Réseau de récompense des ganglions cortico-basaux: microcircuits (2010)

Neuropsychopharmacologie. 2010 Jan; 35 (1): 27 – 47.

Publié en ligne 2009 Aug 12. est ce que je:  10.1038 / npp.2009.93

PMCID: PMC2879005

NIHMSID: NIHMS204857

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Abstract

De nombreux systèmes de récompense du cerveau convergent vers le noyau accumbens, une région richement innervée par des afférents excitateurs, inhibiteurs et modulateurs représentant les circuits nécessaires pour sélectionner des comportements motivés adaptatifs. Le subiculum ventral de l'hippocampe fournit des informations contextuelles et spatiales, l'amygdale basolatérale transmet une influence affective et le cortex préfrontal fournit un impact d'intégration sur le comportement orienté vers un but. L'équilibre de ces afférents est sous l'influence modulatrice des neurones dopaminergiques dans la zone tegmentale ventrale. Cette région du mésencéphale reçoit son propre mélange complexe d'entrées excitatrices et inhibitrices, dont certaines n'ont été identifiées que récemment. Une telle régulation afférente positionne le système dopaminergique de manière à biaiser un comportement orienté vers un objectif basé sur des pulsions internes et des contingences environnementales. Les conditions qui aboutissent à une récompense favorisent la libération phasique de dopamine, qui sert à maintenir un comportement continu en potentialisant sélectivement la commande subiculaire ventrale vers les accumbens. Les comportements qui ne parviennent pas à produire une récompense attendue diminuent la transmission de la dopamine, ce qui favorise le passage à de nouvelles stratégies comportementales par le cortex préfrontal. En tant que tel, le système de récompense limbique est conçu pour optimiser les plans d'action pour maximiser les résultats de récompense. Ce système peut être réquisitionné par des drogues d'abus ou des troubles psychiatriques, entraînant des comportements inappropriés qui soutiennent l'échec des stratégies de récompense. Une appréciation plus complète des circuits interconnectant le noyau accumbens et la zone tegmentale ventrale devrait servir à faire progresser la découverte de nouvelles options de traitement pour ces conditions.

Mots clés: accumbens, dopamine, cortex préfrontal, région tegmentale ventrale, glutamate, GABA

INTRODUCTION

La neurotransmetteur dopamine (DA) est libérée par des neurones situés dans la région tegmentale ventrale du cerveau (VTA) qui présentent de larges projections dans des régions connues pour être impliquées dans les processus de récompense et dans la conduite d'un comportement orienté vers un objectif (Sage, 2004; Grace et al2007; Ikemoto, 2007). Le noyau accumbens (NAc) est une région du cerveau dans laquelle convergent plusieurs de ces systèmes. Le NAc joue un rôle central dans l'intégration des systèmes afférents corticaux sous l'influence modulatrice du DA. À leur tour, le NAc et bon nombre de ses entrées participent également à la régulation directe ou indirecte des états d'activité des neurones DA. En examinant le moteur afférent de la NAc, sa modulation par DA et la régulation afférente des cellules VTA DA, cet article tente de tracer un circuit fonctionnel qui illustre la fonction de ces deux structures majeures dans la modulation des réponses comportementales servant l'acquisition de récompense.

ACCUMBENS DU NUCLEUS

Connectivité

Le NAc fait partie du complexe striatal ventral et sert de région critique où les motivations dérivées des régions limbiques s’interfacent avec les circuits de commande motrice pour réguler le comportement approprié ciblé sur les objectifs (Mogenson et al1980; Groenewegen et al1996; Nicola et al2000; Zahm, 2000; Sage, 2004). Comme d'autres parties du complexe striatal, le NAc reçoit de nombreuses afférences excitatrices du cortex cérébral et du thalamus. Il se projette sur le pallidum ventral (VP), qui innerve les divisions médiodorsale et thalamique, complétant ainsi les boucles cortico – striato – pallidales – thalamocorticales (Zahm et Brog, 1992; O'Donnell et al1997). Ensemble, ces structures forment des composants essentiels du circuit permettant d'optimiser la réponse comportementale aux récompenses et aux associations conditionnées. Les altérations de la transmission synaptique au sein de divers éléments de ce circuit sont fortement impliquées dans le développement de troubles addictifs (Kalivas et al2005; Robbins et al2008; Carlezon et Thomas, 2009).

Divisions

La NAc est divisée en deux territoires principaux: le noyau est la partie centrale située juste en dessous et continue avec le striatum dorsal et entourant la commissure antérieure, et la coquille occupe les parties les plus ventrales et médiales de la NAc. Une troisième division du pôle rostral a également été identifiée (Zahm et Brog, 1992; Zahm et Heimer, 1993; Jongen-Rêlo et al1994). Les districts centraux et coquilliers de l'ANc partagent des caractéristiques striatales, en ce sens qu'environ 90% des cellules sont des neurones de projection épineux moyens typiques (Meredith, 1999). Les autres sont des interneurones du circuit local, y compris des cellules cholinergiques et de la parvalbumine (Kawaguchi et al1995). La morphologie cellulaire, la neurochimie, les schémas de projection et les fonctions des cellules diffèrent par leur noyau et leur coquille (Heimer et al1991; Meredith et al1992; Zahm et Brog, 1992; Zahm et Heimer, 1993; Jongen-Rêlo et al1994; Meredith et al1996; Usuda et al1998; Meredith, 1999). La division des coquilles, et en particulier son aspect médial, est souvent associée de manière plus visible à la récompense du médicament (Carlezon et al1995; Rodd-Henricks et al2002; Ventes et Clarke, 2003; Ikemoto, 2007), même si le noyau contribue également à des comportements motivés conditionnés, notamment la recherche de drogues (Kalivas et McFarland, 2003; Robbins et al2008).

Des compartiments qui se superposent au moins en partie à la structure du patch et de la matrice du striatum dorsal se superposent au noyau et à la coque des éléments secondaires de la coquille, ce dernier étant basé sur les motifs laminaires d'afférences corticales et de multiples marqueurs biochimiques spécifiques (Gerfen, 1992). Pour la NAc, il a été difficile de définir une organisation patch-matrix simple et la plupart des auteurs s'accordent pour dire que la ségrégation compartimentée des cellules et des canaux d'entrée-sortie dans cette région est extrêmement complexe (Voorn et al1989; Martin et al1991; Zahm et Brog, 1992; Jongen-Rêlo et al1993; Meredith et al1996; van Dongen et al2008).

Afférents: excitateurs

Plusieurs zones associées aux limbiques fournissent l'innervation corticale excitatrice à la NAc (Figure 1), y compris les divisions médiales et latérales du cortex préfrontal (PFC), du cortex entorhinal et du subiculum ventral de l'hippocampe (vSub) et de l'amygdale basolatérale (BLA) (Kelley et Domesick, 1982; Kelley et al1982; Groenewegen et al1987; Kita et Kitai, 1990; McDonald, 1991; Berendse et al1992; Brog et al1993; Totterdell et Meredith, 1997; Reynolds et Zahm, 2005). La coquille NAc est principalement innervée par les parties ventrales des cortex insulaires pré-limbiques, infralimbiques, orbitaux médians et agranulaires ventraux, tandis que le noyau reçoit des apports provenant principalement des parties dorsales du cortex prelimbique et des aires insulaires agranulaires dorsales (Berendse et al1992; Brog et al1993). Les projets vSub sont essentiellement caudomedials avec une préférence pour la coquille NAc, alors que le subiculum dorsal se projette vers des régions plus rostrolatérales incluant le noyau (Groenewegen et al1987; Brog et al1993). La BLA génère une topographie complexe rostral à cœur et caudale à coquille qui varie également en fonction des compartiments patch-matrix de la NAc (Wright et al1996).

Figure 1 

Les principaux afférents reliant les centres du cerveau pour un comportement orienté vers un objectif avec l'ANac et la VTA Pour plus de clarté, seules quelques projections sont présentées et les principales voies d'effacement de l'ANc sont illustrées dans Figure 2. Le rouge indique les structures inhibitrices ...

Les neurones corticaux sont les promoteurs probables de comportements orientés vers les objectifs, le vSub fournissant des informations spatiales et contextuelles, le PFC fournissant le contrôle exécutif, y compris la commutation de tâches et l'inhibition de la réponse, et le BLA communiquant des informations concernant les associations conditionnées ainsi que la motivation affective (Moore et al1999; Wolf, 2002; Kalivas et al2005; Ambroggi et al2008; Ishikawa et al2008; Ito et al2008; Gruber et al, 2009a; Simmons et Neill, 2009). Le NAc fournit un site crucial pour la convergence de ces différents moteurs, bien que les structures corticales pertinentes maintiennent également des interconnexions (Figure 1; Swanson et Köhler, 1986; Sesack et al1989; Geai et al1992; Brinley-Reed et al1995; Bacon et al1996; Pitkänen et al2000).

Les afférences thalamiques du striatum ventral proviennent des noyaux médian et intralaminaire (Figure 1), y compris les noyaux paraventriculaire, paraténien, intermédiodorsal, médial central, rhomboïde, de réunion et parafasciculaire rostral (Kelley et Stinus, 1984; Berendse et Groenewegen, 1990; Smith et al2004). Chez le rat et le primate, le noyau NAc est principalement innervé par le canal intermédiodorsal, la coquille par le paraventriculaire et le pôle rostral par le noyau paraténial (Berendse et Groenewegen, 1990; Smith et al2004). Certains neurones thalamiques innervant l’ANc envoient des projections collatérales au PFC (Otake et Nakamura, 1998). Les fonctions des projections thalamostriatales sont moins bien étudiées que les voies corticostriatales. Néanmoins, les premiers sont susceptibles d’agir de manière éveillée et d’attirer l’attention sur des événements comportementaux importants (Smith et al2004).

Afférents: inhibiteurs / modulateurs

Il existe peu d’afférences inhibitrices fortes pour le NAc, bien qu’il existe des projections de GABA réciproques à partir du VP, d’autres parties du cerveau antérieur basal et du VTA (Brog et al1993; Groenewegen et al1993; Churchill et Kalivas, 1994; Van Bockstaele et Pickel, 1995; Wu et al1996). La coquille du NAc reçoit également une projection des neurones d’orexine (hypocrétine) dans l’hypothalamus latéral (Peyron et al1998). Bien que ce peptide soit souvent signalé comme excitateur, il semble avoir des actions inhibitrices sur les neurones NAc (Martin et al2002). Les projections additionnelles contenant un peptide de l'hypothalamus latéral expriment l'hormone concentrant la mélanine (Bittencourt et al1992).

La NAc reçoit également des afférences modulatrices du tronc cérébral, notamment des projections de DA et de GABA de la substance médiale nigra zona compacta (SNc) et de la VTA (Figure 1; voir 'Efférents' dans la section Zone tegmentale ventrale) (Voorn et al1986; Van Bockstaele et Pickel, 1995; Ikemoto, 2007). L’innervation des DA constitue un composant essentiel du circuit de récompense et est recrutée à la fois par des récompenses naturelles et par des psychostimulants (Koob, 1992; Sage, 2004; Ikemoto, 2007). Le NAc reçoit également des intrants de sérotonine et d’autres sérotonines du noyau du raphé dorsal (Van Bockstaele et Pickel, 1993; Brown et Molliver, 2000). Il y a une petite projection de noradrénaline du locus coeruleus (LC) et du noyau du tractus solitaire dirigé principalement vers la coquille NAc (Swanson et Hartman, 1975; Brog et al1993; Delfs et al1998) et d’autres afférents clairsemés d’autres régions du tronc cérébral, y compris le pédonculo-conjonctif tegmentum (PPTg), le noyau parabrachial et le gris périaqueductal (Brog et al1993).

Microcircuiterie

Les afférences corticales excitatrices de la NAc se synaptisent généralement sur les épines des neurones à épines moyennes. Moins de synapse sur les dendrites des interneurones du circuit local, avec une préférence pour les cellules GABA contenant de la parvalbumine vs neurones cholinergiques (Totterdell et Smith, 1989; Kita et Kitai, 1990; Meredith et Wouterlood, 1990; Meredith et al1990; Sesack et Pickel, 1990; Lapper et Bolam, 1992; Lapper et al1992; Sesack et Pickel, 1992b; Bennett et Bolam, 1994; Johnson et al1994; Totterdell et Meredith, 1997; Thomas et al2000; French et Totterdell, 2004; Smith et al2004; Français et al2005). Une série importante d’études menées par French et Totterdell a établi que de multiples sources d’innervation corticale convergent vers des neurones épineux moyens de la NAc. Ceci a été montré pour les entrées PFC et vSub ainsi que pour les projections BLA et vSub (French et Totterdell, 2002, 2003). Le fait que les afférences de PFC et de BLA convergent avec les projections de vSub suggère que les entrées de PFC et de BLA convergeront également vers au moins certains neurones à épines moyennes, compte tenu du degré élevé de co-convergence signalé. Les preuves physiologiques soutiennent également la convergence des entrées corticales vers les neurones épineux moyens, permettant l’intégration temporelle de la pulsion excitatrice (O'Donnell et Grace, 1995; Pinson, 1996; McGinty et Grace, 2009) (voir la section Interaction entre les entrées hippocampe et préfrontale). Il est possible que différents degrés de convergence afférente au sein du striatum ventral donnent lieu à des canaux d’entrée / sortie relativement séparés qui forment des ensembles fonctionnels (Pennartz et al1994; Groenewegen et al1999).

Les preuves accumulées suggèrent que les structures thalamiques intralaminaires médianes et rostrales se synapse principalement sur les épines dendritiques d’une manière similaire aux entrées corticostriatales, alors que les noyaux thalamiques intralaminaires caudaux entrent en contact plus commun avec les fûts dendritiques des neurones striatal et NAc, y compris les interneurones (Dubé et al1988; Meredith et Wouterlood, 1990; Lapper et Bolam, 1992; Sidibé et Smith, 1999; Smith et al2004).

Les afférences dopaminergiques de la synapse NAc sur les neurones GABA (Bouton et al1988) de morphologie moyennement épineuse (Pickel et Chan, 1990; Smith et al1999). La question de savoir si les axones de DA se synchronisent également sur les neurones de circuit locaux de l'ANc n'a pas été étudiée à fond Un rapport de synapses DA sur la classe des interneurones contenant de l’oxyde nitrique synthase (Hidaka et Totterdell, 2001). Une analyse ultrastructurale minutieuse dans le striatum dorsal n'a pas permis de révéler un apport synaptique de l'AD aux cellules cholinergiques (Pickel et Chan, 1990), qui expriment néanmoins des taux élevés de récepteurs D2 (Alcantara et al2003) et répondent donc aux niveaux de DA toniques dans l’espace extrasynaptique (Wang et al2006).

Pour les neurones moyennement épineux, les épines dendritiques qui reçoivent des synapses excitatrices des terminaisons des axones corticaux présentent parfois aussi des synapses de type inhibiteur ou modulateur des axones DA. Ceci a été démontré dans le NAc pour les trois sources afférentes corticales (Totterdell et Smith, 1989; Sesack et Pickel, 1990, 1992b; Johnson et al1994) de manière similaire aux projections corticales sur plusieurs régions striatales dorsales (Bouyer et al1984; Smith et al1994). L’étendue de cette convergence risque d’être plus importante dans le noyau que dans la division shell (Zahm, 1992), étant donné les arbres dendritiques moins étendus de neurones de coque (Meredith et al1992).

Chez le rat, la convergence de l'AD et les projections thalamostriatales ont également été rapportées pour l'innervation paraventriculaire médiane de la coquille de NAc (Pie et al2003) et pour les projections thalamostriatales présumées étiquetées pour le transporteur vésiculaire de glutamate de type 2 (VGlut2) (Mousse et Bolam, 2008). Dans le striatum dorsal des singes, les afférences caudales intralaminaires thalamiques ne convergent pas de manière synaptique avec les axones DA sur les épines dendritiques communes. Cependant, cela reflète probablement le placement plus proximal des synapses de cette division thalamique particulière (Smith et al1994, 2004).

La triade d'éléments: colonne vertébrale, synapse du glutamate et synapse du DA crée le potentiel pour le DA de moduler de manière discrète des sources spécifiques de transmission du glutamate dans des compartiments dendritiques distaux, par opposition à un effet plus généralisé sur l'excitabilité cellulaire globale. Cette configuration structurelle permet également des interactions présynaptiques entre le DA et le glutamate en limitant la distance de diffusion nécessaire à chaque émetteur pour atteindre les récepteurs extrasynaptiques du terminal nerveux apposant (Mousse et Bolam, 2008; Yao et al2008; Sesack, 2009).

D'autre part, la double convergence synaptique sur les épines communes est probablement une occurrence relativement peu fréquente dans l'ANc, sur la base d'estimations du striatum dorsal où elles représentent moins de 10% des épines (Wilson et al1983). De plus, toutes les épines qui reçoivent une entrée double ne peuvent pas être innervées par des axones DA. Ces observations suggèrent que les synapses des axones DA sur les axes dendritiques distaux, par opposition aux épines (Pickel et Chan, 1990; Zahm, 1992), jouent également un rôle important dans la modulation de sources discrètes de transmission du glutamate.

Contrairement aux arguments en faveur de la modulation sélective d'afférents particuliers du glutamate, des analyses quantitatives récentes suggèrent que les axones DA dans le striatum (et éventuellement par extension le NAc) sont agencés de manière à former un réseau de réseau de sorte que toutes les parties de cette région se situent à un micron près. DA synapse (Mousse et Bolam, 2008). L’importance de cette suggestion est soulignée par les rapports selon lesquels les récepteurs DA (1) sont principalement extrasynaptiques (Dumartin et al1998; Yao et al2008; Sesack, 2009), (2) DA communique par transmission de volume en plus du mode synaptique (Descarries et al1996; Mousse et Bolam, 2008), et (3) DA module l’excitabilité générale des neurones striataux et NAc (O'Donnell et Grace, 1996; Nicola et al2000; Surmeier et al2007).

Les données physiologiques appuient fortement les altérations par DA des réponses évoquées par les afférences corticales des neurones épineux de type NAc (Yang et Mogenson, 1984; O'Donnell et Grace, 1994; Nicola et al2000; Charara et Grace, 2003; O'Donnell, 2003; Brady et O'Donnell, 2004; Goto et Grace, 2005b) (voir la section Réglementation de l’activité NAc et son rôle dans la récompense). Comme discuté ci-dessus, de telles actions modulatrices peuvent refléter des effets synaptiques spécifiques ou des effets extrasynaptiques plus généralisés. Néanmoins, la convergence étroite des synapses DA et du glutamate sur les épines ou les dendrites distales fournit un substrat potentiel pour permettre la plasticité locale de la transmission du glutamate sur la base de l’expérience synaptique (Flores et al2005; Jour et al2006; Surmeier et al2007) ou une exposition chronique à des psychostimulants qui augmentent les niveaux de DA (Robinson et Kolb, 2004; Loup et al2004; Lee et al2006).

D'après les informations provenant d'études sur le striatum dorsal ou ventral, il semble que les neurones épineux moyens n'inhibent que faiblement leurs inhibitions (Taverna et al2004; couvertures et al2008). Cependant, une influence excitatrice potentielle a été rapportée dans le striatum dorsal, basée sur la facilitation induite par les peptides de la pulsion glutamatergique (Blomeley et al2009). Les neurones moyennement épineux sont plus fortement et réciproquement connectés aux neurones de circuit locaux (Izzo et Bolam, 1988; Pickel et Chan, 1990; Martone et al1992; Bennett et Bolam, 1994; Kawaguchi et al1995; Hussain et al1996; Taverna et al2007; couvertures et al2008), qui sont également interconnectés dans le NAc (Hussain et al1996) et le striatum dorsal (Kawaguchi et al1995). L'innervation des neurones de circuit locaux par les afférences corticales du striatum et du NAc (voir ci-dessus) fournit un circuit pour l'inhibition directe des cellules épineuses moyennes. Comme montré in vitro ou chez le rat anesthésié, cette inhibition est puissante et influence plusieurs neurones épineux moyens (maillet et al2005; couvertures et al2008; Gruber et al, 2009b). Cependant, lors de tâches comportementales chez des animaux éveillés, les schémas d'activité des interneurones striataux présumés sont très variables et indépendants, ce qui suggère qu'ils contribuent principalement aux détails spécifiques du traitement striatal plutôt qu'à la coordination globale du tir (Berke, 2008).

Efferents

Les principales projections de l’ANc concernent la VP, la substantia nigra, la VTA, l’hypothalamus et le tronc cérébral (Figure 2; Avoir et al1990; Zahm et Heimer, 1990; Heimer et al1991; Usuda et al1998; Nicola et al2000; Zahm, 2000; Dallvechia-Adams et al2001). Le noyau de NAc concerne principalement la partie dorsolatérale de la VP, le noyau entopédonculaire et la substantia nigra zona reticulata (SNr). La coquille abrite principalement la division ventromédiane de la VP, la substance interne, la région hypothalamique latérale, la région préoptique latérale, la SNc, la VTA, le noyau gris périqueducal, le noyau parabrachial et l’hypertension artérielle transpercée (Avoir et al1990; Zahm et Heimer, 1990; Heimer et al1991; Usuda et al1998). Les territoires de la VP touchent également certaines des mêmes cibles, la VP dorsolatérale innervant principalement les noyaux SNr et sous-thalamique et la VP ventromédiane se projetant vers la VTA, le cerveau antérieur basal et les régions préoptiques (Zahm, 1989; Zahm et Heimer, 1990). Il convient également de noter que les projections de la couche NAc sur la VTA influencent les cellules DA qui, à leur tour, se projettent sur le noyau NAc, créant ainsi une série de projections en spirale médiales à latérales permettant aux structures associées au limbique d’influencer la transmission dans des parties de plus en plus liées à la motricité des circuits des noyaux gris centraux. La preuve de cette organisation en boucle interne-latérale a été décrite pour la première fois chez le rat par Nauta dans 1978 (Nauta et al1978) et ultérieurement vérifiée par d'autres chez le rat et le chat (Somogyi et al1981; Groenewegen et Russchen, 1984; Heimer et al1991; Zahm et Heimer, 1993). Chez le primate, où les subdivisions fonctionnelles du striatum sont très discrètes, l’organisation en spirale des projections striatonigral – striatal apparaît plus raffinée et a été caractérisée de la manière la plus minutieuse (Avoir et al2000).

Figure 2 

Voies de sortie hypothétiques directes et indirectes par lesquelles le noyau et l'enveloppe d'ACN peuvent respectivement inhiber ou inhiber les voies motrices adaptatives pour maximiser l'acquisition de la récompense. Seules les principales projections sont présentées. Le rouge indique les structures inhibitrices et ...

Parmi les différentes sorties de NAc et VP, un sous-ensemble peut être considéré comme fonctionnellement analogue aux voies directe et indirecte impliquées dans l'activation comportementale et l'inhibition de la réponse (Figure 2; Alexandre et al1990). Cette organisation est plus striatale pour le noyau que pour la division shell (Zahm, 1989; Zahm et Brog, 1992; Nicola et al2000). La trajectoire directe depuis le cœur de l’ANac implique principalement des projections au SNr (Montaron et al1996) et de là au thalamus médiodorsal. La VP dorsolatérale, qui est également visée par le noyau NAc, ne semble avoir que des projections mineures sur le thalamus médiodorsal (Zahm et al1996; O'Donnell et al1997) mais permet néanmoins certaines actions directes sur l'activité thalamique (Lavin et Grace, 1994). Par voie directe, l'activation corticale des neurones NAc conduit finalement à la désinhibition de plans d'action appropriés facilitant l'acquisition de récompenses. Le circuit indirect traverse le noyau dorsolatéral VP et sous-thalamique avant d’atteindre le SNr (Figure 2). L’activation corticale de ce circuit est susceptible d’inhiber les régimes moteurs mal adaptés, soit pour obtenir une récompense, soit pour éviter une sanction (Vison, 1996; Redgrave et al1999).

Une simple division des neurones de la coquille NAc en voies directes et indirectes est compliquée par le fait que la coquille est en réalité une structure hybride: partie des ganglions de la base et partie de la région limbique (Zahm, 1989; Zahm et Heimer, 1990; Heimer et al1991; Zahm et Brog, 1992). En plus d'être une extension ventrale du striatum, avec des types de cellules striatales et des connexions entrée-sortie, la coquille fait également partie du complexe d'amygdale étendu avec des projections sur des structures hypothalamiques et du tronc cérébral importantes pour le contrôle moteur viscéral et l'affect (Alheid et Heimer, 1988; Waraczynski, 2006).

Malgré ces difficultés, certaines théories concernant les voies directes et indirectes impliquant la coquille de NAc ont été avancées (Figure 2). Par exemple, il a été suggéré que les projections directes et indirectes pourraient impliquer le VP ventromedial (Nicola et al2000), avec les cellules en contact direct avec le circuit qui font saillie dans le thalamus médiodorsal (O'Donnell et al1997) et les projections indirectes impliquant des neurones VP qui se projettent ensuite sur le noyau sous-thalamique. Des parties du cerveau antérieur basal et de l’hypothalamus peuvent également jouer le rôle de structures de sortie pour les fonctions motrices viscérales, avec des projections provenant directement de la NAc (et produisant une inhibition) ou indirectement par le biais de la VP (et produisant finalement une désinhibition) (Nicola et al2000). Cependant, le fait que ces cibles ne présentent que des projections mineures sur des souches de noyaux thalamiques essentiellement non spécifiques est comparé à des parties plus dorsales des circuits des noyaux gris centraux (Heimer et al1991; O'Donnell et al1997; Zahm, 2006).

Une troisième possibilité est que les voies directes et indirectes à partir de la coquille NAc convergent vers la VTA, ce qui peut servir de structure de sortie des ganglions de la base via des projections vers le thalamus médiodorsal. La voie directe passerait de l'ANc à la VTA, tandis que la voie indirecte impliquerait d'abord la connexion au VP ventromédial, puis ses projections à la VTA. Bien que les neurones VTA DA ne se projettent que faiblement sur le thalamus chez le rat (Groenewegen, 1988), ils fournissent une innervation étendue des structures thalamiques médianes chez le singe (Sánchez-González et al2005; Melchitzky et al2006). De plus, les cellules non DA semblent participer à ces projections chez le rat et le primate (Sánchez-González et al2005; Melchitzky et al2006; Del-Fava et al2007). Bien que pas encore testés directement, il est probable que beaucoup d'entre eux sont des neurones GABA VTA servant de cellules de sortie traditionnelles des ganglions de la base.

Dans le striatum dorsal, les voies de sortie directes et indirectes se distinguent également par l’expression de différents sous-types de récepteurs DA, les récepteurs D1 étant la sous-classe dominante dans les neurones striataux à voie directe et les récepteurs D2 exprimés principalement par les cellules à voie indirecte (Gerfen et al1990; Surmeier et al2007; Sesack, 2009). Cette distinction est plus évidente dans les études anatomiques (Hersch et al1995; Le Moine et Bloch, 1995; Deng et al2006), alors que les enregistrements électrophysiologiques ont tendance à indiquer des cellules répondant aux agonistes sélectifs des deux récepteurs (Uchimura et al1986; Surmeier et al1992; Cepeda et al1993). Certains aspects de cette controverse ont été résolus par la découverte que de nombreux neurones spinaux moyens striataux sont capables d’exprimer des sous-types de récepteurs mixtes appartenant aux familles D1 (D1 ou D5) et D2 (D2) étendues (Surmeier et al1996) et par la découverte que des mécanismes indirects complexes peuvent expliquer certains cas de coexpression physiologique apparente des récepteurs D1 et D2 (Wang et al2006; Surmeier et al2007).

Différentes populations de neurones à épine moyenne NAc semblent également exprimer les récepteurs D1 ou D2 de manière sélective (Le Moine et Bloch, 1996; Lee et al2006), bien que cette ségrégation soit moins complète que celle du striatum dorsal. De plus, la plus grande expression globale des récepteurs DA D3 dans les neurones NAc (Le Moine et Bloch, 1996) indique une probabilité plus élevée de profils de réponse physiologique mixtes (Uchimura et al1986) dans cette région. En général, les récepteurs D2 sont principalement exprimés dans les neurones NAc projetant vers la VP et rarement dans ceux innervant le mésencéphale, alors que les récepteurs D1 sont exprimés dans les deux populations cellulaires (Robertson et Jian, 1995; Lu et al1997, 1998).

Réglementation de l'activité NAc et son rôle dans la récompense

Modulation par DA

La dopamine exerce des effets multiples et complexes sur les neurones du complexe striatal. La DA agissant sur les récepteurs D2 inhibe puissamment les neurones NAc (Blanc et Wang, 1986; Lin et al1996; O'Donnell et Grace, 1996). En revanche, la stimulation des récepteurs D1 potentialise l’entraînement glutamatergique (Cepeda et al1998; Chergui et Lacey, 1999; West et Grace, 2002). Les données de confirmation proviennent de l'examen des effets d'antagonistes appliqués localement in vivo, de sorte que les antagonistes D2 augmentent le déclenchement des neurones NAc et que les antagonistes D1 diminuent l’excitabilité cellulaire (West et Grace, 2002). De plus, des études ont montré que le DA modulait puissamment les interactions entre jonctions lacunaires entre neurones NAc en augmentant le synchronisme entre neurones (Onn et Grace, 1994; Onn et al2000). Un tel effet est susceptible d'être particulièrement efficace dans la transmission latérale des changements lents de tension membranaire, tels que ceux qui se produisent pendant les états `` up '' des neurones NAc (O'Donnell et Grace, 1995). Par conséquent, la DA a des effets multiformes à la fois en modifiant l’activité neuronale NAc et en modulant l’équilibre des entrées afférentes et leur intégration, vraisemblablement de manière à façonner de la manière la plus efficace un comportement orienté vers un objectif.

Entrées du subiculum ventral

Neurones dans la NAc lors de l'enregistrement in vivo sont connus pour présenter des états ascendants (O'Donnell et Grace, 1995). Les états actifs semblent fonctionner comme un mécanisme de déclenchement en ce sens que les neurones ne déchargent que des potentiels d'action de l'état dépolarisé. Les états actifs sont alimentés par une entrée afférente du vSub de l'hippocampe (O'Donnell et Grace, 1995). Le vSub est bien placé pour fournir une telle influence de modulation. Le vSub reçoit des entrées afférentes d’un certain nombre de régions liées à (1), par exemple l’amygdale et LC (Oleskevich et al1989; Schroeter et al2000; Français et al2003) (2) localisation spatiale, p.ex. hippocampe dorsal / CA1 (Amaral et al1991) et (3) fonctions cognitives supérieures, par exemple entrées indirectes à partir du PFC (O'Mara, 2005). Le vSub est lui-même impliqué dans la régulation centrale du stress (Herman et Mueller, 2006) et de comportements dépendants du contexte (Jarrard, 1995; Maren, 1999; Sharp, 1999; Fanselow, 2000). Ainsi, en intégrant des informations spatiales et affectives, le vSub est positionné pour fournir des informations concernant la valence affective des localisations dans l’espace, ce qui serait essentiel pour évaluer les processus dépendants du contexte. En effet, plusieurs événements dans lesquels le contexte est important, tels que le conditionnement de la peur dépendant du contexte (Fanselow, 2000; Maren et Quirk, 2004), les réponses comportementales au stress (Bouton et Bolles, 1979; Bouton et roi, 1983), ou sensibilisation aux amphétamines (Vezina et al1989; Badiani et al2000; Crombag et al2000), sont perturbés par l’inactivation du vSub (Lodge et Grace, 2008; Valenti et Grace, 2008).

Le lecteur vSub des neurones NAc est puissamment modulé par le système DA. En particulier, les agonistes D1 augmentent le lecteur vSub des neurones NAc. Ceci est probablement dû à un effet sur le neurone NAc lui-même plutôt qu’à une action présynaptique, compte tenu des résultats des expériences sur impulsions appariées (Goto et Grace, 2005b) et l’absence de récepteurs présynaptiques D1 dans le striatum (Hersch et al1995). Cette modulation afférente est principalement affectée par la libération de DA phasique (Grace, 1991; Goto et Grace, 2005b) entraîné par un tir de neurone DA (Grace, 1991). Étant donné que les neurones DA émettent des pointes de pics lorsqu’ils sont exposés à des stimuli signalant un événement enrichissant (Schultz, 1998b), la capacité des rafales à potentialiser la transmission vSub-NAc devrait être impliquée dans la sélection du comportement lié à la récompense. L’entrée DA affecte effectivement la projection vSub – NAc d’une manière comportementale. Ainsi, lorsque le vSub est déconnecté du NAc en inactivant unilatéralement le vSub et en injectant un antagoniste de D1 dans le NAc controlatéral, il se produit une perturbation dans l'acquisition du comportement appris chez le rat (Goto et Grace, 2005b). En plus de la modulation DA, l’entrée vSub est également perturbée par des médicaments psychotomimétiques tels que la phencyclidine. L’administration de doses de phencyclidine efficaces sur le plan comportemental atténue de manière puissante les états induits par le vSub dans les neurones NAc (O'Donnell et Grace, 1998).

L'entraînement du NAc par le vSub présente également une plasticité en réponse à une activation répétée. Ainsi, la stimulation tétanique du vSub conduit à une potentialisation à long terme (LTP) dans la voie vSub-NAc. Cela dépend également de la stimulation des récepteurs D1, étant donné que le blocage des récepteurs D1 empêche l’induction de la LTP (Goto et Grace, 2005a). De plus, l’induction de la LTP dépend de NMDA (Goto et Grace, 2005a).

Entrées corticales préfrontal

Le cortex préfrontal médial (mPFC) possède également des entrées glutamatergiques dans le NAc. Cependant, son impact dépend fortement du moment de son activation. Une brève stimulation de la mPFC produit un potentiel excitateur au sein de la NAc (O'Donnell et Grace, 1993, 1994) de plus, cette entrée de mPFC est atténuée de manière puissante et sélective par la stimulation du récepteur D2 qui agit de manière présynaptique sur les terminaux de mPFC (O'Donnell et Grace, 1994; Ouest et al2002). Cette stimulation des récepteurs D2 est favorisée principalement par les taux de DA toniques dans le NAc, lesquels dépendent à leur tour de l'activité de la population de neurones DA (Floresco et al2003; Goto et Grace, 2005b). Contrairement à l'entrée vSub, la déconnexion de la mPFC de la NAc (par inactivation unilatérale de la mPFC et stimulation des récepteurs D2 dans la NAc controlatérale) n'interfère pas avec l'apprentissage d'une tâche, qui est probablement plus dépendante de la voie vSub – NAc. . Cependant, une telle déconnexion interfère avec les stratégies de commutation (Goto et Grace, 2005b). En revanche, en utilisant la stimulation par impulsions appariées, il est clair que l’activation de la mPFC induit également un potentiel inhibiteur ultérieur qui diminue l’excitabilité neuronale de NAc (O'Donnell et Grace, 1993).

La stimulation tétanique de la mPFC induit également une PLT dans la voie mPFC – NAc; bien que les caractéristiques de la PLT soient différentes de celles évoquées par la stimulation vSub. Spécifiquement, en plus d’être atténuée par la stimulation D2, l’induction de la PLT dans la voie mPFC – NAc ne dépend pas des récepteurs NMDA (Goto et Grace, 2005a).

Entrées d'amygdale

La BLA constitue la troisième contribution majeure à la NAc. L’amygdale est une région impliquée dans l’expression de l’émotion et dans les comportements émotionnels appris (LeDoux, 2000). Cet afférent est également de nature glutamatergique (O'Donnell et Grace, 1995; Charara et Grace, 2003; French et Totterdell, 2003) et produit une longue latence et une excitation de longue durée au sein du NAc (O'Donnell et Grace, 1995) modulé par les récepteurs D1 (Charara et Grace, 2003). La BLA a également des interactions puissantes avec d'autres composants du système limbique. Par exemple, il fournit une forte excitation au vSub (Lipski et Grace, 2008) et au mPFC. La projection BLA – mPFC est importante dans les processus de conditionnement affectif (Laviolette et Grace, 2006). Ainsi, les neurones de la mPFC excités par la BLA présentent une excitation puissante par des stimuli associés à des événements aversifs (Laviolette et al2005; McGinty et Grace, 2008). De plus, cette réponse dépend d’une entrée DA intacte dans le mPFC (Laviolette et al2005). À son tour, le mPFC fournit une atténuation puissante de l’activation de la BLA par des stimuli sensoriels, comme le montrent les deux méthodes électrophysiologique (Rosenkranz et Grace, 2001, 2002) et dans des études d'imagerie humaine (Hariri et al2003). Ainsi, la reconnaissance de la saillance et la réponse acquise aux stimuli affectifs dépendent de l'interaction BLA-mPFC.

Interaction entre les entrées hippocampales et préfrontales

La convergence synaptique des entrées vSub, BLA et mPFC sur les mêmes ensembles de neurones NAc (O'Donnell et Grace, 1995; French et Totterdell, 2002, 2003), et leur modulation commune par DA, fournissent des preuves solides que l’ANa constitue un carrefour pour l’intégration d’informations sur le contexte environnemental et sur les processus cognitifs supérieurs. De plus, le vSub et le mPFC présentent des interactions complexes au sein de la NAc qui ont un impact sur le comportement dirigé vers un objectif. La nature de ces interactions dépend fortement du timing des entrées. Ainsi, la stimulation par vSub favorise puissamment le déclenchement des neurones NAc en évoquant des EPSP et en induisant des états actifs (O'Donnell et Grace, 1995). Cependant, la capacité du vSub à promouvoir le NAc dépend apparemment de plus que la projection directe du vSub – NAc. Le vSub projette également des projets dans la mPFC, qui, à son tour, des projets dans l’AN. Si le mPFC est inactivé, la capacité du vSub à conduire le NAc est fortement atténuée (Belujon et Grace, 2008). En revanche, si la voie vSub – NAc est stimulée à haute fréquence, la facilitation par le mPFC n'est plus nécessaire. Ainsi, le mPFC fournit un rôle «permissif» dans le lecteur vSub – NAc et la plasticité synaptique. Alternativement, si le mPFC est stimulé en premier, il atténuera le lecteur vSub en activant des circuits d'inhibition locaux (O'Donnell et Grace, 1993; Goto et O'Donnell, 2002). Par conséquent, si l'entrée du vSub arrive en premier, le mPFC facilitera cette commande. Cependant, si le mPFC est activé pour la première fois, l'entrée afférente vSub est atténuée.

Le vSub et le NAc présentent également des interactions dynamiques en ce qui concerne l'historique d'activation. Comme indiqué ci-dessus, une stimulation à haute fréquence du vSub ou du mPFC induira une PLT dans les voies respectives. Cependant, le vSub et le mPFC présentent également une concurrence entre ces systèmes afférents. Ainsi, la stimulation à haute fréquence du vSub induira non seulement une PLT dans la voie vSub-NAc, mais induira également une dépression à long terme (LTD) dans la voie mPFC-NAc. Une stimulation haute fréquence ultérieure de la mPFC inverse cette condition, provoquant l'induction de la PLT dans la voie mPFC – NAc tout en produisant une LTD dans la voie vSub – NAc. Par conséquent, l'activation d'un système afférent atténuera l'entraînement afférent du système alternatif (Goto et Grace, 2005a). Cet équilibre est davantage modulé par la DA, l'augmentation de la DA favorisant la voie vSub-NAc et la diminution de la DA favorisant la voie mPFC-NAc. Une telle condition pourrait avoir des conséquences importantes sur les comportements liés aux récompenses.

Comme indiqué ci-dessus, il est proposé que la voie vSub-NAc continue de répondre à une tâche apprise, alors que la voie mPFC-NAc facilite le passage à de nouvelles stratégies de réponse. Il a été démontré que les comportements menant au renforcement sont associés à l’activation du déclenchement de neurones DA (Schultz, 1998b). Ainsi, un comportement renforcé conduirait à la libération de DA, suivi par une potentialisation à médiation par le récepteur D1 de la volonté vSub-NAc de renforcer le comportement en cours. Dans le même temps, une version de DA produirait une atténuation induite par le récepteur D2 de l'entraînement mPFC – NAc et réduirait donc le nombre de commutations de tâches induites par mPFC. Inversement, lorsque la stratégie de réponse devient inefficace, il y aurait une baisse de l'activité des neurones DA (Hollerman et Schultz, 1998; Schultz et Dickinson, 2000). Une telle diminution de la transmission de l'AD devrait alors atténuer l'attitude de comportement en cours sous-médiée par le vSub tout en désinhibant la flexibilité comportementale induite par la mPFC. Cela devrait amener l'animal à abandonner sa stratégie comportementale actuelle et inefficace et à tester de nouvelles stratégies. Une fois qu'une nouvelle stratégie est jugée efficace, l'activation ultérieure du système d'AD, axée sur le renforcement, renforcerait le nouveau comportement en atténuant les entrées de mPFC et en facilitant le maintien de l'activité de vSub (Goto et Grace, 2008).

Rôle du striatum dorsal dans l'apprentissage par récompense

Des études ont démontré le rôle du DA dans le striatum ventral dans l’acquisition et l’expression des réponses et de la motivation appétitives (Montague et al2004). Il est de plus en plus évident que le striatum dorsal joue un rôle important dans les processus liés aux récompenses. En particulier, des études ont suggéré que le striatum dorsal est impliqué dans le comportement instrumental et dans la formation des habitudes. Ainsi, le renforcement initial des stimuli appétitifs et médicamenteux active les structures striatales ventrales (Bonson et al2002; Yin et al2008) cependant, avec une exposition répétitive, l’activation de davantage de structures striatales dorsales prédominera (Robbins et Everitt, 2002; Yin et al2008). On pense que cette transition du renforcement à la formation d’habitude est sous contrôle cortical frontal (Berke, 2003) et permet à un animal d’exercer une influence cognitive sur la prise de décision adaptative. Ainsi, lors d’expositions répétées à des abus de drogues, il y a activation progressive de plus de zones striatales dorsales (Porrino et al2004; Saka et al2004), et cette transition s'accompagne d'un changement similaire dans la publication de DA (Ito et al2002; Wong et al2006). Une telle transition peut être facilitée par les boucles interconnectées du système DA-striatal, dans lequel l'activation limbique affecte progressivement des régions plus cognitives et motrices de la boucle striatale (voir «Efférents» dans la section Nucleus accumbens).

ZONE TEGMENTALE VENTRALE

Connectivité

La dopamine et en particulier ses projections sur le complexe striatal ventral sont fortement impliquées dans la facilitation des comportements d'approche et l'apprentissage incitatif (Horvitz, 2000; Sage, 2004; Des champs et al2007; Ikemoto, 2007; Schultz, 2007; Redgrave et al2008). Les rapports susmentionnés indiquent que l'activité des neurones DA est influencée par une multitude de stimuli nouveaux, non associés initialement à des résultats comportementaux, mais potentiellement importants en raison de leur intensité élevée et de leur apparition rapide. Les neurones DA répondent également aux récompenses naturelles inattendues et aux signaux conditionnés qui prédisent les récompenses. La libération de DA dans les régions du cerveau antérieur peut être impliquée à la fois dans la réponse à la récompense et dans la facilitation d’actions motivées qui mènent à la récompense dans le futur. Par conséquent, DA a un impact plus important sur le comportement instrumental que sur la consommation réelle (Sage, 2004). La DA est particulièrement importante pour apprendre comment certains comportements génèrent des récompenses, et les animaux épuisés ne peuvent pas apprendre de telles associations ou ne parviennent pas à les maintenir (Sage et Rompre, 1989; Sage, 2004). La projection de l'AD à l'ANc contribue également aux avantages liés à la toxicomanie (Koob, 1992; Sage, 2004; Ikemoto, 2007), et la plasticité dans ce système est fortement impliquée dans les troubles addictifs impliquant une recherche compulsive de drogue (Loup et al2004; Doute et al2008).

Neurones

Les neurones dopaminergiques constituent environ 60 – 65% des cellules de la VTA (Swanson, 1982; Nair-Roberts et al2008). Ils sont très hétérogènes et varient en fonction de l’emplacement, des caractéristiques morphologiques, des cibles du cerveau antérieur, des influences afférentes, des propriétés de mise à feu et du contenu en protéines fixant le calcium, canaux ioniques, autorécepteurs, transporteur de DA et autres caractéristiques moléculaires (Smith et al1996; Sesack et Carr, 2002; Björklund et Dunnett, 2007; Lammel et al2008; Margolis et al2008). Les neurones non DA dans le mésencéphale ventral sont principalement GABAergiques et constituent environ 30 – 35% des cellules du VTA (Swanson, 1982; Mugnaini et Oertel, 1985; Steffensen et al1998; Nair-Roberts et al2008). Bien qu’on les désigne souvent sous le nom d’interneurones, les preuves les plus répandues indiquent que ces cellules émettent des projections à longue portée qui sont analogues à celles des neurones DA (Figure 1; Swanson, 1982; Van Bockstaele et Pickel, 1995; Steffensen et al1998; Carr et Sesack, 2000a). Les fonctions de ces projections GABA de la VTA n'ont pas encore été complètement explorées. Les données électrophysiologiques et anatomiques indiquent que les neurones VTA-GABA possèdent également des collatérales axonales locales innervant les cellules voisines (Johnson et North, 1992; Nugent et Kauer, 2008; Omelchenko et Sesack, 2009).

Récemment, une population de neurones du glutamate a également été découverte dans la VTA mais pas dans la SNc (Hur et Zaborszky, 2005; Kawano et al2006; Yamaguchi et al2007; Descarries et al2008). Ceux-ci semblent comprendre environ 2 – 3% des neurones VTA (Nair-Roberts et al2008). La connectivité détaillée de ces cellules prendra du temps à déchiffrer, étant donné leur faible nombre et le fait qu'elles ne peuvent être détectées que par sur place l’hybridation de l’ARNm VGlut2, un marqueur sélectif des neurones du glutamate sous-cortical (Duc et al2001). Néanmoins, il a été démontré que les cellules VTA glutamatergiques se projetaient au moins vers le PFC (Hur et Zaborszky, 2005) ainsi que localement (Dobi et Morales, 2007). Une partie des neurones du glutamate VTA contient également du DA, et bien que certaines études électrophysiologiques soient interprétées comme fournissant la preuve d’une colocalisation importante de ces émetteurs (Chuhma et al2004; Lavin et al2005), ceci n’est pas soutenu par des études anatomiques. Au lieu de cela, les estimations concernant le degré de colocalisation des marqueurs DA et du glutamate varient de 20 – 50% dans certaines subdivisions de la VTA (Kawano et al2006) à aussi peu que 2% de toutes les cellules DA de la VTA de rat adulte (Yamaguchi et al2007). L’étendue de la colocalisation semble également être régulée par le développement (Descarries et al2008), étant plus étendu chez les animaux périnatals et considérablement diminué chez les adultes. Une délimitation claire du degré de colocalisation du DA et du glutamate dans les diverses projections de la VTA et la signification fonctionnelle de cette colocalisation restent des sujets d'investigation importants.

Efferents

Les cellules dopaminergiques et GABA du mésencéphale ventral forment un continuum latéral à médian et, chez le rat du moins, se projettent grossièrement topographiques sur plusieurs régions du cerveau antérieur avec des ramifications minimes mais des chevauchements considérables dans les champs terminaux (Fallon et Moore, 1978; Nauta et al1978; Beckstead et al1979; Swanson, 1982; Loughlin et Fallon, 1983; Deutch et al1988; Van Bockstaele et Pickel, 1995; Gaykema et Záborszky, 1996; Carr et Sesack, 2000a; Hasue et Shammah-Lagnado, 2002; Björklund et Dunnett, 2007; Del-Fava et al2007; Ikemoto, 2007; Lammel et al2008). Il existe également des interconnexions considérables entre les subdivisions du complexe nigra – VTA, qui ont récemment été décrites avec élégance par Shammah-Lagnado et ses collègues (Ferreira et al2008) la majorité de ces connexions intra-régionales sont probablement non dopaminergiques (Dobi et Morales, 2007; Ferreira et al2008; Omelchenko et Sesack, 2009).

Les cellules de la SNc s’appliquent principalement au complexe striatal, bien que la partie latérale la plus extrême de celle-ci se projette vers l’amygdale (Loughlin et Fallon, 1983). Des neurones mieux positionnés à la frontière entre les projets SNc et VTA plus principalement dans les noyaux gris centraux (c’est-à-dire vers le NAc), et les cellules de cette région se projettent également vers le septum et d’autres parties du cerveau antérieur basal, du tubercule olfactif et de l’amygdala (Swanson, 1982; Loughlin et Fallon, 1983; Gaykema et Záborszky, 1996; Hasue et Shammah-Lagnado, 2002; Björklund et Dunnett, 2007; Ikemoto, 2007; Lammel et al2008). Les projections de la SNc et de la VTA atteignent également le noyau pallidum et le noyau sous-thalamique (Klitenick et al1992; Gaykema et Záborszky, 1996; Hasue et Shammah-Lagnado, 2002; Björklund et Dunnett, 2007; Smith et Villalba, 2008). Dans la VTA proprement dite se trouvent des neurones DA et GABA qui se projettent sur les cortex préfrontal, cingulé et périrhinal; certaines cellules à projection corticale sont également localisées dans la SNc (Carr et Sesack, 2000a; Björklund et Dunnett, 2007).

La subdivision de la VTA linéaire médiane la plus rostrale médiane s'étend largement sur le tubercule olfactif, la VP, les zones hypothalamiques préoptiques et latérales, le complexe habénulaire latéral, le thalamus médiodorsal et la région supraoculomotrice; projections mineures incluent le PFC, le BLA et le raphé dorsal (Klitenick et al1992; Gaykema et Záborszky, 1996; Del-Fava et al2007). La majorité des projections du noyau linéaire rostral semblent être non dopaminergiques (Swanson, 1982; Del-Fava et al2007). Les régions de VTA caudomédiale (caudolinéaire) et ventromédiane innervent le noyau du lit de la strie terminale, le pallidum et le cerveau antérieur basal, le noyau amygdaloïde central et le BLA (Hasue et Shammah-Lagnado, 2002; Del-Fava et al2007).

Chez le primate, la ségrégation relative des neurones à projection corticale résultant de la VTA n'est pas observée, et il a été démontré que les cellules DA de la SNc avaient des projections corticales (Williams et Goldman-Rakic, 1998; Björklund et Dunnett, 2007). De plus, l'innervation de l'AD dans le cortex est plus étendue chez les singes et les humains, en particulier dans les zones motrices primaires (Lewis et Sesack, 1997). En ce qui concerne les voies striatales, une topographie en spirale médiale à latérale qui implique également des projections de rétroaction réciproques a été rapportée (voir «Efférents» dans la section Nucleus accumbens). Fait intéressant, à mesure que l'on passe des groupes cellulaires médiaux aux groupes latéraux chez le rongeur, la proportion de neurones GABA qui se projettent parallèlement aux neurones DA diminue, passant de 60% dans la projection mésopréfrontale à 15 à 35% dans la projection mésoaccumbens et 5 à 15% dans la voie nigrostriatale (Swanson, 1982; Van Bockstaele et Pickel, 1995; Rodríguez et González-Hernández, 1999; Carr et Sesack, 2000a). De telles contributions des neurones GABA aux projections ascendantes du mésencéphale ventral n'ont pas été bien étudiées chez le singe.

Des études récentes de traçage chez le rat suggèrent que les projections de la VTA peuvent être parcellisées de différentes manières en fonction de caractéristiques anatomiques, physiologiques et moléculaires. Une topographie médiolatérale globale dans les projections efférentes du cerveau antérieur est reconnue depuis longtemps (Fallon et Moore, 1978; Beckstead et al1979). Plus récemment, Ikemoto (2007) a proposé un modèle dans lequel les projections mésostriatales issues de la VTA se composent de deux divisions principales: (1) une division postérieure avec des projections sur la partie interne et striatale du tubercule olfactif et de la coquille NAc interne; et (2) une région d'ATV latérale faisant saillie vers le noyau NAc, la coquille latérale et le tubercule olfactif latéral. Ces observations peuvent être interprétées dans une littérature plus détaillée détaillant les associations de récompense médicamenteuses plus fortes du postéromédien. vs antirétrovirale antérieure ainsi que de la coquille de NAc médiale et du tubercule olfactif, par rapport aux autres régions striatales (Ikemoto, 2007).

Historiquement, les projections de DA ascendantes ont également été divisées en deux parties le long d'une dimension dorso-ventrale: (1), un groupe de cellules dorsales exprimant un transporteur de DA faible et d'importants projets de calbindine dans le cortex, le striatum ventral (en particulier la coquille NAc) et les structures limbiques. et la matrice striatale; et (2), un groupe ventral de neurones se projette principalement dans le compartiment du patch striatal et comprend des neurones avec un transporteur de DA plus élevé et des niveaux de calbindine plus bas (Gerfen, 1992; Avoir et al1995; Björklund et Dunnett, 2007).

Enfin, Lammel (Lammel et al2008) travaillant dans le cerveau de souris a divisé les cellules DA du cerveau moyen en fonction de leurs cibles du cerveau antérieur et de leurs caractéristiques physiologiques, avec des cellules DA à action rapide (1) exprimant également de faibles taux d'ARNm pour le transporteur de DA vs TH et projection sur le PFC, le cœur de l’AcN, la coquille médiane de l’Ac et BLA; et (2) neurones DA à déclenchement lent se projetant vers la coquille latérale NAc et le striatum dorsolatéral. Dans les études futures, il importera de déterminer exactement comment chacun de ces différents groupes de population contribue aux fonctions du système d'AD plus vaste.

Afférents: excitateurs

La VTA reçoit des entrées d’espaces cérébraux largement répartis décrits comme formant une bande continue de neurones afférents non organisés en noyaux discrets (Geisler et Zahm, 2005). Cette bande s'étend du PFC au tronc cérébral médullaire et suit le trajet du faisceau de cerveau antérieur médial à travers l'hypothalamus latéral. Les cellules de ces zones ont les caractéristiques morphologiques et la connectivité caractéristiques du `` noyau isodendritique '' attribuées à l'origine à la formation réticulaire du tronc cérébral (Ramón-Moliner et Nauta, 1966; Geisler et Zahm, 2005). En outre, bon nombre de ces structures ne fournissent qu’un apport modeste à la VTA, mais elles innervent d’autres régions également afférentes à la VTA. Ces observations impliquent qu'il est peu probable que l'activité neuronale de la VTA soit influencée par un ensemble discret de structures cérébrales et que les neurones DA soient régulés par un réseau intégré d'entrées (Geisler et Zahm, 2005).

Pendant des années, on pensait que le VTA avait des afférents excitateurs provenant de quelques sources seulement. La majeure partie du manteau cortical ne se projette pas sur les structures du tronc cérébral. De plus, l'hippocampe n'a pas non plus de projection directe vers le tronc cérébral, malgré la médiation d'une influence physiologique importante sur les neurones VTA DA (voir «Modulation limbique de l'activité neuronale VTA DA» dans la section Zone tegmentale ventrale). Par conséquent, la seule projection corticale majeure vers le VTA provient du PFC (Figure 1), incluant principalement les cortex pré-limbiques et infralimbiques et, de manière moins robuste, les divisions cingulaire et orbitale (Beckstead, 1979; Phillipson, 1979a; Sesack et al1989; Sesack et Pickel, 1992b; Geisler et Zahm, 2005; Frankle et al2006; Geisler et al2007). La fonction de la voie PFC-VTA dans les circuits de récompense n’est pas claire, bien qu’elle permette apparemment une régulation essentielle de la plasticité des neurones DA qui peut être altérée par une exposition répétée à des drogues abusives ou stressantes (Wolf, 1998; Loup et al2004).

Le tracé du tracé ultrastructural indique que les axones du PFC se synchronisent sur les neurones du DA qui remontent au PFC, créant ainsi un circuit permettant au PFC de réguler l’ampleur de son retour modulateur par DA (Carr et Sesack, 2000b). Aucune preuve n'a été obtenue concernant les synapses des PFC pré-limiques et infralimbiques sur les neurones DA mésoaccumbens (Carr et Sesack, 2000b), bien que ces cellules puissent recevoir des intrants corticaux de structures extérieures aux régions médiales examinées par traçage des voies (Geisler et al2007; Omelchenko et Sesack, 2007). Les neurones GABA VTA sont également innervés par les synapses du PFC, et celles-ci semblent se projeter principalement vers le NAc par opposition au PFC (Carr et Sesack, 2000b). D'autres populations de cellules VTA DA ou GABA définies par projection de cibles n'ont pas encore été examinées en ce qui concerne l'entrée synaptique de PFC.

Le PPTg et le tegmentum laterodorsal (LDT) apportent également une contribution importante au SNc et au VTA (Figure 1; Lavoie et Parent, 1994; Oakman et al1995; Charara et al1996; Mena-Segovia et al2008). Dans le mésencéphale ventral, la VTA est innervée par le LDT et la PPTg caudale, alors que la SNc est innervée principalement par la PPTg rostrale (Mena-Segovia et al2008). Le SNr ne reçoit qu'une entrée minimale. Les synapses de la PPTg / LDT entrent en contact avec les neurones DA et non-DA GABAergiques de la VTA du rat et du singe (Charara et al1996; Omelchenko et Sesack, 2005). Des preuves ultrastructurales suggèrent que ces projections proviennent de neurones cholinergiques, glutamatergiques et GABAergiques (Charara et al1996; Garzón et al1999; Omelchenko et Sesack, 2005, 2006). L'utilisation du traçage des voies en association avec l'immunocytochimie révèle que des neurones LDT glutamatergiques et cholinergiques probables se synapse sur des cellules DA qui se projettent vers le NAc (Omelchenko et Sesack, 2005, 2006). Ces résultats sont en accord avec les observations neurochimiques selon lesquelles le blocage des récepteurs cholinergiques et glutamatergiques dans la VTA modifie la capacité de la stimulation par la PPTg / LDT à provoquer la libération de DA dans la NAc (Blaha et al1996; Forster et Blaha, 2000).

Les résultats des études anatomiques concordent également avec les preuves électrophysiologiques selon lesquelles le complexe PPTg – LDT excite les cellules DA et favorise le déclenchement en rafale (Futami et al1995; Lokwan et al1999; Floresco et al2003; Lodge et Grace, 2006b) (voir «Modulation limbique de l'activité neuronale VTA DA» dans la section Zone tegmentale ventrale). Le fait que les réponses inhibitrices sont moins souvent enregistrées, même si les cellules GABA représentent 30 à 40% des neurones PPTg / LDT (Wang et Morales, 2009), peuvent être liées à des observations selon lesquelles les synapses de type inhibiteur de cette région ont tendance à innerver les neurones de la VTA GABA plus souvent que les cellules DA (Omelchenko et Sesack, 2005). On pourrait s’attendre à ce que cette organisation désinhibitrice facilite le recrutement de tirs en rafale dans les neurones DA.

Récemment, le travail fondateur de Geisler et al (2007) traçage rétrograde des voies en association avec sur place L'hybridation pour les sous-types de VGlut a révélé de multiples sources d'afférents du glutamate dans la VTA, dont beaucoup n'avaient jamais été appréciés auparavant. Les afférences exprimant VGlut1 proviennent principalement du PFC médial et latéral, notamment des cortex pré-limbiques, infralimbiques, pédonculaires dorsaux, cingulaires et orbitaires. Les afférences contenant VGlut2 proviennent de plusieurs sites sous-corticaux, y compris par ordre de prédominance relative: hypothalamus latéral, zone préoptique latérale, gris periaqueductal, hypothalamus médial, VP, formation de réticule mésopontine, habénule latérale, habénule latérale, PPTg / LDT et autres régions (Figure 1). L’influence présumée monosynaptique du glutamate excitateur sur le noyau du lit de la strie terminale (Georges et Aston-Jones, 2002) n’a que peu de confirmation par analyse anatomique (Geisler et al2007). Les afférents à VGT exprimant VGlut3, un marqueur dont la corrélation avec la transmission du glutamate n’a pas encore été établie, découlent principalement des noyaux du raphé (Geisler et al2007). La révélation de tant de nouvelles sources d'apport de glutamate dans la VTA a des implications importantes pour comprendre comment l'information liée au comportement de récompense atteint cette région du cerveau. Néanmoins, il faudra du temps pour définir le rôle fonctionnel joué par chacune de ces nouvelles projections.

Les découvertes de Geisler et al concordent avec les données ultrastructurales indiquant que les sources dominantes d’afférences du glutamate dans la VTA sont des cellules contenant VGlut2 et donc des structures non corticales (Omelchenko et Sesack, 2007). Les axones contenant beaucoup de synapses VGlut2 sur les neurones DA mésoaccumbens, suggèrent que de nombreuses régions du cerveau contribuent à l’activation de l’une des principales voies impliquées dans le contrôle des comportements motivés. Les cellules DA mésopréfrontalières reçoivent également des afférences VGlut2, mais une partie importante de leurs synapses provient d'axones contenant VGlut1, ce qui est cohérent avec leur innervation plus sélective du PFC (Carr et Sesack, 2000b).

Certaines influences excitatrices de la VTA sont motivées par les peptides, par opposition aux neurotransmetteurs classiques. Par exemple, les afférences d’exexine de l’hypothalamus (Fadel et al2002) attribue une influence d'importance aux comportements de récompense (Harris et al2005) et plasticité synaptique (Borgland et al2006) vraisemblablement par des actions excitatrices sur les cellules DA (Korotkova et al2003). Les substrats anatomiques à l'origine de cette influence ne sont pas encore clairs, étant donné que peu d'axones d'orexine sont réellement synapse au sein de la VTA et que seulement la moitié de ces cellules DA de contact (Balcita-Pedicino et Sesack, 2007). Des facteurs libérant de la neurotensine et de la corticotropine provenant de sources multiples interviennent également dans des influences excitatrices importantes sur les cellules VTA DA (Geisler et Zahm, 2006; Reynolds et al2006; Rodaros et al2007; Tagliaferro et Morales, 2008; Wanat et al2008).

Afférents: inhibiteurs / modulateurs

Une liste complète des sources de signaux GABA inhibiteurs adressés à la VTA n'a pas encore été délimitée de manière aussi détaillée que les entrées de glutamate. Néanmoins, une rétroaction inhibitrice majeure à partir des ganglions de la base est bien connue et devrait constituer le gros des synapses inhibitrices de la VTA (Geisler et Zahm, 2005) comme dans la SNc (Somogyi et al1981; Smith et Bolam, 1990). Ces projections proviennent du shell NAc et de VP (Zahm et Heimer, 1990; Heimer et al1991; Zahm et al1996; Usuda et al1998). Des afférences inhibitrices supplémentaires de la VTA sont susceptibles de provenir de l’hypothalamus latéral et d’autres régions hypothalamiques, de la bande diagonale, du noyau du lit, du septum latéral, du gris periaqueductal, des noyaux PPTg / LDT, parabrachial et raphé (Geisler et Zahm, 2005). Bon nombre de ces projections contiennent également des peptides neuroactifs et interviennent dans des actions complexes sur les neurones du cerveau moyen (Sesack et Pickel, 1992a; Bouton et al1993; Dallvechia-Adams et al2002; Ford et al2006). Il existe une projection substantielle du noyau central de l’amygdale vers la SNc latérale (c’est-à-dire inverse de la source d’entrée de DA dans l’amygdale) (Gonzales et Chesselet, 1990; Zahm, 2006), mais seules des fibres occasionnelles de cette division ou de toute autre division de l'amygdale atteignent la SNc ou la VTA médiale chez le rat (Zahm et al2001; Geisler et Zahm, 2005; Zahm, 2006). Chez le primate, une étude a rapporté une projection robuste du noyau amygdaloïde central vers le VTA (Fudge et Haber, 2000), même si un autre article a qualifié ce lien de modeste (Prix ​​et Amaral, 1981). Ces résultats pourraient représenter une différence d'espèce intéressante et importante; Néanmoins, une avancée substantielle de l'amygdale centrale vers la VTA reste à confirmer (pour d'importantes considérations techniques, voir Zahm, 2006).

Outre les afférents bien connus énumérés ci-dessus, une nouvelle source majeure croissante d'inhibition de la SNc et de la VTA n'a été découverte et nommée que récemment. Le noyau tegmental rostromédial mésopontine (RMTg) se situe juste au caudal de la VTA, dorsomedial au lemniscus médial, dorsolatéral au noyau interpédonculaire et latéral au raphé médian (Jhou et al, 2009b; Kaufling et al2009). Il reçoit des afférents de nombreuses structures du cerveau antérieur et du tronc cérébral (Jhou et al, 2009b), consiste principalement en cellules GABA (Perrotti et al2005; Olson et Nestler, 2007; Kaufling et al2009) et dispose de vastes projections pour l’ensemble du complexe SNc – VTA (Figure 1; Colussi-Mas et al2007; Ferreira et al2008; Geisler et al2008; Jhou et al, 2009b). Il est donc dans une position critique pour inhiber le déclenchement des cellules DA en réponse à des stimuli aversifs (Grace et Bunney, 1979; Immobile et al2004; Jhou et al, 2009a) ou lorsque les récompenses attendues ne sont pas livrées (Schultz, 1998b). Cette dernière influence est susceptible de se produire d’abord dans l’habenula latérale, qui est activée par l’absence de récompense (Matsumoto et Hikosaka, 2007), a des projections à la VTA et à RMTg (Herkenham et Nauta, 1979; Araki et al1988; Bell et al2007; Jhou et al, 2009b; Kaufling et al2009) et induit une influence inhibitrice presque omniprésente sur l'activité des cellules DA (Ji et Shepard, 2007; Matsumoto et Hikosaka, 2007; Hikosaka et al2008). Les cellules du RMTg sont activées par le stress et l'exposition aux psychostimulants (Perrotti et al2005; Colussi-Mas et al2007; Jhou et Gallagher, 2007; Geisler et al2008; Jhou et al, 2009a, 2009b; Kaufling et al2009), indiquant que le RMTg peut être une structure essentielle régulant les réponses des cellules DA aux récompenses naturelles et médicamenteuses ainsi que leurs événements inverses.

Outre les diverses sources extrinsèques d’inhibition, les neurones VTA DA reçoivent également des synapses inhibitrices provenant de cellules GABA voisines (Figure 1). De telles entrées ont été rapportées dans des études de microscopie optique et de physiologie (Grace et Bunney, 1979; Phillipson, 1979b; Grace et Onn, 1989; Johnson et North, 1992; Nugent et Kauer, 2008) mais récemment confirmée par l'analyse ultrastructurale (Omelchenko et Sesack, 2009). Les collatérales locales des neurones GABA se synchronisent également sur les cellules GABA (Omelchenko et Sesack, 2009), créant le circuit potentiel pour des actions désinhibitrices sur les neurones DA (Celada et al1999; Des champs et al2007).

La VTA reçoit également des afférences d'autres groupes de monoamines du tronc cérébral qui produisent des actions variables sur les neurones cibles en fonction du type de récepteur. Les neurones à sérotonine du noyau du raphé dorsal synapse sur des cellules DA (Hervé et al1987; Van Bockstaele et al1994) et médiatisent principalement l'inhibition (Gervais et Rouillard, 2000), bien que des actions excitatrices soient également rapportées (Pessia et al1994). Le mésencéphale ventral reçoit également des apports de la LC et d’autres groupes de cellules médullaires à noradrénaline (Liprando et al2004; Geisler et Zahm, 2005; Mejías-Aponte et al2009). Des actions excitatrices ou inhibitrices de la noradrénaline sont produites sur les cellules DA, médiées par α-1 et α-2, respectivement, ainsi que des actions indirectes plus complexes (Grenhoff et al1995; Arencibia-Albite et al2007; Guiard et al2008). Ces entrées permettent aux informations viscérales et homéostatiques d'atteindre les cellules DA et non DA de la VTA.

En résumé, la VTA reçoit un riche assortiment d'influences provenant de multiples sources ascendantes, descendantes et même intrinsèques. La signification fonctionnelle de chaque afférent par rapport à la récompense reste à déterminer. Par exemple, on ignore comment les informations sensorielles relatives à la réception d'une récompense imprévue atteignent les neurones DA. On ignore également par quel chemin les informations visuelles et auditives influencent le déclenchement des cellules DA lorsque celles-ci servent de signaux de conditionnement prédictifs. Il est certain que les cellules DA de VTA se déclenchent en réponse à des signaux visuels d’une manière corrélée à l’activité des neurones du colliculus supérieur (Coizet et al2003; Dommett et al2005). Cependant, la projection du colliculus supérieur vers la VTA est considérablement plus faible que son entrée dans la SNc, et elle n’est pas non plus entièrement glutamatergique (Comoli et al2003; Geisler et Zahm, 2005; Geisler et al2007). Cela soulève la possibilité qu'il existe des voies alternatives pour que les informations sensorielles atteignent la VTA, qu'il reste à élucider.

Réglementation de l'activité d'ATV et son rôle dans la récompense

Modulation limbique de l'activité des neurones VTA DA

Les neurones dopaminergiques sont connus pour présenter différents états d'activité qui dépendent de leurs propriétés intrinsèques et de leur motivation afférente. L’activité de base des neurones DA est déterminée par une conductance de stimulateur cardiaque qui amène le potentiel de membrane neuronale d’un état très hyperpolarisé à son seuil de pic relativement dépolarisé (Grace et Bunney, 1983, 1984b; Grace et Onn, 1989). Cette conductance du stimulateur cardiaque est responsable de l'activité de base des neurones, qui est ensuite modulée à partir de cet état. Bien que cette conductance du stimulateur cardiaque provoque le déclenchement des neurones DA dans un schéma très régulier de stimulateur cardiaque in vitro (Grace et Onn, 1989), cette configuration est remplacée par une configuration irrégulière lorsqu'elle est déformée par le bombardement constant d'IPSP GABA (Grace et Bunney, 1985). Cependant, des études ont montré que tous les neurones DA du SNc / VTA ne se déclenchent pas spontanément. Ainsi, les preuves montrent qu’une majorité de neurones DA dans les cellules anesthésiées (Bunney et Grace, 1978; Grace et Bunney, 1984b) ou éveillé (Freeman et al1985) les animaux sont dans un état hyperpolarisé et sans tir. Ceci est apparemment dû à une puissante entrée inhibitrice provenant du VP. Le VP, à son tour, est sous le contrôle inhibiteur du NAc. La proportion de neurones DA se déclenchant spontanément, que l'on appelle «activité de la population», dépend principalement des entrées vSub du NAc; ainsi, le vSub conduira l'inhibition NAc du VP, et désinhibera ainsi les neurones DA (Floresco et al2001, 2003). Le rôle du vSub dans le contrôle du nombre de neurones DA qui se déclenchent spontanément correspond à sa fonction globale dans le traitement dépendant du contexte, en ce sens que l'état d'activation des neurones DA peut moduler puissamment l'état de l'attention de l'organisme.

En plus d'être modulés entre un état silencieux, non déclencheur, et une condition d'activité irrégulière, les neurones DA peuvent également présenter un déclenchement en rafale. Les neurones DA déclenchent une décharge en rafale chaque fois que les animaux qui se conduisent se heurtent à un stimulus comportemental important tel qu'unSchultz, 1998a). Le déclenchement en rafale est dépendant d’un lecteur glutamatergique de neurones DA agissant sur les récepteurs NMDA (Grace et Bunney, 1984a; Chergui et al1993). Le moteur le plus puissant du déclenchement de sursaut neuronal DA mésolimbique semble provenir d’afférents glutamatergiques résultant deFloresco et Grace, 2003; Lodge et Grace, 2006a). De plus, le LDT fournit une porte permissive sur la capacité du PPTg à induire un déclenchement en rafale (Lodge et Grace, 2006b). Ainsi, la PPTg / LDT commande la décharge de rafales de neurones DA à la saillie comportementale. Cependant, pour que ce tir en rafale à médiation NMDA ait lieu, le neurone DA doit être en état de déclenchement spontané (Floresco et al2003). L’état d’allumage spontané dépend de l’entrée de la voie vSub – NAc – VP – VTA (Figure 3). Ainsi, seuls les neurones placés dans un état de déclenchement spontané par le système vSub peuvent répondre au PPTg avec une rafale de pics. Dans cette situation, le PPTg fournit le `` signal '' le plus important du point de vue du comportement, tandis que le vSub fournit le facteur d'amplification, ou `` gain '', de ce signal (Lodge et Grace, 2006a; Figure 3). Plus l'activité du vSub est élevée, plus le nombre de neurones DA pouvant être poussés dans un mode de déclenchement en rafale est important.

Figure 3 

Les neurones DA de la VTA peuvent exister dans plusieurs états d'activité. À l'état basal, non stimulé, les neurones DA tirent spontanément à un rythme lent et irrégulier. Le VP fournit un puissant apport GABAergique aux neurones DA, faisant en sorte qu'une partie d'entre eux soit tonique ...

Cette organisation permettrait donc au vSub de contrôler l’amplitude de la réponse de déclenchement par rafale phasique des neurones DA. Ceci est cohérent avec le rôle du vSub dans la régulation des réponses dépendantes du contexte (Jarrard, 1995; Maren, 1999; Sharp, 1999; Fanselow, 2000). Dans des conditions où l'attente affecterait puissamment l'ampleur de la réponse à un stimulus, le vSub jouerait un rôle essentiel dans le contrôle de l'amplitude de l'activation du neurone DA. Ainsi, si l'on se trouvait dans une situation dans laquelle les stimuli auraient une valeur de récompense élevée (par exemple, un casino), la sonnerie d'une cloche se renforcerait beaucoup plus que dans d'autres contextes (par exemple, une église). Ainsi, le vSub fournit une modulation dépendante du contexte de l’amplitude de la réponse du DA aux stimuli (Grace et al2007).

Altération de la signalisation neuronale DA

L'état du système d'AD peut influer de manière déterminante sur la réponse aux stimuli naturels et pharmacologiques. Par exemple, l'activité de la population des neurones de la DA affectera la manière dont le système de la DA réagit aux drogues telles que l'amphétamine. Dans les cas où l'activité de la population de neurones DA est élevée, il y a augmentation de la réponse locomotrice à l'injection d'amphétamine; ceci peut être inversé par l’inactivation du vSub (Lodge et Grace, 2008). Cela est particulièrement vrai pour les manipulations dans lesquelles la réponse comportementale a une composante contextuelle. Ainsi, lors de l'administration répétée d'amphétamines, il se produit une sensibilisation comportementale à des doses d'amphétamines ultérieures, dans laquelle la même dose de médicament produira une réponse exagérée lorsque l'animal est retiré d'un régime de traitement répété aux amphétamines (Segal et Mandell, 1974; Poteau et Rose, 1976). De plus, l’amplitude de la réponse est maximale si la dose d’amphétamine test est administrée dans le même contexte environnemental que le traitement initial (Vezina et al1989; Badiani et al2000; Crombag et al2000). Au cours du sevrage de la sensibilisation aux amphétamines, l’augmentation de la réponse comportementale se produit parallèlement à une augmentation du tir vSub et de l’activité de la population des neurones DA (Lodge et Grace, 2008). En outre, la sensibilisation comportementale et l'activité de la population de neurones DA peuvent être rétablies à la base par l'inactivation du vSub. Un type unique de LTP dû à une altération du récepteur AMPA (Bellone et Luscher, 2006) dans les neurones VTA DA après l'administration de doses uniques ou multiples de stimulants (Vezina et la reine, 2000; Immobile et al2001; Faleiro et al2003; Borgland et al2004; Faleiro et al2004; Schilstrom et al2006) peuvent également avoir une fonction dans l'établissement de la sensibilisation, d'autant plus que cela peut potentialiser la réactivité phasique DA du système. Cependant, l'induction avec des doses uniques de médicament et la nature de courte durée (c'est-à-dire <10 jours) de la réponse la rendent insuffisante en elle-même pour rendre compte du processus de sensibilisation à long terme. Néanmoins, le nécessaire mais transitoire (Zhang et al1997) LTP dépendante de la stimulation NMDA (Kalivas, 1995; Vezina et la reine, 2000; Suto et al2003; Borgland et al2004) requis dans la VTA pour la sensibilisation peut être nécessaire pour fournir un DA NAc qui potentialisera les entrées vSub – NAc (Goto et Grace, 2005b). Cela permettra à son tour au LTP dépendant de D1 de se produire dans la voie vS – NAC en réponse à une sensibilisation à la cocaïne (Goto et Grace, 2005a). Ces données concordent également avec les conclusions selon lesquelles, alors que des mécanismes glutamatergiques dans la VTA sont nécessaires pour induire une sensibilisation, l'expression de la sensibilisation est médiée par des processus au sein de la VTA (Kalivas et Stewart, 1991).

Contrairement à la sensibilisation, le comportement de recherche de drogue, tel que celui induit par l'auto-administration de drogue, semble dépendre d'un processus différent reflétant les associations médicament-comportement (Everitt et Robbins, 2005; Hyman et al2006). Il est intéressant de noter que l’induction de la PLT dans les neurones VTA DA, induite par l’auto-administration de cocaïne, semble être particulièrement persistante, pouvant durer jusqu’à X mois et peut durer même après l’extinction comportementale du comportement de recherche de drogues (Chen et al2008). Ainsi, ces changements à plus long terme semblent contribuer à des modifications mieux associées au comportement de recherche de drogues qu’à la sensibilisation aux drogues. Dans le cas de la sensibilisation au médicament, la sensibilisation induite par l'injection par l'expérimentateur et par l'auto-administration semble présenter des actions similaires en ce qui concerne le profil comportemental.

La sensibilisation aux amphétamines est également présente avec d'autres types de réponses dépendantes du contexte, telles que le stress. On sait que le stress est un phénomène dépendant du contexte, dans la mesure où les animaux réagissent fortement aux facteurs de stress lorsqu’ils sont testés dans un environnement où ils ont déjà été exposés à des facteurs de stress (Bouton et Bolles, 1979; Bouton et roi, 1983). De plus, on sait que les facteurs de stress tels que la contention augmentent la réponse comportementale à l'amphétamine (Pacchioni et al2002). De concert avec cette observation, un 2 similaireLe stress de contrainte augmentera également l’activité de la population des neurones DA (Valenti et Grace, 2008), et l’inactivation de vSub peut inverser l’augmentation de la réponse comportementale et l’augmentation de l’activité de la population de neurones DA induite par le stress.

IMPLICATIONS CLINIQUES

Les circuits de récompense qui conduisent des comportements motivés sont impliqués dans un large éventail d'états pathologiques. Les déficits dans les activités liées aux récompenses sont au cœur de l’anhédonie de la dépression (Hyman et al2006), et une évaluation modifiée du stimulus est également une composante connue du trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention et du trouble obsessionnel-compulsif (Cardinal et al2004; Everitt et al2008; Huey et al2008). L'intégration des processus affectifs et cognitifs qui soutiennent un comportement optimal orienté vers un objectif est régulée de manière critique par le cortex frontal, et une production insuffisante de cette région contribue à des troubles mentaux allant de la schizophrénie à la dépression et à la toxicomanie. Une telle similitude de pathologie pourrait s’exprimer dans la convergence croissante des stratégies de traitement, telles que les antipsychotiques de deuxième génération, désormais utilisés pour traiter la dépression et le trouble bipolaire (Ketter, 2008; Mathew, 2008). Une meilleure compréhension de l'intégration des systèmes au niveau des neurosciences de base pourrait fournir une base neurobiologique pour interpréter les nouvelles découvertes issues des études d'imagerie humaine et se concentrer sur les endophénotypes de maladies, ce qui conduirait à une approche plus individualisée du traitement des troubles psychiatriques.

FUTURES ORIENTATIONS DE RECHERCHE

Les circuits limbiques et leurs interactions avec les neurones DA fournissent le moyen de modifier les réponses liées aux récompenses basées sur l'expérience. La réactivité du système d'AD est puissamment régulée par le contexte et les stimuli comportementaux importants. À son tour, la sortie des neurones DA fournit une modulation critique des systèmes qui régulent les comportements dirigés par les objectifs, en particulier le NAc. Ces boucles interconnectées non seulement régulent les réponses comportementales, mais sélectionnent également les stimuli saillants à établir dans la mémoire (Lisman et Grace, 2005). C’est par une telle plasticité malléable, dépendante de l’expérience et sujette à de multiples nœuds d’influence, qu’un organisme peut le mieux s’adapter à son environnement. Inversement, la perturbation de ces systèmes par le biais d'une dysrégulation du développement, d'une intervention pharmacologique ou de facteurs de stress pathologiques peut entraîner des réactions gravement inadaptées sous la forme de troubles mentaux et de dépendance. De tels concepts découlent le plus efficacement d'une intégration de la neuroscience des systèmes avec des analyses cellulaires et moléculaires dans des états normaux et malades. En comprenant la dynamique de ces systèmes, la capacité de traiter ou même de prévenir ces conditions peut être réalisée.

Remerciements

Ce travail a été financé par NIH.

Notes

DIVULGATION

SRS a reçu une compensation pour les services professionnels des National Institutes of Drug Abuse; AAG a reçu une compensation pour services professionnels d'Abbott, Boehringer Ingelheim, Galaxo SmithKlein, Johnson & Johnson, Lilly, Lundbeck AstraZeneca, Novartis, Phillips / Lyttel représentant Galaxo Smith Klein, Roche, Schiff-Harden représentant Sandoz Pharmaceutical et Taisho au cours des 3 dernières années années.

Bibliographie

Les références en surbrillance font référence à des travaux de recherche originaux importants recommandés au lectorat. Ce chapitre contient de nombreuses références à des publications remarquables du striatum dorsal, du PFC, de l'amygdale, du cerveau antérieur basal et d'autres régions. Cependant, nous avons choisi de mettre en évidence les documents des systèmes NAc et VTA qui sont les sujets principaux de cette revue.

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