Aimer et vouloir lié au syndrome de déficience de la récompense (RDS): hypothèse de la réactivité différentielle dans les circuits de récompense du cerveau (2012)

Curr Pharm Des. 2012;18(1):113-8.

Blum K, Gardner E, Oscar-Berman M, Or M.

ÉTUDE COMPLETE

Identifier

Département de psychiatrie et McKnight Brain Institute, Université de Floride, Gainesville, FL 32610, USA. [email protected]

Abstract

Pour tenter de résoudre la controverse sur les contributions causales des systèmes dopaminergiques mésolimbiques (DA) à la récompense, nous évaluons les trois principales catégories explicatives concurrentes: «aimer», «apprendre» et «vouloir» [1]. C'est-à-dire que DA peut médier (a) l'impact hédonique de la récompense (goût), (b) des prédictions apprises sur les effets de récompense (apprentissage), ou (c) la recherche de récompenses en attribuant une importance incitative à des stimuli liés à la récompense (désir) . Nous évaluons ces hypothèses, en particulier en ce qui concerne le syndrome de déficience de la récompense (RDS), et nous constatons que l'hypothèse de la saillance incitative ou de la «volonté» de la fonction de l'AD est appuyée par la majorité des preuves. Des études de neuroimagerie ont montré que les drogues d'abus, les aliments appétissants et les comportements attendus tels que le sexe et le jeu affectent les régions du cerveau impliquant des circuits de récompense, et peuvent ne pas être unidirectionnels. Les drogues d'abus améliorent la signalisation des DA et sensibilisent les mécanismes mésolimbiques qui ont évolué pour attribuer une importance incitative aux récompenses. Les drogues addictives ont en commun le fait qu’elles sont volontairement auto-administrées, elles améliorent (directement ou indirectement) la fonction synaptique dopaminergique du noyau accumbens et stimulent le fonctionnement des circuits de récompense cérébrale (produisant le «niveau élevé» recherché par les utilisateurs de drogue). Bien que l'on croyait à l'origine simplement coder le point de consigne du timbre hédonique, ces circuits sont maintenant considérés comme étant plus complexes du point de vue fonctionnel. Ils codent également l'attention, l'attente de récompense, la non confirmation de l'attente de récompense et la motivation. Des niveaux de stress élevés, ainsi que des polymorphismes de gènes dopaminergiques et d'autres variants génétiques de neurotransmetteurs, peuvent avoir un effet cumulatif sur la vulnérabilité à la dépendance. Le modèle d'étiologie RDS convient très bien à une variété de dépendances chimiques et comportementales.

Mots clés: Syndrome de carence en récompenses (RDS), neuroimagerie, dopamine, «vouloir» et «aimer»

Neurobiologie du syndrome de déficience de récompense

Le terme «syndrome de déficience de la récompense» a été inventé pour la première fois par Blum et al. [2-3] et fait référence à une insuffisance de sentiments de satisfaction habituels. Le RDS résulte d'un dysfonctionnement de la «cascade de récompenses cérébrales», une interaction complexe entre les neurotransmetteurs (principalement dopaminergiques et opiodergiques). Les personnes ayant des antécédents familiaux d'alcoolisme ou d'autres dépendances peuvent naître avec une déficience dans leur capacité à produire ou à utiliser ces neurotransmetteurs. L'exposition à des périodes prolongées de stress et à l'alcool ou à d'autres substances peut également altérer la fonction de cascade de récompenses cérébrales. Dans tous les cas, lorsque les neurotransmetteurs sont faibles ou ne peuvent pas atteindre les récepteurs cérébraux prévus, les personnes ressentent souvent une gêne ou une douleur. Les comportements résultant d'une défaillance du système qui donne normalement satisfaction sont l'abus de drogue et d'alcool, la surconsommation de nourriture, le tabagisme excessif, le jeu et l'hyperactivité. Blum et ses collègues [2,3] ont lié ces troubles à un défaut génétique, en particulier à un dysfonctionnement des récepteurs de la dopamine, dont les gènes présentent de nombreuses formes mutantes.

La dopamine (DA) est un neurotransmetteur cérébral puissant qui contrôle le sentiment de bien-être. Il interagit avec d'autres substances chimiques et neurotransmetteurs cérébraux puissants (par exemple, la sérotonine et les opioïdes), qui se lient chacun à des récepteurs spécifiques servant des fonctions intercellulaires particulières dans le contrôle de l'humeur et des envies de fumer. La liaison du neurotransmetteur aux récepteurs neuronaux déclenche une réaction faisant partie de la cascade. La perturbation de ces cascades intercellulaires entraîne un comportement aberrant dans le SDR, notamment une dépendance, une impulsivité et une prise de risque excessive. Ainsi, les personnes présentant un défaut dans le gène du récepteur DRD2 DA ne disposent pas d'un nombre suffisant de récepteurs DA dans leur cerveau pour produire la cascade de récompenses cérébrales. À son tour, cela conduit à la SDR, incluant des envies anormales et un comportement anormal résultant. Le concept RDS est un concept complexe reliant la recherche de récompense avec des antécédents génétiques à des caractères dopaminergiques. Nombre d’entre eux se sont penchés sur des questions importantes depuis sa création dans 1996.

RDS et toxicomanie

Selon Gardner [4], les drogues entraînant une dépendance ont en commun le fait qu’elles sont volontairement auto-administrées par des animaux de laboratoire (généralement avides) et qu’elles améliorent le fonctionnement des circuits de récompense du cerveau (produisant le niveau «élevé» recherché par l’utilisateur de drogue). Le circuit de récompense principal consiste en un circuit en série reliant la région tegmentale ventrale (VTA), le noyau accumbens (NAc) et le pallidum ventral via le faisceau médial du cerveau antérieur. Bien que l'on croyait à l'origine simplement coder le point de consigne du ton hédonique, ces circuits sont maintenant considérés comme fonctionnellement beaucoup plus complexes. Ils codent également l'attention, l'attente de la récompense, la non confirmation de l'attente de la récompense et la motivation. On a supposé que la dysrégulation hédonique au sein de ces circuits pourrait entraîner une dépendance [5]. Un composant dopaminergique de deuxième étape dans ce circuit de récompense est le composant essentiel sensible aux drogues et à la dépendance. Toutes les drogues entraînant une dépendance ont également en commun d’améliorer (directement ou indirectement ou même de manière transsynaptique) la fonction synaptique de la récompense dopaminergique dans le NAc [6]. Pour les drogues entraînant une dépendance (par exemple, les opiacés), une tolérance aux effets euphoriques se développe avec une utilisation chronique. La dysphorie post-consommation en vient ensuite à dominer le ton hédonique du circuit de récompense, et les toxicomanes ne consomment plus de drogues pour prendre de la drogue, mais simplement pour revenir à la normale (pour «se remettre»). Il est important de noter que les circuits cérébraux médiatisant les effets agréables des drogues engendrant une dépendance sont différents du point de vue anatomique, neurophysiologique et neurochimique de ceux médiant la dépendance physique et de ceux médiant le besoin impérieux et les rechutes. Il existe d'importantes variations génétiques dans la vulnérabilité à la toxicomanie (par exemple, des variations dans le gène codant pour le récepteur de la dopamine D2 - le gène DRD2). Parallèlement, des facteurs environnementaux tels que le stress (stress élevé associé à des polymorphismes de gènes dopaminergiques, ainsi que d'autres variants génétiques de neurotransmetteurs) et la défaite sociale modifient également les mécanismes de récompense du cerveau de manière à conférer une vulnérabilité à la dépendance [7]. Ainsi, des niveaux de stress élevés, associés aux polymorphismes de gènes dopaminergiques et d'autres variants génétiques de neurotransmetteurs, peuvent avoir un effet cumulatif sur la vulnérabilité à la dépendance [8]. Un modèle étiologique bio-psycho-social est très utile pour la toxicomanie. Selon Conner et al. [9], la dépendance semble être en corrélation avec un état dysfonctionnel hypodopaminergique au sein du circuit de récompense du cerveau, produisant une personnalité sujette à la dépendance.

Les études de neuroimagerie chez l'homme ajoutent de la crédibilité à cette hypothèse. Des preuves crédibles impliquent également des mécanismes d’accoutumance aux mécanismes sérotoninergique, opioïde, endocannabinoïde, GABAergique et glutamatergique, comme indiqué dans l’hypothèse de cascade de récompenses cérébrales [10]. De manière critique, la toxicomanie progresse d’une utilisation récréative occasionnelle à une utilisation impulsive, à une utilisation compulsive habituelle. Ceci est en corrélation avec une progression d'un comportement de recherche de drogue impulsé par une récompense ou par une habitude. Cette progression comportementale est corrélée à une progression neuroanatomique du contrôle striatal ventral / ANC au contrôle striatal dorsal du comportement de recherche de drogues. Les trois ensembles classiques de déclencheurs de soif et de rechute sont la ré-exposition à des drogues addictives, le stress et la ré-exposition à des indices environnementaux (personnes, lieux et choses) précédemment associés à un comportement de consommation de drogues. La rechute déclenchée par un médicament implique le NAc et le neurotransmetteur DA, en particulier la super-sensibilité des récepteurs DA [11]. La rechute déclenchée par le stress implique (a) le noyau central de l'amygdale, le noyau du lit de la strie terminale, le facteur de libération de corticotrophine, un neurotransmetteur, et (b) les noyaux noradrénergiques du tegmental latéral du tronc cérébral et de la norépinéphrine du neurotransmetteur. La rechute déclenchée par le signal implique le noyau basolatéral de l'amygdale, l'hippocampe et le glutamate, un neurotransmetteur.

RDS et trop manger

Stice et al. [12-15] et d'autres [16-19] ont trouvé une différence substantielle entre l'activation striatale dorsale jusqu'à la réception d'un aliment au goût agréable et la réception anticipée d'un aliment au goût agréable. En effet, la réponse émoussée du système mésocorticolimbique à la réception du lait frappé au chocolat prédit un gain de poids futur [12,13], alors que la réponse élevée de ces mêmes régions à un signal signalant la réception imminente de lait frappé (anticipation) prédit également un gain de poids futur [13]. Cette différence observée est un exemple de la séparation entre le "goût" hédonique et le "manque" de motivation non plaisant que Berridge et al. [1,21-23] postulé

Fait intéressant, les régions du cerveau dans le circuit de récompense réagissent différemment chez les patients obèses par rapport aux patients maigres, suggérant des mécanismes potentiels de gain de poids chez l'homme [12]. Ng et al. [15] ont constaté que les obèses par rapport aux femmes maigres présentaient une plus grande activation dans les régions d'évaluation des récompenses somatosensorielle (opercule rolandique), gustative (opercule frontal) et en récompense (amgydala, cortex préfrontal ventromédial) avec peu de prise. preuve d'activation striatale altérée. Les personnes obèses par rapport aux femmes maigres ont également présenté une plus grande activation de l'opercule rolandique, de l'opercule frontal et du cortex préfrontal ventromédien en réponse à des laits frappés isocaloriques étiquetés comme étant plutôt gras. Les auteurs ont suggéré que l'hyperréactivité des loci cérébraux somatosensorielle, gustative et d'évaluation de la récompense pourrait être liée à la suralimentation et que le traitement descendant influence le codage de la récompense, ce qui pourrait contribuer davantage à la prise de poids. Les mêmes chercheurs ont publié des preuves convaincantes selon lesquelles des schémas similaires d’activation neuronale sont impliqués dans un comportement alimentaire et une dépendance à une substance analogues à une dépendance: activation élevée dans les circuits de récompense (cortex préfrontal dorsolatéral et caudé) en réponse à des signaux alimentaires et activation réduite des régions inhibitrices (orbitofrontal latéral) cortex) en réponse à la prise alimentaire [14].

Berridge [20] ont souligné que les systèmes de récompense du cerveau véhiculent à la fois le désir de motivation et le goût hédonique pour les récompenses alimentaires et pharmaceutiques. Dans un article récent sur les mécanismes cérébraux de la sympathie hédonique, lui et ses collaborateurs ont découvert des points chauds hédoniques millimétriques dans NAc et un pallidum ventral pour l’amplification opioïde du plaisir sensoriel. Les enquêteurs ont également examiné les systèmes de «manque» de cerveau ou de saillance incitative [21,22] importants pour l’appétit, tels que les systèmes DA mésolimbiques et les circuits de motivation des opioïdes qui s’étendent au-delà des points chauds hédoniques. Ils ont examiné les moyens potentiels par lesquels vouloir et aimer pourraient se rapporter à trop manger, suggérant que le goût hédonique pourrait avoir un substrat différent du désir de motivation non hédonique.

Peciña et al. [23], en utilisant une approche mutante génétique, a examiné les conséquences d’une augmentation du DA synaptique sur: (a) la consommation spontanée d’aliments et d’eau, (b) la motivation d’incitation et l’apprentissage de l’obtention d’une récompense agréable au cours d’une tâche de piste, et (c) les réactions affectives de goût. provoquée par le goût du saccharose. Une mutation par knockdown du transporteur DA qui ne conserve que 10% du transporteur normal de DA et, par conséquent, fait en sorte que les souris mutantes présentent des niveaux 70% élevés de DA synaptique, a été utilisée pour identifier les effets du DA sur la prise alimentaire et la récompense. Ils ont découvert que les souris mutantes renversées hyperporteuses-transporteuses DA-transporteur absorbaient davantage d'aliments et d'eau. Dans une tâche de piste, les animaux ont démontré une acquisition améliorée et une meilleure performance d’incitation pour une douce récompense. Les souris mutantes hyperdopaminergiques quittaient la zone de départ plus rapidement que les souris de type sauvage, nécessitaient moins d'essais d'apprentissage, s'arrêtaient moins souvent sur la piste, résistaient mieux aux distractions et se dirigeaient plus directement vers l'objectif. Ces observations suggèrent que les souris mutantes hyperdopaminergiques attribuent une plus grande visibilité incitative (vouloir) à une douce récompense lors du test sur piste. Cependant, le goût du saccharose n'a pas provoqué de réactions de sympathie hédonique orofaciales plus importantes chez des souris mutantes lors d'un test de réactivité du goût affectif. Ces résultats indiquent que la DA extracellulaire chroniquement élevée facilite le désir et l’apprentissage d’une tâche de motivation d’incitation pour une récompense douce, mais que la DA augmentée n’augmente pas les réactions d’amour face à l’impact hédonique des goûts sucrés. En revanche, une augmentation des réactions de prédilection était due à un trait hypodopaminergique ou déficient, éventuellement lié à des gènes polymorphes, notamment l’allèle DRD2 A1 [24-26].

Traiter RDS

Considérant l'hypothèse selon laquelle le traitement du SDR (par exemple, la toxicomanie telle que la dépendance à la cocaïne) devrait inclure, au moins en partie, le traitement agoniste par l'agoniste DA D2, et al. [27] ont évalué l'inhibiteur de la recapture de la monoamine, à action lente et à action lente, 31,345, un analogue de la trans-aminotétraline, dans divers modèles animaux liés à la toxicomanie. Leurs résultats suggèrent que 31,345 est un inhibiteur du transporteur de monoamine à action lente, à action lente et semblable à la cocaïne, qui peut agir comme un traitement agoniste de la dépendance à la cocaïne. Cependant, son mode d'action semblait être significativement différent de celui de la méthadone utilisée en tant que modalité thérapeutique opioïde agoniste. Peng et al. [27] ont suggéré que les substituts idéaux de la cocaïne comme agonistes devraient imiter pleinement les actions de la méthadone, c'est-à-dire antagoniser fonctionnellement l'action de la cocaïne tout en bloquant les transporteurs de monoamine pour augmenter le DA synaptique.

En termes de traitement agoniste, il est important de comprendre que la quantité initiale de récepteurs DA a une prévisibilité quant aux résultats cliniques différentiels dans le SDR. Cohen et al. [28] ont étudié des sujets 10 avec un allèle portant le gène Taq1A DRD2, associé à une diminution de la concentration en récepteurs DA et à une diminution de la réponse neurale aux récompenses (sujets A1 +). Les sujets ont été scannés deux fois, une fois sur placebo et une fois sur cabergoline, un agoniste des récepteurs D2. Conformément à une relation en U inversé entre le polymorphisme DRD2 et les effets du médicament, la cabergoline a augmenté les réponses de récompense neuronale dans le cortex orbitofrontal médial, le cortex cingulaire et le striatum chez les sujets A1 +, mais a diminué les réponses à la récompense dans ces régions chez les sujets A1. En revanche, la cabergoline a diminué la performance des tâches et la connectivité fronto-striatale chez les sujets traités par A1 +, mais a eu l'effet inverse sur les sujets traités par A1. L'importance de la possession de l'allèle DRD2 A1 dans le traitement de la toxicomanie et de son traitement est en accord avec d'autres études de Lawford et al. [29] et par Blum et al. [30].

Neuroimagerie et substrats neuronaux dans les comportements RDS

Ko et al. [31] ont identifié les substrats neuronaux de la dépendance au jeu en ligne en évaluant les zones cérébrales associées au besoin de jeu induit par la réplique. Dix participants souffrant de dépendance au jeu en ligne et de sujets de contrôle 10 sans dépendance au jeu en ligne ont été testés. On leur a présenté des images de jeu et des images de mosaïque appariées tout en subissant un balayage d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). Le contraste des signaux dépendant du niveau d’oxygène dans le sang (BOLD) lors de la visualisation d’images de jeu et de mosaïque a été utilisé pour évaluer les activations du cerveau. Dans leur expérience, le cortex orbitofrontal droit, le NAc droit, le cingulaire antérieur bilatéral, le cortex frontal médial bilatéral, le cortex préfrontal dorsolatéral droit et le noyau caudé droit ont été activés dans le groupe des toxicomanes contrairement au groupe témoin. L'activation des zones du cerveau ci-dessus était positivement corrélée à l'envie de jouer autodéclarée et au souvenir d'expériences de jeu provoquées par des images de jeu. Les résultats ont démontré que le substrat neural de l'envie / envie de jeu induite par le jeu dans la dépendance au jeu en ligne est similaire à celui du désir de dépendance à une substance induit par le message [32,33]. Les auteurs ont noté un point commun entre les régions cérébrales contribuant à l’état de dépendance à une substance et celles impliquées dans les jeux en ligne. Ainsi, le besoin de jeu lié à la dépendance au jeu en ligne et à la dépendance à une substance peut partager le même mécanisme neurobiologique que celui défini par RDS.

Dans une étude utilisant l’IRMf pour examiner l’activation du système de récompense DA par le cerveau lors d’une tâche de jeu, Cohen et al. [34] ont montré avec élégance que les différences individuelles d'extraversion et la présence de l'allèle A1 sur le gène du récepteur DA D2 permettaient de prévoir l'ampleur de l'activation. Lors de deux expériences distinctes, les participants ont probablement reçu des récompenses soit immédiatement après une réponse comportementale, soit après une période d’anticipation de 7.5. Bien que les cartes d'activation de groupe aient révélé des activations liées à l'anticipation et aux récompenses dans le système de récompense, des différences individuelles d'extraversion et la présence de l'allèle D2 Taq1A ont prédit une variabilité considérable entre les sujets dans l'ampleur des activations liées à la récompense, mais non à l'anticipation. . Les auteurs ont noté que leurs résultats confirment un lien entre la génétique, les traits de personnalité et le fonctionnement du cerveau.

Les stimuli liés à la drogue peuvent provoquer un état de manque chez les patients dépendants, incitant à un comportement de recherche de drogue. En outre, des études ont montré que les patients dépendants étaient moins sensibles aux stimuli agréables, non liés à la drogue, ce qui indique une déficience de la réponse hédonique normale ou de l'anhédonie [24]. Zijlstra et al. [35] ont constaté que la VTA était impliquée de manière prédominante dans le besoin impérieux d'opioïdes induit par des signaux induits par des stimuli associés à l'héroïne, en plus de l'implication de voies mésolimbiques et mésocorticales plus distribuées anatomiquement, identifiées dans des recherches antérieures. Leur étude fournit des preuves supplémentaires à l’appui de la présence d’une activation cérébrale réduite chez les patients dépendants de l’héroïne en réponse à des stimuli agréables non liés à la drogue, avec une plus grande activation aux signaux de drogue.

Théorie de la saillance incitative et mécanismes de récompense

L'obésité se caractérise par la surconsommation d'aliments savoureux / enrichissants, ce qui traduit un déséquilibre dans l'importance relative des signaux hédoniques par rapport aux signaux homéostatiques. L’hypothèse de la saillance incitative de la récompense alimentaire reconnaît non seulement une composante hédonique / plaisir (aimer), mais également une composante motivation d’incitation (vouloir). Plus important encore, le fonctionnement neurobiologique des mécanismes de récompense du cerveau est tel que le système DA mésoaccumbal confère une motivation incitative non seulement pour les récompenses naturelles telles que la nourriture, mais également pour les récompenses artificielles telles que les drogues provoquant une dépendance. Ce système DA mésoaccumbal reçoit et intègre des informations sur la valeur incitative / enrichissante des aliments avec des informations sur le statut métabolique. Selon Egecioglu et al. [36], la suralimentation problématique reflète probablement un changement d'équilibre dans le contrôle exercé par les circuits hypothalamiques par rapport aux circuits de récompense et / ou un changement allostatique du point de consigne hédonique de la récompense alimentaire. Ces mêmes chercheurs ont montré que la ghréline active le système DA mésoaccumbal et que la signalisation centrale de la ghréline est nécessaire pour récompenser à la fois les drogues entraînant une dépendance (par exemple, l’alcool) et les aliments au goût agréable.

Alors que la ghréline apparaissait initialement comme une hormone gastrique impliquée dans le bilan énergétique, la faim et l'initiation du repas par l'intermédiaire d'une action dans les circuits hypothalamiques liés à la faim, il semble maintenant clair que la ghréline joue également un rôle dans les comportements motivés motivés par la récompense lien de récompense dit cholinergique-dopaminergique [37,38]. Selon Dickson et al. [38], ce lien de récompense comprend une projection DA de la VTA à la NAc ainsi qu'un apport cholinergique, provenant principalement de la région tégmentaire latérodorsale (LDTg). De plus, l’administration de ghréline dans la VTA ou la LDTg active ce lien de récompense cholinergique-dopaminergique, ce qui suggère que la ghréline peut augmenter la valeur incitative de comportements motivés tels que la recherche de récompense (incitation à vouloir ou incitation). Il est important de noter que l’injection directe de ghréline dans les ventricules cérébraux ou dans la VTA augmente la consommation d’aliments enrichissants ainsi que d’alcool chez la souris et le rat. Des études chez les rongeurs montrent que les antagonistes des récepteurs de la ghréline (GHS-R1A) ont des effets bénéfiques sur la suppression de la consommation d'aliments au goût agréable, la réduction de la préférence pour les aliments caloriques, la suppression de la récompense alimentaire et le comportement motivé des aliments [39]. Il a également été prouvé que les antagonistes des récepteurs de la ghréline (GHS-R1A) réduisaient la consommation d’alcool et supprimaient les bienfaits de l’alcool, de la cocaïne et de l’amphétamine. En outre, des variations dans les gènes GHS-R1A et pro-ghréline ont été associées à une consommation élevée d'alcool, au tabagisme et à une prise de poids accrue chez les personnes dépendantes de l'alcool, ainsi qu'à la boulimie nerveuse et à l'obésité [40]. Nous suggérons que ces découvertes avec des antagonistes de la ghréline et des gènes apparentés affectent de multiples comportements de dépendance, comme prédit par la théorie de la SDR.

Des travaux sur le comportement biologique saillant ont récemment été réalisés par de nombreux laboratoires. Davis et al. [41] a suggéré que la recherche sur l'obésité souffre d'un paradigme de surinclusion, dans lequel tous les participants dont l'indice de masse corporelle dépasse une certaine valeur seuil (par exemple, 30) sont typiquement regroupés dans un seul groupe et comparés à ceux de poids normal. Ils ont examiné les indicateurs génétiques et psychologiques de la consommation hédonique chez les adultes obèses et du trouble de l'hyperphagie boulimique. Leurs analyses se sont concentrées sur les marqueurs génétiques de la DA et des opioïdes en raison de leur association conjointe avec le fonctionnement des mécanismes de récompense du cerveau. Trois polymorphismes fonctionnels liés au gène du récepteur D2 (DRD2), ainsi que le polymorphisme fonctionnel A118G du gène du récepteur mu-opioïde (OPRM1) ont été ciblés. Ils ont découvert qu'un nombre significativement supérieur de contrôles obèses présentaient l'allèle A1 de Taq1A avec perte de fonction, par rapport à leurs homologues BED, alors que l'allèle G de gain de fonction d'A118G apparaissait plus fréquemment dans le groupe BED. Une analyse significative de la combinaison gène-gène X2 a également indiqué que, parmi les participants du génotype gain-gain (G + et A1), 80% appartenait au groupe BED alors que seul 35% du génotype perte-perte (G− et A1 +) dans ce groupe. Les sujets BED avaient des scores significativement plus élevés sur une mesure autodéclarée de la consommation hédonique. Leurs découvertes peuvent suggérer que le BED est un sous-type d'obésité ou de SDR d'origine biologique et que le fait d'être sujet à la frénésie alimentaire peut être influencé par une hyper-réactivité aux propriétés hédoniques des aliments - une prédisposition qui, selon Davis et al. [41] est facilement exploitable dans notre environnement actuel avec son excédent hautement visible et facilement accessible d’aliments sucrés et gras. Leur conclusion selon laquelle DA est pour «vouloir» et les opioïdes pour «aimer» est peut-être trop simpliste. Il est important de comprendre que l'action des neurotransmetteurs est une cascade d'événements interactifs cumulatifs et progressifs et qu'aucun polymorphisme mononucléotidique (SNP) ni aucun neurotransmetteur unique ne fournissent de tels effets distinctifs.

Rechute et super-sensibilité DA aux récepteurs

Dans un article précédent sur le traitement de rechute par privation-amplification (DART) [11], nous avons postulé que la rechute de drogues d’abus et d’autres dépendances pouvait être due à la super-sensibilité des récepteurs DA D2. Plus précisément, bien que les porteurs du génotype A1 / A2 puissent avoir un nombre réduit de récepteurs D2 mais des quantités normales de DA présynaptique, lorsqu'ils jouent (une activité impliquant une anticipation de la récompense), ils peuvent être soumis à une libération excessive de DA. Il est intéressant de noter que différents indices et / ou substances ont été associés à différentes quantités de rejets de NAc DA. Par exemple, l’alimentation a provoqué une version 6% de DA, Music, une version 9% et de la cocaïne, une version 22% [42]. L'alimentation a également entraîné une réponse striatale émoussée à la consommation d'aliments au goût agréable chez les femmes qui avaient pris du poids sur une courte période par rapport aux femmes à poids stable [12]. Jeu associé à une génétique aberrante de DA [43], a provoqué une réaction hypersensible [44]. Nous supposons que le stress associé au jeu entraîne une augmentation spectaculaire de la libération de DA dans la synapse [45], mais cette nourriture ne produit pas ce degré d'inondation.

Blum et al. [11] a noté qu'une super sensibilité pouvait exister même chez les sujets DRD2 A1 positifs avec récepteurs D30 réduits (40 – 2%). Cette super sensibilité peut être due à la privation-amplification. Il est connu que le nombre réduit de récepteurs D2 (éventuellement via les polymorphismes D2 ou d’autres moyens) produit une super-sensibilité des récepteurs D2 restants [46]. À l’appui de cette idée, Harrison et LaHoste [46] ont rapporté que les récepteurs DA striataux sont devenus hypersensibles lorsque les entrées dopaminergiques ont été éliminées soit par dénervation chirurgicale, soit par épuisement pharmacologique, soit par polymorphisme de gènes.

Lorsque les entrées dopaminergiques dans le striatum sont éliminées par voie chirurgicale ou pharmacologique, les récepteurs deviennent très sensibles. Bien que des altérations telles que l'augmentation de la liaison au récepteur D2 et du couplage accru de la protéine récepteur-G aient été décrites dans un tissu striatal super sensible, leurs rôles dans le mécanisme de la super-sensibilité restent incertains. Le Ras Homolog Enriched in Striatum (Rhes) est similaire aux membres de la famille des protéines liant le GTP de type Ras et est exprimé dans les zones du cerveau recevant un apport dopaminergique. Harrison et LaHoste [46] ont testé si des altérations de l'expression de Rhes accompagnaient des traitements favorisant la super-sensibilité du récepteur DA chez le rat. L'élimination de l'apport de DA dans le striatum par dénervation avec 6-hydroxydopamine a entraîné une diminution de l'expression de l'ARNm de Rhes dans tout le striatum, telle que mesurée par hybridation quantitative in situ. La diminution a été détectée dès deux semaines et jusqu'à sept mois après la chirurgie. En outre, une diminution de l'ARNm de Rhes était évidente après un traitement répété ou aigu avec de la réserpine (un agent de destruction de DA). L'injection quotidienne quotidienne de rats avec l'éticlopride, un antagoniste de D2, connu pour réguler positivement les récepteurs D2 sans induire une hypersensibilité profonde des récepteurs, n'a pas modifié l'expression de l'ARNm de Rhes dans le striatum. Ainsi, les changements dans l'expression de l'ARNm de Rhes étaient strictement corrélés à la super-sensibilité du récepteur, peut-être à la suite de l'élimination continue de l'entrée dopaminergique, comme cela pourrait être le cas dans le système RDS induit génétiquement [46]. Ces résultats suggèrent que l'expression de l'ARNm de Rhes est maintenue par la DA et pourrait jouer un rôle dans la détermination de la sensibilité normale du récepteur de la DA. Ceci est juste un exemple de la façon dont la super-sensibilité du récepteur DA peut se manifester. Ainsi, les effets émoussés ou exacerbés des substances psychoactives (alcool, cocaïne, héroïne, nicotine, glucose, etc.) et les comportements (sexe, jeux d'argent, etc.) semblent assez complexes et peuvent se rapporter aux interactions molécule-récepteur par rapport aux comportements anticipés. comportements. Nous émettons l'hypothèse que ces effets apparemment divers peuvent être dépendants du substrat et indépendants du manque de récompense. Des investigations plus poussées sont donc nécessaires pour démêler les mécanismes régissant les comportements de dépendance aux récompenses.

Le rôle de la dopamine est-il «vouloir», «apprendre» ou «aimer»?

Bien qu'il puisse sembler difficile de différencier le rôle de la DA dans les mécanismes de récompense du cerveau, un certain nombre d'enquêteurs ont tenté de le faire. Robinson et al. [47] a examiné si DA réglemente aimer, vouloir et / ou apprendre à propos des récompenses lors du comportement orienté vers un objectif. Les chercheurs ont testé des souris génétiquement modifiées déficientes en dopamine pour l'acquisition d'une tâche appétitive en labyrinthe en T avec et sans signalisation de type DA endogène. Ils ont établi que les souris DD traitées avec la L-dihydroxyphénylalanine (L-dopa) avaient les mêmes performances que les contrôles d'une tâche de labyrinthe en T conçue pour mesurer le goût, le désir et l'apprentissage des récompenses. Cependant, d'autres expériences, portant sur des souris DD traitées au sérum physiologique, à la caféine et à la L-dopa, séparaient les facteurs de performance des processus cognitifs, et les résultats ont révélé que la DA n'était pas nécessaire pour que les souris aiment ou apprennent à propos de récompenses, mais il était nécessaire pour les souris de chercher (vouloir) des récompenses lors du comportement dirigé vers un objectif. En substance, Robinson et al. [47] a démontré que l'apprentissage par récompense pouvait se dérouler normalement dans le cerveau des souris DD, même si elles ne contenaient aucune AD au moment de l'apprentissage, si les souris recevaient de la caféine juste avant l'apprentissage. La caféine a activé les souris DD par un mécanisme non dopaminergique inconnu, leur permettant de savoir où obtenir de la nourriture en récompense sur une piste en labyrinthe. Leur apprentissage sous forme de récompense sans DA a été révélé lors d'une journée de test suivante, lorsque la fonction de DA a été restaurée par l'administration de L-dopa. Robinson et al. [47] a conclu que DA n'était pas nécessaire pour un apprentissage normal des récompenses, ni pour le goût hédonique des récompenses pendant l'apprentissage, mais plutôt spécifiquement pour un élément de motivation manquant de récompense - saillance d'incitation. Ces résultats sont en accord avec les conclusions de Davis [41] (comme cité précédemment) suggérant que DA est pour "vouloir" et que les opioïdes sont pour "aimer".

Wilson et al. [48] a systématiquement exploré le rôle des neurotransmetteurs dans «vouloir» et «aimer». Ils ont testé des rats après l'administration systémique aiguë de médicaments qui améliorent globalement la sérotonine et la noradrénaline (imipramine), la DA (GBR 12909) et la fonction opioïde (morphine) dans le cadre d'une tâche comportementale conçue pour mesurer le désir et le goût. L'imipramine augmentait les effets du retard et du goût sur le «manque» de récompense, GBR 12909 atténuait les effets du retard sur le «manque» et les effets du goût sur le «goût», et la morphine réduisait l'effet du retard sur une mesure de récompense » manquant ». Comme la morphine n’avait pas affecté la récompense« aimer », il avait déjà été démontré que l’amélioration de la« satisfaction »était améliorée lors des tests de réactivité gustative, et puisque DA semblait affecter à la fois le« vouloir »et le« goût », ces données soulignent la complexité de ce concept, ainsi que la nécessité de recherches plus définitives.

Cependant, il est prouvé que la fonction de DA n'est pas d'induire le plaisir en soi mais qu'elle est nécessaire pour rechercher le plaisir. Les découvertes de Schmidt et al. [49] n'a pas soutenu l'hypothèse de l'anhédonie d'un dysfonctionnement dopaminergique central comme proposé par d'autres chercheurs [50-52]. Au contraire, l'aplatissement affectif reflété par la sensibilité du récepteur DA peut résulter de l'absence de réponse affective aux stimuli indiquant une récompense. Ces résultats indiquent que les patients présentant un dysfonctionnement dopaminergique ne sont pas incapables de ressentir du plaisir, mais peuvent ne pas être motivés par des stimuli environnementaux pour rechercher une récompense. La nature complexe des mécanismes de récompense est également mise en évidence par les travaux de Mirenowicz et Schultz [53], suggérant que les neurones DA des singes étaient activés par des stimuli appétitifs imprévus, tels que des récompenses sous forme de nourriture et de liquides, et par des stimuli conditionnés prédictifs de récompenses. Ils ont en outre découvert que, contrairement aux événements liés à l’appétit, les stimuli aversifs primaires et conditionnés n’activaient pas les neurones DA ou n’induisaient pas de réponses plus faibles que les stimuli appétitifs. Ainsi, les neurones DA ont rapporté préférentiellement des stimuli environnementaux ayant une valeur motivationnelle plutôt qu'aversive.

Il est à noter que l’idée que les stimuli aversifs et appétitifs ont des effets similaires est un élément important pour la vue selon laquelle le signal DA est important. Cependant, DA n'est pas le seul à se comporter de cette manière. Des peptides tels que l'hormone libérant de la corticotropine répondent également de manière similaire aux deux types de stimuli, bien que l'ampleur des modifications ne soit pas la même. Enfin, Koob et Volkow [54] en discutant du neurocircuitisme de la toxicomanie, a souligné le rôle à la fois de l'impulsivité et de la compulsivité conduisant à un cycle de dépendance tripartite comportant trois étapes: frénésie / intoxication, sevrage / affect négatif, et préoccupation / anticipation (désir). L'impulsivité et la compulsivité, ainsi que les différentes étapes du cycle, sont liées à des systèmes cérébraux spécifiques. Clairement, la photo n’est pas simple.

Implications plus larges

Selon une étude anglaise réalisée par Sharot et ses collaborateurs [55], la substance chimique du cerveau DA influence la façon dont les gens prennent des décisions simples et complexes, que ce soit pour un dîner ou pour un enfant. "Les humains prennent des décisions beaucoup plus complexes que les autres animaux - comme le travail à prendre, les vacances ou la création d'une famille - et nous voulions comprendre le rôle de la dopamine dans la prise de ce type de décisions." Les enquêteurs ont montré que L -dopa amélioré la fonction dopaminergique lors de la construction imaginative d'événements de vie positifs, puis amélioré les estimations du plaisir hédonique («aimer») à dériver de ces mêmes événements. Ces résultats ont fourni une preuve indirecte du rôle de la DA dans la modulation des attentes subjectives hédoniques chez l'homme.

Conclusions

L’hypothèse initiale de RDS suggérait qu’une dysrégulation ou un dysfonctionnement de l’AD mésolimbique induit une motivation pour rechercher des stimuli basés sur la récompense [2,3]. Par la suite, des preuves substantielles ont par la suite été apportées pour démontrer qu’un élément moteur de la consommation de drogue était le fait d’aimer et non pas le vouloir.51-52,56], mais certaines preuves ont également montré le rôle de «l'apprentissage» [23]. Sur la base de l'accumulation de preuves, nous recommandons que RDS soit désormais redéfini afin de spécifier le rôle distinct de DA en ce qui concerne «vouloir», «apprendre» ou aimer. Cependant, l’hypothèse RDS continue de postuler que la fonction hypodopaminergique prédispose un individu à rechercher des substances psychoactives et à adopter des comportements libérant de l’AD dans des circuits de récompense du cerveau pour surmonter les déficits en AD. Bien que l'on croyait à l'origine simplement coder le point de consigne du ton hédonique, ces circuits DA sont actuellement considérés comme fonctionnellement beaucoup plus complexes, encodant également l'attention, l'attente d'une récompense, la non-confirmation de l'attente de la récompense et la motivation par incitation. Une dérégulation hédonique au sein de ces circuits peut entraîner une dépendance [5]. Le composant dopaminergique de deuxième étape de ce circuit de récompense est le composant essentiel sensible aux drogues et à la dépendance. Toutes les drogues addictives ont en commun d’améliorer (directement ou indirectement ou même de manière transsynaptique) la fonction synaptique de la récompense dopaminergique dans le NAc [6]. L'auto-administration du médicament est régulée par les niveaux de NAc DA et est réalisée pour maintenir la NAc DA dans une plage spécifique élevée (pour maintenir le niveau hédonique souhaité). De plus, il est important de garder à l'esprit qu'une hypothèse plus ancienne de la DA [57], un modèle de système unique, postulait que le neurotransmetteur DA jouait un rôle fondamental dans la médiation des propriétés enrichissantes de toutes les classes de stimuli. En revanche, les modèles d'attribution non-privés / défavorisés et d'attribution de laïcence prétendent que des systèmes distincts apportent des contributions indépendantes pour récompenser. Le premier identifie la limite psychologique définie par les deux systèmes comme étant entre les états de non-privation (par exemple, nourriture saturée) et de privation (par exemple, la faim). Ce dernier identifie une limite entre aimer et vouloir des systèmes. Ce faisant, la nouvelle compréhension de Berridge et d’autres [1,54] n’annule pas la cause fondamentale sous-jacente de la dépendance telle que proposée par le concept RDS. À notre avis, le rôle du déficit en DA reste essentiel dans le comportement en quête de récompense. Des recherches ultérieures utilisant des outils d'imagerie fourniront d'importantes informations complémentaires nécessaires pour décrire pleinement le rôle du DA dans les circuits de récompense et les comportements RDS.

Remerciements

Marlene Oscar Berman, Ph.D. est récipiendaire de subventions du NIAAA (R01 AA07112, K05 AA 00219) et du Service de recherche médicale du département américain des anciens combattants.

Notes

 

Conflit d'intérêt:

Kenneth Blum, PhD, détient des actions dans LifeGen, Inc., le distributeur exclusif mondial de brevets relatifs au syndrome de déficit de récompense (RDS).

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