Neurobiologie de la toxicomanie et implications pour le traitement (2003)

COMMENTAIRES: J'ai choisi cet éditorial parce qu'il est relativement facile à comprendre et bien structuré. Il présente toutes les bases et traite des médicaments individuels. N'oubliez pas que toutes les dépendances, qu'il s'agisse de pornographie, de drogue ou de jeux d'argent, impliquent les mêmes mécanismes sous-jacents et les mêmes voies neuronales.


ÉTUDE COMPLETE: Neurobiologie de la toxicomanie et implications pour le traitement

  1. ANNE LINGFORD-HUGHES, MRCPsych et de
  2. DAVID NUTT, FRCPsych

+ Affiliations d'auteurs


  1. École des sciences médicales, Université de Bristol, Royaume-Uni
  1. Dr Anne Lingford-Hughes, Unité de psychopharmacologie, École des sciences médicales, Université de Bristol, Bristol BS8 1TD, Royaume-Uni. Tel: 0117 925 3066; fax: 0117 927 7057; email: [email protected]
  • AL-H. est membre du UK Alcohol Forum, qui reçoit une subvention de fondation de Merck-Lipha (fabricants d'acamprosate) et a reçu des honoraires d'un certain nombre de sociétés pharmaceutiques pour assister à des conférences, pour donner des conférences et pour des conseils. DN a reçu des honoraires de Britannia, GlaxoSmithKline, Merck-Lipha et Reckitt & Coleman pour des conférences et des conseils.

La toxicomanie et l’abus d’alcool entraînent des dommages immenses tant au niveau individuel que sociétal. Notre compréhension de la neuropharmacologie de ces troubles augmente grâce à l'utilisation d'approches telles que la neuroimagerie et le ciblage de gènes et la disponibilité d'agonistes et d'antagonistes de récepteurs spécifiques. Notre objectif ici est de décrire quelques nouvelles découvertes intéressantes susceptibles d’informer les avancées thérapeutiques.

LA VOIE DOPAMINERGIQUE

Récompenser

Au cours des dernières années 20, le système dopaminergique mésolimbique a suscité un intérêt immense; la plupart des médicaments d'abus (sauf les benzodiazépines) augmentent la dopamine ici. Il est largement admis que l’augmentation du taux de dopamine dans le noyau accumbens est essentielle pour atténuer les effets bénéfiques ou le renforcement positif des drogues faisant l’abus de drogues (Koob et Le Moal, 2001). Les preuves s'accumulent toujours à l'appui de cela. Par exemple, l’alcool et la morphine ne sont plus valorisants chez les souris dépourvues du D2 récepteur (D2 souris knock-out; Maldonado et al1997; Risinger et al2000). Chez l'homme, Volkow et al (1999) ont montré dans une série d'études de neuroimagerie utilisant la cocaïne ou le méthylphénidate qu'une augmentation des niveaux de dopamine dans le cerveau était associée à l'euphorie et au plaisir. Fait intéressant, les faibles niveaux de dopamine D2 les récepteurs étaient associés au plaisir après le méthylphénidate chez les individus naïfs de traitement, alors que des taux élevés de récepteurs étaient associés à des sentiments désagréables. Cette étude nous donne un aperçu du rôle de la neurobiologie pour expliquer pourquoi la consommation de drogues est agréable pour certaines personnes et susceptible d'être répétée, et que pour d'autres, elle est désagréable et non répétée.

Anticipation

Le rôle de la dopamine dans la toxicomanie est maintenant reconnu comme crucial en anticipation et en retrait. Dans une élégante série d'expériences, Schultz (2001) ont constaté que chez les primates entraînés à associer un signal à une expérience agréable (un aliment), une activité dopaminergique accrue était observée en réponse au signal et non à un aliment. Si la nourriture n'était pas présentée à ce moment-là, la fonction dopaminergique chutait. On pense que la fonction dopaminergique réduite est associée à un effet négatif (par exemple, dysphorie). Ainsi, une personne toxicomane peut voir un «signal» (p. Ex. Une maison publique, un miroir ou une aiguille) et si la drogue de son choix n'est pas disponible, elle peut se sentir dysphorique, ce qui est susceptible d'accroître l'incitation à l'obtenir.

Retrait

Une diminution de la fonction dopaminergique a été observée pendant le sevrage et une abstinence précoce de nombreux médicaments faisant l'objet d'abus. Des études de neuroimagerie portant sur la dépendance à la cocaïne, aux opiacés et à l'alcool ont révélé une réduction des taux de dopamine D2 récepteurs, qui peuvent se rétablir dans une certaine mesure pendant l’abstinence, mais qui ont persisté pendant des mois (Volkow et al1999). Les premiers stades de l’abstinence sont associés à des niveaux élevés de manque, de recherche de drogue et de risque de rechute, et il est probable que la fonction hypodopaminergique joue un rôle médiateur. Vraisemblablement, la libération de dopamine produite par le médicament de choix soulage le sevrage, bien que cela n’ait pas encore été étudié.

Pharmacothérapie (Tableau 1)

Tableau 1  

Cibles moléculaires des médicaments d’abus et approches pharmacologiques (actuelles et théoriques) visant ces

En raison de la prééminence du système de récompense dopaminergique dans le traitement de la toxicomanie, il s’agissait d’une cible pour la pharmacothérapie, mais avec des résultats mitigés. Par exemple, une stratégie a consisté à bloquer la liaison de la cocaïne au site de transporteur de la dopamine (Nutt, 1993). Dans la dépendance à la cocaïne, le développement d’agonistes dopaminergiques partiels au D3 récepteur, tel que BP-897, est actuellement prometteur. Chez le rat, BP-897 inhibe le comportement de recherche de cocaïne en réponse à des signaux (Pilla et al1999). Agoniste partiel, ce médicament stimule le D3 récepteur suffisant pour maintenir le retrait aux abois, mais pas assez pour causer un «high» ou pour être enrichissant. Il est actuellement en phase d’essais 1.

Le bupropion est un médicament qui affecte le système dopaminergique et qui a prouvé son efficacité dans le traitement de la dépendance à la nicotineJorenby et al1999). Le mécanisme exact à la base de cet effet doit encore être entièrement caractérisé; Cependant, il a été démontré que le bupropion augmente les niveaux de dopamine et de noradrénaline en agissant comme un inhibiteur de l'absorption (Ascher et al1995).

Systèmes associés impliqués dans la récompense

Notre compréhension d'autres systèmes de neurotransmetteurs impliqués dans la récompense et susceptibles de moduler l'activité dopaminergique fournit d'autres cibles pour la pharmacothérapie.

Les opioïdes

Le système opioïde comporte trois sous-types de récepteurs: mu, kappa et delta. Le sous-type mu semble être un élément clé de la dépendance aux opiacés: chez les souris dépourvues de ce récepteur, la morphine n'est plus valorisante ni renforçante (Kieffer, 1999). De plus, aucun syndrome de sevrage de la morphine n’a été observé chez ces animaux. Des études de neuroimagerie suggèrent que des altérations des niveaux de récepteurs aux opiacés mu pourraient être fondamentales pour la toxicomanie. En utilisant [11Tomographie par émission de positrons (PET) au c] -carfentanil pour marquer les récepteurs aux opiacés mu dans le cerveau, Zubieta et al (2000) ont constaté une augmentation des récepteurs dans le cingulaire antérieur chez des humains récemment abstinents et accros à la cocaïne ou aux opiacés. Cela peut refléter des taux élevés de récepteurs opiacés mu ou une diminution des taux d'opioïdes endogènes. Dans les deux cas, un état de manque peut en résulter.

Les rôles des récepteurs opiacés kappa et delta dans la toxicomanie sont également évidents. Contrairement aux récepteurs mu, la stimulation des récepteurs kappa réduit la fonction dopaminergique dans le noyau accumbens. Cela peut éventuellement entraîner une dysphorie. Dans les modèles animaux, les antagonistes delta peuvent réduire l'auto-administration d'alcool, suggérant que ce récepteur joue également un rôle clé dans le renforcement.

La naltrexone est un antagoniste des opiacés à action prolongée. Son utilisation dans la dépendance aux opiacés est basée sur sa capacité à contrarier les effets des opiacés. Cependant, dans l'alcoolisme, l'efficacité de la naltrexone serait due à sa capacité à bloquer l'action des endorphines libérées par l'alcool et qui véhiculent le plaisir (Herz, 1997).

Glutamate

Le glutamate est le principal neurotransmetteur excitateur du cerveau pour lequel il existe trois récepteurs - les canaux ioniques N-méthyl-D-aspartate (NMDA), alpha-amino-3-hydroxy-5-méthyl-isoxazole-4-propionate (AMPA) et le kainate - ainsi qu’une autre famille de récepteurs couplée aux protéines G et le second (métabotropique). ) système de messagerie. Les neurones glutamatergiques du cortex préfrontal et de l'amygdale se projettent sur la voie de la récompense mésolimbique, à l'origine des projections dopaminergiques réciproques (Louk et al2000). Il est prouvé que la projection glutamatergique du cortex préfrontal vers le noyau accumbens joue un rôle dans la réintégration du comportement de recherche de stimulants.

Le récepteur NMDA a été impliqué dans la dépendance à la nicotine, à l’éthanol, aux benzodiazépines et aux cannabinoïdes (Wolf, 1998). Par exemple, les antagonistes de la NMDA inhibent la sensibilisation (c’est-à-dire une réponse améliorée) aux stimulants tels que la cocaïne et l’amphétamine et le développement de la dépendance aux opioïdes. Tous les antagonistes de NMDA ne sont pas cliniquement utiles en raison de leurs propriétés psychomimétiques (cf. kétamine, phencyclidine). Néanmoins, la mémantine est un antagoniste non compétitif des récepteurs NMDA, utilisé pour traiter les troubles neurologiques, dont il a été récemment démontré qu'elle atténuait le sevrage précipité par la naloxone chez les humains dépendants aux opiacés (Bisaga et al2001).

Des preuves récentes suggèrent un rôle important pour d'autres récepteurs du glutamate, tels que le récepteur métabotropique, qui pourrait être indépendant du système dopaminergique. Chez les souris dépourvues du sous-type mGlu5 du récepteur métabotropique glutamatergique, la cocaïne augmente toujours la dopamine dans le noyau accumbens; mais les souris ne s'auto-administrent pas elles-mêmes de cocaïne et ne montrent pas d'activité locomotrice accrue (Chiamulera et al2001).

cannabinoïdes

Les opioïdes et les cannabinoïdes partagent certaines propriétés pharmacologiques produisant des effets tels que la sédation, l'hypothermie et l'anti-nociception. En outre, il est de plus en plus reconnu que les interactions entre opiacés et cannabinoïdes jouent un rôle important dans la toxicomanie, bien que leur nature précise reste à caractériser. Le cannabinoïde le plus puissant du cannabis est le Δ 9-tétrahydrocannabinol (Δ9-THC) (Ashton, 2001). Il a été démontré que les cannabinoïdes augmentent la synthèse et / ou la libération d'opioïdes (Manzanares et al1999). Cela pourrait expliquer pourquoi les antagonistes des opiacés bloquent certains effets du cannabis et induisent le sevrage chez les patients Δ9-Les rats dépendants du THC ou, inversement, pourquoi la marijuana peut réduire le sevrage aux opiacés.

Il existe deux récepteurs aux cannabinoïdes: CB1 dans le cerveau, pour lequel le composé endogène est l'anandamide, et CB2 sur les cellules immunitaires. CB1 Les récepteurs sont largement distribués dans le cerveau, mais en particulier dans le cortex cérébral, l'hippocampe, le cervelet, le thalamus et les noyaux gris centraux (Ameri, 1999). Chez les souris dépourvues de CB1 les réponses de récepteur, de récompense et de sevrage à la morphine et aux cannabinoïdes mais non à la cocaïne sont réduites (Ledent et al1999; Martin et al2000). Ceci suggère que le CB1 Le récepteur est impliqué dans la dépendance non seulement aux cannabinoïdes, mais aussi aux opiacés. En conséquence, CB1 les agonistes peuvent avoir une utilité clinique dans le traitement de la dépendance aux opiacés.

Le développement d'un CB1 antagoniste du récepteur, SR141716A (Rinaldi-Carmona et al1995), non seulement une recherche accélérée sur les cannabinoïdes, mais également un traitement possible. Cet antagoniste bloque les effets physiologiques et psychologiques de la marijuana fumée et pourrait donc être pour le cannabis ce que la naltrexone est pour l'héroïne.

RETRAIT D'ALCOOL: LE RÔLE DU GLUTAMATE

La neurobiologie de l'alcoolisme implique de nombreux neurotransmetteurs différents, mais le système acide gamma-aminobutyrique (GABA) et le système glutamatergique sont essentiels (Nutt, 1999). En cas de sevrage alcoolique, une fonction accrue de NMDA glutamatergique est présente et on pense qu’elle est impliquée dans les convulsions et la mort cellulaire, au moyen d’une augmentation de la concentration de Ca2+ afflux par son canal et faible Mg2+. L'hippocampe semble être un site critique pour une telle hyperactivité glutamatergique. L'acamprosate, un dérivé de la taurine, est de plus en plus utilisé pour maintenir l'abstinence d'alcool, car il a été démontré qu'il double les taux d'abstinence. La manière dont l'acamprosate réalise son effet thérapeutique n'a pas encore été complètement caractérisée; il antagonise le récepteur NMDA (éventuellement via le site polyamine). L’acamprosate réduit également les taux de glutamate et peut être neuroprotecteur (Dahchour et De Witte, 2000). Si une telle neuroprotection se produisait chez l'homme, cela aurait des implications importantes pour le traitement de l'alcoolisme; actuellement, certains travailleurs préconisent de commencer l’acamprosate avec une détoxification.

DÉPENDANCE AUX OPIOÏDES: QUELS AUTRES SYSTÈMES DE NEUROTRANSMETTEURS SONT IMPLIQUÉS?

Comme décrit ci-dessus, le récepteur aux opiacés mu joue un rôle clé dans la récompense des opiacés, mais bon nombre des mécanismes sous-jacents à la tolérance aux opiacés, à la dépendance et au sevrage restent insaisissables. Comme le récepteur aux opiacés peut ne pas changer avec l'exposition chronique aux opiacés, les changements en aval du récepteur peuvent être plus critiques. Par exemple, une suractivité noradrénergique est observée lors du sevrage des opiacés et peut être traitée par α2 agonistes tels que la lofexidine ou la clonidine (Strang et al1999).

Dans le traitement de la dépendance aux opiacés, la méthadone est le médicament le plus couramment prescrit, bien que l'utilisation de buprénorphine soit en augmentation. La méthadone (comme l'héroïne) est un agoniste complet au niveau du récepteur mu, alors que la buprénorphine est un agoniste partiel du mu. Les agonistes partiels donnent des niveaux de réponse plus faibles à l'occupation maximale du récepteur. En outre, lorsqu'un agoniste partiel occupe des récepteurs, il en reste moins pour un agoniste complet (par exemple, l'héroïne). L'agoniste partiel agit donc comme un antagoniste. Par conséquent, la buprénorphine stimulera le récepteur des opioïdes mu, mais pas au maximum (d’où un risque moindre de dépression respiratoire en cas de surdosage), et préviendra également les effets de l’héroïne consommée "par dessus". De plus, sa demi-vie plus longue permet une posologie inférieure à une prise quotidienne, ce qui constitue un avantage pour la consommation supervisée.

ECSTASY: LE SYSTÈME 5-HT ET LA NEUROTOXICITÉ

L'ecstasy (3,4-méthylènedioxyméthamphétamine ou MDMA) et ses dérivés, le MDA (Adam) et le MDEA (Eve) ont à la fois des propriétés stimulantes et hallucinogènes. De manière aiguë, la MDMA augmente les taux de 5-hydroxytryptamine (5-HT ou sérotonine) et, dans une moindre mesure, les taux de dopamine, en stimulant la libération et en inhibant l'absorption.

Des études animales ont révélé que l'ecstasy et ses dérivés sont neurotoxiques pour les neurones sérotoninergiques (MDA> MDMA> MDEA), mais il est controversé de savoir si et dans quelle mesure la même chose se produit chez l'homme (botte et al2000). Des études de neuroimagerie utilisant la TEP et la tomographie à émission de photons unique (SPET) pour mesurer les niveaux de transporteur 5-HT chez des personnes qui consomment régulièrement de l'ecstasy lourd font état de concentrations réduites. Cependant, des questions méthodologiques sur le traceur, la contribution du flux sanguin et le choix des sujets limitent nécessairement ces conclusions (Semple et al1999; Reneman et al2001). Il existe certaines preuves de troubles cognitifs chez les personnes qui utilisent de l'ecstasy, qui pourraient persister après une période d'utilisation chronique, et leur réversibilité dans le temps n'est pas claire. Dans des modèles animaux, la fluoxétine s'est avérée neuroprotectrice, apparemment en bloquant l'absorption de l'ecstasy dans les neurones 5-HT, mais on ignore si cet effet protecteur se produit chez l'homme.

LE SYSTÈME GABAERGIQUE: CIBLE POUR LES SÉDATIFS

Les benzodiazépines sont le groupe de médicaments le plus largement utilisé qui agit sur ce système. Ceux-ci modulent le récepteur GABA-benzodiazépine, augmentant ainsi l’action du GABA, et entraînent ainsi une plus grande activité inhibitrice dans le cerveau (Nutt et Malizia, 2001). Contrairement aux autres médicaments à usage abusif, les benzodiazépines n’augmentent pas la libération de dopamine dans le système mésolimbique. L'abus de ces médicaments est probablement dû au développement d'une tolérance conduisant au sevrage si ces médicaments ne sont pas consommés. La dépendance aux benzodiazépines dans le contexte de la toxicomanie, où de grandes doses de benzodiazépines sont prises, est distincte de la dépendance dans le contexte de l'utilisation à long terme d'une benzodiazépine prescrite pour l'anxiété.

Le gamma-hydroxybutyrate (GHB) est un acide gras à chaîne courte qui, entre autres effets, améliore la fonction GABAergique. Le GHB inhibe l'activité du système nerveux central et est un sédatif mais également un euphorigène, probablement lié à une augmentation de la dopamine (Nicholson et Balster, 2001). Il est de plus en plus utilisé comme «drogue des clubs de loisirs» et la sécurité de son utilisation suscite de plus en plus d'inquiétudes, en particulier lorsqu'elle est associée à l'alcool pour rendre les femmes vulnérables aux agressions sexuelles.

CONCLUSION

C’est une période passionnante dans la toxicomanie à mesure que la neurobiologie des troubles de la toxicomanie devient plus claire. Cette caractérisation permet non seulement de mieux comprendre pourquoi les personnes deviennent dépendantes et ce qui arrive au cerveau après une période de toxicomanie, mais permet également de mieux comprendre les pharmacothérapies actuelles et, nous l'espérons, la mise au point de nouveaux traitements.

  • Reçu Janvier 22, 2002.
  • Révision reçue Mai 22, 2002.
  • Acceptée Mai 29, 2002.

Bibliographie

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