Processus neurobiologiques dans la récompense de drogue et la dépendance (2004)

COMMENTAIRES: Tout simplement un article bien fait sur les mécanismes de dépendance.

Étude complète: Processus neurobiologiques dans la toxicomanie et la toxicomanie

Bryon Adinoff, MD

Harv Rev Psychiatry. 2004; 12 (6): 305 – 320.

doi: 10.1080 / 10673220490910844.

Abstract

Les processus neurophysiologiques sous-tendent les comportements compulsifs incontrôlés définissant l'état de dépendance. Ces changements «câblés» dans le cerveau sont considérés comme critiques pour la transition d'une consommation de drogue occasionnelle à une dépendance. Cette revue d'études précliniques et cliniques (principalement de neuroimagerie) décrira comment la délimitation entre plaisir, récompense et dépendance a évolué au fur et à mesure de la compréhension des mécanismes biologiques sous-jacents à ces processus. Bien que l’efflux dopaminergique mésolimbique associé à la récompense médicamenteuse fût auparavant considéré comme l’équivalent biologique du plaisir, l’activation dopaminergique se produit en présence de stimuli inattendus et nouveaux (agréables ou aversifs) et semble déterminer l’état de motivation du manque ou de l’attente. La libération persistante de dopamine au cours de l’usage chronique de drogues recrute progressivement les régions cérébrales limbiques et le cortex préfrontal, en incorporant des signaux de drogue dans l’amygdale (par le biais des mécanismes glutaminergiques) et impliquant l’amygdale, le cingulaire antérieur, le cortex orbitofrontal et le cortex préfrontal dorsolatéral dans le désir obsessionnel de drogues. Le cerveau toxicomane et toxicomane est ensuite prêt à reprendre l'usage de la drogue lorsqu'il est déclenché par une seule consommation, des signaux contextuels de la drogue, un état de manque ou un stress, chaque processus étant défini par une région cérébrale ou une voie neurale relativement distinctes. La motivation compulsive en faveur de l’usage de drogues est complétée par des déficits de contrôle des impulsions et de prise de décision, qui sont également induits par le cortex orbitofrontal et le cingulum antérieur. Dans ce cadre, des objectifs futurs pour le traitement pharmacologique sont suggérés.

Mots clés: amygdale, cocaïne, signaux de repère, dopamine, comportement impulsif, noyau accumbens, troubles liés à une substance, zone tegmentale ventrale

Les récompenses sont agréables. Les dépendances font mal. La récompense est expérimentée en réponse à des stimuli discrets, procurant plaisir et éveil. Les dépendances impliquent des comportements persistants, compulsifs et incontrôlés, à la fois mésadaptés et destructeurs. En dépit de ces différences évidentes, on pensait auparavant que la récompense et la dépendance partageaient les mêmes fondements neurobiologiques. Ce modèle unifié a fait l’objet d’une révision radicale et la récompense et la dépendance sont maintenant conceptualisées en tant que processus neurochimiques distincts impliquant des circuits neuroanatomiques différents, bien que se chevauchant. Dans cette revue, je commencerai par une perspective historique de la dopamine mésolimbique et de sa récompense, suivie de deux théories de la dépendance (c’est-à-dire l’appauvrissement en dopamine et la sensibilisation) qui ont guidé le développement des médicaments depuis plusieurs années. Des interprétations plus récentes du rôle de la dopamine dans la récompense et la dépendance sont ensuite présentées, reflétant notre compréhension actuelle de la dopamine en tant que médiateur de l'attente, du désir et de la nouveauté. Nous discuterons ensuite de deux mécanismes généraux impliqués dans la rechute du médicament: les états de pulsion compulsive, considérés comme quatre régions / voies du cerveau, chacune jouant le rôle de déclencheur distinct de la rechute (c.-à-d. Amorçage, signaux de drogue, état de manque et stress); et le dyscontrôle inhibiteur qui peut exacerber le lecteur de drogue compulsif. Le rôle des voies dopaminergiques et glutaminergiques mésocorticolimbiques, des mécanismes intracellulaires et des régions cérébrales pertinentes dans la conduite compulsive du médicament et le dyscontrôle inhibiteur sera au centre de ces sections sur la rechute du médicament.

Quelques mises en garde sont justifiées. Tout d'abord, j'utiliserai souvent le terme «dépendance»1 (utilisant la terminologie recommandée par l'American Academy of Pain Medicine, American Pain Society et American Society of Addiction Medicine) plutôt que de «dépendance»2 faire référence à l'ensemble des comportements qui incluent le retrait, la tolérance, la perte de contrôle, l'utilisation compulsive et l'utilisation continue en dépit des conséquences néfastes. Deuxièmement, la dépendance sera abordée spécifiquement en ce qui concerne les substances abusives, principalement la cocaïne. Cependant, la neurobiologie, les structures cérébrales et les processus comportementaux et cognitifs impliqués dans la toxicomanie sont liés à des dépendances sans substance, telles que celles impliquant le sexe et le jeu. Troisièmement, tout examen des processus neurobiologiques de la toxicomanie doit nécessairement être sélectif et omettre à regret des progrès importants dans le domaine. Enfin, cet examen portera sur les processus biologiques impliqués dans le retour à la consommation de substances après une période d’abstinence - des processus qui, je pense, posent les questions les plus intéressantes et les plus déroutantes pour comprendre la nature de la dépendance. Ainsi, les théories de la dépendance impliquant des processus «d'opposition» ou de retrait ne seront pas abordées.3-5

DOPAMINE RÉCOMPENSE ET MESOLIMBIQUE

Olds et Milner6 a initié notre compréhension moderne des mécanismes de récompense du cerveau dans 1954. Dans ce travail séminal, les rongeurs ont eu la possibilité d'administrer une stimulation électrique à diverses régions du cerveau. Il a été constaté que des zones spécifiques du cerveau provoquaient une auto-stimulation persistante, souvent à l'exclusion de tout autre comportement. Confirmer chez l'homme les résultats de Olds et Milner, Heath7,8 ont démontré que les sujets auto-administreraient de la même manière des stimuli électriques à des zones spécifiques du cerveau «plaisantes» (pour un commentaire sur l’éthique, voir l’article de Baumeister dans 2000).9 Au cours des décennies suivantes, les structures du cerveau, les voies neuronales et les neurotransmetteurs pertinents impliqués dans l'expérience de la récompense et du renforcement ont été encore affinés (voir le compte rendu de Gardner).10 La voie mésolimbique, en particulier, a été identifiée comme l'élément clé de l'évaluation de la récompense. Cette voie trouve son origine dans des corps cellulaires dopaminergiques situés dans la région ventrale du tegmental (VTA), un noyau riche en dopamine situé dans la partie ventrale (ou tegmentum, ce qui signifie «recouvrant») du cerveau moyen. Ces axones dopaminergiques se projettent et se terminent principalement dans le noyau accumbens (NAc) du striatum ventral, mais s’étendent également dans l’amygdale, noyau du lit de la stria terminale (BNST), la région septale latérale et l’hypothalamus latéral. La VTA se trouve à proximité de la substantia nigra, un autre noyau riche en dopamine. Alors que la substantia nigra se projette principalement sur le striatum dorsal (via la voie mésostriatale) et assure la médiation de l'activité motrice, la voie mésolimbique récompense la récompense.11

L’expérience de la récompense s’accompagne de l’activation de la voie dopaminergique mésolimbique. Les récompenses naturelles, telles que la nourriture ou le sexe, ainsi que la plupart des substances consommées par les humains, notamment l'alcool, l'amphétamine, la caféine, la cocaïne, la marijuana, la nicotine, les opiacés et la phencyclidine10,12-17- augmenter les concentrations extracellulaires de dopamine mésolimbique (DA). Les stimulants cocaïne et amphétamine amplifient directement le signal dopaminergique mésolimbique au niveau du récepteur post-synaptique de DA par le biais de différents mécanismes synaptiques. La cocaïne augmente les concentrations dopaminergiques synaptiques en bloquant le transporteur présynaptique de la dopamine (DAT).18 Le DAT est responsable de la réabsorption de l'AD synaptique dans le neurone présynaptique, et l'occupation du DAT par la cocaïne empêche la réabsorption de l'AD. Les amphétamines augmentent le DA synaptique principalement en augmentant la libération de DA par les vésicules synaptiques.19 La cocaïne et les amphétamines augmentent à la fois la concentration absolue de DA dans la synapse et le laps de temps pendant lequel DA reste au site récepteur postsynaptique. En raison de leur effet direct sur l’activité dopaminergique, les stimulants (en particulier la cocaïne) sont considérés comme des drogues prototypiques de récompense et sont donc devenus l’objet d’études de biologie et de traitements (voir sections suivantes). Bien que les médicaments non stimulants interagissent indirectement avec les voies mésolimbiques par le biais de divers systèmes de récepteurs, ces composés partagent la propriété pharmacologique commune de stimuler le DA mésolimbique - principalement dans le NAc.10 Ces médicaments non stimulants se lient aux récepteurs des canaux ioniques couplés à la protéine G ou aux ligands. Les médicaments qui se lient aux récepteurs couplés aux protéines G (et leurs sites de liaison respectifs) comprennent le tétrahydrocannabinol (THC) (un agoniste des récepteurs aux cannabinoïdes); les opiacés, tels que l'héroïne ou la morphine (agonistes des récepteurs opioïdes, activant la dopamine via la désinhibition de la VTA et du GABAergique);20 et la caféine (un antagoniste des récepteurs A2 de l'adénosine striatale). Les médicaments qui se lient aux récepteurs des canaux ioniques dépendants du ligand incluent l’alcool (un facilitateur allostatique des récepteurs GABAergiques et un inhibiteur des récepteurs du N-méthyl-D-aspartate [NMDA]-glutamate); la phencyclidine (PCP) (bloque les récepteurs du glutamate de NMDA); et des produits nicotiniques, tels que les cigarettes (agonistes des récepteurs cholinergiques nicotiniques).

La distinction anatomique faite entre récompense du médicament et retrait du médicament a encore confirmé l’importance de la voie mésolimbique dans l’auto-administration du médicament. Dans une étude classique de Bozarth et Wise,21 la morphine a été administrée dans la région de la VTA ou de la région grise périventriculaire (PVG) de rats pendant 72 heures (la PVG est une région du tronc cérébral contenant une concentration élevée de récepteurs opioïdes). Après l'administration de la naloxone, un antagoniste des opioïdes, les rats imprégnés de PVG morphine-PVG présentaient des signes de sevrage, contrairement aux rats infusés de morphine VTA. De plus, les rats pourraient être entraînés à s'auto-administrer de la morphine dans la VTA mais pas dans le PVG. Cette étude a démontré une séparation claire entre les processus biologiques impliqués dans le sevrage et la récompense, renforçant ainsi le rôle de la VTA dans la récompense du médicament.

Une multitude d’études précliniques ont directement examiné les effets de l’augmentation ou de la diminution de la DA dans le NAc sur l’auto-administration du médicament.22-24 En utilisant une technique de «microdialyse» in vivo, il est possible d’évaluer en temps réel les variations infimes des concentrations de neurotransmetteurs extracellulaires au cours de manipulations expérimentales. Avec cette technique, Pettit et Justice25 ont découvert une corrélation entre la quantité de cocaïne auto-administrée par les rongeurs et le DA extracellulaire libéré dans le NAc. Inversement, l’administration d’antagonistes de la DA (par exemple, l’halopéridol) atténue l’auto-administration de stimulants.26,27 ou la lésion neurotoxique des cellules dopaminergiques dans le NAc.28 Des études de neuroimagerie fonctionnelle ont en outre confirmé la pertinence de la voie mésolimbique et de la libération de DA par rapport au pic induit par la cocaïne. Utilisation de l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf), Breiter et ses collègues29 administré de la cocaïne à des sujets dépendants à la cocaïne pendant l'examen de leur cerveau. Au cours des minutes qui ont suivi, les sujets ont été en mesure de distinguer le «rush» qu’ils ont signalé au cours de la première minute ou des deux suivant la consommation de cocaïne du «craving» ressenti après la dissipation du rush. Comme les techniques IRMf permettent d'évaluer les mesures d'activation cérébrale régionale toutes les quelques secondes, des images distinctes de l'activité cérébrale ont été obtenues à la fois lors des expériences de «pointe» et de «sensation de manque». Au cours de la course, mais sans envie, une activation cérébrale accrue a été observée dans la VTA, ce qui est compatible avec l'activation de la voie mésolimbique. Dans une étude utilisant la tomographie par émission de positrons (PET), Volkow et ses collègues30 administré de la cocaïne à des sujets au cours de l'imagerie, et a indiqué que le niveau d'occupation ou de blocage du DAT était associé de manière significative à l'ampleur de la concentration auto-déclarée élevée. Etudes complémentaires de Volkow et de ses collègues31 suggèrent en outre que la libération de DA (évaluée par l'occupation des récepteurs D2) était un meilleur prédicteur d'intensité élevée que le blocage par DAT. Une hypothèse générale guidant la recherche sur la toxicomanie au cours des vingt dernières années a donc été que les effets addictifs des principales substances consommées dépendaient de l'activation dopaminergique de la voie mésolimbique.

LA TRANSITION DE LA RÉCOMPENSE À LA TOXICOMANIE: FOCUS SUR LA DOPAMINE

L'hypothèse de la toxicomanie liée à l'épuisement de la dopamine

La forte accélération associée à l'activation mésolimbique suggère que le neurotransmetteur DA est lui-même responsable des sensations agréables associées aux récompenses. La volonté de poursuivre l'administration du médicament (c'est-à-dire les comportements provoquant une dépendance) a été considérée comme une conséquence du besoin continu de générer des concentrations accrues d'AD - et le plaisir qui en résulte - dans la voie mésolimbique et les régions cérébrales associées. Cette hypothèse prédit en outre que la consommation excessive de cocaïne entraînerait un état de déficit en AD,3,32,33 entraînant un accident de cocaïne (c.-à-d. anhédonie, dépression) et une demande biologique (c.-à-d. envie de fumer) pour obtenir plus de cocaïne afin de reconstituer les réserves de DA épuisées. L’appauvrissement en DA induit par un médicament a été désigné de diverses manières par "l’hypothèse de l’appauvrissement en dopamine"32 ou le «modèle général d'anhédonie».34 Preuve d'une augmentation des récepteurs DAT striataux35 (suggérant une régulation à la hausse en réponse à l'occupation persistante de la DAT par la cocaïne) et une diminution des récepteurs DA D236,37 (suggérant une régulation négative en réponse à des concentrations de DA persistantes élevées au niveau du site postsynaptique) par des études d'imagerie TEP ont également corroboré la dysrégulation du système dopaminergique. On a émis l'hypothèse que les concentrations de D2 striatal atténuées atténueraient la valeur de renforcement des avantages naturels et augmenteraient le besoin d'augmentations induites par la substance de l'efflux dopaminergique. Par exemple, une augmentation des récepteurs D2 diminue l’auto-administration de l’alcool chez les rongeurs,38 tandis que les primates avec des récepteurs D2 inférieurs présentent des taux plus élevés d’auto-administration de cocaïne.39 Les sujets dépendants à la cocaïne ont également démontré une réduction significative de l'activité des cellules dopaminergiques (comme l'attestent les modifications réduites de la liaison du raclopride striatal [11C]) suite à la perfusion de méthylphénidate par rapport aux témoins, ainsi qu'une diminution des rapports de sentiment «élevé». Les concentrations de DA extracellulaire dans le NAc étaient aurait également une corrélation inverse avec l'auto-administration de cocaïne chez le rat, de sorte que de faibles niveaux d'AD produiraient des taux d'auto-administration modérés à élevés, et que des niveaux élevés d'AD produiraient des taux d'auto-administration modérés à faibles.40

À ce jour, les tentatives de traitement de la dépendance à la cocaïne en activant les récepteurs dopaminergiques - et par conséquent en augmentant le tonus dopaminergique - n'ont pas abouti. Un certain nombre d’agonistes dopaminergiques (par exemple, le pergolide,41 l'amantadine,42,43 la bromocriptine,42,44,45 méthylphénidate,46 et mazindol)47 n’a pas atténué les taux de rechute chez les sujets dépendants à la cocaïne. Une étude préclinique explorant la libération de DA dans le striatal ventral et l’auto-administration de cocaïne chez des souris déficientes en DAT était particulièrement déroutante. Rocha et ses collègues48 ont étudié des souris génétiquement modifiées chez lesquelles le récepteur DAT n'était pas exprimé (souris DAT - / - knock-out). Comme ces souris ne possédaient pas de récepteur DAT pour se lier à la cocaïne, l'administration de cocaïne n'a pas entraîné d'augmentation extracellulaire de la DA striatale ventrale. De manière inattendue, cependant, les souris DAT - / - se sont auto-administrées à des quantités similaires de cocaïne à celles des souris de type sauvage (souris avec récepteurs DAT intacts). Cette découverte a révélé que ni le DAT ni l'augmentation de l'AD synaptique n'étaient essentiels pour l'auto-administration de cocaïne. Études supplémentaires réalisées par Rocha et ses collègues48 (rapporté dans le même article) a suggéré que les propriétés de renforcement de la cocaïne pourraient avoir été influencées par l'occupation du transporteur de la recapture sérotoninergique par la cocaïne. Autres enquêtes, examinées par Spanagel et Weiss,49 a également suggéré que, sauf pour les stimulants, la neurotransmission DA mésolimbique ne joue pas un rôle crucial dans le renforcement maintenu par la drogue d'abus.

Sensibilisation et Addiction

L’hypothèse de la sensibilisation donnait une idée contrastée de la pertinence de la dopamine pour le processus de dépendance. Cette hypothèse prédit que l'administration répétée de médicaments «sensibiliserait» le système d'AD au médicament et aux signaux associés.50-52 Ce phénomène était fondé sur des observations selon lesquelles l'application intermittente et récurrente de stimuli électriques aux régions cérébrales limbiques induisait un locus neuronal progressivement excitable. Le locus sensibilisé présente alors une sensibilité élevée persistante à l'application ultérieure du stimulus d'origine ou de ses signaux associés.53,54 La sensibilisation induite par la cocaïne a été observée pour la première fois par Grode dans 1912,55 suivies par des études précliniques montrant à la fois un développement progressif du risque de convulsions généralisées après l'administration quotidienne de cocaïne51 et sensibilité accrue des récepteurs dopaminergiques aux stimulants psychomoteurs.56-58 La sensibilisation limbique induite par la cocaïne a été suggérée comme un lien de causalité entre la consommation chronique de cocaïne et les convulsions induites par la cocaïne,59 crises de panique,60,61 psychose,62 et envie.50 L'hypothèse de sensibilisation de la toxicomanie (en particulier en ce qui concerne la cocaïne) prédit donc que la rechute de la consommation de drogue diminuera en réponse aux médicaments utilisés pour supprimer l'hyperexcitabilité neuronale (par exemple, la carbamazépine pour l'épilepsie du lobe temporal) ou aux antagonistes dopaminergiques antagonistes de la réponse dopaminergique hypersensible. . Des études à double insu et contrôlées par placebo de la carbamazépine ont montré une efficacité limitée dans le traitement de la dépendance à la cocaïne,63-65 Cependant, les antagonistes dopaminergiques (tels que le flupenthixol, la rispéridone et l'écopipam) ont été inefficaces pour réduire la rechute de la cocaïne.66

Les interventions pharmacologiques guidées par les hypothèses d’appauvrissement en AD ou de sensibilisation ne généraient pas de médicaments utiles pour le traitement de la dépendance à la cocaïne. Ces essais cliniques ont suggéré que les perturbations de la transmission dopaminergique étaient plus subtiles qu'une simple augmentation ou diminution de la libération extracellulaire ou de la sensibilité dopaminergique. Une réévaluation du rôle de la dopamine dans les troubles de la dépendance était donc justifiée.

SALIENCE INCENTIVE, APPRENTISSAGE ET NOUVEAUTÉS: RÉEXAMEN DE LA DOPAMINE MÉSOLIMBIQUE

En plus de la réponse clinique décevante aux agonistes et antagonistes dopaminergiques, un changement de paradigme dans le rôle de la DA dans le processus addictif a eu lieu avec la reconnaissance que (1) la DA ne provoque pas, en soi, de «plaisir» (2). Les efflux mésolimbiques de DA augmentent non seulement en réponse à une récompense, mais également en prévision d’une récompense potentielle et pendant les états aversifs, y compris les chocs au pied, le stress de contention et l’administration de médicaments anxiogènes,17,24,34 (3) les augmentations extracellulaires d’accumbens DA sont atténuées chez les rongeurs auto-administrant de la cocaïne par rapport à leurs compagnons «sous le joug» (rongeurs recevant passivement la même quantité de cocaïne que les autres rongeurs auto-administrés),67 révélant que l'auto-administration de cocaïne entraîne moins d'efflux de DA mésolimbique que l'administration passive de cocaïne et que (4) DA joue un rôle critique, et se chevauche, dans l'interprétation des stimuli et l'acquisition de comportements renforcés par les récompenses naturelles et les stimuli médicamenteux .

Ainsi, les hypothèses de départ concernant le rôle de la stimulation cérébrale électrique dans la définition des voies de «récompense» étaient apparemment trop simplistes. Berridge68 astucieusement noté que les premiers travaux de Heath7,8 (voir ci-dessus) ont signalé que des patients recevaient de manière compulsive des stimuli électriques. Plutôt que d’approuver le «plaisir» tiré de l’expérience, ces patients ont toutefois indiqué qu’ils souhaitaient davantage de stimulation et d’autres activités hédoniques. Il est apparu que la voie du «plaisir», identifiée principalement à partir d'études sur des animaux (qui sont notoirement réticentes à partager leurs véritables états d'humeur), a peut-être été mal étiquetée. Au lieu de cela, Berridge et ses collègues23 et d'autres69 ont suggéré que la voie mésolimbique détermine la saillance incitative, or vouloir, d'une récompense prospective - pas l'expérience agréable de la récompense elle-même. La stimulation de cette voie entraînerait donc l’état de motivation de «vouloir» (un attente plaisir), mais ne ferait pas office de médiateur quant à l’état hédonique, affectif ou «aimant» de la récompense.70 La distinction entre «aimer» et «vouloir» était cruciale, car elle séparait le pouvoir cuphorigène d’une substance de son potentiel de dépendance. En fait, des études antérieures avaient révélé que l’auto-administration de drogue pouvait être maintenue chez le sujet dépendant en l’absence de plaisir subjectif - c’est-à-dire que le goût de la drogue n’était pas une condition préalable au comportement de recherche et de prise de drogue.71 Chiara15 théorisé un rôle quelque peu similaire, bien que distinctif, de la NAc, postulant que l'activation dopaminergique mésolimbique affecte apprentissage motivationnel, pas de saillance (voir section suivante). Schulz et ses collègues72 démontré que les neurones DA ne tirent qu'en réponse à de nouvelles récompenses, quelle que soit la valeur hédonique du stimulus; l'activation du signal dépend de la prévisibilité de la récompense. Ainsi, un stimulus inattendu, nouveau, saillant et stimulant génère un signal dopaminergique puissant, quelle que soit la valence de motivation du stimulus.73 À chaque présentation répétée du stimulus, la décharge de DA diminue jusqu'à ce que le stimulus ne produise plus de réponse neuronale. Ce rôle de la DA est cohérent avec les études sur la PET démontrant que la libération de DA en réponse au méthylphénidate est atténuée chez les sujets dépendants à la cocaïne par rapport aux témoins non dépendants.74 Vraisemblablement, le stimulus de la cocaïne est un stimulus plus nouveau pour les sujets non dépendants que pour les volontaires dépendants de la cocaïne. Pour tenter de concilier ces différents rôles de la réponse au DA mésolimbique, Salamone et ses collègues34 ont suggéré que NAc DA est un «intégrateur sensorimoteur» qui «participe à des processus moteurs et sensorimoteurs d'ordre supérieur qui sont importants pour les aspects d'activation de la motivation, de l'attribution de la réponse et de la réactivité aux stimuli conditionnés», ce que les auteurs reconnaissent déroulez la langue aussi facilement que le mot "récompense". "

Le rôle de la voie mésolimbique, et en particulier de la NAc, est donc plus compliqué (et plus litigieux) qu'on ne le pensait auparavant. Néanmoins, une caractéristique commune des constructions ci-dessus peut être prise pour suggérer que le système dopaminergique mésolimbique intervient dans l'interprétation ou l'apprentissage des renforçateurs potentiels positifs et négatifs, et que la signalisation de l'AD semble favoriser les comportements orientés vers un objectif, quel que soit le type de renforçateur. Plus spécifiquement, le système mésolimbique évalue la saillance, ou la valeur, d’un renforçant potentiel. Pour effectuer cette évaluation, d'autres régions cérébrales corticales et limbiques doivent fonctionner simultanément avec les circuits de récompense cérébrale. Pour comprendre le rôle du processus de dépendance, il faut donc également inclure les régions cérébrales connectées neuronalement à la VTA et à la NAc. Comme indiqué précédemment, la VTA fournit une innervation dopaminergique non seulement à la NAc, mais également à l'amygdale et à la BNST. En outre, la VTA projette la DA dans une troisième voie dopaminergique, la voie mésocorticale, qui innerve les régions corticales préfrontales comprenant le cortex orbitofrontal (OFC) et le cingulaire antérieur.11 Couplé avec des connexions glutaminergiques et autres connexions neurotransmetteurs réciproques, le NAc est intégré à l'OFC, au cingulaire antérieur, au cortex insulaire et à l'hippocampe. En raison de l'importance de ces régions dans la compréhension des processus de dépendance discutés ci-dessous, une brève description et un diagramme de ces zones du cerveau sont fournis dans l'encadré et Figure 1.

FIGURE 1

Régions cérébrales pertinentes pour les dépendances (voir la zone de texte pour la description des régions). Le panneau de droite représente une IRM du cerveau sagittal (d'après SPM96) aux coordonnées de Talairach x = 4 – 16; panneau de gauche, en x = 34 – 46. Chaque coordonnée Talaraich ...

Comment, alors, cette nouvelle compréhension de la voie de la dopamine mésolimbique et l’inclusion d’autres régions corticales limbiques et préfrontales nous guident-elles dans notre compréhension du processus de dépendance? La progression de la consommation initiale de drogues à la toxicomanie peut évoluer à mesure que l’activation répétée de la voie mésolimbique associée à la consommation persistante de drogues augmente la valeur incitative, ou la saillance, de la drogue. Au fur et à mesure que les signaux contextuels sont associés et renforcés avec l'administration répétée de médicaments, un processus initialement couvert par le système DA mésolimbique incorpore progressivement le neurocircuit impliqué dans la mémoire émotionnelle, les pensées obsessionnelles, la réponse au stress, la prise de décision et l'inhibition comportementale dans l'expérience du médicament. Ces réponses neuroadaptives restent engagées même en l'absence de consommation continue de drogues et sont considérées comme un facteur primordial de la rechute des drogues. Les deux sections suivantes traitent des mécanismes cérébraux impliqués dans le retour à la consommation de drogue, y compris la conduite compulsive de la drogue et le dyscontrôle inhibiteur observé chez les toxicomanes, ainsi que la relation entre la conduite de la drogue et la dyscontrôle inhibiteur de la dysrégulation dopaminergique.

Zones du cerveau impliquées dans la toxicomanie

Amygdala:L’activité d’Amygdalar est liée à la consolidation de la mémoire lors d’événements émotionnellement stimulants. L'amygdale participe à l'attribution d'une valeur de récompense aux stimuli et au conditionnement de la peur à de nouveaux stimuli. Par exemple, les rongeurs qui préfèrent une cage spécifique identifiée lors de l’administration du médicament perdront ce stimulus conditionné si l’amygdale est enlevée.

Cingulaire antérieure: Impliqué dans les troubles de l'émotion et de l'attention chez l'homme, le cingulaire antérieur participe à la maîtrise de soi, à la résolution de problèmes ciblée, à la détection d'erreur, au suivi des performances et à la réponse adaptative aux changements de conditions.75 Il joue un rôle dans la détection des conflits de traitement, en particulier lorsque des réponses basse fréquence sont exécutées.76 mais est influencé à la fois par la motivation et par l'état affectif.

Noyau du lit de la stria terminalis (BNST): Impliqué dans des réactions autonomes et comportementales à des stimuli effrayants, y compris la réponse au stress, le BNST est considéré comme faisant partie de l'amygdale étendue et partage avec le noyau une sensibilité à la stimulation de la dopamine. Chez le rat, le BNST participe à la réintégration de la cocaïne à la recherche d'un choc au pied.77

Cortex préfrontal dorsolatéral (DLPFC): Impliqué dans les difficultés à conserver / conserver plusieurs informations «en ligne» ou stockées à court terme («mémoire de travail»), le DLPFC est crucial pour le contrôle et la régulation des activités cognitives, y compris le séquencement d'événements, la planification, et la sélection des objectifs.

Hippocampe: Critique pour l'acquisition de nouvelles informations factuelles et la formation de nouveaux souvenirs d'événements personnels (mémoire épisodique), l'hippocampe a été impliqué dans la perte de mémoire liée à la maladie d'Alzheimer. Les dommages causés à l'hippocampe entraînent une amnésie antérograde et, dans une moindre mesure, une amnésie rétrograde.

Cortex Insulaire: Important pour le traitement de la douleur, le cortex insulaire reçoit des entrées viscérales, olfactives, gustatives et autres facteurs somatosensoriels. Il joue probablement un rôle important dans la mise en relation des signaux interoceptifs avec les informations provenant d'autres modalités et montre souvent une activation dans les études de neuroimagerie produisant une anxiété aiguë.

Cortex orbitofrontal (OFC): En plus d'être impliqué dans des troubles de l'impulsivité et de la prise de décision, l'OFC intervient dans des situations imprévisibles ou incertaines et module la valeur de renforcement des stimuli dans le contexte des expériences récentes. Il évalue et décode la valeur probable ou la pertinence comportementale des choix d'action disponibles et est donc activé lorsque les informations disponibles sont insuffisantes pour déterminer le plan d'action approprié. Des preuves récentes suggèrent que l'OFC médial (cortex ventromédien), ayant des liens avec l'hippocampe et le cingulaire, participe à l'évaluation de la familiarité ou de la «justesse» d'une situation et à l'intégration des attentes de résultats. L'OFC latéral, avec des connexions à l'amygdale et à l'insula, est associé à la suppression des réponses précédemment récompensées et est requis pour changer le comportement (c'est-à-dire pour fournir des signaux d'arrêt).78

LA CONDUITE COMPULSIVE À LA RECHUTE

L'usage compulsif de drogues peut être conceptualisé (adapté de Koob & Moal)3 résultant de quatre régions ou voies du cerveau qui se chevauchent, chacune définissant un attrait distinctif vers la consommation de substances. Les quatre régions / réseaux coïncident avec les incitations communes à la rechute: l’amorçage (1) (c’est-à-dire un seul verre qui provoque une frénésie alimentaire),79 (2) signaux de drogue, (3) fringales et (4) stress. Les sections sur l’amorçage et les signaux de drogues décrivent également les mécanismes intracellulaires impliqués dans les processus de dépendance.

Amorçage: le noyau accumbens et la dopamine

Des études précliniques sur l'amorçage confirment les observations cliniques, à savoir qu'une seule administration de médicament est le plus puissant stimulant pour renouveler l'usage de drogue. La dopamine semble jouer un rôle critique dans l'amorçage, car l'administration d'agonistes dopaminergiques à action directe permet d'obtenir le rétablissement des comportements à la fois opiacés et à la recherche de stimulants. L'effet d'amorçage de l'héroïne, de l'amphétamine et de la cocaïne est bloqué par les antagonistes de la DA.58 (La réintégration fait référence à la réinitiation de la recherche de drogue dans les modèles animaux après l'extinction de l'administration de drogue précédente. Voir la revue de Shaham et ses collègues).80 L'effet de la libération extracellulaire de DA dans le NAc sur le comportement d'utilisation du médicament est toutefois compliqué par les réponses hétérogènes des sous-types de récepteurs de DA. Les récepteurs dopaminergiques comprennent deux grandes familles (D1 et D2) et cinq sous-types (D1-like: D1, D5; D2-like: D2, D3, D4).81 Bien que les agonistes D1 et D2 aient tous deux des propriétés de renforcement, les deux récepteurs ont des effets distincts sur la réintégration du médicament. La stimulation des récepteurs D2 dans le NAc induit une rechute déclenchée par le médicament, tandis que les médicaments qui stimulent les récepteurs D1 bloquent la rechute déclenchée par le médicament (voir Self & Nestler58 pour évaluation). Les différences entre les récepteurs de type D1 et D2 peuvent être mieux comprises par une appréciation des perturbations post-récepteur induites par la libération de neurotransmetteurs induite par un médicament lors de voies de second messager. Les récepteurs D2 inhibent l'adénylyl cyclase intracellulaire en se couplant aux protéines G inhibitrices qui réduisent la production d'AMPc, alors que les récepteurs D1 stimulent la formation d'AMPc en activant les protéines G membranaires stimulant l'adénylyl cyclase. L’exposition chronique à la cocaïne, à l’héroïne, à la morphine et à l’éthanol induit tous une régulation positive de la voie du second messager de l’AMPc de l’AcA, avec pour conséquence une augmentation de l’adénylyl cyclase et, à son tour, de la protéine kinase. Ainsi, il apparaît que des réductions relativement persistantes de l'AMPc intracellulaire induites par D2 après une administration chronique du médicament peuvent entraîner une auto-administration accrue du médicament, alors que la stimulation de ces récepteurs peut permettre de contrecarrer ces effets.

Les ligands des récepteurs D2 ne se sont pas révélés utiles dans le traitement de la dépendance à un stimulant; Les agonistes des récepteurs D2 se renforcent chez les modèles animaux et les antagonistes des récepteurs D2 ne sont pas efficaces dans les études sur l'homme. Cependant, comme les agonistes du D2 semblent jouer un rôle particulièrement actif dans l'induction de l'amorçage, des médicaments ciblant les récepteurs D2 et D3 de type D4 ont été explorés. De plus, alors que les récepteurs D1 et D2 sont concentrés de manière plus diffuse dans tout le cerveau, les récepteurs D3 sont préférentiellement exprimés dans le système mésolimbique, en particulier dans le NAc, et les récepteurs D4 ont leurs plus fortes densités dans le cortex préfrontal (PFC) et le noyau suprachiasmatique de l'hypothalamus. .11 Des études précliniques révèlent que les antagonistes des récepteurs D3 bloquent à la fois les actions de renforcement de la cocaïne et le rétablissement, par la cocaïne, des comportements de recherche de la cocaïne;82,83 un ligand de récepteur D3 partiellement sélectif est en cours d'évaluation pour des essais sur l'homme.84 Dans une étude humaine passionnante évaluant l'interaction entre les facteurs génétiques et la consommation de drogues, des sujets sains présentant différents polymorphismes D4 à nombre variable de répétitions en tandem (VNTR) se sont vu administrer une dose d'alcool d'attaque, puis évalués en fonction de leur état de manque. Les groupes avec différents polymorphismes D4 VNTR ont démontré une réponse différentielle à l'antagoniste D4,85 présumer de l'importance croissante de la pharmacogénétique pour éclairer l'utilisation ciblée des médicaments en fonction du génotype d'un individu.

Indices de drogue: le noyau Accumbens et l'amygdale

La puissance des signaux liés à la drogue pour induire un retour à la consommation de drogue est systématiquement observée en milieu clinique, ce qui incite les patients toxicomanes à éviter les «personnes, les lieux et les choses» associés à leur consommation de drogue. (Bien que de tels signaux puissent induire un état de manque, ce phénomène est traité dans la section suivante). Di Chiara15 Selon lui, l'usage répété de drogues renforce les associations stimulus-récompense et stimulus-récompense, sensibilisant ainsi la voie mésolimbique et liant en interne l'association entre la substance et ses signaux médicamenteux associés. L’incorporation de l’expérience de consommation de substances psychoactives en parallèle avec les stimuli environnementaux conditionnés qui en résultent crée une «mémoire de dépendance».86 ou «fantôme neuronal» (Glenn Horwitz, communication personnelle). Ce fantôme neuronal reste ancré dans les circuits mésolimbiques, en particulier l’amygdale87- souvent en dehors de la conscience. Lors de la stimulation de la voie mésolimbique, soit par des signaux de médicament conditionnés88 ou par amorçage médicamenteux, le circuit est activé, induisant un désir ou un désir pour un médicament supplémentaire.

L'amygdale est impliquée dans l'acquisition, le stockage et l'expression de souvenirs émotionnels. Neuro-imagerie par PET et IRMf de la cocaïne89-92 et sujets dépendants à la nicotine93 montrent que l'exposition aux signaux stimuli associés à la drogue induit une activation de la région amygdalar. Lorsque les animaux sont entraînés à associer un "lieu" spécifique à l'administration d'un médicament (c'est-à-dire une préférence pour un lieu conditionné), ils ont tendance à retourner dans l'environnement associé à l'administration du médicament. Après l'ablation de l'amygdale, les animaux «oublient» cette association.94-95 L'effet renforçant du médicament demeure toutefois, car l'auto-administration du médicament persiste après l'ablation amygdalaire. La formation des associations entre les stimuli saillants et les événements de récompense interne (ou aversifs) est facilitée par la stimulation de neurones dopaminergiques.49 Cependant, le glutamate semble également être un médiateur principal de la plasticité comportementale induite par les signaux via les connexions glutamatergiques allant de l'amygdale à l'ANc.96 L'augmentation de la libération de glutamate à la suite de l'administration répétée de cocaïne entraîne également, au moins en partie, une sensibilisation induite par la cocaïne.97,98

Un domaine d'investigation relativement nouveau explore les mécanismes intracellulaires qui accompagnent l'usage répété de médicaments, en partant du principe que les connexions mnénomiques qui sous-tendent les rechutes induites par les signaux sont dues à des adaptations cellulaires et moléculaires relativement longues. La libération extracellulaire de neurotransmetteurs peut induire ces altérations dans les processus intracellulaires en augmentant ou en diminuant la synthèse protéique, notamment les protéines messagères, de transcription et d'échafaudage (ou structurelles). Les protéines Messenger (par exemple, G) ont été discutées dans la section précédente. Les facteurs de transcription régulent la transcription du gène de l'ARNm en se liant aux régions régulatrices de gènes spécifiques. Les deux facteurs de transcription les plus fortement associés à l’administration chronique du médicament sont ΔFosB et CREB (protéine de liaison aux éléments de réponse à l’AMPc) (voir Nestler99 et Chao & Nestler100 pour les avis). ΔFosB est un membre de la famille Fos des facteurs de transcription précoce des gènes. La plupart des membres de cette famille, voire tous, sont rapidement induits après l'exposition aiguë à l'amphétamine cocaïne, à l'éthanol, à la nicotine, aux opiacés et au PCP. ΔFosB est unique parmi ces protéines en ce qu’il est très stable et persiste intracellulairement pendant plusieurs semaines ou mois.101 L’administration répétée de médicaments entraîne donc une accumulation de ΔFosB, principalement dans les neurones épineux à milieu GABAergique striatal contenant de la dynorphine et la substance P.102,103 ΔFosB diminue l'expression de la dynorphine dans ces neurones à projection striatale. L’accumulation de ΔFoxB induite par le médicament augmente la sensibilité aux effets gratifiants de la cocaïne et de la morphine,103,104 probablement en raison de l'effet de rétroaction de la dynorphine striatale sur les récepteurs kappa-opioïdes des neurones dopaminergiques de la VTA. Étant donné que le ΔFosB, une stabilité exceptionnelle, s'accumule également dans l'amygdale et le PFC, il a été suggéré que ΔFosB pourrait être le «commutateur moléculaire» qui maintient le lien entre l'expérience de la récompense du médicament et les signaux associés au médicament longtemps après la fin de la consommation. 105

La pulsion de drogue obsessionnelle: le circuit striato-thalamo-orbitofrontal

La voie impliquée dans la motivation compulsive pour les substances est le circuit striato-thalamo-orbitofrontal. Ce circuit est étroitement interconnecté avec d'autres régions préfrontales et limbiques, y compris le cingulaire antérieur, l'insula, le cortex préfrontal dorsolatéral (DLPFC) et l'amygdale. L'innervation comprend à la fois la voie dopaminergique mésocorticale, qui se projette dans les régions de PFC comprenant l'OFC et le cingulaire antérieur,11 et les neurones du glutamate qui se projettent réciproquement entre le PFC et l'amygdale, ainsi que du PFC vers le NAc et le VTA.96 Ce circuit striato-thalamo-orbitofrontal a été impliqué dans le trouble obsessionnel-compulsif (TOC), un syndrome partageant des caractéristiques communes avec les troubles de la dépendance; c'est-à-dire que la pulsion pour les drogues et l'alcool inclut un manque de contrôle sur les pensées intrusives et les comportements compulsifs visant à obtenir et à administrer des substances.106,107

La nature obsessionnelle-compulsive de la consommation de substances peut être évaluée de manière empirique avec l'échelle de consommation compulsive obsessionnelle,106 une mesure prédictive des résultats du traitement.108 Les études de tomographie informatisée à émission de photons unique (SPECT) et d'imagerie TEP démontrent une activation accrue de l'OFC, du cingulaire antérieur et du striatum dans le TOC, et cette activité cérébrale se normalise après un traitement pharmacologique ou psychosocial réussi.109-111 L'activation accrue de l'OFC s'observe de la même manière chez les sujets dépendants à la cocaïne pendant un besoin impérieux de cocaïne112 et les deux procaine113 et méthylphénidate114 l'administration, ce qui suggère que l'OFC est hypersensible à une variété de problèmes psychologiques et pharmacologiques. En outre, d'autres PET90-92,114 et IRMf112,115,116 Des études menées pendant le besoin de cocaïne, de méthylphénidate et d'alcool ont mis en évidence l'activation du cingulaire antérieur, du DLPFC, de l'insula et de l'amygdale. Garavan et ses collègues,117 Toutefois, on a comparé l’activation cérébrale régionale à l’IRMf chez des sujets dépendants ou non de la cocaïne lorsqu’ils visionnaient des films décrivant des individus fumant du crack ou ayant des activités sexuelles. Les signaux de cocaïne ont activé des substrats neuroanatomiques similaires aux stimuli naturels (sexuels) chez les sujets dépendants à la cocaïne, ce qui suggère que l'activation de ces régions corticales et limbiques pourrait ne pas être associée à un circuit spécifique aux signaux de drogue. Cependant, il était particulièrement intéressant de constater que, alors que les sujets toxicomanes à la cocaïne réagissaient plus fortement aux signaux de la cocaïne que les témoins (comme prévu), le groupe des toxicomanes à la cocaïne présentait un signal cérébral atténué en réponse aux stimuli sexuels par rapport aux stimuli sexuels. groupe non toxicomane. Conformément aux observations cliniques, cette étude implique que la consommation persistante de médicaments induit un «manque» uniquement en réponse à des signaux liés au médicament - et non en réponse à des signaux naturels. L’utilisation chronique de médicaments semble donc coopter des circuits neuronaux d’ordre supérieur, de sorte que le fonctionnement de l’exécutif réponde principalement aux stimuli liés à la drogue et que les processus de planification, de prise de décision et d’attention servent tous à l’acquisition et à l’ingestion de médicaments.

Rechute Induite Par Le Stress: Axe Limbique-Hypothalamo-Hypophyso-surrénalien

Le stress est une cause fréquente de rechute chez les patients dépendants,118 et le stress intermittent est un puissant inducteur pour le rétablissement de la consommation de substances dans les modèles animaux.58,119 Des études précliniques portant sur ce phénomène ont révélé que les facteurs de stress (stress de la défaite, choc intermittent, séparation maternelle, stress prénatal, isolement social, pincement de la queue, environnement social instable, privation ou restriction alimentaire) sont tous d'importants modulateurs du comportement de toxicomane. l'effet sur tout facteur de stress spécifique est spécifique au stress, à la procédure et au médicament. Les chocs intermittents au pied ont toutefois tendance à être le facteur de stress le plus souvent associé au rétablissement du médicament (voir Lu et al.119 pour évaluation). Le circuit de stress inclut les systèmes de stress du facteur de libération de la corticotropine (CRF) hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA), extrahypothalamique, incluant l'amygdale et le BNST.3 Les stresseurs externes stimulent le retour à la consommation de drogue via le BNST77 et l'amygdale,58 régions particulièrement sensibles aux effets anxiogéniques du neuropeptide CRF. La réintégration dans l’usage de drogues après un choc au pied est bloquée par l’administration d’antagonistes du CRF,120 révélant que la CRF est un médiateur dans ce processus de rechute. Norépinéphrine (dépassant du locus coeruleus)121,122 et glutamate (en saillie de l'amygdale)123 sont également impliqués dans le rétablissement induit par la consommation de drogues. Comme décrit avec les signaux liés au médicament et à l'état de manque, la réintégration induite par un choc au pied implique également des projections glutaminergiques du PFC et de l'amygdale vers le NAc.123

Le stress interagit avec le DA mésolimbique par la libération périphérique de glucocorticoïdes. Suite à l'activation de l'axe HPA induite par le stress, les glucocorticoïdes franchissent la barrière hémato-encéphalique dans le système nerveux central et se lient aux récepteurs de la VTA (et autres) glucocorticoïdes.124,125 Les glucocorticoïdes ont un effet permissif sur le DA mésolimbique,126,127 et le stress et les substances abusives (p. ex. amphétamine, cocaïne, éthanol, morphine et nicotine) provoquent une excitation similaire des cellules dopaminergiques du cerveau moyen.128 Ainsi, la libération induite par le stress du CRF extrahypothalamique et des glucocorticoïdes stimule les voies neuronales impliquées dans la motivation compulsive pour l’utilisation de substances. À l'inverse, abstinent alcoolodépendants. les sujets démontrent. une réactivité atténuée de l'axe HPA en réponse à des facteurs de stress pharmacologiques et psychosociaux.129-131 Ce schéma en «U inverse», dans lequel la rareté et l’excès de glucocorticoïdes peuvent être délétères, est observé dans un large éventail de fonctions physiologiques.132 Les études préliminaires suggérant qu’une atténuation du fonctionnement de l’axe HPA prédit une rechute après le traitement,133,134 les médicaments qui augmentent le tonus de l'AHP peuvent être utiles dans le traitement des sujets dépendants à l'alcool. Par exemple, les antagonistes des opioïdes naltrexone et nalméfène bloquent l’effet inhibiteur des endorphines endogènes sur la CRH, une hormone paraventriculaire libérant de la corticotropine.135,136 augmentant ainsi la corticotropine et le cortisol. Les antagonistes des opioïdes peuvent ensuite diminuer les rechutes en facilitant la suppression de l'axe HPA liée à l'alcool, ce qui entraîne la normalisation de la réponse au stress de l'axe HPA.

En résumé, quatre réseaux de projections dopaminergiques et glutaminergiques qui se chevauchent intègrent les régions du cerveau chargées de la mémoire émotionnelle, du désir de drogue et de la réponse au stress, avec le référentiel principal de saillance de drogue, à savoir la VTA et l'ANc. Les événements synaptiques extracellulaires induisent des modifications intracellulaires pouvant sous-tendre la persistance des signaux associés au médicament bien après la fin de la consommation. Les précipitants divergents de rechute de médicament et leurs perturbations extra- et intracellulaires associées suggèrent que les interventions pharmacologiques en cas de rechute de médicament doivent intervenir dans plusieurs circuits neuronaux, en ciblant éventuellement des voies spécifiques pour des états de conduite individuels.

DYSCONTROL INHIBITEUR DE L'ETAT D'ENTRAINEMENT COMPULSIF

Le lecteur de drogue compulsif ne peut pas pleinement expliquer une rechute récurrente. Malgré un désir constant d'alcool ou de drogues, un pourcentage non négligeable de patients toxicomanes maintiennent leur abstinence à vie. La rechute induite par le glissement, les envies induites par les signaux, les pensées obsessionnelles et le retour à la consommation de drogue après des événements traumatisants peuvent être contrecarrés par un puissant contrôle inhibiteur de l'état de pulsion compulsive. Un déficit de maîtrise inhibitrice (impulsivité, par exemple) peut toutefois offrir une fenêtre à travers laquelle la recherche de drogues peut s'exprimer. Même en l’absence de lecteur compulsif de drogue, l’absence relative de contrôle inhibiteur peut conduire à une consommation spontanée de drogue (voir Figure 2). L'absence relative de contrainte inhibitrice chez les sujets dépendants est observée dans les mesures neurocognitives normalisées et expérimentales de l'impulsivité et de la prise de décision,137-142 révélant des déficits dans la capacité des sujets dépendants à inhiber les réponses prépotentes (ou puissamment habituées)137 et de choisir des récompenses différées plus importantes que des récompenses immédiates moins importantes.138,141,142

FIGURE 2

La motivation compulsive en faveur de l’usage de drogues décrit une rechute en réponse à une dose d’amorçage de drogue, des signaux de drogue, un état de manque ou du stress. Ces déclencheurs du retour à la consommation de drogue sont médiés par des régions / circuits cérébraux se chevauchant: mésolimbique (amorçage), mésolimbique et ...

L’OFC participe activement à l’évaluation de la pertinence des récompenses et des punitions potentielles (récompenses monétaires élevées ou faibles, gains immédiats ou différés, objets similaires ou différents) et participe à la fois à l’impulsivité et à la prise de décision. Les patients présentant des lésions de l'OFC, par exemple, prennent des décisions irresponsables et impulsives, mais leurs capacités intellectuelles - telles que la mémoire, l'apprentissage, la langue et l'attention - sont souvent préservées. En général, il semble y avoir une persévérance dans le comportement, avec une réponse continue aux stimuli qui ne valent plus; l'inversion des contingences de renforcement n'inverse pas les réponses comportementales.143 Par exemple, les sujets présentant des lésions de l’OFC ont des résultats médiocres dans le jeu,144 qui simule des expériences réelles impliquant incertitude, récompense et punition. Plusieurs chercheurs ont démontré que les sujets toxicomanes et alcooliques s’acquittaient mal de cette tâche.142,145,146 Une autre région clé impliquée dans la contention inhibitrice est le cingulum antérieur, qui surveille la performance, détecte les conflits et évalue la maîtrise de soi sur le plan émotionnel. La performance de la tâche de jeu est fortement corrélée au taux de FCBr au repos du cingulaire antérieur.147

En utilisant des techniques d’imagerie TEP, Volkow et ses collègues ont démontré une forte corrélation entre le nombre de récepteurs striataux D2 et l’utilisation de l’énergie de l’OFC et du cingulaire antérieur dans la cocaïne.36 et accro à la méthamphétamine148 les patients. Plus le nombre de récepteurs D2 est faible, plus l'activité de l'OFC et du cingulaire antérieur est faible. La diminution du débit sanguin cérébral régional basal OFC chez les sujets dépendants à la cocaïne, par rapport aux témoins, a été confirmée dans notre laboratoire à l’aide des techniques d’imagerie SPECT (voir ci-dessous). Figure 3).113 La corrélation entre le nombre de récepteurs D2 et l'activité de l'OFC et du cingulaire antérieur rapportée par Volkow et ses collègues36,148 peut suggérer un lien neurobiologique entre l’état d’entraînement compulsif et le déficit inhibiteur associé à la toxicomanie. Ainsi, une modification similaire de la voie mésocorticale peut simultanément produire un contrôle inhibiteur altéré (en raison d'une diminution de l'apport mésocortical dans le PFC) par rapport à un désir accru de stimulation induite par le médicament (en raison d'une réponse atténuée aux renforçateurs naturels associée à la réduction du Récepteurs D2).

FIGURE 3

Une diminution du débit sanguin dans le cortex orbitofrontal interne et latéral peut contribuer aux déficits du contrôle inhibiteur observés chez les sujets dépendants. La figure montre une diminution de la rCBF (p <0.01, en bleu) dans le cortex orbitofrontal de 37 ...

Les régions du cerveau impliquées dans les processus inhibiteurs, en particulier l'OFC et le cingulaire antérieur, ont donc fait l'objet de plusieurs études de neuroimagerie chez des sujets présentant des troubles liés à l'utilisation de substances. Comme indiqué ci-dessus, les études PET et SPECT ont montré que la cocaïne, la36,113 de l'alcool-,149 et accro à la méthamphétamine150 les sujets présentent une activité basale diminuée dans l'OFC. Au cours de la tâche d'interférence de Stroop, qui évalue la capacité d'inhiber une réponse prépotente (c'est-à-dire, une inhibition de la réponse), la relation entre la performance de la tâche et l'activation de l'OFC est perturbée chez les sujets dépendants à la cocaïne et à l'alcool.161 L'activation de l'OFC, évaluée par IRMf, est également mise en sourdine dans une tâche de prise de décision chez les sujets dépendants à la méthamphétamine.152 Le cingulaire antérieur montre une activation réduite chez les sujets dépendants au cours d’une tâche d’inhibition de la réponse,153 administration de la procaine,113,154 et induction de stress guidée par script.155 Fonctionnement altéré du CFO156,157 et le cingulaire antérieur, en particulier en réponse à des tâches cognitives mettant en jeu des processus inhibiteurs ou une prise de décision, suggère que ces zones cérébrales peuvent être impliquées dans l'incapacité du toxicomane à restreindre de manière appropriée la tendance à la rechute.

L'OFC et le cingulaire antérieur jouent également un rôle de premier plan dans les pensées obsédantes et le besoin impérieux décrits précédemment. Cependant, alors que ces régions cérébrales présentent une activation cérébrale régionale accrue (par rapport aux contrôles) au cours de l'induction de l'état de manque, elles présentent généralement une activation réduite (par rapport aux contrôles) au cours d'autres tâches d'activation (voir ci-dessus). Ces résultats suggèrent que la voie mésocorticolimbique n'engage pas de manière appropriée les stimuli cognitifs ou émotionnels non liés à la drogue, mais qu'elle réagit de manière hypersensible aux signaux liés à la drogue.

FUTURES ORIENTATIONS: DÉVELOPPEMENT DE MÉDICAMENTS

Cette revue a décrit l’élucidation progressive des mécanismes neurobiologiques sous-jacents à l’usage incontrôlé de drogues, en mettant l’accent sur le rôle distinctif que la dopamine joue dans la récompense et la dépendance. Le but ultime de ces efforts est de guider le développement de médicaments pour les troubles de dépendance. Plusieurs cibles potentielles ont été mentionnées, avec une intervention ciblée sur les récepteurs dopaminergiques. La revue souligne l’importance de la voie mésolimbique dans le développement d’une dépendance - qui peut donc être un site optimal d’intervention tôt dans le processus de dépendance. Chez les individus à haut risque (c.-à-d. Ceux qui présentent de forts facteurs de risque génétiques ou environnementaux pour le développement d'un trouble lié à l'utilisation de substances), les médicaments interagissant avec la voie mésolimbique pour diminuer la saillance incitative des médicaments peuvent même s'avérer utiles en tant que mesure préventive. En revanche, dans le cas de l’utilisation répétée de drogues, qui engage les régions préfrontales, la voie mésocorticale peut être une cible plus appropriée pour le traitement. La revue note l’importance relative des divers types de déclencheurs et, à mesure que des mécanismes sont développés pour isoler le style de rechute particulier d’un patient, des interventions ciblées (psychosociales et pharmacologiques) peuvent être orientées vers le système de neurotransmetteurs et le circuit neuronal pertinents pour les déclencheurs. Par exemple, les patients toxicomanes qui signalent une réponse intense à des signaux spécifiques peuvent mieux répondre aux perturbations des connexions amygdalaires-mésolimbiques, alors qu'un patient identifié comme un rechuteur impulsif158 peut nécessiter une efficacité améliorée du fonctionnement orbitofrontal ou cingulaire antérieur, éventuellement en intensifiant l’apport dopaminergique. L'isolement des génotypes devrait conduire à une approche pharmacogénétique du développement de médicaments, offrant un traitement médicamenteux spécifique approprié à un polymorphisme génétique identifié. Enfin, les altérations postsynaptiques induites par les médicaments sur les structures,159 messenger, et les protéines de transcription constituent un centre d'intérêt passionnant pour les futures cibles thérapeutiques. En plus des médicaments potentiels discutés précédemment, les agents dopaminergiques actuellement évalués comprennent la vanoxérine,160,161 un inhibiteur non compétitif de longue durée d'action du DAT présynaptique et du disulfirame, qui inhibe la dopamine-B-hydroxylase.162

D'autres systèmes récepteurs se synchronisent directement sur les neurones dopaminergiques et offrent d'excellentes possibilités d'intervention pharmacologique. Comme il a été noté au début de l’examen, la plupart des médicaments abusifs ont une forte affinité de liaison avec les récepteurs des canaux ioniques ou médiés par la protéine G qui activent la libération de dopaminergique. Les manipulations pharmacologiques de ces systèmes récepteurs se sont révélées utiles pour le traitement médicamenteux et plusieurs nouvelles approches sont en cours de développement. La naltrexone, par exemple, semble diminuer le besoin d'alcool163,164 en bloquant les récepteurs mu-opioïdes qui suppriment les neurones GABAergiques. Ces neurones, à leur tour, inhibent toniquement les neurones dopaminergiques de la VTA.165 L'antagonisme des récepteurs mu-opioïdes entraîne donc la désinhibition des neurones GABAergiques, entraînant une diminution nette de la libération de VTA DA. Les antagonistes des opioïdes semblent toutefois avoir peu d'effet sur le besoin impérieux d'autres substances, y compris l'héroïne. Baclofène, un GABAB agoniste du récepteur qui inhibe la libération de dopamine, réduit l'auto-administration du stimulant dans des études précliniques166 et a montré des résultats prometteurs dans la réduction de la consommation de cocaïne dans les études humaines.167 Des suggestions précoces d'efficacité clinique chez les sujets cocaïnodépendants ont également été rapportées avec la vigabatrine, un inhibiteur sélectif et irréversible de la GABA transaminase.168 Enadoline, qui se lie aux récepteurs kappa-opioïdes et inhibe la libération de DA, atténue les effets neurochimiques et comportementaux de la cocaïne dans des études précliniques et est en cours d'évaluation pour des essais sur l'homme.169 Le topiramate facilite le fonctionnement du GABA par le biais d’un site non benzodiazépine sur le GABAA récepteur et antagonise l'activité du glutamate au niveau des récepteurs de l'acide alpha-amino-3-hydroxy-5-méthylisoxazole-4-propionique (AMPA) et du kianate. Ce composé a démontré son efficacité dans le traitement de l'alcool170 et dépendant de la cocaïne171 sujets. Les antagonistes ou agonistes des glucocorticoïdes peuvent s'avérer utiles en modifiant les effets permissifs de la libération de DA mésolimbique, en particulier pendant les périodes de stress. Le metyrapone, qui bloque la synthèse du cortisol, est actuellement évalué pour la dépendance à la cocaïne dans les essais cliniques de phase I, bien que la suppression de l'activité de l'axe HPA par le kétoconazole ne soit pas efficace pour réduire l'utilisation de cocaïne.172 Comme discuté précédemment, toutefois, les médicaments qui activent et non inhibent le fonctionnement de l'axe HPA peuvent s'avérer plus bénéfiques. Les récepteurs 5HT3 sont abondants dans les zones centrales DA, telles que le NAc et le striatum, et semblent induire l'effet excitateur des composés agissant en amont des neurones DA.173 En modifiant la transmission de 5HT3 avec l'antagoniste de 5HT3, l'ondansétron inhibe la sensibilisation induite par la cocaïne,174 diminue la consommation d'alcool chez les sujets alcoolodépendus précoces,175 et est en cours d'évaluation dans des essais cliniques de phase II pour la dépendance à la cocaïne.176 Les cannabinoïdes activent la DA mésolimbique par le biais du récepteur CB1, et l'antagoniste du récepteur CB1, le rimonabant, diminue la réintégration de la cocaïne.177 Alors que le DA augmente le comportement d'appétit, les agonistes cholinergiques inhibent le comportement d'appétit et augmentent le comportement d'évitement.178 Le renforcement comportemental a donc été envisagé comme un équilibre entre le DA NAc et le système cholinergique.179- médiée, au moins en partie, par les interneurones cholinergiques au sein de la NAc. Des études précliniques ont montré un effet inhibiteur des agonistes cholinergiques sur l’auto-administration de cocaïne.180,181 L'ibogaïne, un alcaloïde indole d'origine naturelle, se lie aux récepteurs kappa-opioïde, au glutamate de NMDA et aux récepteurs nicotiniques, et bloque l'expression de NAc DA chez les animaux sensibilisés à la cocaïne.182 Il a été démontré que l'ibogaïne diminuait l'auto-administration de cocaïne, d'éthanol, de morphine et de nicotine chez des modèles animaux.183 et de nombreuses preuves anecdotiques suggèrent que ce médicament est efficace dans le traitement de la dépendance à la cocaïne et à l'héroïne.184 Plusieurs de ces nouvelles approches sont ciblées par l'essai de dépistage de l'efficacité de la recherche clinique de l'Institut national de lutte contre l'abus des médicaments.176

L’expérience d’autres troubles médicaux et psychiatriques chroniques, tels que la dépression, l’épilepsie, l’hypertension et la schizophrénie, donne à penser qu’un cocktail d’interventions pharmacologiques sera nécessaire au succès du traitement de nombreux toxicomanes. Les médicaments ciblant plusieurs systèmes récepteurs et conçus pour les caractéristiques de rechute, le génotype et la gravité de la dépendance spécifiques d'un individu peuvent constituer l'intervention optimale au fur et à mesure de l'évolution du développement du médicament.

Notes

La préparation de ce manuscrit a été financée par la subvention no. De l'Institut national de lutte contre l'abus des drogues. DA11434 et l'institut national sur l'abus d'alcool et l'alcoolisme no. AA1570.

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