du cerveau au-delà du noyau accumbens peut également influencer la toxicomanie. jeDe plus en plus de preuves démontrent maintenant que les drogues de consommation abusives stimulantes et opiacées induisent le ΔFosB dans plusieurs régions du cerveau impliquées dans divers aspects de la toxicomanie.n (Nye et al. 1995; Perrotti et al. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).

Une étude récente a systématiquement comparé l'induction du ΔFosB dans ces différentes régions du cerveau à travers quatre drogues différentes: la cocaïne; morphine; les cannabinoïdes; et l'éthanol (table 4; Perrotti et al. 2008). Les quatre médicaments induisent le facteur de transcription à des degrés divers dans le noyau accumbens et le striatum dorsal ainsi que dans le cortex préfrontal, l'amygdale, l'hippocampe, le noyau du lit de la strie terminale et le noyau interstitiel du membre postérieur de la commissure antérieure. La cocaïne et l'éthanol seuls induisent ΔFosB dans le septum latéral, tous les médicaments, à l'exception des cannabinoïdes, induisent ΔFosB dans le gris périaqueducal, et la cocaïne est unique dans l'induction de ΔFosB dans l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) dans la région ventrale postérieure (Perrotti et Al. 2005, 2008). De plus, il a été démontré que la morphine induisait ΔFosB dans le pallidum ventral (McDaid et al. 2006a). Dans chacune de ces régions, ce sont les isoformes de ΔFosB 35 – 37 kD qui s'accumulent avec l'exposition chronique au médicament et persistent pendant des périodes relativement longues pendant le sevrage.

Tableau 4

Comparaison des régions du cerveau qui montrent une induction de ΔFosB après une exposition chronique à des drogues représentatives de la toxicomanie^a.

·       ↵a Le tableau ne montre pas les niveaux relatifs d'induction de ΔFosB par les divers médicaments. Voir Perrotti et al. (2008) pour cette information.

·       ↵b L'effet de la cocaïne, de l'éthanol et des cannabinoïdes sur l'induction du ΔFosB dans le pallidum ventral n'a pas encore été étudié, mais une telle induction a été observée en réponse à la méthamphétamine (McDaid et al. 2006b).

·       ↵c On observe une induction du ΔFosB dans plusieurs sous-régions du cortex préfrontal, notamment le cortex infralimbique (préfrontal central) et le cortex orbitofrontal.

Un objectif majeur des recherches futures est de mener des études, analogues à celles décrites ci-dessus pour le noyau accumbens, afin de délimiter les phénotypes neuronaux et comportementaux induits par ΔFosB pour chacune de ces régions du cerveau. Cela représente une entreprise énorme, mais il est essentiel de comprendre l’influence globale de ΔFosB sur le processus de toxicomanie.

Nous avons récemment franchi une étape importante à cet égard en utilisant un transfert de gène à médiation virale pour caractériser les actions de ΔFosB dans une sous-région du cortex préfrontal, à savoir le cortex orbitofrontal. Cette région a été fortement impliquée dans la toxicomanie, notamment en contribuant à l'impulsivité et à la compulsivité qui caractérisent un État toxicomane (Kalivas et Volkow 2005). Fait intéressant, contrairement au noyau accumbens où la cocaïne auto-administrée et à fourreau induit des niveaux comparables de ΔFosB, comme indiqué précédemment, nous avons observé que l'auto-administration de cocaïne provoque une induction plusieurs fois plus grande de ΔFosB dans le cortex orbitofrontal, ce qui suggère que cette réponse pourrait être liée aux aspects volitifs de l'administration du médicament. (Winstanley et al. 2007). Nous avons ensuite utilisé des tests d’attention et de décision des rongeurs (par exemple, des tests de réaction en série à cinq choix et des retards de retard) pour déterminer si ΔFosB dans le cortex orbitofrontal contribuait à des altérations de la cognition induites par le médicament. Nous avons constaté qu'un traitement chronique à la cocaïne entraîne une tolérance aux déficiences cognitives causées par la cocaïne aiguë. La surexpression de ΔFosB à médiation virale dans cette région imitait les effets de la cocaïne chronique, tandis que la surexpression de l’antagoniste négatif dominant, ΔJunD, empêche cette adaptation comportementale. Des analyses de puces à ADN ont identifié plusieurs mécanismes moléculaires potentiels à la base de ce changement de comportement, notamment une augmentation de la transcription induite par la cocaïne et le ΔFosB du récepteur métabotrophique du glutamate mGluR5 et GABA._A récepteur ainsi que la substance P (Winstanley et al. 2007). L’influence de ces objectifs ΔFosB et de nombreux autres potentiels suppose d’être approfondie.

Ces résultats indiquent que ΔFosB aide à la médiation de la tolérance aux effets de perturbation cognitive de la cocaïne. Les utilisateurs qui tolèrent bien les effets délétères de la cocaïne sont plus susceptibles de devenir dépendants de la cocaïne, tandis que ceux qui trouvent la drogue plus perturbante au travail ou à l'école sont moins susceptibles de devenir dépendants (Shaffer et Eber 2002). La tolérance à la perturbation cognitive causée par la cocaïne aiguë chez des individus expérimentés à la cocaïne peut donc faciliter le maintien de la dépendance. De cette manière, l’induction du ΔFosB dans le cortex orbitofrontal peut favoriser un état de dépendance, similaire à ses actions dans le noyau accumbens, où ΔFosB favorise la dépendance en renforçant les effets de motivation et de motivation du médicament.

8. Mécanismes épigénétiques de l'action ΔFosB

Jusqu'à récemment, toutes les études sur la régulation transcriptionnelle dans le cerveau reposaient sur des mesures des niveaux d'ARNm à l'état d'équilibre. Par exemple, la recherche de gènes cibles ΔFosB a impliqué l'identification d'ARNm régulés à la hausse ou à la baisse lors de la surexpression de ΔFosB ou ΔcJun, comme indiqué précédemment. Ce niveau d'analyse a été très utile pour identifier des cibles putatives pour ΔFosB; cependant, il est intrinsèquement limité pour fournir un aperçu des mécanismes sous-jacents impliqués. Au contraire, toutes les études de mécanismes se sont appuyées sur des mesures in vitro telles que la liaison de ΔFosB aux séquences promotrices d'un gène dans les dosages par décalage sur gel ou la régulation ΔFosB de l'activité du promoteur d'un gène en culture cellulaire. Ceci n'est pas satisfaisant car les mécanismes de régulation de la transcription montrent des variations dramatiques d'un type de cellule à l'autre, laissant pratiquement complètement inconnu comment un médicament d'abus, ou ΔFosB, régule ses gènes spécifiques dans le cerveau in vivo.

L’étude des mécanismes épigénétiques permet, pour la première fois, de pousser l’enveloppe encore plus loin et d’examiner directement la régulation transcriptionnelle dans le cerveau des animaux à comportement (Tsankova et al. 2007). Historiquement, le terme épigénétique décrit les mécanismes par lesquels les traits cellulaires peuvent être hérités sans modification de la séquence de l'ADN. Nous utilisons le terme plus largement pour englober "l'adaptation structurelle des régions chromosomiques de manière à enregistrer, signaler ou perpétuer des états d'activité altérés" (Oiseau 2007). Ainsi, on sait aujourd'hui que l'activité des gènes est contrôlée par la modification covalente (eg acétylation, méthylation) des histones au voisinage des gènes et le recrutement de divers types de coactivateurs ou corépresseurs de transcription. Les dosages d'immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) permettent de profiter de cette connaissance croissante de la biologie de la chromatine pour déterminer l'état d'activation d'un gène dans une région particulière du cerveau d'un animal traité avec un médicament d'abus.

Des exemples de la manière dont les études sur la régulation de la chromatine peuvent nous aider à comprendre les mécanismes moléculaires détaillés de l’action de la cocaïne et du ΔFosB sont donnés dans la section suivante: la figure 3. Comme indiqué ci-dessus, AFOSB peut fonctionner comme activateur ou répresseur de transcription en fonction du gène cible impliqué. Pour mieux comprendre ces actions, nous avons analysé l'état de chromatine de deux gènes cibles représentatifs de ΔFosB, cdk5 induit par ΔFosB et de c-fos, qui est réprimé dans le noyau accumbens. Des études d’immunoprécipitation de la chromatine ont montré que la cocaïne active le gène cdk5 dans cette région du cerveau par l’intermédiaire de la cascade suivante: ΔFosB se lie au gène cdk5, puis recrute des histone acétyltransférases (HAT; acétylates voisines) et des facteurs SWI-SNF; les deux actions favorisent la transcription des gènes (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). La cocaïne chronique augmente en outre l'acétylation des histones par la phosphorylation et l'inhibition des histone désacétylases (HDAC; gènes normalement désacétylés et répressifs; Renthal et al. 2007). En revanche, la cocaïne réprime le gène c-fos: lorsque ΔFosB se lie à ce gène, elle recrute une HDAC et éventuellement des histone méthyltransférases (HMT; qui méthylent les histones proches) et inhibe ainsi la transcription de c-fos (la figure 3; Renthal et al. dans la presse). Une question centrale est: qu'est-ce qui détermine si ΔFosB active ou réprime un gène lorsqu'il se lie au promoteur de ce gène?

Figure 3

Mécanismes épigénétiques de l'action ΔFosB. La figure illustre les conséquences très différentes lorsque ΔFosB se lie à un gène qu’il active (par exemple, cdk5) et à un refoulement (par exemple, c-fos). (a) Au promoteur cdk5, AFOSB recrute des facteurs HAT et SWI – SNF, qui favorisent l'activation des gènes. Il existe également des preuves d'exclusion des HDAC (voir texte). (b) Au contraire, sur le promoteur de c-fos, AFOSB recrute HDAC1 ainsi que peut-être des HMT qui répriment l'expression génique. A, P et M illustrent respectivement l'acétylation, la phosphorylation et la méthylation de l'histone.

Ces premières études sur les mécanismes épigénétiques de la toxicomanie sont passionnantes car elles promettent de révéler des informations fondamentalement nouvelles sur les mécanismes moléculaires par lesquels les drogues d'abus régulent l'expression des gènes dans le noyau accumbens et d'autres régions du cerveau. La combinaison de matrices d'expression d'ADN avec des analyses dites ChIP sur puce (où les modifications de la structure de la chromatine ou de la liaison au facteur de transcription peuvent être analysées à l'échelle du génome) conduira à l'identification des gènes de médicaments et de cibles ΔFosB avec des niveaux de confiance et de complétude bien supérieurs. De plus, les mécanismes épigénétiques sont des candidats particulièrement attrayants pour atténuer les phénomènes de très longue durée qui sont au cœur d'un état de dépendance. De cette manière, les modifications induites par le médicament et par le ΔFosB dans les modifications de l'histone et les modifications épigénétiques associées offrent des mécanismes potentiels grâce auxquels les modifications transcriptionnelles peuvent persister longtemps après la fin de l'exposition au médicament et peut-être même après la dégradation de la normale par le ΔFosB.

9. Conclusions

Le schéma d'induction de ΔFosB dans le noyau accumbens par exposition chronique à des récompenses naturelles, au stress ou à des drogues d'abus soulève une hypothèse intéressante concernant le fonctionnement normal de la protéine dans cette région du cerveau. Comme illustré dans la figure 2, il existe un niveau appréciable de ΔFosB dans le noyau accumbens dans des conditions normales. Ceci est unique aux régions striatales, car ΔFosB est pratiquement indétectable ailleurs dans le cerveau au départ. Nous émettons l'hypothèse que les niveaux de ΔFosB dans le noyau accumbens représentent une lecture de l'exposition d'un individu à des stimuli émotionnels, à la fois positifs et négatifs, intégrés sur des périodes de temps relativement longues compte tenu des propriétés temporelles de la protéine. Les différences partielles dans la spécificité cellulaire de l'induction ΔFosB par des stimuli récompensants ou aversifs sont mal comprises, et des travaux supplémentaires sont nécessaires pour élucider les conséquences fonctionnelles de ces distinctions. Nous émettons en outre l'hypothèse que comme des niveaux plus élevés de stimulation émotionnelle induisent plus de ΔFosB dans les neurones du noyau accumbens, le fonctionnement des neurones est altéré de sorte qu'ils deviennent plus sensibles aux stimuli gratifiants. De cette manière, l'induction de ΔFosB favoriserait la mémoire liée à la récompense (c'est-à-dire émotionnelle) à travers des projets afférents du noyau accumbens. Dans des circonstances normales, l'induction de niveaux modérés de ΔFosB par des stimuli récompensants ou aversifs serait adaptative en améliorant les ajustements d'un animal aux défis environnementaux. Cependant, l'induction excessive de ΔFosB observée dans des conditions pathologiques (par exemple, une exposition chronique à une drogue d'abus) conduirait à une sensibilisation excessive des circuits du noyau accumbens et contribuerait finalement à des comportements pathologiques (par exemple, la recherche et la prise compulsives de drogues) associés à la toxicomanie. L'induction de ΔFosB dans d'autres régions du cerveau contribuerait vraisemblablement à des aspects distincts d'un état de dépendance, comme l'ont suggéré de récentes découvertes sur l'action de ΔFosB dans le cortex orbitofrontal.

Si cette hypothèse est correcte, elle soulève la possibilité intéressante que les niveaux de ΔFosB dans le noyau accumbens ou peut-être dans d'autres régions du cerveau puissent être utilisés comme biomarqueur pour évaluer l'état d'activation des circuits de récompense d'un individu, ainsi que le degré auquel un individu est «accro», à la fois lors du développement d'une addiction et de son déclin progressif lors d'un sevrage prolongé ou d'un traitement. L'utilisation de ΔFosB comme marqueur d'un état de dépendance a été démontrée sur des modèles animaux. Les animaux adolescents présentent une induction beaucoup plus importante de ΔFosB que les animaux plus âgés, ce qui est compatible avec leur plus grande vulnérabilité à la dépendance. (Ehrlich et al. 2002). En outre, l'atténuation des effets bénéfiques de la nicotine avec un GABA_B Le modulateur allostérique positif au récepteur est associé au blocage de l'induction par la nicotine de ΔFosB dans le noyau accumbens (Mombereau et al. 2007). Bien que hautement spéculatif, il est concevable qu’un ligand PET de petite molécule, ayant une forte affinité pour ΔFosB, puisse être utilisé pour aider à diagnostiquer les troubles de dépendance ainsi qu’à suivre les progrès du traitement.

Enfin, ΔFosB lui-même ou l'un des nombreux gènes qu'il régule - identifiés par des puces d'expression d'ADN ou des tests ChIP on chip - représentent des cibles potentielles pour le développement de traitements fondamentalement nouveaux pour la toxicomanie. Nous pensons qu'il est impératif de regarder au-delà des cibles médicamenteuses traditionnelles (par exemple, les récepteurs et transporteurs des neurotransmetteurs) pour trouver des agents de traitement potentiels de la toxicomanie. Les cartes transcriptionnelles à l'échelle du génome capables des technologies de pointe d'aujourd'hui fournissent une source prometteuse de ces nouvelles cibles dans nos efforts pour mieux traiter et finalement guérir les troubles de dépendance.

Remerciements

Divulgation. L'auteur n'a signalé aucun conflit d'intérêts lors de la préparation de cette revue.

Notes

· Une contribution de 17 à une réunion de discussion numéro «La neurobiologie de la toxicomanie: nouvelles perspectives».

· © 2008 La Royal Society

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