Commentaires: Ceci est destiné au grand public, mais cela peut être un peu technique. Néanmoins, il s’agit de l’un des articles les meilleurs et les plus complets sur la toxicomanie.
Par Eric J. Nestler et Robert C. Malenka
09 février 2004
L'abus de drogues produit des changements à long terme dans les circuits de récompense du cerveau. La connaissance des détails cellulaires et moléculaires de ces adaptations pourrait conduire à de nouveaux traitements pour les comportements compulsifs qui sous-tendent la dépendance.
Lignes blanches sur un miroir. Une aiguille et une cuillère. Pour de nombreux utilisateurs, la vue d'une drogue ou de son attirail associé peut provoquer des frissons de plaisir d'anticipation. Puis, avec le correctif, vient le vrai rush: la chaleur, la clarté, la vision, le relief, la sensation d'être au centre de l'univers. Pendant une brève période, tout semble bien. Mais quelque chose se produit après une exposition répétée à des drogues abusives - que ce soit l'héroïne ou la cocaïne, le whisky ou le speed.
La quantité qui produisait autrefois de l'euphorie ne fonctionne pas aussi bien, et les utilisateurs ont besoin d'un coup ou d'un reniflement juste pour se sentir normaux; sans cela, ils deviennent déprimés et, souvent, physiquement malades. Ensuite, ils commencent à utiliser la drogue de manière compulsive. À ce stade, ils sont dépendants, perdent le contrôle de leur consommation et souffrent de fortes envies même après que le frisson a disparu et que leur habitude commence à nuire à leur santé, à leurs finances et à leurs relations personnelles.
Les neurobiologistes savent depuis longtemps que l'euphorie induite par les drogues abusives survient parce que tous ces produits chimiques stimulent finalement l'activité du système de récompense du cerveau: un circuit complexe de cellules nerveuses, ou neurones, qui a évolué pour nous faire sentir rougir après avoir mangé ou avoir des relations sexuelles. nous devons faire pour survivre et transmettre nos gènes. Au moins au début, goosing ce système nous fait nous sentir bien et nous encourage à répéter toute activité qui nous a apporté un tel plaisir.
Mais de nouvelles recherches indiquent que la consommation chronique de drogues induit des changements dans la structure et la fonction des neurones du système qui durent des semaines, des mois ou des années après la dernière correction. Ces adaptations, perversement, atténuent les effets agréables d'une substance consommée de manière chronique tout en augmentant les envies qui piègent le toxicomane dans une spirale destructrice de consommation croissante et de retombées accrues au travail et à la maison. Une meilleure compréhension de ces altérations neuronales devrait aider à fournir de meilleures interventions pour la toxicomanie, afin que les personnes qui sont devenues la proie de drogues génératrices d'accoutumances puissent récupérer leur cerveau et leur vie.
Des drogues à mourir
La prise de conscience du fait que diverses drogues d’abus mènent finalement à la dépendance par le biais d’une voie commune ressort en grande partie d’études sur des animaux de laboratoire qui ont débuté il ya environ 40. Le cas échéant, rats, souris et primates non humains s'auto-administreront les mêmes substances que les humains. Dans ces expériences, les animaux sont connectés à une ligne intraveineuse. On leur apprend ensuite à appuyer sur un levier pour recevoir une infusion de médicament par voie intraveineuse, un autre levier pour obtenir une solution saline relativement peu intéressante, et un troisième levier pour demander une pastille alimentaire. En quelques jours, les animaux sont accrochés: ils s'auto-administrent facilement de la cocaïne, de l'héroïne, de l'amphétamine et de nombreuses autres drogues génératrices d'habitude courantes.
De plus, ils affichent finalement des comportements de dépendance variés. Certains animaux prendront des médicaments au détriment des activités normales telles que manger et dormir - certains au point même qu'ils meurent d'épuisement ou de malnutrition. Pour les substances les plus addictives, comme la cocaïne, les animaux passeront la plupart de leurs heures d'éveil à travailler pour en obtenir plus, quitte à appuyer des centaines de fois sur un levier pour un seul coup. Et tout comme les toxicomanes humains éprouvent des envies intenses lorsqu'ils rencontrent un attirail de drogue ou des endroits où ils ont marqué, les animaux en viennent également à préférer un environnement qu'ils associent à la drogue - une zone de la cage dans laquelle la pression du levier fournit toujours une compensation chimique. .
Lorsque la substance est enlevée, les animaux cessent bientôt de travailler pour une satisfaction chimique. Mais le plaisir n'est pas oublié. Un rat qui est resté propre - même pendant des mois - reviendra immédiatement à son comportement de pressage de barre lorsqu'il aura juste un goût de cocaïne ou placé dans une cage qu'il associe à une drogue. Et certains stress psychologiques, comme un choc du pied périodique et inattendu, renverront les rats à la drogue. Ces mêmes types de stimuli - exposition à de faibles doses de drogue, signaux associés à la drogue ou stress - déclenchent l'envie et la rechute chez les toxicomanes humains.
À l'aide de cette configuration d'auto-administration et de techniques connexes, les chercheurs ont cartographié les régions du cerveau qui interviennent dans les comportements addictifs et ont découvert le rôle central du circuit de récompense du cerveau. Les drogues réquisitionnent ce circuit, stimulant son activité avec une force et une persistance supérieures à toute récompense naturelle.
Un élément clé du circuit de récompense est le système dopaminergique mésolimbique: un ensemble de cellules nerveuses qui proviennent de la zone tegmentale ventrale (VTA), près de la base du cerveau, et envoient des projections vers des régions cibles à l'avant du cerveau - la plupart notamment à une structure profondément sous le cortex frontal appelé noyau accumbens. Ces neurones VTA communiquent en envoyant le messager chimique (neurotransmetteur) dopamine des terminaux, ou pointes, de leurs longues projections aux récepteurs sur les neurones du noyau accumbens. La voie de la dopamine du VTA au noyau accumbens est critique pour la toxicomanie: les animaux présentant des lésions dans ces régions du cerveau ne montrent plus d'intérêt pour les substances abusives.
Rhéostat de récompense
Les chemins de récompense sont anciens dans l'évolution. Même le simple ver caenorhabditis elegans qui vit dans le sol en possède une version rudimentaire. Dans ces vers, l'inactivation de quatre à huit neurones clés contenant de la dopamine amène un animal à labourer juste devant un tas de bactéries, son repas préféré. Chez les mammifères, le circuit de récompense est plus complexe et il est intégré à plusieurs autres régions du cerveau qui servent à colorer une expérience d'émotion et à diriger la réponse de l'individu à des stimuli gratifiants, y compris la nourriture, le sexe et les interactions sociales. L'amygdale, par exemple, aide à évaluer si une expérience est agréable ou aversive - et si elle doit être répétée ou évitée - et aide à forger des liens entre une expérience et d'autres signaux; l'hippocampe participe à l'enregistrement des souvenirs d'une expérience, y compris où et quand et avec qui elle s'est produite; et les régions frontales du cortex cérébral coordonnent et traitent toutes ces informations et déterminent le comportement ultime de l'individu. La voie VTA-accumbens, quant à elle, agit comme un rhéostat de récompense: elle «dit» aux autres centres cérébraux à quel point une activité est enrichissante. Plus une activité est jugée enrichissante, plus l'organisme a de chances de bien s'en souvenir et de la répéter.
Bien que la plupart des connaissances sur les circuits de récompense du cerveau proviennent d'animaux, des études d'imagerie cérébrale menées au cours des 10 dernières années ont révélé que des voies équivalentes contrôlent les récompenses naturelles et médicamenteuses chez l'homme. En utilisant l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) ou la tomographie par émission de positons (TEP) (techniques qui mesurent les changements du flux sanguin associés à l'activité neuronale), les chercheurs ont observé le noyau accumbens chez les cocaïnomanes s'allumer lorsqu'on leur offrait un reniflement. Lorsque les mêmes toxicomanes voient une vidéo d'une personne consommant de la cocaïne ou une photographie de lignes blanches sur un miroir, les accumbens réagissent de la même manière, avec l'amygdale et certaines zones du cortex. Et les mêmes régions réagissent chez les joueurs compulsifs à qui on montre des images de machines à sous, ce qui suggère que la voie VTA-accumbens joue un rôle tout aussi critique même dans les dépendances non médicamenteuses.
La dopamine, s'il vous plaît
Comment est-il possible que diverses substances addictives - qui n'ont pas de caractéristiques structurelles communes et exercent une variété d'effets sur le corps - provoquent toutes des réponses similaires dans les circuits de récompense du cerveau? Comment la cocaïne, un stimulant qui fait battre le cœur, et l'héroïne, un sédatif analgésique, peuvent-elles être si opposées à certains égards et pourtant pareilles en ciblant le système de récompense? La réponse est que toutes les drogues abusives, en plus de tout autre effet, font que le noyau accumbens reçoit un flot de dopamine et parfois aussi des signaux imitant la dopamine.
Lorsqu'une cellule nerveuse du VTA est excitée, elle envoie un message électrique en course le long de son axone - la «route» porteuse de signaux qui se prolonge dans le noyau accumbens. Le signal provoque la libération de dopamine de la pointe de l'axone dans le petit espace - la fente synaptique - qui sépare le terminal axone d'un neurone dans le noyau accumbens. De là, la dopamine se verrouille sur son récepteur sur le neurone accumbens et transmet son signal dans la cellule. Pour arrêter plus tard le signal, le neurone VTA retire la dopamine de la fente synaptique et la reconditionne pour être réutilisée si nécessaire.
La cocaïne et d'autres stimulants désactivent temporairement la protéine transporteuse qui renvoie le neurotransmetteur aux extrémités des neurones VTA, laissant ainsi l'excès de dopamine agir sur le noyau accumbens.
L'héroïne et d'autres opiacés, quant à eux, se lient aux neurones du VTA qui arrêtent normalement les neurones VTA producteurs de dopamine. Les opiacés libèrent cette pince cellulaire, libérant ainsi les cellules sécrétant la dopamine pour verser de la dopamine supplémentaire dans le noyau accumbens. Les opiacés peuvent également générer un message de «récompense» fort en agissant directement sur le noyau accumbens.
Mais les médicaments font plus que fournir le choc dopaminergique qui induit l’euphorie et assure la récompense et le renforcement initiaux. Au fil du temps et avec des expositions répétées, ils initient les adaptations graduelles du circuit de récompense qui donnent lieu à une dépendance.
Une dépendance est née
Les premiers stades de la dépendance sont caractérisés par la tolérance et la dépendance. Après une frénésie de drogue, un toxicomane a besoin de plus de substance pour obtenir le même effet sur l'humeur ou la concentration, etc. Cette tolérance provoque alors une escalade de la consommation de drogues qui engendre la dépendance - un besoin qui se manifeste par des réactions émotionnelles et parfois physiques douloureuses si l'accès à un médicament est coupé. La tolérance et la dépendance surviennent parce que la consommation fréquente de drogues peut, ironiquement, supprimer des parties du circuit de récompense du cerveau.
Au cœur de cette répression cruelle se trouve une molécule appelée CREB (protéine de liaison aux éléments de réponse à l'AMPc). CREB est un facteur de transcription, une protéine qui régit l'expression ou l'activité des gènes et donc le comportement général des cellules nerveuses. Lorsque des médicaments d'abus sont administrés, les concentrations de dopamine dans le noyau accumbens augmentent, ce qui incite les cellules sensibles à la dopamine à augmenter la production d'une petite molécule de signalisation, l'AMP cyclique (AMPc), qui active à son tour le CREB. Lorsque CREB est activé, il se lie à un ensemble spécifique de gènes, déclenchant la production des protéines que ces gènes codent.
L'utilisation chronique de médicaments entraîne l'activation prolongée de CREB, ce qui améliore l'expression de ses gènes cibles, dont certains codent des protéines qui atténuent ensuite les circuits de récompense. Par exemple, CREB contrôle la production de dynorphine, une molécule naturelle ayant des effets similaires à ceux de l'opium.
La dynorphine est synthétisée par un sous-ensemble de neurones dans le noyau accumbens qui rebouclent et inhibent les neurones dans le VTA. L'induction de la dynorphine par CREB étouffe ainsi les circuits de récompense du cerveau, induisant la tolérance en rendant la même dose de médicament moins gratifiante. L'augmentation de la dynorphine contribue également à la dépendance, car son inhibition de la voie de la récompense laisse l'individu, en l'absence du médicament, déprimé et incapable de prendre plaisir à des activités auparavant agréables.
Mais CREB n'est qu'une partie de l'histoire. Ce facteur de transcription est désactivé dans les jours suivant l'arrêt de la consommation de drogue. Ainsi, le CREB ne peut pas expliquer l'emprise plus durable des substances abusées sur le cerveau - les altérations cérébrales qui poussent les toxicomanes à revenir à une substance même après des années ou des décennies d'abstinence. Une telle rechute est provoquée dans une large mesure par la sensibilisation, un phénomène par lequel les effets d'un médicament sont augmentés.
Bien que cela puisse paraître contre-intuitif, le même médicament peut évoquer à la fois une tolérance et une sensibilisation.
Peu de temps après un hit, l'activité du CREB est élevée et les règles de tolérance en vigueur: pendant plusieurs jours, l'utilisateur aurait besoin de plus en plus de médicament pour parcourir le circuit de la récompense. Mais si le toxicomane s'abstient, l'activité du CREB décline. À ce stade, la tolérance diminue et la sensibilisation s'installe, déclenchant le besoin impérieux intense qui sous-tend le comportement compulsif de dépendance de la drogue. Un simple goût ou un souvenir peut faire revenir le toxicomane. Ce désir impitoyable persiste même après de longues périodes d’abstention. Pour comprendre les racines de la sensibilisation, nous devons rechercher des changements moléculaires qui durent plus longtemps que quelques jours. Un candidat potentiel est un autre facteur de transcription: le delta FosB.
Route de la rechute
Delta FosB semble fonctionner très différemment en termes de dépendance par rapport à CREB. Des études menées sur des souris et des rats indiquent qu'en réponse à la toxicomanie chronique, les concentrations de FosB delta augmentent progressivement et progressivement dans le noyau accumbens et dans d'autres régions du cerveau. De plus, parce que la protéine est extraordinairement stable, elle reste active dans ces cellules nerveuses pendant des semaines, voire des mois après l'administration du médicament, persistance qui lui permettrait de maintenir les changements dans l'expression des gènes longtemps après la cessation de la prise du médicament.
Des études sur des souris mutantes qui produisent des quantités excessives de delta FosB dans le noyau accumbens montrent qu'une induction prolongée de cette molécule entraîne une hypersensibilité des animaux aux médicaments. Ces souris étaient très sujettes à une rechute après l'arrêt des médicaments et leur mise à disposition plus tard - une découverte impliquant que les concentrations de delta FosB pourraient bien contribuer à des augmentations à long terme de la sensibilité dans les voies de récompense des humains. Fait intéressant, le delta FosB est également produit dans le noyau accumbens chez la souris en réponse à des récompenses non médicamenteuses répétitives, telles que le roulement excessif des roues et la consommation de sucre. Par conséquent, il pourrait avoir un rôle plus général dans le développement d'un comportement compulsif envers un large éventail de stimuli gratifiants.
Des preuves récentes suggèrent un mécanisme pour la façon dont la sensibilisation pourrait persister même après le retour des concentrations de delta FosB à la normale. On sait que l'exposition chronique à la cocaïne et à d'autres drogues abusives induit les branches réceptrices du signal des neurones du noyau accumbens à faire germer des bourgeons supplémentaires, appelés épines dendritiques, qui renforcent les connexions des cellules à d'autres neurones. Chez les rongeurs, cette germination peut se poursuivre pendant quelques mois après l'arrêt de la prise de médicaments. Cette découverte suggère que le delta FosB pourrait être responsable des épines supplémentaires.
Une extrapolation hautement spéculative à partir de ces résultats soulève la possibilité que les connexions supplémentaires générées par l'activité de FosB delta amplifient la signalisation entre les cellules liées pendant des années et qu'une telle signalisation accrue puisse amener le cerveau à réagir de manière excessive aux signaux liés au médicament. Les changements dendritiques peuvent, à la fin, être la principale adaptation qui explique l’intransigeance de la dépendance.
Apprendre la dépendance
Jusqu'à présent, nous nous sommes concentrés sur les changements induits par les médicaments liés à la dopamine dans le système de récompense du cerveau. Rappelez-vous, cependant, que d'autres régions du cerveau - à savoir, l'amygdale, l'hippocampe et le cortex frontal - sont impliquées dans la dépendance et communiquent dans les deux sens avec l'AVT et le noyau accumbens. Toutes ces régions parlent à la voie de la récompense en libérant le neurotransmetteur glutamate. Lorsque les drogues abusives augmentent la libération de dopamine du VTA dans le noyau accumbens, elles modifient également la réactivité du VTA et du noyau accumbens au glutamate pendant des jours.
Les expériences sur les animaux indiquent que des modifications de la sensibilité au glutamate dans la voie de la récompense améliorent à la fois la libération de dopamine par la VTA et la réactivité à la dopamine dans le noyau accumbens, favorisant ainsi l'activité de CREB et du FosB delta et les effets malheureux de ces molécules.
En outre, il semble que cette sensibilité modifiée au glutamate renforce les voies neuronales qui relient les expériences de consommation de médicaments à une récompense élevée, alimentant ainsi le désir de rechercher le médicament.
Le mécanisme par lequel les médicaments modifient la sensibilité au glutamate dans les neurones de la voie de la récompense n'est pas encore connu avec certitude, mais une hypothèse de travail peut être formulée en fonction de la façon dont le glutamate affecte les neurones de l'hippocampe. Certains types de stimuli à court terme peuvent améliorer la réponse d'une cellule au glutamate pendant plusieurs heures. Le phénomène, appelé potentialisation à long terme, aide les souvenirs à se former et semble être médié par la navette de certaines protéines réceptrices de liaison au glutamate des magasins intracellulaires, où elles ne sont pas fonctionnelles, vers la membrane des cellules nerveuses, où elles peuvent répondre au glutamate. libéré dans une synapse. Les drogues d'abus influencent la navette des récepteurs du glutamate dans la voie de la récompense. Certains résultats suggèrent qu'ils peuvent également influencer la synthèse de certains récepteurs du glutamate.
Pris ensemble, tous les changements induits par la drogue dans le circuit de récompense dont nous avons discuté finissent par promouvoir la tolérance, la dépendance, l'état de manque, la rechute et les comportements compliqués qui accompagnent la dépendance.
De nombreux détails restent mystérieux, mais nous pouvons dire certaines choses avec assurance. Pendant l'usage prolongé de drogue, et peu de temps après l'arrêt de l'utilisation, les changements dans les concentrations d'AMP cyclique et l'activité de CREB dans les neurones dans la voie de récompense prédominent. Ces altérations entraînent la tolérance et la dépendance, réduisant la sensibilité à la drogue et rendant le toxicomane déprimé et manquant de motivation. Avec une abstention plus prolongée, les changements dans l'activité delta FosB et la signalisation du glutamate prédominent. Ces actions semblent être celles qui incitent un toxicomane à revenir pour plus - en augmentant la sensibilité aux effets de la drogue si elle est réutilisée après une interruption et en suscitant des réponses puissantes aux souvenirs des hauts passés et aux signaux qui rappellent ces souvenirs.
Les révisions de la signalisation CREB, delta FosB et du glutamate sont essentielles à la toxicomanie, mais ce n’est certainement pas toute l’histoire. Au fur et à mesure que la recherche avance, les neuroscientifiques découvriront sûrement d’autres adaptations moléculaires et cellulaires importantes dans le circuit de récompense et dans les zones cérébrales associées qui éclaireront la véritable nature de la dépendance.
Un remède commun?
Au-delà de l'amélioration de la compréhension de la base biologique de la toxicomanie, la découverte de ces altérations moléculaires fournit de nouvelles cibles pour le traitement biochimique de ce trouble. Et le besoin de nouvelles thérapies est énorme. En plus des dommages physiques et psychologiques évidents de la dépendance, la condition est une cause majeure de maladie médicale. Les alcooliques sont sujets à la cirrhose du foie, les fumeurs sont susceptibles au cancer du poumon et les héroïnomanes transmettent le VIH lorsqu'ils partagent des aiguilles. Le bilan de la dépendance sur la santé et la productivité aux États-Unis a été estimé à plus de 300 milliards de dollars par an, ce qui en fait l'un des problèmes les plus graves auxquels la société est confrontée. Si la définition de la dépendance est élargie pour englober d'autres formes de comportement pathologique compulsif, comme la suralimentation et le jeu, les coûts sont bien plus élevés. Les thérapies qui pourraient corriger les réactions aberrantes et addictives à des stimuli gratifiants - que ce soit la cocaïne ou le cheesecake ou le plaisir de gagner au blackjack - apporteraient un énorme avantage à la société.
Les traitements actuels ne parviennent pas à guérir la plupart des toxicomanes. Certains médicaments empêchent le médicament d'atteindre sa cible. Ces mesures laissent les utilisateurs avec un «cerveau accro» et une envie intense de drogue. D'autres interventions médicales imitent les effets d'un médicament et atténuent ainsi l'appétit suffisamment longtemps pour qu'un toxicomane se débarrasse de cette habitude. Ces substituts chimiques, cependant, peuvent simplement remplacer une habitude par une autre. Et bien que les traitements de réadaptation non médicaux - comme les programmes populaires en 12 étapes - aident de nombreuses personnes à lutter contre leur dépendance, les participants rechutent toujours à un rythme élevé.
Forts d'une connaissance approfondie de la biologie de la toxicomanie, les chercheurs pourraient un jour être en mesure de concevoir des médicaments qui contrecarrent ou compensent les effets à long terme de l'abus de drogues sur les régions de récompense dans le cerveau. Les composés qui interagissent spécifiquement avec les récepteurs qui se lient au glutamate ou à la dopamine dans le noyau accumbens, ou les produits chimiques qui empêchent le CREB ou le delta FosB d'agir sur leurs gènes cibles dans cette zone, pourraient potentiellement relâcher l'emprise d'un médicament sur un toxicomane.
En outre, nous devons apprendre à reconnaître les personnes les plus exposées à la toxicomanie. Bien que les facteurs psychologiques, sociaux et environnementaux soient certainement importants, des études menées dans des familles sensibles suggèrent que, chez l'homme, environ X% des risques de toxicomanie sont d'origine génétique. Les gènes particuliers impliqués n'ont pas encore été identifiés, mais si les individus sensibles pouvaient être reconnus rapidement, les interventions pourraient cibler cette population vulnérable.
Parce que des facteurs émotionnels et sociaux interviennent dans la toxicomanie, nous ne pouvons pas nous attendre à ce que les médicaments traitent complètement le syndrome de la dépendance. Mais nous pouvons espérer que les thérapies futures atténueront les forces biologiques intenses - la dépendance, les envies - qui alimentent la dépendance et rendront ainsi les interventions psychosociales plus efficaces pour aider à reconstruire le corps et l'esprit d'un toxicomane.
ERIC J. NESTLER et ROBERT C. MALENKA étudient les bases moléculaires de la toxicomanie. Nestler, professeur et directeur du département de psychiatrie du Southwestern Medical Center de l'Université du Texas à Dallas, a été élu à l'Institute of Medicine de 1998. Malenka, professeur de psychiatrie et de sciences du comportement à la faculté de médecine de l'Université de Stanford, a rejoint le corps enseignant après avoir été directeur du Centre de neurobiologie de la toxicomanie de l'Université de Californie à San Francisco. Avec Steven E. Hyman, maintenant à l'Université de Harvard, Nestler et Malenka ont rédigé le manuel intitulé Bases moléculaires de la neuropharmacologie (McGraw-Hill, 2001).
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