Dépendance: diminution de la sensibilité aux récompenses et augmentation de la sensibilité aux attentes conspirent pour submerger le circuit de contrôle du cerveau (2010)

Les causes de la dépendance à la pornographie résident dans les circuits de récompense du cerveau

COMMENTAIRES: Un examen par la responsable de l'Institut national sur l'abus des drogues, Nora Volkow, et son équipe. Cette revue répertorie les 3 dysfonctionnements neurobiologiques majeurs impliqués dans toutes les addictions. En termes simples, ils sont: a) Désensibilisation: une réponse de plaisir engourdie due à une diminution de la signalisation de la dopamine; b) sensibilisation: amélioration de la réponse dopaminergique aux signaux de dépendance, aux déclencheurs ou au stress; et c) hypofrontalité: circuits de maîtrise de soi affaiblis en raison de la diminution du volume et du fonctionnement du cortex frontal. Ces mêmes changements cérébraux ont été décrits par l'American Society for Addiction Medicine (ASAM) dans leur nouvelle définition de la dépendance publié en août, 2011.


ND de Volkow, Wang GJ, JS Fowler, D Tomasi, F de Telang, Baler R. Bioessays. 2010 sep; 32 (9): 748-55.

Institut national sur l'abus des drogues, NIH, Bethesda, MD 20892, USA.

[email protected]

ÉTUDE COMPLÈTE - Dépendance: diminution de la sensibilité aux récompenses et augmentation de la sensibilité aux attentes conspirent pour submerger le circuit de contrôle du cerveau

Abstract

Sur la base des résultats de l'imagerie cérébrale, nous présentons un modèle selon lequel la dépendance apparaît comme un déséquilibre dans le traitement de l'information et l'intégration entre divers circuits et fonctions cérébrales.

Les dysfonctionnements reflètent:

(a) sensibilité réduite des circuits de récompense,

(b) une sensibilité accrue des circuits de mémoire aux attentes conditionnées vis-à-vis des drogues et des signaux de drogue, de la réactivité au stress et de l'humeur négative,

(c) et un circuit de commande affaibli.

Bien que l'expérimentation initiale sur une drogue d'abus soit en grande partie un comportement volontaire, la poursuite de la consommation de drogue peut éventuellement altérer les circuits neuronaux cérébraux impliqués dans le libre arbitre, transformant la consommation de drogue en un comportement compulsif automatique. La capacité des drogues addictives à absorber les signaux de neurotransmetteurs entre neurones (notamment la dopamine, le glutamate et le GABA) modifie la fonction de différents circuits neuronaux, qui commencent à faiblir à différents stades de la trajectoire d’une dépendance. Lors de l'exposition au médicament, aux signaux de médicament ou au stress, il en résulte une hyperactivation illimitée du circuit de motivation / entraînement qui entraîne l'absorption compulsive de drogue qui caractérise la dépendance.

Mots clés: dépendance, maladie du cerveau, dopamine, circuit de récompense

Introduction

Les dernières années de recherche en neuroscience menées par 25 ont montré que la toxicomanie était une maladie du cerveau et constituaient un argument puissant en faveur du maintien des mêmes normes de soins médicaux pour les toxicomanes que pour celles qui sont communes à d'autres maladies ayant un impact public majeur, comme Diabète. En effet, les recherches sur la toxicomanie ont commencé à mettre au jour la séquence d'événements et les séquelles durables pouvant résulter de l'abus persistant d'une substance provoquant une dépendance. Ces études ont montré comment une consommation répétée de drogues peut cibler des molécules clés et des circuits cérébraux, et éventuellement perturber les processus d'ordre supérieur qui sous-tendent les émotions, la cognition et le comportement. Nous avons appris que la dépendance se caractérise par un cycle de dysfonctionnement du cerveau en expansion. La déficience commence généralement dans les zones du cerveau évolutives plus primitives qui traitent la récompense, puis passe à d'autres zones responsables de fonctions cognitives plus complexes. Ainsi, en plus de récompenser, les toxicomanes peuvent subir de graves perturbations de l’apprentissage (mémoire, conditionnement, habituation), de la fonction exécutive (inhibition de l’impulsion, prise de décision, gratification différée), de la conscience cognitive (interception) et même émotionnelle (réactivité de l’humeur et du stress) les fonctions.

Partant largement des résultats d'études d'imagerie cérébrale utilisant la tomographie à émission de positons (TEP), nous présentons les principaux circuits cérébraux affectés par l'abus chronique de drogues, puis nous présentons un modèle cohérent selon lequel la dépendance apparaît comme le résultat net de traitement informatique déséquilibré dans et entre ces circuits. Une compréhension approfondie de ces processus cérébraux adaptatifs (neuroplastiques) graduels, ainsi que des facteurs de vulnérabilité biologique et environnementale qui influent sur leur probabilité, est essentielle pour la mise au point d'approches de prévention et de traitement plus efficaces pour lutter contre la toxicomanie.

Des poussées de dopamine élevées mais brèves sont nécessaires pour la dépendance

La dépendance est avant tout une maladie du système de récompense du cerveau. Ce système utilise le neurotransmetteur dopamine (DA) comme monnaie principale pour relayer les informations. Brain DA joue un rôle clé dans le traitement des informations sur la saillance [1, 2], qui est au cœur de sa capacité à réguler ou à influencer la récompense [3, 4], attente de récompense [5], la motivation, les émotions et les sentiments de plaisir. La libération transitoire de DA dans le striatum ventral du cerveau est un événement nécessaire, mais pas suffisant, dans les processus complexes qui engendrent la sensation de récompense: l'augmentation de DA semble être positivement liée à l'intensité de «high» que les sujets éprouvent. Les réponses conditionnées ne sont déclenchées que lorsque la DA est libérée de manière répétée en tant que ces pics brusques et transitoires, en réponse à des médicaments ou à des signaux associés aux médicaments.

De manière intéressante, directement ou indirectement, toutes les drogues entraînant une dépendance agissent en provoquant des augmentations exagérées mais transitoires de la DA extracellulaire dans une région clé du système de récompense (limbique) [6, 7], en particulier dans le noyau accumbens (Nac) situé dans le striatum ventral. Ces sursauts d'AD ressemblent et, dans certains cas, surpassent considérablement les augmentations physiologiques déclenchées par des stimuli naturellement agréables (habituellement appelés renforçateurs naturels ou récompenses). Comme on aurait pu s'y attendre, des études d'imagerie cérébrale chez l'homme utilisant la tomographie par émission de positrons (TEP) ont clairement montré que l'augmentation de la DA induite par différentes classes de médicaments (par exemple. des stimulants (Fig. 1A), [8, 9], nicotine [10] et de l’alcool [11]) au sein du striatum ventral, sont liés à l'expérience subjective d'euphorie (ou forte) au cours de l'intoxication [12, 13, 14]. Étant donné que les études TEP peuvent être effectuées chez des sujets humains éveillés, il est également possible de tracer la relation entre les rapports subjectifs sur les effets d'un médicament et les changements relatifs des niveaux de DA. La plupart des études ont indiqué que les patients présentant les augmentations les plus importantes en DA suite à l'exposition à des médicaments [amphétamine, nicotine, alcool, méthylphénidate (MPH)] rapportent également l'effet le plus intense ou l'euphorie (Fig. 1B).

Figure 1

Les augmentations de DA dépendant des stimulants dans le striatum sont associées à une sensation de «forte». A: Images de volume de distribution (DV) de [11C] raclopride chez l'un des sujets au début et après l'administration de 0.025 et de 0.1 en mg / kg iv ...

Des études chez l'animal et chez l'homme ont démontré que la vitesse à laquelle un médicament entre dans, agit sur et quitte le cerveau (à son profil pharmacocinétique) joue un rôle fondamental dans la détermination de ses effets renforçants. En effet, toute drogue d'abus dont la pharmacocinétique cérébrale a été mesurée avec du PET (cocaïne, MPH, méthamphétamine et nicotine) présente le même profil lorsque l'administration est intraveineuse, à, les niveaux maximaux dans le cerveau humain sont atteints dans 10 min (Fig. 2A) et cette absorption rapide est associée au «haut» (Fig. 2B). Sur la base de cette association, il s'ensuit que le fait de faire en sorte qu'une drogue provoquant une dépendance pénètre aussi lentement que possible dans le cerveau devrait être un moyen efficace de minimiser son potentiel de renforcement, d'où son risque d'abus. Nous avons conçu une expérience pour tester précisément cette hypothèse avec le médicament stimulant MPH, qui, comme la cocaïne, augmente le DA en ralentissant son transport dans le neurone présynaptique (à en bloquant les transporteurs DA), amplifiant ainsi le signal DA. En effet, nous avons constaté que, bien que l'administration intraveineuse de MPH soit souvent euphorigène, la MPH administrée par voie orale, ce qui augmente également le DA dans le striatum [15], mais avec une pharmacocinétique plus lente de 6 à 12, n'est généralement pas perçu comme renforçant [16, 17]. Ainsi, l’échec du MPH oral ou de l’amphétamine [18] d'ailleurs - induire une forte est le reflet de leur lente absorption dans le cerveau [19]. Par conséquent, il est raisonnable de proposer l’existence d’une corrélation étroite entre la vitesse à laquelle une drogue toxicomane pénètre dans le cerveau, qui détermine la vitesse à laquelle le DA augmente dans le striatum ventral, et ses effets renforçants [20, 21, 22]. En d'autres termes, pour qu'un médicament exerce des effets renforçants, il doit augmenter brutalement la DA. Pourquoi devrait-il en être ainsi?

Figure 2

A: Images cérébrales axiales de la distribution de [11C] méthamphétamine à différents moments (minutes) après son administration. B: Courbe d'activité temporelle pour la concentration de [11C] méthamphétamine dans le striatum parallèlement à l'évolution temporelle du «high» ...

Selon la magnitude et la durée du déclenchement neuronal, la signalisation DA peut prendre l’une des deux formes suivantes: phasique ou tonique. La signalisation phasique se caractérise par une amplitude élevée et une décharge courte, alors que la signalisation tonique a généralement une faible amplitude et une durée plus longue ou prolongée. La distinction est importante car il s'avère que la signalisation par phase DA est nécessaire pour que les drogues d'abus induisent des «réponses conditionnées», l'une des premières neuro-adaptations à la suite d'une exposition à des stimuli (y compris une drogue). L’un des aspects distinctifs qui lie la signalisation phasique au conditionnement est l’implication de D2R et du glutamate. n-méthyl-d-Acide Aspartique (NMDA) [23]. D'autre part, la signalisation tonic DA joue un rôle dans la modulation de la mémoire de travail et d'autres processus exécutifs. Certaines des caractéristiques qui distinguent ce mode de signalisation du type phasique sont qu’il fonctionne principalement par le biais de récepteurs DA de faible affinité (récepteurs DA D1). Cependant, et malgré les différents mécanismes en jeu, une exposition prolongée aux médicaments (et des modifications de la signalisation tonique par le biais de ces récepteurs) a également été impliquée dans les modifications neuroplastiques qui aboutissent finalement à un conditionnement [2].25] par la modification des récepteurs NMDA et alpha-amino-3-hydroxyl-5-méthyl-4-isoxazone-propionate (AMPA) [24].

Les preuves indiquent que les augmentations soudaines induites par les médicaments du DA mimant l'activation des cellules DA phasiques. Cela aide à comprendre pourquoi l'utilisation chronique d'une substance provoquant une dépendance peut engendrer des réponses conditionnées aussi puissantes à la drogue elle-même, à ses attentes et à une myriade d'indices (personnes, objets et lieux) associés à son utilisation. Cependant, si les effets aigus de renforcement des drogues d'abus qui dépendent de telles augmentations rapides de DA sont probablement «nécessaires» au développement de la dépendance, ils ne sont clairement pas «suffisants». L'exposition répétée à la drogue provoque des modifications de la fonction cérébrale des DA qui prennent se développent car ils résultent de neuro-adaptations secondaires dans d'autres systèmes de neurotransmetteurs (par exemple glutamate [26] et peut-être aussi l'acide γ-aminobutyirique (GABA)) qui, à terme, affecte d'autres circuits cérébraux modulés par DA. Ces circuits sont au centre des sections suivantes.

L'abus de drogues chronique régule à la baisse les récepteurs de la dopamine et la production de dopamine: le «high» est émoussé

Le fait que la consommation de drogue devienne chronique avant que la dépendance ne prenne racine est une indication claire que la maladie est liée, chez les individus vulnérables, à des perturbations répétées du système de récompense. Ces perturbations peuvent éventuellement conduire à des neuroadaptations dans de nombreux autres circuits (motivation / entraînement, contrôle inhibiteur / fonction exécutive et mémoire / conditionnement) également modulés par la DA [27]. Parmi les neuro-adaptations régulièrement rapportées chez les toxicomanes figurent les réductions significatives des niveaux des récepteurs D2R (haute affinité) et de la quantité de DA libérée par les cellules DA [28] (Fig. 3). Il est important de noter que ces déficits sont associés à une activité métabolique régionale plus faible dans les zones du cortex préfrontal (PFC) qui sont essentielles au bon fonctionnement de l’exécutif (à gyrus cingulaire antérieur (CG) et cortex orbitofrontal (OFC)) (Fig. 4A). Cette observation nous a conduit à postuler que cela pourrait être l’un des mécanismes qui relient la perturbation induite par le médicament de la signalisation du DA avec l’administration compulsive de médicament et le manque de contrôle de la prise de médicament qui caractérise la dépendance [29]. De plus, l'état hypodopaminergique qui en résulterait expliquerait la diminution de la sensibilité d'un toxicomane aux récompenses naturelles (par exemple, la nourriture, le sexe, etc.) et la perpétuation de l'usage de drogues comme moyen de compenser temporairement ce déficit [30]. Un corollaire important de cette connaissance est que le traitement de ces déficits (en augmentant les niveaux de D2R striatal et en augmentant la libération de DA dans le striatum et les régions préfrontales) pourrait offrir une stratégie clinique pour améliorer l'impact de la dépendance [31]. Existe-t-il des preuves que l'inversion de l'état hypodopaminergique peut avoir un impact positif sur les comportements liés à l'abus de substances? La réponse est oui. Nos études montrent qu’en forçant la surproduction de D2R, profondément à l’intérieur du système de récompense des rats ayant déjà consommé de la cocaïne ou de l’alcool, nous pouvons réduire considérablement l’auto-administration de cocaïne [31] ou de l'alcool [32], respectivement. En outre, chez les rongeurs, ainsi que chez les toxicomanes humains [33], un niveau réduit de D2R dans le striatum est également associé à l’impulsivité et, chez les rongeurs, il prédit des schémas compulsifs d’auto-administration de médicaments (voir ci-dessous).

Figure 3

Images cérébrales des récepteurs DA D2 (D2R) au niveau du striatum chez des sujets témoins et des toxicomanes. Les images ont été obtenues avec [11C] le raclopride. Modifié avec la permission de Volkow et al. [30].

Figure 4

A: Images obtenues avec du fluorodésoxyglucose (FDG) pour mesurer le métabolisme cérébral chez un toxicomane et un cocaïnomane. Notez la réduction du métabolisme dans le cortex orbitofrontal (OFC) chez l’abus de cocaïne par rapport au témoin. B: Corrélations entre ...

Des études d'imagerie ont également montré que, chez l'homme, la dépendance est associée à une diminution de la libération de DA dans le striatum ventral et dans d'autres régions du striatum, ainsi qu'à des réponses agréables et émoussées à la drogue chez les toxicomanes actifs et détoxifiés (Fig. 5) [34]. C'était une découverte inattendue, car on avait émis l'hypothèse que la dépendance reflétait une sensibilité accrue aux réponses enrichissantes (et donc dopaminergiques) aux drogues. Chez les toxicomanes, une diminution de la libération de DA pourrait être le reflet d'une neurophysiologie perturbée dans le circuit de récompense (à dans les neurones DA qui libèrent de l'AD dans le striatum) ou, alternativement, une régulation perturbée du retour du circuit de récompense par des voies préfrontales (contrôle exécutif) ou amygdalar (émotionnelles) (voies pré-glutamatergique amiral-striatal, amygdalarstriatal). Comme un dysfonctionnement dopaminergique pur dans le striatum, comme chez le toxicomane chronique, ne rend pas compte des caractéristiques qui caractérisent les comportements de dépendance, tels que l'impulsivité, les envies de fumer et la rechute déclenchée par des signaux de drogue, il est très probable que les régions préfrontales (comme ainsi que l'amygdale) sont également impliqués ici, car leur perturbation permettrait, ou du moins, d'influencer ces traits de comportement.

Figure 5

Augmentation induite par MPH (évaluée par son inhibition de la liaison spécifique du raclopride ou Bmax / Kd) chez les témoins et chez les alcooliques détoxifiés. Les alcooliques montrent une diminution de la libération de DA. Modifié avec la permission de Volkow et al. [34].

Les niveaux réduits des récepteurs de la dopamine (DR2) empêchent le contrôle de l'impulsivité par le cortex préfrontal

On a émis l’hypothèse que l’affaiblissement du contrôle sur les comportements de consommation compulsive de drogues qui caractérise la dépendance pourrait être dû en partie à des dysfonctionnements spécifiques dans les régions frontales du cerveau [35]. Il existe maintenant une quantité importante de preuves à l’appui de cette notion, à commencer par des études sur des animaux qui explorent le lien entre D2R et le contrôle comportemental. Des expériences sur des rats montrent clairement une corrélation entre D2R faible et impulsivité [36], et entre impulsivité et auto-administration de médicament [37]. Mais quelle est la connexion? Comme mentionné précédemment, chez les toxicomanes, le D2R striatal inférieur est significativement corrélé au métabolisme cérébral du glucose dans les régions clés du PFC, tel que l'OFC (impliqué dans l'attribution de la saillance et dont la perturbation entraîne des comportements compulsifs) et dans le GC (impliqué dans le contrôle inhibiteur surveillance des erreurs et dont la perturbation entraîne l'impulsivité) (Fig. 4B) [38, 39]. De plus, dans une étude portant sur des individus (SD moyenne, 24 ± années 3) ayant des antécédents familiaux d’alcoolisme, mais avec des non-alcooliques, nous avons également découvert une association significative entre le D2R striatal et le métabolisme dans les régions frontales (CG , OFC et PFC dorsolatérale) ainsi que dans l'insula antérieure (impliquée dans l'interoception, la conscience de soi et le besoin impérieux de drogue) [40] (Fig. 6). Fait intéressant, ces personnes avaient un D2R striatal plus élevé que les témoins appariés sans antécédents familiaux d’alcoolisme, bien que leur métabolisme frontal ne diffère pas. De même, chez les témoins, D2R striatal n’a pas été mis en corrélation avec le métabolisme frontal. Cela nous a amenés à penser que le D2R striatal supérieur à la normale chez les sujets présentant un risque génétique élevé d’alcoolisme les protège de l’alcoolisme en partie en renforçant l’activité dans les régions préfrontales. Lorsqu'elles sont combinées, ces données suggèrent que des niveaux élevés de D2R dans le striatum pourraient protéger de la toxicomanie et de la toxicomanie en contrôlant les traits de l'impulsivité, à, en régulant les circuits impliqués dans l’inhibition des réponses comportementales et dans le contrôle des émotions.

Figure 6

Les zones du cerveau où les récepteurs DA D2 (D2R) étaient significativement corrélées au métabolisme cérébral chez les sujets ayant des antécédents familiaux d'alcoolisme. Modifié avec la permission de Volkow et al. [40].

De même, nous avons émis l’hypothèse que les régions préfrontales sont également impliquées dans la réduction de la libération de DA dans le striatal (et du renforcement) observées chez les sujets dépendants étant donné qu’elles régulent le déclenchement des cellules à DA dans le mésencéphale et la libération de DA dans le striatum. Pour tester cette hypothèse, nous avons évalué la relation entre le métabolisme de base dans le PFC et les augmentations du DA striatal induites par l'administration intraveineuse de MPH chez les témoins et chez les alcooliques détoxifiés. Conformément à l'hypothèse, chez les alcooliques, nous n'avons pas détecté l'association normale entre le métabolisme préfrontal de base et la libération de DA dans le striatum, ce qui suggère que les diminutions marquées de la libération de DA chez le striatum chez les alcooliques reflètent en partie une mauvaise régulation de l'activité cérébrale par les régions cérébrales préfrontales [34].

Ainsi, nous avons trouvé une association entre une activité de base réduite dans les PFC et une réduction de D2R striatale chez les sujets toxicomanes, et entre l’activité de base des PFC et la libération de DA chez les témoins non présente chez les toxicomanes. Ces associations démontrent les liens étroits entre les neuroadaptations dans les voies de PFC et les dysfonctionnements en aval dans le système de récompense et de motivation des DA, probablement en raison de l'influence du PFC sur l'impulsivité et la compulsivité. Cependant, ils ne tiennent pas compte de phénomènes comportementaux supplémentaires, tels que les effets des signaux associés à la drogue sur le déclenchement de l'état de manque, qui impliqueraient vraisemblablement de la mémoire et des circuits d'apprentissage.

Les souvenirs conditionnés et les comportements stéréotypés remplacent le «haut» comme moteur

La surstimulation des cellules DA dans le striatum ventral établit finalement de nouvelles connexions fonctionnelles dans le cerveau entre le fait de satisfaire le besoin et les événements de la situation qui l’entourent (environnement, préparation du médicament, etc.), en établissant de nouvelles , associations savantes puissantes pouvant déclencher un comportement. En fin de compte, la simple mémoire ou l’anticipation de la drogue peut déclencher les comportements impulsifs qui caractérisent les toxicomanes. Avec l'usage répété de drogues, le déclenchement de cellules DA dans le striatum commence à modifier la neurochimie sous-jacente à l'apprentissage associatif. Cela facilite la consolidation des traces de mémoire mésaptives liées au médicament, ce qui aide à expliquer la capacité de toutes sortes de stimuli associés au médicament (dans l'espoir acquis de recevoir le médicament comme récompense lorsqu'il est exposé à ces stimuli) [41] pour déclencher facilement le déclenchement des cellules DA. Et en raison du rôle de la DA dans la motivation, ces augmentations de la DA déclenchent la motivation nécessaire pour obtenir la récompense [42]. En effet, lorsque les rats sont exposés à plusieurs reprises à un stimulus neutre associé au médicament (conditionné), celui-ci peut entraîner une augmentation de la DA et la restauration de l’auto-administration du médicament [43]. Ces réponses conditionnées sont cliniquement pertinentes dans les troubles liés à l'utilisation de substances, car elles sont responsables du risque élevé de rechute d'un toxicomane, même après de longues périodes de désintoxication. Aujourd'hui, les techniques d'imagerie cérébrale nous permettent de vérifier si l'exposition des humains aux signaux associés aux médicaments peut déclencher un état de manque lié au médicament, comme le montrent les animaux de laboratoire.

Avec l'usage répété de drogues, le déclenchement de cellules DA dans le striatum commence à modifier la neurochimie sous-jacente à l'apprentissage associatif. Cela facilite la consolidation des traces de mémoire mésaptives liées au médicament, ce qui aide à expliquer la capacité de toutes sortes de stimuli associés au médicament (dans l'espoir acquis de recevoir le médicament comme récompense lorsqu'il est exposé à ces stimuli) [41] pour déclencher facilement le déclenchement des cellules DA. Et en raison du rôle de la DA dans la motivation, ces augmentations de la DA déclenchent la motivation nécessaire pour obtenir la récompense [42]. En effet, lorsque les rats sont exposés à plusieurs reprises à un stimulus neutre associé au médicament (conditionné), celui-ci peut entraîner une augmentation de la DA et la restauration de l’auto-administration du médicament [43]. Ces réponses conditionnées sont cliniquement pertinentes dans les troubles liés à l'utilisation de substances, car elles sont responsables du risque élevé de rechute d'un toxicomane, même après de longues périodes de désintoxication. Aujourd'hui, les techniques d'imagerie cérébrale nous permettent de vérifier si l'exposition des humains aux signaux associés aux médicaments peut déclencher un état de manque lié au médicament, comme le montrent les animaux de laboratoire.

Cette question a fait l’objet d’une enquête sur les consommateurs de cocaïne en activité. Utiliser PET et [11C] raclopride, deux études indépendantes ont montré que l'exposition à une vidéo d'indices de cocaïne (de sujets fumant de la cocaïne) mais non à une vidéo neutre (de scènes de nature) augmentait la DA striatale chez des sujets humains toxicomanes à la cocaïne (Fig. 7) et que les augmentations du DA étaient associées à des rapports subjectifs de besoin impérieux de drogue [44, 45]. Plus la DA augmente avec l'exposition à la vidéo d'indices de la cocaïne, plus le besoin de drogue est intense. De plus, l'ampleur de l'augmentation du DA était également corrélée aux scores de sévérité de la toxicomanie, soulignant la pertinence des réponses conditionnées dans le syndrome clinique de la toxicomanie.

Figure 7

A: Nombre moyen d'images DV de [11C] le raclopride dans un groupe d'abus de cocaïne actif (n = 17) testé lors de l'affichage d'un (B) vidéo neutre (scènes de nature), et tout en visionnant un (C) vidéo avec signaux de cocaïne (sujets se procurant et se cocaïant). Modifié avec ...

Il est toutefois important de souligner que, malgré la force présumée de ces associations mésadaptées, nous avons récemment rassemblé de nouvelles preuves suggérant que les consommateurs de cocaïne conservent une certaine capacité à inhiber délibérément l'état de manque. Par conséquent, les stratégies visant à renforcer la réglementation fronto-striatale peuvent offrir des avantages thérapeutiques potentiels [46].

Mettre le tout ensemble

Certaines des caractéristiques les plus pernicieuses de la toxicomanie sont le besoin impérieux de prendre des drogues qui peuvent réapparaître même après des années d’abstinence et la capacité gravement compromise des toxicomanes d’empêcher la recherche de drogues une fois que l’état de manque surgit malgré des conséquences négatives bien connues.

Nous avons proposé un modèle de dépendance [47] qui explique le caractère multidimensionnel de cette maladie en proposant un réseau de quatre circuits interdépendants, dont le rendement combiné dys-fonctionnel peut expliquer nombre des caractéristiques comportementales stéréotypées de la dépendance: (a) la récompense, comprenant plusieurs noyaux dans les ganglions de la base, notamment le striatum ventral, dont la Nac reçoit des informations de la zone tégumentale ventrale et les transmet au pallidum ventral (VP); (b) motivation / entraînement, situé dans l'OFC, le cortex sous-calleux, le striatum dorsal et le cortex moteur; (c) la mémoire et l'apprentissage, situés dans l'amygdale et l'hippocampe; et (d) planification et contrôle, situés dans le cortex préfrontal dorsolatéral, le CG antérieur et le cortex frontal inférieur. Ces quatre circuits reçoivent des innervations directes de neurones DA, mais sont également connectés les uns aux autres par le biais de projections directes ou indirectes (principalement glutamatergiques).

Les quatre circuits de ce modèle fonctionnent ensemble et leurs opérations changent avec l'expérience. Chacune est liée à un concept important, respectivement: saillance (récompense), état interne (motivation / motivation), associations apprises (mémoire, conditionnement) et résolution des conflits (contrôle). De plus, ces circuits interagissent également avec les circuits impliqués dans l'humeur (y compris la réactivité au stress) [48] et avec interoception (ce qui entraîne une prise de conscience du besoin impérieux de drogue et de l’humeur) [49]. Nous avons proposé que le modèle d'activité du réseau à quatre circuits décrit ici influence la manière dont une personne normale choisit parmi des solutions de remplacement. Ces choix sont systématiquement influencés par les circuits de récompense, de conditionnement / mémoire, de motivation et de contrôle, qui sont à leur tour modulés par des circuits sous-jacents à l’humeur et à la prise de conscience (Fig. 8A).

Figure 8

Modèle proposant un réseau de quatre circuits sous-jacents à la dépendance: récompense (rouge: situé dans le noyau accumbens de l’astriatum ventral et du VP); motivation (vert: situé dans l'OFC, le cortex sous-calleux, le striatum dorsal et le cortex moteur); mémoire (or: localisé ...

La réponse à un stimulus est affectée par sa saillance momentanée, c'est-à-dire sa récompense attendue. À son tour, l'attente de récompense est en partie traitée par les neurones DA se projetant dans le striatum ventral et influencée par les projections glutamatergiques de l'OFC (qui attribue une valeur de saillance en fonction du contexte) et par l'amygdala / l'hippocampe (qui intervient dans les réponses conditionnées et les souvenirs mémoriels). La valeur du stimulus est pondérée par rapport à celle d'autres stimuli alternatifs, mais évolue également en fonction des besoins internes de l'individu, modulés par l'humeur (y compris la réactivité au stress) et la conscience interoceptive. En particulier, l'exposition au stress augmente la valeur de la saillance des médicaments tout en diminuant la régulation préfrontale de l'amygdale [50]. De plus, l’exposition chronique aux médicaments étant liée à une sensibilisation accrue aux réactions de stress, cela explique pourquoi le stress peut souvent déclencher une rechute dans les situations cliniques. Plus la valeur de saillance du stimulus est forte, en partie façonnée par des expériences précédemment mémorisées, plus l'activation du circuit de motivation est grande et plus la volonté de le procurer est forte. La décision cognitive d’agir (ou non) pour obtenir le stimulus est traitée en partie par le PFC et le GC, qui pèsent un équilibre entre les résultats positifs immédiats par rapport aux résultats négatifs différés, et par le cortex frontal inférieur (zone de Broadmann 44), qui agit pour empêcher la réponse prépotente d’agir [51].

Selon ce modèle, chez le sujet dépendant (Fig. 8B), la valeur de la drogue d'abus et de ses indices associés est augmentée au détriment d'autres récompenses (naturelles), dont la saillance est nettement réduite. Cela expliquerait la motivation accrue à rechercher le médicament. Cependant, l'exposition aiguë à un médicament rétablit également les seuils de récompense, ce qui diminue la sensibilité du circuit de récompense aux renforçateurs [52], ce qui contribue également à expliquer la valeur décroissante des renforçateurs non médicamenteux chez le toxicomane. Une autre raison de la saillance accrue d'un médicament est le manque d'habituation des réactions des toxicomanes par les toxicomanes (tolérance) par rapport à l'accoutumance normale qui existe pour les récompenses naturelles et qui entraîne la satiété [53].

De plus, l'exposition aux stimuli conditionnés est suffisante pour augmenter les seuils de récompense [54]; ainsi, nous prédirions que chez une personne dépendante, l'exposition à un environnement avec des signaux conditionnés exacerberait davantage sa sensibilité réduite aux récompenses naturelles. En l’absence de concurrence des autres renforçateurs, l’apprentissage conditionné élève l’acquisition du médicament au rang de motivation principale de l’individu. Nous émettons l'hypothèse que les signaux de drogue (ou stress) entraînent une augmentation rapide de la DA dans le Nac dans le striatum ventral et dans le striatum dorsal, ce qui motive la motivation à prendre le médicament et ne peut être combattu correctement par un PFC dysfonctionnel. Ainsi, lors de la consommation de drogue et de l’intoxication, l’amélioration des signaux DA entraînerait une suractivation correspondante des circuits de motivation / entraînement et de la mémoire, ce qui désactivait le PFC (l’inhibition préfrontale se produit avec une activation intense de l’amygdale) [50], bloquant la puissance du PFC pour contrôler le circuit de motivation / entraînement. Sans ce contrôle inhibiteur, une boucle de rétroaction positive est établie, ce qui entraîne une consommation compulsive de drogue. Étant donné que les interactions entre les circuits sont bidirectionnelles, l'activation du réseau pendant l'intoxication sert à renforcer davantage la valeur de saillance du médicament et son conditionnement aux signaux du médicament.

Conclusions

En bref, nous proposons un modèle qui prend en compte la dépendance comme suit: Pendant la dépendance, la valeur accrue des signaux de drogue dans le circuit de la mémoire génère des attentes en termes de récompense et augmente la motivation à consommer la drogue, en surmontant le contrôle inhibiteur exercé par un PFC déjà dysfonctionnel. Bien que l'augmentation de la DA induite par le médicament soit nettement atténuée chez les toxicomanes, ses effets pharmacologiques deviennent des réponses conditionnées en elles-mêmes, ce qui motive davantage la motivation pour prendre le médicament et favorise une boucle de rétroaction positive maintenant sans opposition, en raison de la déconnexion du circuit de contrôle préfrontal. Dans le même temps, la dépendance risque également de recalibrer les circuits qui instancient l'humeur et la conscience (représentés par des nuances de gris plus sombres) (Fig. 8B) d'une manière qui, si elle était corroborée expérimentalement, détournerait encore plus l'équilibre du contrôle inhibiteur vers la prise de drogue compulsive et compulsive.

Nous admettons volontiers qu’il s’agit d’un modèle simplifié: nous nous rendons compte que d’autres régions du cerveau doivent également être impliquées dans ces circuits, qu’une région peut contribuer à plusieurs circuits et que d’autres circuits sont également impliqués dans une dépendance. De plus, bien que ce modèle se concentre sur la DA, il ressort des études précliniques que les modifications des projections glutamatergiques sont à l’origine de nombreuses adaptations observées dans le domaine de la toxicomanie et que nous avons discutées ici. Des études précliniques ont également montré que d’autres neurotransmetteurs sont impliqués dans le renforcement des effets de médicaments comme les cannabinoïdes et les opioïdes. Malheureusement, jusqu'à récemment, l'accès limité aux traceurs radio pour l'imagerie TEP avait limité la capacité à enquêter sur l'implication d'autres neurotransmetteurs dans la récompense du médicament et dans la dépendance.

Abréviations

AMPA
α-amino-3-hydroxyle-5-méthyl-4-isoxazole-propionate
CG
gyrus cingulé
CTX
cortex
D2R
récepteurs de type dopamine 2 / 3
DA
dopamine
FDG
fluorodésoxyglucose
GABA
acide γ-aminobutyirique
HPA
axe hypothalamique hypophysaire
MPH
méthylphénidate
Nac
noyau accumbens
NMDA
n-méthyl-d-l'acide aspartique
OFC
cortex orbitofrontal
ANIMAUX
tomographie par émission de positrons
PFC
cortex préfrontal
VP
pallidum ventral

Bibliographie

1. Zink CF, Pagnoni G, Martin ME et al. Réponse striatale humaine à des stimuli saillants non récompensés. J Neurosci. 2003;23: 8092-7. [PubMed]
2. Horvitz JC. Réponses dopaminergiques mésolimbocorticales et nigrostriatales aux événements saillants non récompensés. Neuroscience. 2000;96: 651-6. [PubMed]
3. Tobler PN, O'Doherty JP, Dolan RJ et al. Codage de la valeur de récompense distinct du codage de l'incertitude liée à l'attitude au risque dans les systèmes de récompense humaine. J Neurophysiol. 2007;97: 1621-32. [Article gratuit PMC] [PubMed]
4. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Traitement des récompenses dans le cortex orbitofrontal des primates et les noyaux gris centraux. Cereb Cortex. 2000;10: 272-84. [PubMed]
5. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, et al. L'attente améliore le métabolisme cérébral régional et les effets renforçants des stimulants chez les consommateurs de cocaïne. J Neurosci. 2003;23: 11461-8. [PubMed]
6. Koob GF, Bloom FE. Mécanismes cellulaires et moléculaires de la pharmacodépendance. Science. 1988;242: 715-23. [PubMed]
7. Di Chiara G, Imperato A. Les médicaments dont abusent les humains augmentent préférentiellement les concentrations de dopamine synaptique dans le système mésolimbique de rats en mouvement libre. Proc Natl Acad Sci USA. 1988;85: 5274-8. [Article gratuit PMC] [PubMed]
8. Villemagne VL, Wong DF, Yokoi F et al. Le GBR12909 atténue la libération de dopamine striatale induite par les amphétamines, telle que mesurée par des analyses TEP en perfusion continue de [(11) C] raclopride. Synapse. 1999;33: 268-73. [PubMed]
9. Hemby SE. La toxicomanie et son traitement: Nexus de la neuroscience et du comportement. Dans: Johnson BA, Dworkin SI, éditeurs. Base neurobiologique du renforcement des drogues. Lippincott-Raven; Philadelphie: 1997.
10. Brody AL, Mandelkern MA, Olmstead RE, et al. Libération de dopamine striatale ventrale en réponse au tabagisme d'une cigarette régulière vs une cigarette dénicotinée. Neuropsychopharmacology. 2009;34: 282-9. [Article gratuit PMC] [PubMed]
11. Boileau I, Assaad JM, Pihl RO, et al. L'alcool favorise la libération de dopamine dans le noyau humain accumbens. Synapse. 2003;49: 226-31. [PubMed]
12. Drevets WC, Gautier C, Price JC, et al. La libération de dopamine induite par l'amphétamine dans le striatum ventral humain est corrélée à l'euphorie. Biol Psychiatry. 2001;49: 81-96. [PubMed]
13. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS et al. Relation entre «élevé» induit par les psychostimulants et l'occupation des transporteurs de dopamine. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93: 10388-92. [Article gratuit PMC] [PubMed]
14. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Les effets renforçateurs des psychostimulants chez l'homme sont associés à une augmentation de la dopamine cérébrale et de l'occupation des récepteurs D (2). J Pharmacol Ther Exp. 1999;291: 409-15. [PubMed]
15. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS et al. Occupations des transporteurs de dopamine dans le cerveau humain induites par des doses thérapeutiques de méthylphénidate oral. Am J Psychiatry. 1998;155: 1325-31. [PubMed]
16. Chait LD. Effets renforçateurs et subjectifs du méthylphénidate chez l'homme. Comportement Pharmacol. 1994;5: 281-8. [PubMed]
17. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, et al. Les doses thérapeutiques de méthylphénidate oral augmentent considérablement la dopamine extracellulaire dans le cerveau humain. J Neurosci. 2001;21: RC121. [PubMed]
18. Stoops WW, Vansickel AR, Lile JA, et al. Le prétraitement aigu de la d-amphétamine ne modifie pas l'auto-administration de stimulants chez l'homme. Pharmacol Biochem Behav. 2007;87: 20-9. [Article gratuit PMC] [PubMed]
19. Parasrampuria DA, Schoedel KA, Schuller R, et al. Évaluation de la pharmacocinétique et des effets pharmacodynamiques liés au potentiel d'abus d'une formulation unique de méthylphénidate à libération prolongée contrôlée par osmose orale chez l'homme. J Clin Pharmacol. 2007;47: 1476-88. [PubMed]
20. Balster RL, Schuster CR. Calendrier de renforcement de la cocaïne à intervalle fixe: effet de la dose et de la durée de la perfusion. J Exp Anal Behav. 1973;20: 119-29. [Article gratuit PMC] [PubMed]
21. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, et al. Effets de la voie d'administration sur le blocage du transporteur de dopamine induit par la cocaïne dans le cerveau humain. Life Sci. 2000;67: 1507-15. [PubMed]
22. Volkow ND, Ding YS, Fowler JS et al. Le méthylphénidate est-il comme la cocaïne? Études sur leur pharmacocinétique et leur distribution dans le cerveau humain. Arch Gen Psychiatry. 1995;52: 456-63. [PubMed]
23. Zweifel LS, Parker JG, Lobb CJ, et al. La perturbation du tir en rafale dépendant de NMDAR par les neurones dopaminergiques permet une évaluation sélective du comportement phasique dépendant de la dopamine. Proc Natl Acad Sci USA. 2009;106: 7281-8. [Article gratuit PMC] [PubMed]
24. Lane DA, Lessard AA, Chan J, et al. Changements spécifiques à la région dans la distribution subcellulaire de la sous-unité GluR1 du récepteur AMPA dans la zone tegmentale ventrale du rat après administration aiguë ou chronique de morphine J Neurosci. 2008;28: 9670-81. [Article gratuit PMC] [PubMed]
25. Dong Y, Saal D, Thomas M et al. Potentialisation induite par la cocaïne de la force synaptique dans les neurones dopaminergiques: corrélations comportementales chez les souris GluRA (- / -). Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101: 14282-7. [Article gratuit PMC] [PubMed]
26. Juge Kauer, CR Malenka. Plasticité synaptique et addiction. Nat Rev Neurosci. 2007;8: 844-58. [PubMed]
27. Di Chiara G, Bassareo V, Fenu S, et al. La dopamine et la toxicomanie: la connexion du noyau accumbens shell. Neuropharmacologie. 2004;47: 227-41. [PubMed]
28. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS et al. L'absorption de cocaïne est diminuée dans le cerveau des toxicomanes détoxifiés. Neuropsychopharmacology. 1996;14: 159-68. [PubMed]
29. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. La diminution de la disponibilité des récepteurs de la dopamine D2 est associée à une réduction du métabolisme frontal chez les consommateurs de cocaïne. Synapse. 1993;14: 169-77. [PubMed]
30. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Rôle de la dopamine, du cortex frontal et des circuits de la mémoire dans la toxicomanie: aperçu des études d'imagerie. Neurobiol Learn Mem. 2002;78: 610-24. [PubMed]
31. Thanos PK, Michaelides M, Umegaki H et al. Le transfert d'ADN D2R dans le noyau accumbens atténue l'auto-administration de cocaïne chez le rat. Synapse. 2008;62: 481-6. [Article gratuit PMC] [PubMed]
32. Thanos PK, Taintor NB, Rivera SN, et al. Le transfert du gène DRD2 dans le noyau nucleus accumbens des rats préférant et non préférant l'alcool atténue la consommation d'alcool. Alcohol Clin Exp Res. 2004;28: 720-8. [PubMed]
33. Lee B, London ED, Poldrack RA, et al. La disponibilité des récepteurs de la dopamine d2 / d3 striatale est réduite dans la dépendance à la méthamphétamine et est liée à l'impulsivité. J Neurosci. 2009;29: 14734-40. [Article gratuit PMC] [PubMed]
34. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Diminution profonde de la libération de dopamine dans le striatum chez les alcooliques détoxifiés: atteinte orbito-frontale possible. J Neurosci. 2007;27: 12700-6. [PubMed]
35. Kalivas PW. Systèmes de glutamate dans la dépendance à la cocaïne. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-9. [PubMed]
36. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, et al. Les récepteurs D2 / 3 de Nucleus accumbens prédisent l'impulsivité des traits et le renforcement de la cocaïne. Science. 2007;315: 1267-70. [Article gratuit PMC] [PubMed]
37. Belin D, Mar AC, Dalley JW, et al. Une impulsivité élevée prédit le passage à la prise compulsive de cocaïne. Science. 2008;320: 1352-5. [Article gratuit PMC] [PubMed]
38. Volkow ND, Chang L, Wang GJ, et al. Association de la réduction du transporteur de dopamine avec une déficience psychomotrice chez les abuseurs de méthamphétamine. Am J Psychiatry. 2001;158: 377-82. [PubMed]
39. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, et al. Association du désir induit par le méthylphénidate avec des changements dans le métabolisme striato-orbitofrontal droit chez les consommateurs de cocaïne: implications dans la dépendance. Am J Psychiatry. 1999;156: 19-26. [PubMed]
40. Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H, et al. Niveaux élevés de récepteurs de la dopamine D2 chez les membres non affectés des familles alcooliques: facteurs de protection possibles. Arch Gen Psychiatry. 2006;63: 999-1008. [PubMed]
41. Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Les réponses dopaminergiques sont conformes aux hypothèses de base de la théorie de l'apprentissage formel. Nature. 2001;412: 43-8. [PubMed]
42. McClure SM, Daw ND, Montague PR. Un substrat de calcul pour la saillance incitative. Tendances Neurosci. 2003;26: 423-8. [PubMed]
43. Phillips PE, Stuber GD, Heien ML, et al. Une libération de dopamine en moins d'une seconde favorise la recherche de cocaïne. Nature. 2003;422: 614-8. [PubMed]
44. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, et al. Indices de cocaïne et dopamine dans le striatum dorsal: mécanisme de la soif dans la dépendance à la cocaïne. J Neurosci. 2006;26: 6583-8. [PubMed]
45. Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ, et al. Augmentation de l'occupation des récepteurs de la dopamine dans le striatum humain lors d'un besoin de cocaïne provoqué par des signaux. Neuropsychopharmacology. 2006;31: 2716-27. [PubMed]
46. ​​Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Le contrôle cognitif du besoin de drogue inhibe les régions de récompense cérébrale chez les toxicomanes. Neuroimage. 2010;49: 2536-43. [Article gratuit PMC] [PubMed]
47. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Le cerveau humain accro: aperçu des études d'imagerie. J Clin Invest. 2003;111: 1444-51. [Article gratuit PMC] [PubMed]
48. Koob GF. Le rôle du CRF et des peptides liés au CRF dans le côté sombre de la dépendance. Cerveau Res. 2010;1314: 3-14. [Article gratuit PMC] [PubMed]
49. Goldstein RZ, Craig AD, Bechara A, et al. La neurocircuiterie de la mauvaise compréhension de la toxicomanie. Tendances Cogn Sci. 2009;13: 372-80. [Article gratuit PMC] [PubMed]
50. Grace AA. Perturbation de l'interaction cortico-limbique comme substrat de la comorbidité. Neurotox Res. 2006;10: 93-101. [PubMed]
51. ​​Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, et al. Le contrôle cognitif du besoin de drogue inhibe les régions de récompense cérébrale chez les toxicomanes. Neuroimage. 2010;49: 2536-43. [Article gratuit PMC] [PubMed]
52. Barr AM, Markou A. Le sevrage psychostimulant comme condition inductrice dans les modèles animaux de dépression. Neurosci Biobehav Rev. 2005;29: 675-706. [PubMed]
53. Di Chiara G. Dopamine dans les troubles du comportement motivé par l'alimentation et la drogue: un cas d'homologie? Physiol Behav. 2005;86: 9-10. [PubMed]
54. Kenny PJ, Markou A. Le retrait de la nicotine conditionnée diminue profondément l'activité des systèmes de récompense cérébrale. J Neurosci. 2005;25: 6208-12. [PubMed]

55. Fowler JS, Volkow ND, Logan J, et al. Absorption rapide et liaison durable de la méthamphétamine dans le cerveau humain: comparaison avec la cocaïne. Neuroimage. 2008;43: 756-63. [Article gratuit PMC] [PubMed