Addiction: au-delà du circuit de récompense dopaminergique (2011)

ÉTUDE COMPLETE

Proc Natl Acad Sci US A. 2011 Sep 13; 108 (37): 15037-42. Epub 2011 Mar 14.

ND de Volkow, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F.

Abstract

La dopamine (AD) est considérée comme cruciale pour les effets bénéfiques de la toxicomanie, mais son rôle dans la toxicomanie est beaucoup moins clair. Cette revue se concentre sur les études qui ont utilisé la TEP pour caractériser le système de DA du cerveau chez des sujets dépendants. Ces études ont corroboré chez l’homme la pertinence de l’augmentation rapide du DA induite par le médicament dans le striatum [y compris le noyau accumbens (NAc)] dans leurs effets gratifiants, mais ont montré de manière inattendue que, chez le sujet toxicomane, le DA induit par le médicament (ainsi que leur effet de renforcement subjectif). effets) sont nettement émoussés par rapport aux témoins. En revanche, les sujets dépendants présentent une augmentation significative du DA dans le striatum en réponse à des signaux conditionnés par le médicament, associés à une auto-évaluation du besoin impérieux de drogue, et qui semblent être d'une ampleur plus grande que les réponses du DA au médicament. Nous postulons que la divergence entre les attentes concernant les effets du médicament (réponses conditionnées) et les effets pharmacologiques atténués maintient la prise du médicament dans l’effort d’obtenir la récompense attendue. En outre, qu’ils soient testés au cours d’un sevrage précoce ou prolongé, les sujets dépendants présentent des niveaux plus faibles de récepteurs D2 dans le striatum (y compris le NAc), qui sont associés à une diminution de l’activité de base dans les régions cérébrales frontales impliquées dans l’attribution de la saillance (cortex orbital) et du contrôle inhibiteur (dans la région antérieure). cingulate gyrus), dont la perturbation aboutit à la compulsivité et à l’impulsivité. Ces résultats indiquent un déséquilibre entre les circuits dopaminergiques qui sous-tendent la récompense et le conditionnement et ceux qui sous-tendent la fonction exécutive (contrôle émotionnel et prise de décision), qui, nous le postulons, contribuent à l’usage compulsif de drogues et à la perte de contrôle de la dépendance.

 

Les drogues d'abus (y compris l'alcool) sont intrinsèquement gratifiantes, c'est pourquoi elles sont consommées par l'homme ou auto-administrées par des animaux de laboratoire (1). Cependant, seul un faible pourcentage de personnes exposées aux drogues deviendra dépendant, c’est-à-dire qu’il passera d’une consommation contrôlée à une consommation compulsive avec perte de contrôle de la consommation malgré des conséquences néfastes (2). Les facteurs qui déterminent qui devient toxicomane comprennent des facteurs génétiques (50% du risque), développementaux (le risque est plus élevé à l'adolescence) et environnementaux (par exemple, accès aux médicaments, stress) (2).

 

La voie de la dopamine mésolimbique (DA) [les cellules DA dans la région tegmentale ventrale (VTA) faisant saillie dans le noyau accumbens (NAc)] semble être cruciale pour la récompense du médicament (1). D'autres voies DA [mésostriatales (cellules DA dans la substantia nigra {SN} se projetant dans le striatum dorsal) et mésocorticales (cellules DA dans le VTA se projetant dans le cortex frontal)] sont maintenant également reconnues pour contribuer à la récompense du médicament et à la dépendance (1). Le mode de déclenchement des cellules DA module également différemment les effets de récompense et de conditionnement des médicaments (déclenchement de cellules DA principalement phasique) par rapport aux changements de la fonction exécutive qui surviennent dans la toxicomanie (déclenchement de cellules DA principalement toniques) (3, 4).

 

Cette revue résume les études qui ont utilisé la TEP pour évaluer le rôle de DA dans la récompense et la dépendance aux drogues. Ces résultats montrent que la dépendance affecte non seulement le circuit de récompense de l'AD, mais les circuits impliqués dans le conditionnement / les habitudes, la motivation et les fonctions exécutives (contrôle inhibiteur, attribution de saillance et prise de décision). D'autres neurotransmetteurs (et neuropeptides) sont impliqués dans la récompense médicamenteuse (c.-à-d., Cannabinoïdes, opioïdes) et avec les neuroadaptations de l'usage répété de drogues (c.-à-d. Glutamate, opioïdes, GABA, facteur de libération corticotrope). Ceux-ci ne sont pas discutés ici (sauf pour le glutamate), mais plusieurs critiques les abordent (5, 6).

 

DA et récompense aiguë de drogue

Tous les médicaments susceptibles d’entraîner une dépendance augmentent la DA en NAc, ce qui est obtenu par leur interaction avec différentes cibles moléculaires par les différentes classes de médicaments (6) (Tableau 1). Chez l’homme, des études par PET ont montré que plusieurs médicaments [stimulants (7, 8), nicotine (9), de l'alcool (10) et de la marijuana (11)] augmenter DA dans le striatum dorsal et ventral (où NAc est situé). Ces études ont utilisé un traceur radioactif qui se lie aux récepteurs DA D2 (D2R), mais uniquement lorsque ceux-ci ne sont pas occupés par DA ([11C] le raclopride). En comparant la liaison après le placebo et après le médicament, ces études estiment les diminutions de la disponibilité de D2R induites par le médicament, qui sont proportionnelles aux augmentations de l'AD (12). La plupart des études ont rapporté que les participants qui affichaient les plus fortes augmentations de DA avec le médicament signalaient également les «fortes» ou «euphories» les plus intenses (réf. Réf. 13).

Tableau 1.

Principales classes de drogues d’abus, leurs principales cibles moléculaires et un ou plusieurs des mécanismes par lesquels elles augmentent la DA en NAc (44)

Des études PET ont également montré que la rapidité avec laquelle un médicament pénètre et sort du cerveau (profil pharmacocinétique) est cruciale pour renforcer ses effets. Plus précisément, les études PET sur la pharmacocinétique cérébrale de médicaments marqués avec des émetteurs de positrons montrent que les concentrations maximales dans le cerveau humain sont atteintes dans 10 min après une administration intraveineuse et que cette absorption rapide de médicaments est associée à une concentration élevée (13) (Fig. 1). En effet, pour un niveau équivalent de cocaïne atteignant le cerveau (considéré comme un blocage équivalent du transporteur de DA), lorsque la cocaïne pénétrait rapidement dans le cerveau (administration fumé et intraveineuse), elle atteignait un niveau plus intense que lorsqu'elle pénétrait le cerveau plus lentement ( reniflé) (14). Cela est cohérent avec les études précliniques montrant que plus l'entrée du médicament dans le cerveau est rapide, plus ses effets renforçateurs sont puissants (15). Cela reflète probablement le fait que les augmentations brusques et importantes de DA déclenchées par des médicaments imitent les augmentations rapides et importantes de DA associées au tir de DA phasique, associées dans le cerveau à la transmission d'informations sur la récompense et la saillance (16).

Figue. 1.

La pharmacocinétique des stimulants dans le cerveau humain et leur relation avec le «high». (A) Images cérébrales axiales de la distribution de [11C] cocaïne, [11C] MP et [11C] méthamphétamine à différents moments (minutes) après son administration. (B) Courbe d'activité temporelle pour la concentration de [11C] cocaïne, [11C] MP et [11C] méthamphétamine dans le striatum parallèlement à l'évolution temporelle de l'hypertension artérielle observée après l'administration iv de ces médicaments. Notez que l'absorption rapide de ces drogues par le cerveau correspond à l'évolution temporelle du pic, ce qui suggère que le pic est associé au «taux d'augmentation de la DA». En revanche, leur clairance correspond au pic pour la cocaïne et la méthamphétamine. mais pas pour le député. La différence entre MP et cocaïne peut refléter les différences de vitesse d'élimination et celle entre MP et méthamphétamine peut refléter leurs mécanismes d'action différents. Plus précisément, étant donné que MP et la cocaïne augmentent la DA en bloquant les transporteurs de la DA, les augmentations de la DA sont interrompues par l'activation de l'autorécepteur, qui inhibe la libération de la DA. Pour la cocaïne, son taux de clairance rapide (demi-vie de 20-min dans le cerveau) entraîne une activation de courte durée des autorécepteurs, tandis que pour la MP, sa clairance plus lente (demi-vie de 60-min) entraîne une inhibition durable de la libération de DA par les autorécepteurs, ce qui met fin à la haute même si le médicament est toujours dans le cerveau. En revanche, la méthamphétamine, qui libère de la DA, n’est pas sensible à l’activation des autorécepteurs; ainsi, les augmentations de DA ne sont pas interrompues par ce mécanisme, ce qui explique la durée plus longue de l’effet élevé. Modifié de la réf. 18. Copyright (1995) American Medical Association. Tous les droits sont réservés. Réimprimé de la réf. 43. Copyright (2008), avec l'autorisation d'Elsevier.

Les augmentations de DA dans la NAc induites par les drogues se produisent aussi bien chez les sujets non dépendants que chez les sujets dépendants, ce qui soulève la question de la relation entre ces problèmes et la dépendance.

Pour commencer, il y a de plus en plus de preuves que le rôle de DA dans le renforcement est plus complexe que le simple codage de la récompense en soi (plaisir hédonique) et que les stimuli qui induisent des augmentations rapides et importantes de DA déclenchent également des réponses conditionnées et suscitent une motivation incitative pour les obtenir (17). Par le biais du conditionnement, un stimulus neutre lié au renforçateur (c.-à-d. Un renforçateur naturel, un médicament) acquiert la capacité d’augmenter lui-même le DA dans le striatum (y compris le NAc) en prévision de la récompense, ce qui est associé à la recherche de drogue (17). Chez les animaux dressés à attendre un renforçateur naturel (aliment) lorsqu’ils sont exposés à un stimulus conditionné (SC), les neurones DA cessent de répondre au renforçateur principal et répondent au contraire au CS (16). On ignore toutefois dans quelle mesure un processus similaire se produit en réponse à la toxicomanie, car les médicaments, par leurs actions pharmacologiques, peuvent directement activer les neurones de la DA (c.-à-d. La nicotine) ou augmenter la libération de DA (c.-à-d. L'amphétamine) (Tableau 1).

Pour répondre à cette question, nous avons comparé les augmentations de DA induites par le méthylphénidate (MP), un médicament stimulant, entre des sujets dépendants à la cocaïne et des témoins. Comme la cocaïne, MP augmente DA en bloquant les transporteurs de DA; les deux médicaments ont une distribution similaire dans le cerveau humain et ont des effets comportementaux similaires lorsqu'ils sont administrés par voie iv (18). Chez les sujets dépendants à la cocaïne et désintoxiqués (n = 20, 3 – 6 semaine désintoxiqué), nous avons mis en évidence une nette atténuation des augmentations de DA induites par les MP dans le striatum (% 50 inférieur) et des augmentations d'auto-déclarations d'effets élevés, par rapport aux contrôles non toxicomanes (n = 23). Des résultats similaires ont été rapportés après l'administration d'amphétamine intraveineuse (une autre drogue stimulante) chez des consommateurs de cocaïne récemment désintoxiqués (2 semaine désintoxiquée), qui ont également montré une diminution de la libération de DA dans le striatum et une atténuation de l'auto-déclaration d'euphorie (19). Étant donné que ces études ont été confondues avec la possibilité que le sevrage de la drogue explique les réponses atténuées du DA, nous avons répété cette étude chez des sujets dépendants actifs à la cocaïne (n = 19, non désétoxifié) (20). Chez les consommateurs de cocaïne actifs, les modifications du DA induites par le MP ne différaient pas du placebo et les modifications du DA étaient 80% inférieures à celles du groupe contrôle (n = 24); les auto-déclarations de high ont également été atténuées (Fig. 2). L’affaiblissement marqué de l’augmentation de la DA dans le striatum consécutive à la MP ou à l’amphétamine a également été documenté chez des alcooliques détoxifiés (voir réf. 13). Si, comme on le croit actuellement, le DA induit par la drogue augmente le NAc sous-jacent à la récompense du médicament, pourquoi des sujets dépendants à la cocaïne, qui présentent une atténuation marquée de la DA induite par le médicament, pourraient-ils prendre ce médicament de manière compulsive?

Figue. 2.

Changements de DA induits par iv MP chez les sujets témoins et les toxicomanes actifs. (A) Potentiel moyen d’exploitation non exploitable (BPND) images de [11C] le raclopride chez les sujets dépendants actifs à la cocaïne (n = 19) et dans les contrôles (n = 24) testé après le placebo et après la MP iv. (B) Disponibilité D2R (BPND) chez le caudé, le putamen et le striatum ventral après le placebo (bleu) et après la MP (rouge) chez le contrôle et chez les sujets dépendants à la cocaïne. MP réduit le D2R chez les témoins mais pas chez les sujets dépendants à la cocaïne. Notez que les usagers de cocaïne présentent à la fois une diminution de la disponibilité de D2R striatale de base (mesure du placebo) et une diminution de la libération de DA lorsque administrée par voie intraveineuse (mesurée par une diminution de la disponibilité de D2R par rapport à la valeur de départ). Bien que l'on puisse se demander dans quelle mesure la faible disponibilité de D2R à l'état strié chez les sujets dépendants à la cocaïne limite la capacité de détecter des diminutions supplémentaires de la MP, le fait que les sujets dépendants à la cocaïne montrent une réduction de la disponibilité de D2R lorsqu'ils sont exposés à des signaux de cocaïne (Fig. 3) indique que les effets atténués de MP sur [11La liaison C] raclopride reflète une diminution de la libération de DA.

 

DA et conditionnement aux signaux de drogue

L’explication peut provenir du processus de conditionnement, l’une des neuro-adaptations initiales qui suivent une exposition aux médicaments et qui implique une signalisation phasique de la DA (principalement des D1R) et des modifications synaptiques des récepteurs NMDA et AMPA (modulés par le glutamate) (21, 22). On pense que ces réponses conditionnées sous-tendent le désir intense de la drogue (envie) et l’usage compulsif qui se produit lorsque des sujets dépendants sont exposés à des signaux de drogue.

Pour évaluer si les signaux conditionnés par la drogue augmenteraient l'AD chez les sujets dépendants à la cocaïne, nous avons testé des sujets actifs dépendants à la cocaïne (n = 18) lorsque les sujets visionnaient une vidéo neutre (scènes de la nature) ou lorsqu'ils visionnaient une vidéo contenant de la cocaïne (scènes de sujets se procurant et fumant de la cocaïne) (23). Les indices de cocaïne augmentaient de manière significative la DA dans le striatum dorsal, et l’ampleur de cette augmentation était corrélée à l’expérience subjective du désir insensé (Fig. 3) des résultats similaires ont été signalés par un autre laboratoire (24). Les sujets présentant les plus fortes augmentations de DA induites par les signaux de repère dans le striatum dorsal avaient également les scores les plus élevés pour les mesures de la gravité de la dépendance. Étant donné que le striatum dorsal est impliqué dans l'apprentissage des habitudes, cette association est susceptible de refléter le renforcement des habitudes à mesure que progresse la chronicité de la dépendance. Cela suggère qu'une perturbation fondamentale de la toxicomanie pourrait être une réaction conditionnée déclenchée par le DA qui entraîne des habitudes menant à une consommation compulsive de drogue. Dans la mesure où, chez les sujets dépendants à la cocaïne, les augmentations de DA déclenchées par des signaux conditionnés semblent être plus importantes que celles produites par un médicament stimulant, cela suggère que les réponses conditionnées peuvent générer le signal de DA qui déclenche et maintient la motivation pour prendre la drogue. Dans la mesure où le médicament (même lorsque ses effets améliorant le DA sont atténués) prédit une récompense, l'acte de son administration (par exemple, une injection, le tabagisme) peut devenir un signal conditionné et, en tant que tel, peut augmenter le DA. Ainsi, bien que les médicaments puissent initialement entraîner la libération de DA dans le striatum (récompense de signalisation), après administration répétée et au fur et à mesure que les habitudes se développent, il semble que la DA augmente de plus en plus, de la drogue à la SC, comme cela a été rapporté pour les renforçateurs naturels (16). Des études précliniques ont révélé que les projections glutamatergiques du cortex préfrontal vers les AVT / SN et le NAc induisent ces réponses conditionnées (5).

Figue. 3.

Changements de DA induits par les signaux conditionnés chez les sujets dépendants actifs à la cocaïne. (A) Potentiel moyen d’exploitation non exploitable (BPND) images de [11C] le raclopride chez les sujets dépendants à la cocaïne (n = 17) testé en visionnant une vidéo neutre (scènes de la nature) et en visionnant une vidéo contenant des indices de cocaïne (sujets administrant de la cocaïne). (B) Disponibilité D2R (BPND) dans le striatum caudé, putamen et ventral pour la vidéo neutre (bleu) et la vidéo Indices de la cocaïne (rouge). Les indices de cocaïne ont diminué D2R chez le caudé et le putamen. (C) Corrélations entre les changements de D2R (reflétant l’augmentation de DA) et les auto-déclarations de soif de cocaïne induite par la vidéo des signaux de cocaïne. Modifié de la réf. 23.

 

DA et contrôle inhibiteur dans la toxicomanie

La capacité d'inhiber les réponses pré-puissantes est susceptible de contribuer à la capacité d'un individu à s'empêcher de prendre des drogues, et donc à sa vulnérabilité à la dépendance (25).

Des études PET ont montré que les sujets dépendants avaient une réduction significative de la disponibilité de D2R dans le striatum qui persistait plusieurs mois après une désintoxication prolongée (revue dans la réf. 13). Pour étudier la signification fonctionnelle des réductions striatales de D2R, nous avons évalué leur relation avec les mesures de base du métabolisme du glucose dans le cerveau (marqueur de la fonction cérébrale). Nous avons montré que les réductions de D2R striatal étaient associées à une diminution du métabolisme du cortex orbitofrontal (OFC), du gyrus cingulaire antérieur (ACC) et du cortex préfrontal dorsolatéral (DLPFC) (26-28) (Fig. 4). Parce que OFC, CG et DLPFC sont impliqués dans l'attribution de l'importance, le contrôle inhibiteur / la régulation des émotions et la prise de décision, nous avions postulé que leur régulation inappropriée par DA chez les toxicomanes pouvait sous-tendre la valeur de motivation accrue des drogues dans leur comportement et leur perte de contrôle. sur la consommation de drogue (29). De plus, comme les déficiences de l'OFC et de l'ACC sont associées à des comportements compulsifs et à l'impulsivité, nous avons émis l'hypothèse que la modulation altérée par DA de ces régions pourrait sous-tendre la prise de drogue compulsive et impulsive observée dans la toxicomanie (30, 31). En effet, chez les consommateurs de méthamphétamine, le taux de D2R faiblement strié était associé à l'impulsivité (32), et D2R faiblement strié était associé à l’impulsivité et à l’administration prédictive de cocaïne compulsive chez les rongeurs (33).

Figue. 4.

Corrélations entre la disponibilité striatale de D2R et son métabolisme dans les régions préfrontales du cerveau. (A) Images cérébrales axiales pour un contrôle et pour un sujet dépendant de la cocaïne pour des images de base de la disponibilité de D2R dans le striatum (obtenues avec [11C] (raclopride) et du métabolisme du glucose cérébral dans l’OFC (obtenu avec [18F] FDG). (B) Corrélations entre le D2R striatal et le métabolisme dans la CFO chez les sujets dépendants à la cocaïne et à la méthamphétamine. Réimprimé de la réf. 13, Copyright (2009), avec la permission d’Elsevier.

Il est également possible que la vulnérabilité initiale liée à l’usage de drogues se produise dans les régions préfrontales et que l’utilisation répétée de drogues entraîne la diminution du taux de D2R striatal. En effet, dans une étude réalisée chez des sujets qui, malgré un risque élevé d'alcoolisme (antécédents familiaux d'alcoolisme positifs), n'étaient pas des alcooliques, nous avons montré une disponibilité striatale de D2R supérieure à la normale, associée au métabolisme normal de l'OFC, de l'ACC et de la DLPFC. (25). Nous avons interprété cela comme suggérant qu'une fonction préfrontale normale aurait pu protéger ces sujets de l'abus d'alcool.

 

DA et la motivation dans la dépendance

DA participe également à la motivation (force, vigueur, persistance, efforts visant à renforcer les stimuli) en réglementant plusieurs régions cibles, notamment les zones NAc, ACC, OFC, DLPFC, l’amygdale, le striatum dorsal et le pallidum ventral (34).

La motivation accrue pour se procurer des médicaments est une caractéristique de la dépendance. Les toxicomanes adopteront des comportements extrêmes pour se droguer, même au prix de graves conséquences néfastes (2). La recherche et la consommation de drogue deviennent leur principale motivation, qui déplace d’autres activités (35). Ainsi, le sujet toxicomane est excité et motivé lorsqu'il cherche à se procurer le médicament, mais a tendance à être retiré et apathique lorsqu'il est exposé à des activités non liées au médicament. Ce changement a été étudié en comparant les schémas d’activation cérébrale se produisant lors d’une exposition à des signaux conditionnés à ceux se produisant sans ces signaux.

Contrairement aux diminutions de l’activité préfrontale signalées chez les toxicomanes désintoxiquant la cocaïne lorsqu’elles ne sont pas stimulées par une drogue ou des signaux de drogue (revue dans la réf. 13), ces régions préfrontales sont activées lorsque les consommateurs de cocaïne sont exposés à des stimuli provoquant le besoin impérieux (drogues ou signaux) (36-39). De même, les cocaïnomanes étudiés peu de temps après un épisode de consommation de cocaïne ont montré une activité métabolique accrue au sein de l'OFC et de l'ACC (également du striatum dorsal) associée à un état de manque (40).

De plus, lorsque nous avons comparé la réponse à la MP iv chez des sujets dépendants à la cocaïne et non dépendants, nous avons montré que la MP augmentait le métabolisme dans le CAC ventral et dans l’OFC médial (un effet associé à l’état de manque) chez les sujets dépendants, alors qu’il diminuait le métabolisme dans ces sujets non dépendants (41). Ceci suggère que l'activation de ces régions préfrontales avec l'exposition au médicament peut être spécifique à la dépendance et associée au désir accru pour le médicament. En outre, dans une étude ultérieure dans laquelle nous avons incité les sujets dépendants à la cocaïne à inhiber de manière ciblée leur état de manque lorsqu'ils sont exposés à des signaux de drogue, nous avons montré que les sujets qui réussissaient à inhiber l'état de manque ont un métabolisme diminué dans les OFC médiaux (processus récompense) (42).

Ces résultats corroborent l'implication de l'OFC, de l'ACC et du striatum dans la motivation accrue à acheter la drogue pour toxicomanie.

 

Modèle de systèmes de toxicomanie

Comme résumé ci-dessus, plusieurs circuits cérébraux sont pertinents dans la neurobiologie de la toxicomanie. Ici, nous avons mis en évidence quatre de ces circuits: récompense / saillance, motivation / entraînement, conditionnement / habitudes et contrôle inhibiteur / fonction exécutive (Fig. 5). Le circuit de régulation de l'humeur (contribue à la régulation de la réactivité au stress) et le circuit d'interoception (contribue à sensibiliser au désir de drogue et à l'humeur) participent également à la dépendance, mais leur implication dans le cerveau humain a été beaucoup moins étudiée. Les conséquences de la perturbation de ces circuits sont une valeur motivationnelle accrue du médicament (secondaire aux associations apprises par le conditionnement et les habitudes) au détriment des autres renforçateurs (secondaire à une diminution de la sensibilité du circuit de récompense) et une capacité réduite à inhiber les actions intentionnelles. associé à un fort désir de prendre la drogue (secondaire à une fonction exécutive altérée) qui entraîne une consommation compulsive de drogues dans la toxicomanie (35).

Figue. 5.

Modèle proposant un réseau de circuits en interaction sous-jacents à la dépendance: récompense (noyau accumbens, VTA et pallidum ventral), conditionnement / mémoire (amygdale, OFC médial pour l'attribution de saillance, d'hippocampe et de striatum dorsal des habitudes), contrôle exécutif (DLPFC, ACC) , cortex frontal inférieur et OFC latéral), et motivation / entraînement (OFC médial pour attribution de saillance, ACC ventral, VTA, SN, striatum dorsal et cortex moteur). Nac, noyau accumbens. (A) Lorsque ces circuits sont équilibrés, il en résulte un contrôle inhibiteur et une prise de décision appropriés. (B) Au cours de la dépendance, lorsque la valeur escomptée accrue du médicament dans les circuits de récompense, de motivation et de mémoire dépasse le circuit de contrôle, ceci favorise une boucle de rétroaction positive initiée par la consommation du médicament et perpétuée par une activation accrue du facteur de motivation /. circuits d'entraînement et de mémoire. Ces circuits interagissent également avec les circuits impliqués dans la régulation de l'humeur, y compris la réactivité au stress (impliquant l'amygdale et l'hypothalamus) et l'interoception (impliquant l'insula et l'ACC et contribuant à la prise de conscience de l'état de manque). Plusieurs neurotransmetteurs sont impliqués dans ces neuro-adaptations, dont le glutamate, le GABA, la noradrénaline, le facteur de libération corticotrope et les récepteurs opioïdes. CRF, facteur de libération corticotrope; NE, noradrénaline. Modifié avec la permission de la réf. 35; permission transmise par Copyright Clearance Center, Inc.

Bien qu'il soit probable que les changements d'AD soient à la base de certains comportements aberrants dans la dépendance, il est également possible que certains changements d'AD reflètent des tentatives de compensation des déficits d'autres neurotransmetteurs, en particulier parce que l'AD est modulé par le glutamate (le GABA a été moins étudié). Les terminaux glutamatergiques corticostriataux sont responsables de l'apprentissage de comportements bien établis et du changement de ces comportements lorsqu'ils ne sont plus adaptatifs, et impliquent des neuroadaptations dans ces projections (et dans les voies du glutamate amygdalostriatal), ainsi qu'une régulation de la régulation de la libération synaptique du glutamate dans la motivation accrue pour la recherche de drogue qui se produit dans la dépendance (5). Les altérations de la neuroplasticité induite par le glutamate avec l'exposition chronique aux médicaments sont également susceptibles d'être impliquées dans les déficits de la fonction préfrontale signalés chez les toxicomanes qui entraînent des altérations du contrôle inhibiteur et une incapacité à modifier les comportements mésadaptés et à apprendre des conséquences néfastes de la consommation de drogues.

Ce modèle suggère une approche thérapeutique à plusieurs volets de la toxicomanie pour diminuer les propriétés renforçantes des médicaments, améliorer les propriétés enrichissantes des renforçateurs naturels, inhiber les associations apprises conditionnelles, renforcer la motivation pour des activités non liées à la drogue et renforcer le contrôle inhibiteur.

 

Remerciements

Nous remercions Linda Thomas pour son aide éditoriale.

 

Notes

  • Contributions des auteurs: NDV, G.-JW et recherche conçue par JSF; NDV, G.JW, JSF, DT et FT ont effectué des recherches; NDV, G.JW, JSF, DT et FT ont analysé les données; et NDV a écrit le papier.

  • Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt.

  • Cet article découle de la conférence Sackler intitulée «Addiction: Conflict Between Brain Circuits», présentée par Nora Volkow lors de la conférence June 11 à l'auditorium AAAS de Washington, DC. La conférence a ouvert le colloque Arthur M. Sackler de la National Academy of Sciences sur le thème «Quantification of Behavior». Le programme complet et les fichiers audio de la plupart des présentations sont disponibles sur le site Web du NAS à l'adresse suivante: www.nasonline.org/quantification. Voir tous les articles de ce colloque dans le supplément 3 du volume 108.

  • Cet article est une soumission directe de PNAS.

 

Bibliographie

 

 

 

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