Modifications Dans Les Circuits Striataux Sous-jacents Aux Comportements De type Dépendance (2017)

Abstract

INTRODUCTION

La toxicomanie implique une recherche de drogue persistante et compulsive ainsi que des tentatives pour obtenir et consommer des drogues malgré des conséquences aversives. Une hypothèse fondamentale au niveau du circuit sur la genèse de la dépendance est que les neuroadaptations mésadaptées sont causées par des circuits de récompense parce que le système dopaminergique est usurpé par les substances provoquant une dépendance (Everitt et Robbins, 2005; Sage, 1998). Les principales zones du cerveau composant les circuits de récompense sont réparties sur plusieurs zones et comprennent les noyaux gris centraux (y compris le striatum), le système limbique (y compris l'amygdale et l'hippocampe) et le cortex préfrontal (PFC). Parmi ces régions, le striatum est le noyau principal des intrants et joue un rôle clé dans l’apprentissage fondé sur les récompenses ainsi que dans les comportements de dépendance. L’acquisition et le maintien de comportements analogues à la dépendance semblent résulter d’une série d’adaptations moléculaires et cellulaires dans les circuits striataux (Gerfen et Surmeier, 2011; Hyman et al., 2006).

En fait, le striatum est composé de plusieurs sous-régions qui présentent une connectivité distincte et par conséquent des rôles fonctionnels différents. Chez les rongeurs, le striatum dorsomédial (DMS) et le striatum dorsolatéral (DLS) reçoivent des entrées excitatrices des cortex limbique et sensorimoteur, respectivement, tandis que la région intermédiaire est activée par des axones du cortex d'association (Crittenden et Graybiel, 2011). La région ventrale du striatum comprend le noyau accumbens (NAc), qui comprend les sous-régions du noyau et de la coquille. L’ANc est innervée par l’amygdale basolatérale (BLA), l’hippocampe et le PFC médial (Alexander et al., 1986; Haber, 2003). Fait important, le striatum reçoit une innervation dopaminergique abondante du cerveau moyen. Le NAc reçoit des apports dopaminergiques de la région tegmentale ventrale (VTA), tandis que le striatum dorsal reçoit des apports dopaminergiques provenant principalement de la substantia nigra pars compacta (SNpc) (Amalric et Koob, 1993).

Ainsi, le striatum est considéré comme une zone de convergence pour diverses entrées provenant de multiples zones corticales et structures du cerveau moyen (Bolam et al., 2000; Kincaid et al., 1998; Smith et al., 1994) (Fig. 1). Dans les circuits striataux, l’intégration de divers contacts synaptiques a été décrite: une innervation de l’acide gamma-aminobutyrique (GABA) (GABA) a été observée (Brown et al., 2012) ainsi que des synapses glutamatergiques situées sur la tête des épines des neurones spinaux moyens (STN) et des synapses dopaminergiques du cou des épines (Freund et al., 1984). Par conséquent, le striatum permet probablement l'expression via l'activation et l'intégration de signaux neuronaux distincts, et la définition du rôle de chaque voie facilitera considérablement la compréhension des comportements de dépendance.

 

Fig. 1

Connectivité afférente et efférente diversifiée dans le striatum.

En plus du connectome striatal, il faut également prendre en compte la composition unique des populations neuronales striatales. Les neurones striataux comprennent principalement des MSN gabAergiques, mais également une petite population de divers types d'interneurones. Les MSN, qui présentent des cadences de tir faibles et des densités de colonne vertébrale élevées, sont en outre divisés en deux sous-types: MSN exprimant le récepteur de la dopamine de type 1 (D1R) et exprimant D2R (Gerfen et al., 1990). La population d'interneurones striataux comprend des interneurones positifs à parvalbumine, des interneurones à somatostatine positifs, à seuil de déclenchement faible, et des interneurones cholinergiques (ChIN) actifs. Bien que la régulation dynamique de la plasticité synaptique au niveau des voies individuelles semble jouer un rôle central dans l’expression de phénotypes comportementaux distincts du type addiction, il n’apparaît pas quels circuits striataux sont impliqués et modulent des formes spécifiques du comportement.

Parallèlement aux autres connaissances accumulées, les méthodes émergentes, telles que l'optogénétique et la chimiogénétique, améliorent encore notre compréhension des circuits striataux liés à la toxicomanie (Ferguson et Neumaier, 2015; Tye et Deisseroth, 2012). En utilisant ces approches moléculaires et cellulaires, nous venons tout juste de commencer à caractériser les régions cérébrales causales et les circuits associés jouant des rôles distincts dans les comportements de type dépendance. Ici, nous résumons les études récentes examinant la régulation des circuits striataux entrants et sortants, spécifiques aux voies, et fournissons également des bases conceptuelles pour les enquêtes futures.

CIRCUIT MESO-STRIATAL

La dopamine libérée dans les zones cibles du cerveau contrôle et façonne les circuits neuronaux et les comportements provoquant une dépendance. Une majorité de neurones dopaminergiques dans le cerveau sont situés dans la VTA et la SNpc, qui se projettent respectivement dans le striatum ventral et dorsal. Les psychostimulants, y compris la cocaïne et l’amphétamine, élèvent les concentrations de dopamine dans ces zones cérébrales cibles en bloquant la recapture de la dopamine au niveau de la terminaison axonale (Giorgetti et al., 2001; Kalivas et Duffy, 1993). En conséquence, l’accumulation de dopamine extracellulaire liée à l’absorption de médicaments peut induire une plasticité anormale dépendante de la dopamine (Gerfen et Surmeier, 2011). En effet, une exposition unique ou répétée à des drogues entraînant une dépendance induit une plasticité synaptique à long terme pouvant persister pendant des mois (Borgland et al., 2004). Ces observations ont corroboré l’idée selon laquelle des drogues entraînant une dépendance détournent les voies de la dopamine et pourraient expliquer un remodelage durable de la transmission synaptique (Wise et Koob, 2014).

L’augmentation de l’activation de la voie mésolimbique est une conséquence physiologique de l’augmentation des entrées excitatrices dans les neurones à dopamine de la VTA.Saal et al., 2003; Ungless et al., 2001). Ces résultats ont été corroborés par des études récentes utilisant une manipulation optogénétique imitant l’activité des neurones dopaminergiques et agissant en tant que renforçateur positif (Steinberg et al., 2014). Par exemple, l’activation des neurones dopaminergiques favorise la réponse opérante, qui représente des comportements de recherche de récompense (Adamantidis et al., 2011; Pascoli et al., 2015), et la préférence de place conditionnée (CPP), qui représente un apprentissage par récompense (Tzschentke, 1998), qui sont tous deux parallèles à une élévation de la dopamine (Tsai et al., 2009; Witten et al., 2011). Ainsi, l'activation de la voie dopaminergique mésostriatale pourrait déterminer la plasticité induite par la dopamine qui est essentielle à l'établissement et au maintien de la toxicomanie.

La NAc reçoit des entrées non seulement dopaminergiques, mais aussi GABAergiques de la voie mésolimbique (Brown et al., 2012). Cependant, on ne comprend pas bien comment la transmission inhibitrice est fournie par les projections GABAergiques à long terme de la VTA, et si la voie module ou non le comportement de recherche de drogue. Les projections de la VTA et de GABAergic synapse sur le soma et les dendrites proximales des ChIN dans le NAc (Brown et al., 2012). Les ChIN expriment des D2R et contrôlent également la libération de dopamine; l’activation des ChIN pourrait donc moduler la libération spontanée de dopamine (Alcantara et al., 2003; Cachope et al., 2012; Yorgason et al., 2017). De plus, les projections dopaminergiques et GABAergiques collatérales de la VTA à la NAc induisent une dépression à long terme (LTD) dans la transmission inhibitrice (Ishikawa et al., 2013). Il est intéressant de noter que cette ILD est occluse après avoir cessé de prendre de la cocaïne (Ishikawa et al., 2013). Ainsi, les rôles physiologiques des CHIN accumbal pourraient contribuer à la modification des états émotionnels et motivationnels qui se produisent pendant le traitement (Warner-Schmidt et al., 2012). Cependant, on ne sait toujours pas si et comment cette régulation cholinergique est impliquée dans le contrôle des comportements de type toxicomanie.

CIRCUIT CORTICO-STRIATAL

La voie corticostriatale a été largement caractérisée et sa pertinence physiologique a longtemps été soulignée en tant que partie du circuit cortico – striato – thalamique impliqué dans les hiérarchies cognitives (Haber, 2003; Kalivas, 2009). Plus précisément, le PFC participe à la modulation des comportements orientés vers les objectifs en réévaluant la contingence de réponse instrumentale associée à la drogue (Dalley et al., 2004; Killcross et Coutureau, 2003; Ostlund et Balleine, 2005). Les informations neuronales du PFC sont transmises au striatum, ce qui peut entraîner un apprentissage de l’habitude (Yin et Knowlton, 2006). En effet, une potentialisation synaptique est observée dans les circuits médian PFC-striatal de souris à la recherche de drogues après un sevrage prolongé. Cette force synaptique accrue peut suggérer le rôle potentiel de la voie médiane du CPF-striatal dans les réponses à la recherche de drogue induites par le signal (CUE) (Pascoli et al., 2014). Le PFC médian peut être divisé en deux parties: le cortex pré-liminaire (PrL) et le cortex infralimbique (IL), se projetant préférentiellement sur le noyau et la coque de l'ANc, respectivement. Le PrL et l'IL jouent supposément des rôles opposés dans la toxicomanie, en particulier lorsqu'ils sont soumis à des aléas environnementaux changeants pendant et après la formation à l'extinction. Conformément à cette notion, l’inactivation de la PrL empêche la réintégration de la mémoire du médicament (Fuchs et al., 2007; Kalivas et McFarland, 2003; Stefanik et al., 2013), alors que l'inactivation de l'IL facilite la réintégration du comportement de recherche de drogue (Peters et al., 2008). Cependant, des études incohérentes ont montré des rôles fonctionnels du PFC médian dans l’incubation du désir de prendre un médicament (Bossert et al., 2011; Koya et al., 2009; Ma et al., 2014). Par conséquent, il est utile d’examiner comment différentes voies corticostriatales contrôlent et sculptent l’apprentissage et l’expression du comportement instrumental dirigé vers un objectif, mettant à jour en fin de compte la valeur du comportement à la recherche de drogues.

AMYGDALO – CIRCUIT ACCUMBAL

Les drogues addictives ou les psychostimulants modulent les états émotionnels et la consommation de drogues à des fins récréatives peut induire un renforcement positif et faire progresser la progression des étapes de la dépendance. L'amygdale, qui joue un rôle essentiel dans l'apprentissage émotionnel et la mémoire, semble également être impliquée dans un comportement semblable à celui de la dépendance. Les neurones principaux du projet BLA à l'ANc et le rôle fonctionnel de cette voie ont été initialement abordés par des études de déconnexion. Par exemple, une lésion sélective du noyau BLA ou NAc entraîne une altération de l’acquisition du comportement de recherche de drogue (Fuchs et al., 2002; Whitelaw et al., 1996). La voie BLA – NAc s’est récemment avérée médiatiser les comportements associés aux valences positives ou négatives (Kim et al., 2016; Paton et al., 2006; Stuber et al., 2011). L’application d’une stimulation optique à cette voie favorise le comportement motivé, ce qui nécessite des MSN exprimant D1R mais non pas D2R (Stuber et al., 2011). Stuber et ses collègues (2011) ont démontré que l'auto-stimulation intracrânienne de la projection de l'amygdale, mais non des entrées corticales, vers le NAc induit un renforcement positif. Les données concordent avec d'autres études indiquant une altération significative des MSN exprimant D1R après une exposition répétée à un médicament et l'observation précédente selon laquelle les circuits amygdale-striatale sont essentiels pour renforcer sélectivement l'innervation des MSN exprimant D1R dans le NAc (Lee et al., 2013; Pascoli et al., 2014). De plus, les modifications synaptiques dans le circuit BLA – NAc sont suffisantes pour contrôler la sensibilisation locomotrice (MacAskill et al., 2014), L’expression du CPP et l’état de manque par la maturation de synapses silencieuses et le recrutement de récepteurs AMPA perméables au calcium (Brown et al., 2011; Lee et al., 2013; Shukla et al., 2017). Le hM4D_iModulation chimiogénétique de G_{i / o} la signalisation dans le circuit amygdale-striatale atténue la sensibilisation locomotrice à l'exposition au médicament, mais n'affecte pas la locomotion de base (MacAskill et al., 2014). Pris ensemble, ces résultats suggèrent que le circuit BLA – NAc joue les rôles nécessaires et critiques pour l'apprentissage par renforcement et, supposément, pour des comportements analogues à ceux d'une dépendance.

HIPPOCAMPAL – CIRCUIT STRIATAL

L’hippocampe ventral (vHPC) est une autre source importante d’apport glutamatergiques dans le NAc, en particulier dans la coque médiale (Zhu et al., 2016). En effet, les neurones vHPC activent les MSN NAc, avec des entrées plus fortes sur les MSN exprimant D1R plutôt que sur D2R. Cette voie vHPC – NAc est également affectée par l'exposition à la cocaïne. Après des injections répétées de cocaïne non contingentes, le biais dans l'amplitude des courants excitateurs dans les D1R- et D2R-MSN est supprimé, ce qui suggère que la voie vHPC-NAc est capable de médier la plasticité synaptique induite par le médicament (MacAskill et al., 2014). En effet, les lésions du subiculum dorsal entraînent une hyperactivité, tandis que les lésions du subiculum ventral réduisent les réponses locomotrices à l'amphétamine et entravent l'acquisition de l'auto-administration de cocaïne (Caine et al., 2001; Rogers et Voir, 2007). Fait intéressant, la voie vHPC – striatal est potentialisée après l’exposition au médicament (Britt et al., 2012) et soutient la discrimination des actions liées à la drogue dans la chambre opérante (Pascoli et al., 2014). Ainsi, les entrées de l'hippocampe dans l'ANc, en particulier dans la coque, seraient fortement impliquées à la fois dans l'effet stimulant psychomoteur et dans le traitement de l'information des valeurs contextuelles. La prépondérance des preuves suggère que l’hippocampe est nécessaire à l’expression de comportements analogues à une toxicomanie.

VOIES DIRECTES ET INDIRECTES STRIATALES

Comme décrit ci-dessus, les MSN GABAergic constituent la voie directe ou indirecte en fonction de leurs objectifs de projection. La voie directe comprend des MSN exprimant D1R qui projettent directement des noyaux de sortie des ganglions de la base, tels que le noyau substantia nigra ou le noyau sous-thalamique. En revanche, la voie indirecte est composée de MSN exprimant D2R qui se projettent sur d’autres noyaux des noyaux gris centraux qui innervent ensuite les noyaux de sortie (par exemple, le globus pallidus externa) (Gerfen et Surmeier, 2011). Le D1R est un G_{s / a} récepteur couplé aux protéines dont l'activation entraîne la stimulation de l'adénylyl cyclase, alors que le D2R est un G_{je / a} récepteur couplé aux protéines dont l'activation inhibe l'adénylyl cyclase (Neve et al., 2004). L’inhibition chimiogénétique des D1R-MSN dans le striatum dorsal supprime la sensibilisation locomotrice, tandis que l’inhibition des D2R-MSN favorise l’activité locomotrice après une exposition à l’amphétamine (Ferguson et al., 2011). En outre, les D1R-MSN striatals dorsaux sont probablement un médiateur dans l’acquisition de comportements renforcés et de préférence de lieu, alors que les D2R-MSN jouent un rôle suffisant pour l’aversion pour le lieu (Kravitz et al., 2012). L’inhibition chimiogénétique des D2R-MSN striatales accroît la motivation pour la cocaïne (Bock et al., 2013).

L’expression de D1R est nécessaire pour produire un comportement d’auto-administration de cocaïne (Caine et al., 2007). En revanche, D2R n’est pas essentiel pour le comportement d’auto-administration (Caine et al., 2002), mais l'activation de D2R-MSN striatal nuit plutôt à la sensibilisation locomotrice (Lobo et al., 2010). En outre, l’ablation des MSN striatales exprimant D2R entraîne une augmentation du taux de CPP des amphétamines (Durieux et al., 2009), suggérant que les MSN exprimant D2R dans la NAc jouent un rôle inhibiteur dans les comportements de type toxicomanie. Pris ensemble, ces éléments de preuve suggèrent que l'expression de comportements analogues à la dépendance est contrôlée par l'activité équilibrée des D1R et des D2R, qui sont exprimés de manière différentielle dans des sous-types distincts de neurones de projection dans le striatum. Cependant, il reste encore difficile d’établir de manière concluante des rôles différentiels pour chaque type de MSN dans les comportements de type dépendance.

Les axones des D1R-MSN et des D2R-MSN situés dans l'ANc innervent le pallidum ventral (VP) (Creed et al., 2016). Ces voies semblent coder la direction générale des sorties comportementales. La normalisation de la plasticité induite par la cocaïne au niveau des synapses NAc – VP par modulation optogénétique de la voie directe indique que la voie collatérale NAc – VP composée de D1R-MSN est nécessaire à la sensibilisation locomotrice et au maintien de la motivation des personnes cherchant de la cocaïne (Creed et al., 2016). De manière intéressante et également en accord avec les résultats optogénétiques, la sensibilisation induite par le médicament (par exemple, l’amphétamine) est bloquée par le G_srécepteur couplé au récepteur A2a de l'adénosine, un marqueur de D2R-MSN, exprimant des neurones (Farrell et al., 2013). Ainsi, l'activation des D2R-MSN semble conduire à une inhibition latérale des D1R-MSN dans le NAc afin de contrôler les comportements liés aux récompenses. L’exposition à la cocaïne supprime cette inhibition latérale qui favorise ainsi la sensibilisation comportementale (Dobbs et al., 2016).

COMPOSANTS SUPPLÉMENTAIRES SOUS-TENDANT DES COMPORTEMENTS SIMILAIRES À LA TOXICOMANIE

Dans la progression de la toxicomanie, la rechute est la récurrence de la dépendance qui avait évolué vers le rétablissement ou la rémission. Le stress est un stimulus important pour déclencher une rechute (Kalivas et McFarland, 2003), et les drogues addictives qui ont des effets hédoniques peuvent aider à faire face aux conditions stressantes. Il existe de nombreuses preuves selon lesquelles le stress augmente la fréquence des rechutes, mais les mécanismes cellulaires et moléculaires commencent tout juste à être abordés. Par exemple, l’activation de la kinase extracellulaire régulée par le signal par le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) dans la voie mésostriatale est nécessaire pour l’acquisition de la sensibilisation induite par le médicament et de la CPP (Lobo et al., 2010). L’activation des neurones dopaminergiques à médiation BDNF est contrôlée par le facteur de libération de corticotropine (CRF; également connu sous le nom d’hormone de libération de corticotropine), qui est libéré dans des conditions stressantes (Walsh et al., 2014). La signalisation CRF, qui découle des structures étendues de l'amygdale, y compris l'amygdale centrale, peut contribuer à l'amorçage de la recherche de drogue dans des conditions stressantes (Shaham et al., 2000).

Un autre facteur à prendre en compte dans la toxicomanie est la connectivité entre les ensembles neuronaux qui résulte de l’association entre les entrées sensorielles et l’effet hédonique des drogues. Considérant que la plasticité induite par le médicament se produit dans un petit sous-ensemble de neurones striataux activés (Koya et al., 2012), la connectivité neuronale changerait entre les neurones recrutés par le médicament et les autres composants neuronaux, ce qui sculpterait l’acquisition et l’expression de la mémoire liée au médicament. Des recherches supplémentaires consacrées à cette ligne d’étude permettront de mieux comprendre le comportement addictif induit par les circuits.

CONCLUSION

Les enquêtes sur les comportements liés à la toxicomanie à l’échelle du circuit et sur des circuits spécifiques visent à élucider les mécanismes de la toxicomanie et à offrir une intervention thérapeutique efficace contre la toxicomanie. Les données accumulées indiquent que le striatum est une région cérébrale clé impliquée dans la toxicomanie, car les circuits de la striatalité jouent un rôle essentiel dans l’instauration de comportements analogues à la toxicomanie et jouent un rôle essentiel à tous les stades de sa progression, de l’exposition initiale à la rechute. Des études utilisant des stratégies optogénétiques et chimiogénétiques ont révélé des circuits neuronaux distincts, pertinents pour la progression de la toxicomanie, et des circuits partagés ayant des conséquences comportementales communes après une exposition à divers psychostimulants (Fig. 2). L'activation-inactivation ou la potentialisation-dépotentiation sélectif par circuit striatal précède l'altération significative des comportements analogues à la dépendance, corroborant l'effet net d'un circuit individuel sur la progression de la dépendance. Après une exposition à des psychostimulants, l'activité motrice est contrôlée par les entrées dans le striatum provenant du vHPC et de l'amygdale et par les voies directes et indirectes permettant d'augmenter les niveaux de dopamine dans le striatum. Ces voies sont également nécessaires pour coder les composants de l'apprentissage et des mémoires liés à la drogue entraînant une dépendance après une utilisation répétée. En outre, la rechute de médicaments psychostimulants après l’abstinence implique en grande partie le PFC, qui se projette sur le striatum ventral, pour l’expression de comportements de manque ou de recherche compulsive de drogues. Parmi les circuits striataux impliqués dans la progression de la toxicomanie, l'activation des voies indirectes shell IL-NAc et D2R-MSN striatale est efficace pour inhiber l'expression comportementale associée. En effet, des mécanismes de protection naturels de la voie indirecte striatale ont été décrits (Bock et al., 2013), et il a été démontré que la restauration sélective, sélective dans le circuit, de la transmission synaptique normalisait les fonctions du circuit et le comportement des animaux de sauvetage (Lüscher et al., 2015). Par conséquent, les modulations spécifiques à un circuit constituent une solution clé prometteuse pour la mise au point d'interventions thérapeutiques efficaces qui améliorent (voire guérissent) la dépendance à chaque étape du processus de dépendance.

 

Fig. 2

Circuits striataux distincts impliqués dans la progression des comportements liés à la dépendance.

REMERCIEMENTS

Références