Dynamique Des Circuits Neuronaux Dans La Mémoire Addictive, Récompense, Antireward et Émotionnelle (2009)

Commentaires: Koob est l'un des meilleurs experts au monde. Ses recherches portent sur «l'anti-récompense» comme moteur de la perpétuation d'une addiction et d'une rechute. L'anti-récompense fait référence à des mécanismes qui font que le toxicomane se sent tellement nul qu'il évite l'expérience en continuant à l'utiliser.

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George F. Koob, Ph.D.

Pharmacopsychiatrie. 2009 May; 42 (Suppl 1): S32 – S41.

Publié en ligne 2009 May 11. doi: 10.1055 / s-0029-1216356.

George F. Koob, Comité de neurobiologie des troubles de dépendance, Institut de recherche Scripps, La Jolla, Californie, États-Unis;

Correspondance: George F. Koob, Ph.D., Comité sur la neurobiologie des troubles de dépendance, Institut de recherche Scripps, 10550 Route North Torrey Pines, SP30-2400, La Jolla, CA 92037, téléphone: 858-784-7062, fax : 858-784-7405, Email: [email protected]

Abstract

La toxicomanie est conceptualisée comme une consommation compulsive chronique et récurrente de drogues avec une dysrégulation significative des systèmes hédoniques du cerveau. L'usage compulsif de drogues s'accompagne d'une diminution de la fonction des substrats cérébraux pour le renforcement positif du médicament et du recrutement de substrats cérébraux contribuant au renforcement négatif du sevrage motivationnel. Les substrats neuronaux du retrait motivationnel («côté obscur» de la dépendance) impliquent le recrutement d'éléments de l'amygdale étendue et des systèmes de stress cérébral, y compris le facteur de libération de corticotropine et la noradrénaline. Ces changements, associés à une fonction de récompense diminuée, sont supposés persister sous la forme d'un état allostatique qui constitue un puissant fond de motivation pour la rechute. La rechute implique également un rôle essentiel de l'amygdale basolatérale dans la médiation des effets motivationnels des stimuli précédemment associés à la recherche de drogue et au sevrage motivationnel de la drogue. L'amygdale basolatérale joue un rôle clé dans la médiation des souvenirs émotionnels en général. L’hypothèse avancée ici est que les systèmes de stress cérébral activés par les conséquences du sevrage de drogue sur la motivation peuvent non seulement servir de base au renforcement négatif qui motive la recherche de drogue, mais aussi potentialiser les mécanismes associatifs qui perpétuent l’état émotionnel et contribuent à conduire à la dépendance allostatique.

Cadre conceptuel

La toxicomanie, également appelée dépendance à une substance, est un trouble récurrent chronique caractérisé par la contrainte (1) de rechercher et de prendre la drogue, de perdre le contrôle (2) en limitant l'absorption, et par l'émergence (3) d'un état émotionnel négatif (par exemple, dysphorie, anxiété, irritabilité) lorsque l'accès au médicament est empêché (défini ici comme une dépendance). Bien que l’émergence d’un état émotionnel négatif ne soit pas un critère établi de dépendance à une substance définie par le Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux4th édition (DSM-IV, [4]), il reflète ce que l’on a appelé le retrait motivationnel. En tant que tel, il s’agit d’un critère du DSM-IV et d’un symptôme largement répandu de la dépendance [78]. Sur le plan clinique, l’usage occasionnel mais limité d’un médicament abusif est distinct de l’usage compulsif de drogues et de l’émergence d’une toxicomanie chronique. Les recherches neurobiologiques actuelles ont pour objectif important de comprendre les mécanismes neuropharmacologiques et neuroadaptifs au sein de circuits neuronaux spécifiques qui facilitent la transition entre la consommation occasionnelle contrôlée de drogues et la perte de contrôle comportemental sur la recherche de drogues et la prise de drogues qui définissent la dépendance chronique. La toxicomanie a été conceptualisée comme un trouble progressant de l'impulsivité à la compulsivité dans un cycle de toxicomanie effondré comprenant trois étapes: préoccupations / anticipation, intoxication excessive, et sevrage / effet négatif [41, 44, 45].

Différentes perspectives théoriques, allant de la psychologie expérimentale à la neurobiologie, en passant par la neurobiologie, peuvent être superposées à ces trois étapes, conçues comme se nourrissant mutuellement, devenant de plus en plus intenses et passant de renforcement positif à négatif. Le renforcement positif peut être défini comme une situation dans laquelle la présentation d'un stimulus augmente la probabilité d'une réponse, tandis que le renforcement négatif peut être défini comme une situation dans laquelle la suppression d'un stimulus augmente la probabilité d'une réponse. Les substrats neuronaux pour les propriétés de renforcement positives de la prise de drogue et de la recherche de drogue ont dominé le domaine de la neurobiologie de la toxicomanie. Cependant, des travaux plus récents ont porté sur les mécanismes de renforcement négatif associés à la suppression d'un état émotionnel négatif associé à l'abstinence et à l'abstinence prolongée du stade de sevrage / affect négatif et du stade de préoccupation / anticipation du cycle de dépendance, respectivement [34, 37]. Le cadre conceptuel est basé sur les aspects «motivationnels» de la dépendance et met l’accent sur le passage de la toxicomanie à la toxicomanie dans lequel l’émergence d’un état émotionnel négatif (par exemple, dysphorie, anxiété, irritabilité; appelé «côté obscur») à la drogue est prévenue et fournit une base de motivation clé pour l'établissement de la dépendance et sa perpétuation.

Deux circuits neurobiologiques sont proposés comme clé des aspects hédoniques de la motivation à rechercher des drogues: les circuits neurobiologiques impliqués dans la dérégulation des propriétés de renforcement positif des drogues d’abus (boucles striatale-pallidale-thalamique ventrale) et les circuits neurobiologiques associés au recrutement des propriétés de renforcement négatives des drogues d'abus (amygdale élargie) (Figure 1). La présente revue explorera les mécanismes neurobiologiques de la toxicomanie impliqués à différentes étapes du cycle de la toxicomanie, en mettant l’accent sur la plasticité des circuits neuronaux associée au passage de la toxicomanie à la toxicomanie, aux effets du sevrage et de l’abstinence prolongée sur la motivation. les parallèles avec la mémoire émotionnelle qui aident à maintenir le processus de dépendance.

Figure 1

Les circuits neuronaux associés aux trois étapes du cycle de la toxicomanie, les médicaments actuellement utilisés pour le traitement sont axés sur ces étapes et les cibles identifiées dans la présente revue en rapport avec ces étapes. Frénésie / intoxication étape: renforcement ...

Neurocircuitry du renforcement positif qui est dérégulé avec des drogues d'abus

On a longtemps émis l'hypothèse d'un système de récompense cérébrale depuis la découverte de la récompense de stimulation électrique cérébrale ou de l'autostimulation intracrânienne [64] et la découverte que les animaux s'auto-administreront des médicaments sans antécédents de dépendance [81]. La stimulation par le cerveau implique de nombreux circuits neuronaux dans le cerveau, mais les sites les plus sensibles définis par les seuils de récompense les plus bas concernent la trajectoire du faisceau cérébro-médial antérieur reliant la région tegmentale ventrale au cerveau antérieur basal [64]. Bien que l’accent ait été initialement mis sur le rôle des systèmes monoaminiques ascendants dans le faisceau cérébral antérieur médial, les autres systèmes non dopaminergiques du faisceau cérébral antérieur ont également un rôle essentiel [27]. L'interaction des drogues d'abus avec le système de récompense hypothétique a été soulignée par l'observation que toutes les drogues d'abus, lorsqu'elles sont administrées de manière aiguë, abaissent les seuils de récompense de stimulation cérébrale [47].

Les effets de renforcement aigus des drogues d'abus sont médiés par l'activation de la dopamine, de la sérotonine, des peptides opioïdes et des systèmes d'acide γ-aminobutyrique (GABA), soit par des actions directes sur le cerveau antérieur basal (notamment le noyau accumbens et le noyau central de l'amygdale). ) ou par des actions indirectes dans la région du tegmental ventral [32, 35, 42, 61]. De nombreuses preuves corroborent l'hypothèse selon laquelle le système dopaminergique mésolimbique est considérablement activé par des médicaments psychostimulants lors de l'auto-administration à accès limité. Bien que les injections de toutes les drogues d'abus augmentent les niveaux de dopamine extracellulaire dans le noyau accumbens mesurés par in vivo microdialyse [14], le noyau accumbens augmente considérablement moins lorsqu’il s’auto-administre de l’éthanol, de la nicotine et des opioïdes [15, 97]. En outre, l'auto-administration d'opioïdes et d'éthanol n'est pas affectée par la destruction sélective du système dopaminergique mésolimbique [16, 60, 66, 69]. Systèmes à sérotonine, en particulier ceux impliquant la sérotonine 5-HT1B l’activation des récepteurs dans le noyau accumbens ont également été impliqués dans les effets de renforcement aigus des médicaments psychostimulants. Les récepteurs peptidiques opioïdes du striatum ventral, de la région tegmentale ventrale et de l'amygdale ont été supposés médiatiser les effets de renforcement aigus de l'auto-administration d'opioïdes et d'éthanol, largement basés sur les effets d'antagonistes des opioïdes. Les antagonistes des opioïdes injectés dans le noyau accumbens et le noyau central de l'amygdale sont particulièrement efficaces pour bloquer l'auto-administration d'opioïdes et d'éthanol [28, 92]. Les systèmes GABAergiques sont activés dans l’amygdale avant et après la phase synaptique par l’éthanol à des doses intoxicantes, et les antagonistes du GABA injectés dans l’auto-administration d’éthanol en bloc de l’amygdale (pour plus de détails, voir [35, 61]).

Les substrats neuronaux et les mécanismes neuropharmacologiques pour les effets motivationnels négatifs du sevrage de drogue peuvent impliquer une perturbation des mêmes systèmes neurochimiques et neurocircuits impliqués dans les effets de renforcement positifs des drogues d'abus, appelée neuroadaptation au sein du système. Toutes les drogues faisant l'objet d'abus produisent des élévations des seuils de récompense du cerveau pendant le sevrage aigu [43], et dans les modèles animaux de transition vers la dépendance, des seuils de récompense du cerveau (c'est-à-dire une diminution de la récompense) précèdent temporellement et sont fortement corrélés à l'augmentation de la consommation de drogue avec un accès étendu [1, 31] (Figure 2).

Figure 2Figure 2

(A) Relation entre les augmentations des seuils de récompense de l'auto-stimulation intracrânienne (ICSS) et l'augmentation de l'apport en cocaïne. (Gauche) Pourcentage de variation par rapport aux seuils ICSS de base. (Droite) Nombre d'injections de cocaïne obtenues au cours de la première heure de chaque ...

Pendant ce sevrage aigu, il se produit une baisse d'activité du système dopaminergique mésocorticolimbique, ainsi qu'une diminution de l'activité fonctionnelle dans les systèmes peptide opioïde, GABA et glutamate dans le noyau accumbens et l'amygdala. L'administration répétée de psychostimulants produit une facilitation initiale de la neurotransmission de la dopamine et du glutamate dans le noyau accumbens [91, 96]. Cependant, une administration chronique entraîne une diminution de la neurotransmission dopaminergique et glutamatergique dans le noyau accumbens au cours du sevrage aigu [29, 97], réponses opposées des mécanismes de transduction des récepteurs opioïdes dans le noyau accumbens lors du sevrage des opioïdes [84], modifications de la neurotransmission GABAergique au cours du sevrage alcoolique [25, 71] et des modifications régionales différentielles de la fonction des récepteurs nicotiniques de l’acétylcholine pendant le sevrage de la nicotine.

Des études d'imagerie humaine réalisées chez des toxicomanes en période de sevrage ou d'abstinence prolongée ont donné des résultats conformes aux études sur les animaux. Dopamine D2 diminution des récepteurs (supposée refléter le fonctionnement hypodopaminergique), et une hypoactivité du système cortical orbitofrontal-infralimbique se produit [95]. On a émis l'hypothèse que les fonctions de neurotransmetteur de récompense contribueraient de manière significative à l'état de motivation négatif associé à l'abstinence aiguë du médicament et pourraient déclencher des modifications biochimiques à long terme qui contribuent au syndrome clinique d'abstinence prolongée et de vulnérabilité à la rechute.

Neurocircuitry du renforcement négatif associé à la consommation chronique de drogues d'abus

Le côté obscur de la dépendance [43] a été supposé impliquer une plasticité persistante à long terme dans l'activité des circuits neuronaux médiateurs des systèmes motivationnels découlant du recrutement de systèmes antireward qui conduisent à des états aversifs. Le stade de retrait / affect négatif défini ci-dessus comprend des éléments de motivation clés, tels que l'irritabilité chronique, la douleur émotionnelle, le malaise, la dysphorie, l'alexithymie et la perte de motivation pour des récompenses naturelles. Il se caractérise par une augmentation des seuils de récompense lors du retrait de tout principales drogues d'abus. Antireward est un concept basé sur l'hypothèse selon laquelle des systèmes cérébraux sont en place pour limiter les récompenses [41, 45].

L'entité neuroanatomique appelée amygdale étendue peut représenter un substrat neuroanatomique pour les effets négatifs sur la fonction de récompense définie comme étant anti-arrière. L'amygdale élargie est composée du noyau du lit de la stria terminalis, le noyau central de l'amygdale et d'une zone de transition dans la sous-région médiale du noyau accumbens (enveloppe du noyau accumbens). Chacune de ces régions présente certaines similitudes cytoarchitecturales et de circuits. La division centrale de l'amygdale élargie reçoit de nombreux afférents de structures limbiques, telles que l'amygdale basolatérale et l'hippocampe, et envoie des efférents à la partie médiale du pallidum ventral et de l'hypothalamus latéral, définissant ainsi plus précisément les zones spécifiques du cerveau qui interfèrent avec le limbique classique ( structures émotionnelles) avec le système moteur extrapyramidal [2].

Les systèmes neurochimiques au sein de l'amygdale élargie qui constituent la base neurochimique de l'antireward peuvent être étendus et refléter un système tamponné complexe permettant de maintenir l'homéostasie hédonique [41]. Cependant, les systèmes de neurotransmetteurs antérieurs au neurochimie sont le facteur de libération de la corticotropine (CRF), la noradrénaline et la dynorphine. La CRF, la norépinéphrine et la dynorphine sont recrutées au cours d'une exposition chronique au médicament, produisant des états aversifs ou de type stress lors du sevrage [36, 45].

Différents systèmes neurochimiques impliqués dans la modulation du stress peuvent également être impliqués dans le neurocircuit des systèmes de stress du cerveau afin de surmonter la présence chronique du médicament perturbateur et de restaurer le fonctionnement normal malgré la présence du médicament, appelé neuroadaptation inter-système. L’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien et le système de stress cérébral, tous deux médiés par la CRF, sont dérégulés par l’administration chronique de drogues d’abus. abuser de [43, 48]. Le sevrage aigu de la toxicomanie peut également augmenter la libération de noradrénaline dans le noyau du lit de la strie terminale et diminuer les taux fonctionnels de neuropeptide Y (NPY) dans l’amygdale [65, 77].

Par exemple, avec l’alcool, la CRF peut jouer un rôle clé dans la médiation des réponses neuroendocriniennes, autonomes et comportementales au stress et à l’anxiété qui conduisent à une consommation excessive d’alcool pendant la dépendance [40]. Les régions de l’amygdale élargie (y compris le noyau central de l’amygdale) contiennent des quantités élevées de terminaux, de corps cellulaires et de récepteurs du CRF et font partie du système de stress CRF «extrahypothalamique» [57]. De nombreuses études ont démontré l'implication du système CRF d'amygdale étendu dans la médiation des réponses comportementales associées à la peur et à l'anxiété [40]. Pendant le sevrage à l'éthanol, les systèmes de CRF extrahypothalamiques deviennent hyperactifs, entraînant une augmentation du taux de CRF extracellulaire dans le noyau central de l'amygdale et le noyau du lit de la stria terminale de rats dépendants [19, 58, 65, 99], et cette dérégulation des systèmes de CRF cérébrale est supposée sous-tendre à la fois le renforcement des comportements analogues à l’anxiété et l’auto-administration accrue de l’éthanol associée au sevrage à l’éthanol. Soutenant cette hypothèse, les sous-types non sélectifs d'antagonistes du récepteur du CRF, le CRF α-hélicoïdal9-41 et de d-Phe CRF12-41 (administration intracérébroventriculaire) réduisent à la fois le comportement de type anxiété induit par le sevrage à l'éthanol et l'auto-administration de l'éthanol chez les animaux dépendants [5, 93]. Les antagonistes des récepteurs CRF atténuent également les comportements de type anxiété [68] ainsi que l’auto-administration d’éthanol chez le rat dépendant de l’éthanol [19]. Administration systémique de la CRF1 les antagonistes ont des actions similaires sur les réponses de type anxiété associées à une abstinence aiguë et prolongée et sur l'auto-administration d'éthanol pendant le sevrage aigu et l'abstinence prolongée [36]. Ces données suggèrent un rôle important pour la CRF, principalement dans le noyau central de l'amygdale, dans la médiation de l'auto-administration accrue associée à la dépendance. Des résultats similaires ont été observés avec l’auto-administration intraveineuse accrue associée à un accès prolongé à l’héroïne [24], cocaïne [85] et de la nicotine [21].

Ces résultats suggèrent non seulement une modification de la fonction des neurotransmetteurs associée aux effets de renforcement aigus des drogues d'abus au cours du développement de la dépendance, tels que des diminutions de la dopamine, des peptides opioïdes, de la sérotonine et de la fonction GABA, mais également un recrutement du système CRF (Figure 3). Les neuro-adaptations inter-systèmes associées au retrait de motivation incluent l'activation du système opioïde dynorphine / κ, l'activation du système de stress cérébral de la noradrénaline et la dérégulation du système anti-stress du cerveau NPY [43]. De plus, l'activation des systèmes de stress cérébral peut contribuer non seulement à l'état de motivation négatif associé à l'abstinence aiguë, mais également à la vulnérabilité aux facteurs de stress observés pendant l'abstinence prolongée chez l'homme. Ensemble, ces études neurochimiques (de la neurobiologie de la toxicomanie) et neuroanatomiques (de la neuroscience du comportement) indiquent un substrat riche pour l'intégration de stimuli émotionnels liés au «côté obscur de la toxicomanie», défini comme le développement de l'état émotionnel aversif renforcement négatif de la dépendance.

Figure 3

Circuits neurologiques associés aux effets de renforcement positifs aigus des drogues d’abus et au renforcement négatif de la dépendance et à son évolution dans la transition de la prise de drogue non dépendante à la prise de drogue dépendante. Éléments clés de la récompense ...

Addiction et antireward: peur et douleur

Un autre argument convaincant en faveur de l'intégration de l'amygdale élargie et des états émotionnels provient des nombreuses données de Le Doux et de ses collègues, qui ont montré une convergence de l'expression de la réponse de peur conditionnée dans le noyau central de l'amygdale [50]. Des études sur les circuits neuronaux du conditionnement de la peur montrent que les stimuli auditifs du cortex auditif et la douleur du cortex somatosensoriel convergent vers l’amygdale latérale, qui se projette ensuite vers le noyau central de l’amygdale pour susciter les diverses réponses autonomes et comportementales à la peur conditionnée [50]. Peut-être encore plus intriguante est l'hypothèse selon laquelle le noyau central de l'amygdale est un élément clé du circuit neurologique impliqué dans le traitement de la douleur émotionnelle [67]. On a émis l'hypothèse que la voie spino (trigemino) -ponto-amygdaloïde allant de la corne dorsale à la région parabrachiale mésencéphalique vers le noyau central de l'amygdale serait impliquée dans le traitement de la douleur émotionnelle [7]. Dans ce cadre, la douleur représente une rupture avec les mécanismes de régulation homéostatique du cerveau qui interviennent dans la nociception.

Les conditions dans lesquelles les opioïdes bloquent la douleur et rétablissent l'homéostasie sont des situations de douleur dans lesquelles l'opioïde soulage la douleur et ramène le sujet à un état hédonique homéostatique; ainsi, les processus opposants n'ont pas besoin d'être engagés. Cependant, si trop d'opioïdes sont administrés, en raison d'un surdosage ou de variables pharmacocinétiques, le corps réagira à cette perturbation en engageant des processus opposés. Une hyperalgésie liée aux opioïdes peut survenir chez les sujets chez qui l'opioïde produit lui-même une rupture avec l'homéostasie. L'hyperalgésie est beaucoup moins susceptible de se produire lorsque l'opioïde rétablit en réalité l'homéostasie. L'engagement répété des processus opposants sans délai pour que le système rétablisse l'homéostasie engagera non seulement une hyperalgésie, mais également le processus allostatique décrit ci-dessous. De tels processus peuvent être invoqués en traitant avec une dose trop forte d'un opioïde, en traitant avec un opioïde lorsque la dose dépasse le besoin de douleur en raison de problèmes pharmacocinétiques et / ou en traitant un sujet qui en fait n'existe pas (Koob GF, Shurman J, Gutstein H, résultats non publiés).

Retrait, abstinence prolongée et allostase

Le développement de l'état émotionnel aversif qui entraîne le renforcement négatif de la dépendance a été défini comme le «côté sombre» de la dépendance [43, 45] et est supposé être la composante de retrait motivationnelle de la dynamique hédonique appelée processus d’opposition lorsque l’effet initial du médicament est l’euphorie. L'état émotionnel négatif qui comprend le stade de sevrage / affect négatif défini ci-dessus est constitué d'éléments de motivation clés, tels que l'irritabilité chronique, la douleur émotionnelle, le malaise, la dysphorie, l'alexithymie et la perte de motivation pour des récompenses naturelles chez l'homme, et se reflète dans les modèles animaux. par une augmentation du comportement de type anxiété, des réponses de type dysphorique et des seuils de récompense lors du sevrage de toutes les principales drogues faisant l'objet d'abus. Comme indiqué ci-dessus, deux processus sont supposés constituer la base neurobiologique du retrait motivationnel: la perte de fonction des systèmes de récompense (neuroadaptation intra-système) et le recrutement de systèmes de stress cérébral ou de systèmes antireporteurs (neuroadaptation inter-système) [38, 41]. À mesure que la dépendance et le sevrage se développent, des systèmes de stress cérébral tels que la CRF, la noradrénaline et la dynorphine sont recrutés, produisant des états aversifs ou de type stress [45]. En même temps, dans les circuits de motivation de l'amygdale élargie au striatum ventral, la fonction de récompense diminue. La combinaison de la diminution de la fonction des neurotransmetteurs de récompense et du recrutement de systèmes antireporteurs constitue une source puissante de renforcement négatif contribuant au comportement de dépendance à la drogue et à la dépendance.

Le thème conceptuel global présenté ici est que la toxicomanie représente une rupture avec les mécanismes de régulation homéostatique du cerveau qui régulent l'état émotionnel de l'animal. Cependant, l'idée que la toxicomanie représente une simple rupture avec l'homéostasie n'est pas suffisante pour expliquer un certain nombre d'éléments clés de la dépendance. La toxicomanie, semblable à d’autres troubles physiologiques chroniques tels que l’hypertension artérielle, s’aggrave avec le temps, est soumise à des influences environnementales importantes et laisse une trace neuroadaptive résiduelle qui permet une «ré-addiction» rapide même des mois et des années après la désintoxication et l’abstinence. La rechute, ou le retour à la toxicomanie après des périodes d'abstinence, est l'une des principales caractéristiques de la dépendance à l'alcool à une substance. On a suggéré que le développement de la dépendance joue un rôle important dans le maintien de l’usage compulsif et des rechutes après des périodes d’abstinence.

Chez les alcooliques humains, de nombreux symptômes pouvant être caractérisés par des états émotionnels négatifs persistent longtemps après le sevrage physique aigu de l'éthanol. Ces symptômes, le sevrage post-aigu, ont tendance à être de nature affective et subaiguë et précèdent souvent les rechutes. Les états affectifs négatifs, y compris les émotions négatives telles que des éléments de colère, de frustration, de tristesse, d’anxiété et de culpabilité, sont les principaux déclencheurs de la rechute [53]. Cet état a été appelé «abstinence prolongée» et a été défini chez les humains présentant un indice de dépression de Hamilton ≥8 avec les trois éléments suivants régulièrement notés par les sujets: humeur dépressive, anxiété et culpabilité [53]. Par exemple, la fatigue et la tension pourraient persister jusqu’à 5 quelques semaines après le sevrage [3]. Il a été démontré que l’anxiété persistait jusqu’à quelques mois 9 [73], ainsi que l’anxiété et la dépression ont persisté chez jusqu’à 20-25% des alcooliques pendant un maximum de 2 années après le sevrage.

Le travail sur les animaux souffrant de dépendance à l'alcool a montré que la dépendance antérieure peut abaisser le «seuil de dépendance», de sorte que les animaux précédemment dépendants redevenus dépendants présentent des symptômes de sevrage physique et d'anxiété plus graves que les groupes recevant de l'alcool pour la première fois [6, 8]. Cela conforte l'hypothèse selon laquelle l'expérience de l'alcool et le développement de la dépendance en particulier peuvent entraîner des modifications relativement permanentes de la réactivité à l'alcool. Cependant, les rechutes surviennent souvent même après la disparition des signes de sevrage aigus, suggérant que les changements neuropharmacologiques survenant au cours du développement de la dépendance peuvent persister au-delà des derniers signes apparents de sevrage («syndrome de sevrage motivationnel prolongé»). Un tel retrait prolongé a une signification motivationnelle. Des antécédents de dépendance chez le rat et la souris peuvent produire une élévation prolongée de l'auto-administration d'éthanol lors de séances quotidiennes minimes de 30 longtemps après un sevrage aigu et une désintoxication [70, 72]. L’augmentation de l’auto-administration s’accompagne également d’une réactivité comportementale accrue aux facteurs de stress et d’une réactivité accrue aux antagonistes des récepteurs du CRF [46]. Ces altérations persistantes de l’auto-administration de l’éthanol et de la sensibilité résiduelle aux facteurs de stress peuvent être définies arbitrairement comme un état d’abstinence prolongée. la réactivité au stress persiste (2-8 plusieurs semaines après le sevrage de l'éthanol chronique). On a émis l'hypothèse que l'augmentation persistante de l'auto-administration de drogue pendant l'abstinence prolongée impliquerait un ajustement de type allostatique tel que le point de consigne de la récompense de drogue soit élevé (tolérance hédonique) [42]. Ces caractéristiques de la toxicomanie impliquent plus qu'une simple dérégulation homéostatique de la fonction hédonique et de la fonction exécutive, mais plutôt une rupture dynamique avec l'homéostasie de ces systèmes appelée allostase.

Allostasis, conceptualisé à l'origine pour expliquer la morbidité persistante des fonctions d'éveil et autonome, est défini comme «la stabilité par le changement» [86]. L'allostase implique un mécanisme de feed-forward plutôt que des mécanismes de rétroaction négative de l'homéostasie, avec une réévaluation continue du besoin et un réajustement continu de tous les paramètres en fonction de nouveaux points de réglage. Ainsi, le mécanisme même physiologique qui permet une réponse rapide aux défis environnementaux devient le moteur de la pathologie si le temps ou les ressources nécessaires ne sont pas disponibles pour interrompre la réponse (par exemple, l’interaction entre la CRF, la noradrénaline et la dynorphine dans le cerveau antérieur basal qui pourrait conduire à anxiété et dysphorie pathologiques) [33]. On a également émis l'hypothèse que des mécanismes allostatiques seraient impliqués dans le maintien d'un système émotionnel cérébral fonctionnel qui serait pertinent pour la pathologie de la toxicomanie [42]. Deux composantes supposées expliquer l’état émotionnel négatif associé à la toxicomanie sont la diminution de la fonction des émetteurs et des circuits de récompense cérébrale et le recrutement des systèmes cérébraux anti-recul ou de stress (Figure 3). Des problèmes répétés, tels que ceux liés à la toxicomanie, conduisent à des tentatives du cerveau via des modifications moléculaires, cellulaires et neurocircuits pour maintenir la stabilité, mais à un coût. Le coût est une aggravation de l'état émotionnel négatif pendant le sevrage aigu et prolongé et correspond à la définition de la charge allostatique [54]. Pour le cadre de toxicomanie élaboré ici, l'état émotionnel négatif résiduel est considéré comme un état allostatique [42]. Une hypothèse intéressante à développer ci-dessous est que les mêmes systèmes émotionnels engagés pour la réponse «combat ou fuite» peuvent également participer à la consolidation des mémoires liées à la dépendance.

Dépendance, antireward et mémoire émotionnelle

De nombreuses preuves indiquent que les médicaments, et plus particulièrement les psychostimulants, peuvent améliorer les performances cognitives. Ces effets peuvent inclure des actions sur la perception, l'attention, l'éveil et la motivation, ainsi que sur l'apprentissage et la mémoire. Cependant, ce qui est peut-être plus important pour la neurobiologie de la toxicomanie, les drogues peuvent altérer la mémoire des effets de renforcement positifs et négatifs des médicaments. Il est encore plus intriguant de savoir si la mémoire des actions médicamenteuses possède un substrat neural unique qui confère une importance supplémentaire particulière à de telles mémoires. L'hypothèse à prendre en compte ici est que les substrats neuronaux pour le côté sombre de la dépendance se chevauchent de manière significative avec les substrats neuraux de la mémoire «émotionnelle».

De nombreuses études, tant chez l'homme que chez l'animal, appuient l'hypothèse selon laquelle les médicaments abusifs peuvent conférer des propriétés de renforcement positives conditionnées et des propriétés de renforcement négatives conditionnées. Les modèles animaux de soif de médicaments et de rechute continuent à être développés et améliorés, mais à ce jour, ils ont largement reflété les sources de renforcement secondaires telles que le renforcement conditionné.52, 87]. Un renforçateur conditionné peut être défini comme tout stimulus neutre qui acquiert des propriétés de renforcement par le biais d'associations avec un renforçateur primaire. Dans un paradigme de renforcement conditionné impliquant l’auto-administration de drogue, les sujets sont entraînés dans une boîte opérante contenant deux leviers dans lesquels les réponses sur un levier entraînent la présentation d’un bref stimulus suivi d’une injection de drogue (levier actif) et de réponses sur l’autre levier. n'ont aucune conséquence tout au long de l'expérience (levier inactif; [12, 82]). Par la suite, la capacité du stimulus auparavant neutre, couplé à une drogue, à continuer à répondre en l'absence d'injections de drogue fournit une mesure de la valeur de renforcement du stimulus. Les programmes de renforcement de second ordre peuvent également être utilisés comme mesure des propriétés de renforcement conditionnées des médicaments [22]. Les travaux chez les primates et les rats suggèrent qu'une réponse fiable à la cocaïne peut être établie avec un calendrier de second ordre [79]. L'administration de médicament non symptomatique ou des stimuli auparavant neutres associés à la délivrance d'un médicament peuvent également entraîner une recherche de drogue après l'extinction (réintégration). Les médicaments ou signaux qui ont été associés à une auto-administration de drogue ou à une auto-administration de médicament prévisible peuvent servir de stimuli discriminants lorsqu’ils sont appliqués sans contrainte après extinction et induiront le rétablissement du comportement de demandeur de drogue [13, 82, 88]. Le paradigme des préférences de lieu conditionné fournit également une mesure du renforcement conditionné, qui est conceptuellement similaire aux mesures fournies par les paradigmes opérants. Plusieurs critiques approfondies ont été écrites sur le paradigme des préférences de lieu [10, 89, 90, 94].

Les substrats neuronaux pour de tels effets positifs renforcés conditionnels des drogues d'abus, en particulier les substrats neuronaux de la réintégration, impliquent l'activation des voies glutamatergiques du cortex frontal au noyau accumbens et de l'amygdala basolatéral au noyau central de l'amygdala et du noyau accumbens ( pour les revues, voir [17, 30, 83].

Un sevrage conditionnel aux opiacés a été observé cliniquement. Les anciens toxicomanes aux opioïdes signalent souvent des symptômes similaires à ceux de l'abstinence aux opioïdes lors du retour dans des environnements associés à des expériences de consommation de drogue [62]. Dans une étude expérimentale d’anciens toxicomanes à l’héroïne sous méthadone, les injections d’antagonistes des opioïdes ont été associées de manière répétée à une odeur de tonalité et de menthe poivrée [63]. La présentation ultérieure uniquement du ton et de l'odeur a provoqué à la fois les effets subjectifs de l'inconfort et les signes physiques objectifs de sevrage. Des effets similaires ont été observés chez les modèles de primates et de rongeurs. Les primates et les rongeurs autorisés à s'auto-administrer par voie intraveineuse aux opioïdes 23-24 h par jour ont été mis au défi avec un antagoniste des opioïdes et un stimulus auparavant neutre. L'antagoniste des opioïdes a provoqué une augmentation de la réponse de l'opioïde de type compensatoire. Après des couplages répétés, la présentation du stimulus conditionné seul a entraîné une augmentation conditionnelle de la réponse à l'opioïde, similaire à celle observée avec l'antagoniste des opioïdes seul [23, 31]. Les effets de renforcement négatifs conditionnés des drogues d'abus n'ont été étudiés que dans le contexte des médicaments opioïdes chez les modèles animaux, mais concernent l'amygdale basolatérale [80] et éventuellement des mécanismes associatifs similaires aux propriétés de renforcement conditionnel des drogues d'abus. Cependant, une composante émotionnelle du sevrage conditionné peut également recruter les circuits du stress cérébral impliqués dans les propriétés de renforcement négatives du sevrage de la drogue et de l’abstinence prolongée. En effet, cette «mémoire émotionnelle» peut contribuer à l’état allostatique supposé perpétuer un retrait prolongé.

Les substrats neuronaux de la mémoire émotionnelle ont été explorés de manière approfondie et se chevauchent avec certains des substrats neuronaux pour le renforcement positif et négatif conditionné associé à la toxicomanie. Les substrats neuronaux de la mémoire émotionnelle forment également un parallèle neuropharmacologique intrigant avec les substrats neuronaux associés aux états émotionnels négatifs associés à l'abstinence dans la toxicomanie. Les expériences émotionnelles sont souvent associées à des souvenirs durables et vifs qui ont également été décrits comme des «souvenirs éclair» [11]. L'amygdale basolatérale et la convergence des hormones de stress et des autres systèmes neuromodulateurs noradrénergiques contenus dans celle-ci constituent une région clé du cerveau qui favorise la consolidation de tels souvenirs émotionnels [55, 56]. Dans une série d'études élégantes menées par McGaugh, Roosendal et ses collègues, il a été démontré que l'amygdale basolatérale médiatisait les effets modulateurs de la mémoire des hormones du stress surrénalien, avec un rôle clé dans l'activation noradrénergique. Le système basolatéral module la consolidation de nombreux types d'informations. Dans les études humaines, le degré d'activation de l'amgydala par l'excitation émotionnelle est fortement corrélé au rappel ultérieur [9]. En outre, comme indiqué ci-dessus, l'amygdale basolatérale joue un rôle clé dans la médiation du renforcement positif conditionné et du conditionnement négatif associé aux drogues faisant l'objet d'abus.

Le rôle des mécanismes noradrénergiques dans l'amélioration de la consolidation de la mémoire a été établi dans une série d'études avec des injections d'agonistes et d'antagonistes noradrénergiques dans l'amygdale basolatérale. La norépinéphrine ou les agonistes noradrénergiques injectés directement dans l'amygdale basolatérale immédiatement après la formation ont facilité la mémoire de tâches d'entraînement stimulantes sur le plan émotionnel, telles que l'évitement inhibiteur [[18], conditionnement contextuel de la peur [49], une tâche spatiale de labyrinthe aquatique [26] et une tâche de reconnaissance d'objet [74]. Les injections d’antagonistes β-noradrénergiques après l’entraînement ont eu l’effet opposé de nuire à la consolidation de la mémoire lors de tâches stimulantes sur le plan émotionnel [20, 26, 59]. Les hormones surrénaliennes facilitent également la consolidation de tâches stimulantes sur le plan émotionnel via des interactions avec les mécanismes noradrénergiques de l'amygdale basolatérale [75]. Particulièrement liée à la présente thèse, l'activation du CRF dans l'amygdale basolatérale via l'inhibition de la protéine de liaison au CRF produit une facilitation noradrénergique-dépendante de la consolidation de la mémoire [76]. Ces résultats suggèrent que le FRC pourrait jouer un rôle sélectif dans la consolidation de souvenirs durables d'expériences stimulantes sur le plan émotionnel [76].

L'intégration des systèmes de stress cérébral à deux niveaux de l'amygdale peut fournir une base convaincante pour une volonté écrasante de rechercher des drogues chez les personnes dépendantes. L'amygdale basolatérale a une projection majeure sur le noyau central de l'amygala. Classiquement, dans le conditionnement de la peur, les processus associatifs ont été localisés dans l’amygdale basolatérale et l’expression de la peur a été localisée à la sortie de l’amygdale: le noyau central de l’amygdale. Ainsi, l'activation des systèmes CRF et noradrénaline à la fois dans le noyau central de l'amygdale et dans l'amygdale basolatérale peut influencer deux domaines distincts qui peuvent se combiner pour potentialiser chaque domaine: l'état émotionnel négatif de sevrage aigu et d'abstinence prolongée et la consolidation de souvenirs d'émotivité. expériences (Figure 4). Par exemple, le noyau central de l'amygdale est bien documenté pour être transmis aux régions du cerveau impliquées dans l'expression émotionnelle, telles que l'hypothalamus et le tronc cérébral. Inversement, on suppose que l'amygdale basolatérale médie la consolidation des souvenirs d'expériences stimulantes sur le plan émotionnel via le noyau accumbens, le noyau caudé, l'hippocampe et le cortex entorhinal [56]. Dans le conditionnement de la peur, deux modèles concurrents de traitement de l'information au sein de l'amygdale ont été supposés être engagés pendant l'apprentissage. Dans le modèle en série, les informations sur les stimulus conditionnés et non stimulés entrent et sont associées à la BLA, et ces informations sont ensuite transmises au noyau central de l'amygdale pour l'expression de la peur. Alternativement, un modèle parallèle propose que l’amygdale basolatérale et le noyau central de l’amygdale exécutent tous deux des fonctions associatives [98]. Ainsi, on peut émettre l'hypothèse que les conséquences aversives du sevrage de la drogue activent les systèmes hormonaux, noradrénergiques et de l'insuffisance rénale chronique afin de constituer la base d'un renforcement négatif qui stimule la recherche de drogue et potentialise les mécanismes associatifs qui perpétuent l'état émotionnel qui contribue à stimuler l'état allostatique de dépendance .

Figure 4

Diagramme schématique résumant la relation hypothétique entre la dépendance motivationnelle et la mémoire émotionnelle. Les états émotionnels sont bien connus pour déclencher une rechute, et un mécanisme peut être une action parallèle dans laquelle l'état émotionnel négatif de la drogue ...

Remerciements

L'auteur souhaite remercier Michael Arends pour son aide dans la préparation de ce manuscrit. La recherche a été financée par les subventions des Instituts nationaux de la santé AA06420 et AA08459 de l'Institut national de lutte contre l'alcoolisme et l'alcoolisme, DA10072, DA04043 et DA04398 de l'Institut national de lutte contre l'abus des drogues et de DK26741 de l'Institut national de lutte contre les toxicomanies et le diabète. La recherche a également été financée par le Centre Pearson pour la recherche sur l'alcoolisme et les toxicomanies. Il s'agit du numéro de publication 19965 du Scripps Research Institute.

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