Neurocircuitry of Addiction (2010)

COMMENTAIRES: Une autre revue de la toxicomanie décrivant les mécanismes de la toxicomanie par deux des plus grands experts mondiaux. Notez que Nora Volkow est la directrice de NIDA et a déclaré que les dépendances comportementales impliquent les mêmes mécanismes fondamentaux et les mêmes changements cérébraux que les dépendances aux drogues.


ÉTUDE COMPLÈTE - Neuropsychopharmacologie. 2010 janvier; 35 (1): 217-238.

Publié en ligne 2009 August 26. est ce que je: 10.1038 / npp.2009.110

George F Koob et Nora D Volkow

Abstract

La toxicomanie est un trouble chronique récidivant qui a été caractérisé par (1) la contrainte de chercher et de prendre le médicament, (2) la perte de contrôle de la limitation de l'apport et (3) l'émergence d'un état émotionnel négatif (p. Ex. Dysphorie, anxiété, irritabilité) reflétant un syndrome de sevrage motivationnel lorsque l'accès au médicament est empêché. La toxicomanie a été conceptualisée comme un trouble qui implique à la fois des éléments d'impulsivité et de compulsivité qui produisent un cycle de dépendance composite composé de trois étapes: `` frénésie / intoxication '', `` retrait / affect négatif '' et `` préoccupation / anticipation '' (envie de fumer). Des études d'imagerie animale et humaine ont révélé des circuits discrets qui assurent la médiation des trois étapes du cycle de dépendance avec des éléments clés de la zone tegmentale ventrale et du striatum ventral comme point focal pour la phase de frénésie / intoxication, un rôle clé pour l'amygdale prolongée dans le sevrage / stade de l'affect négatif, et un rôle clé dans la phase de préoccupation / d'anticipation pour un réseau largement distribué impliquant le cortex orbitofrontal – striatum dorsal, le cortex préfrontal, l'amygdale basolatérale, l'hippocampe et l'insula impliqués dans le besoin impérieux et le gyrus cingulaire, préfrontal dorsolatéral et cortex frontal inférieur en contrôle inhibiteur interrompu. La transition vers la dépendance implique une neuroplasticité dans toutes ces structures qui peut commencer par des changements dans le système dopaminergique mésolimbique et une cascade de neuroadaptations du striatum ventral au striatum dorsal et au cortex orbitofrontal et éventuellement une dérégulation du cortex préfrontal, du gyrus cingulaire et de l'amygdale étendue . La délimitation des neurocircuits des stades évolutifs du syndrome de dépendance forme une base heuristique pour la recherche des neuroadaptations moléculaires, génétiques et neuropharmacologiques qui sont la clé de la vulnérabilité pour développer et maintenir la dépendance.

CADRE CONCEPTUEL

Définitions de la toxicomanie: cycle de toxicomanie lié à la consommation de drogue, à l'abus et à la dépendance

La toxicomanie est un trouble chronique récurrent qui se caractérise par l’obligation (1) de chercher à prendre et de prendre la drogue, (2) une perte de contrôle en cas de limitation de l’absorption et l’émergence (3) d’un état émotionnel négatif (dysphorie, anxiété, etc.). irritabilité) reflétant un syndrome de sevrage motivationnel lorsque l'accès au médicament est empêché (défini comme une dépendance à une substance par Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux [DSM] de l'American Psychiatric Association; Koob et Le Moal, 1997; Tableau 1). L'usage occasionnel mais limité d'un médicament abusif est cliniquement distinct de l'augmentation de la consommation de drogue, de la perte de contrôle sur la limitation de la consommation de drogue et de l'émergence d'une recherche chronique compulsive de drogue qui caractérise la dépendance. La nature critique de la distinction entre consommation de drogue, abus de drogue et dépendance a été mise en lumière par des données montrant qu'environ 15.6% (29 millions) de la population adulte américaine continueront à consommer de la drogue à des fins non médicales ou illicites , avec approximativement 2.9% (5.4 millions) passant à la toxicomanie à des drogues illicites (Grant et Dawson, 1998; Subvention et al2004). Pour l'alcool, 51% (120 millions) des personnes de plus de 12 étaient des utilisateurs actuels et parmi ces utilisateurs actuels, 7.7% (18 millions) répondait aux critères d'abus de substances ou de dépendance à l'alcool. Pour la nicotine, dans 2007, environ 28.6% (70.9 millions) les Américains âgés de 12 ou plus étaient les utilisateurs actuels (le mois dernier) d'un produit du tabac, et parmi ces utilisateurs actuels, 24.2% (60.1 millions) étaient des fumeurs actuels; 5.4% (13.3 millions) cigares fumés; 3.2% (8.1 millions) utilisait du tabac sans fumée; et 0.8% (2.0 millions) de tabac fumé dans des pipes (Administration des services de toxicomanie et de santé mentale, 2008).

Tableau 1

Définitions

Bien que la majeure partie de l’étude initiale de la neurobiologie de la toxicomanie ait mis l’accent sur l’incidence aiguë de l’abus de drogues (analogue à la comparaison entre usage nul et usage de drogue), l’accent est maintenant mis sur l’administration chronique et les changements neuroadaptifs aigus et à long terme dans le cerveau qui entraînent une rechute. La recherche actuelle sur l’abus de drogues neurobiologiques a pour but de comprendre les mécanismes génétiques / épigénétiques, cellulaires et moléculaires qui facilitent la transition d’une consommation de drogue occasionnelle et contrôlée à la perte de contrôle du comportement lié à la recherche et à la prise de drogue et même à une rechute chronique. après une abstinence prolongée qui est une caractéristique de la dépendance.

Un cadre de motivation psychiatrique qui fournit des sources de renforcement à la fois positif et négatif pour la consommation de drogue est la conceptualisation selon laquelle la toxicomanie a des aspects à la fois de troubles du contrôle de l’impulsion et de troubles compulsifs (Tableau 1). Les troubles du contrôle des impulsions sont caractérisés par un sentiment croissant de tension ou d'excitation avant de commettre un acte impulsif et du plaisir, de la gratification ou du soulagement au moment de l'acte. Les troubles du contrôle des impulsions sont largement associés à des mécanismes de renforcement positif (American Psychiatric Association, 1994). En revanche, les troubles compulsifs sont caractérisés par l’anxiété et le stress avant de commettre un comportement compulsif répétitif et le soulagement du stress par la réalisation du comportement compulsif. Les troubles compulsifs sont en grande partie associés à des mécanismes de renforcement négatifs et à une automaticité.

L'effondrement des cycles d'impulsivité et de compulsivité produit un cycle composite de dépendance composé de trois étapes: frénésie / intoxication, sevrage / affect négatif, préoccupations / anticipation - dans lequel l'impulsivité domine souvent aux stades précoces et l'impulsivité combinée à la compulsivité aux stades ultérieurs. Lorsqu'un individu passe de l'impulsivité à la compulsivité, on passe d'un renforcement positif conduisant le comportement motivé à un renforcement négatif et à l'automaticité qui motive le comportement motivé (Koob, 2004; Tableau 1). Ces trois étapes sont conceptualisées comme interagissant les unes avec les autres, devenant plus intenses et conduisant finalement à l'état pathologique appelé addiction (Koob et Le Moal, 1997; Tableau 2). Le passage de la consommation occasionnelle de drogues à la toxicomanie implique une neuroplasticité dans tous ces éléments et peut commencer avec la consommation initiale de drogues chez des individus vulnérables ou à des périodes de développement particulièrement vulnérables (par exemple, à l'adolescence; Koob et al, 2008b). La présente analyse se concentre sur les circuits neuronaux cérébraux impliqués à chaque étape du cycle de la toxicomanie, son évolution au fur et à mesure de la toxicomanie et son interaction pour produire l'état pathologique appelé toxicomanie.

Tableau 2

Modèles de laboratoire animaux et humains des différentes étapes du cycle de toxicomanie

Sources de renforcement: motivation, processus de l'adversaire, saillance incitative

Les changements dans la motivation pour les drogues et les récompenses naturelles sont une composante clé de la dépendance (Tableau 1). Les premiers travaux de Wikler (1952) a souligné la fonction des changements dans les états de pulsion associés à la dépendance (ci-après dénommée dépendance. Les sujets ont décrit les changements de sevrage comme une `` faim '' ou un besoin primaire et les effets de la morphine sur un état tel que la `` satiété '' ou la satisfaction du besoin primaire (Wikler, 1952). Bien que Wikler ait soutenu que le renforcement positif était conservé même chez des sujets fortement dépendants (par exemple, le frisson de l'injection d'opioïde par voie intraveineuse), la dépendance entraînait une nouvelle source de gratification, celle du renforcement négatif (Tableau 1).

Le concept de motivation était inextricablement lié aux états hédoniques, affectifs ou émotionnels dans la transition vers la dépendance par la théorie des processus adverses de Salomon sur la motivation. Salomon et Corbit (1974) postulé que les états hédoniques, affectifs ou émotionnels, une fois initiés, sont automatiquement modulés par le système nerveux central avec des mécanismes réduisant l'intensité des sentiments hédoniques. Les réponses hédoniques positives dans la consommation de drogues se produisent peu de temps après la présentation d'un stimulus, sont étroitement corrélées à l'intensité, à la qualité et à la durée du renforcement, et font preuve de tolérance et d'un sevrage affectif ou hédonique (abstinence). En revanche, les réponses hédoniques négatives suivent les réponses hédoniques positives, se manifestent lentement, se développent lentement jusqu'à devenir une asymptote, ralentissent lentement pour se décomposer et s'agrandissent avec une exposition répétée. Le processus des processus de l'adversaire commence tôt dans la consommation de drogue, reflète les changements dans les systèmes de récompense et de stress du cerveau, et constitue plus tard l'une des principales motivations de la compulsivité dans la consommation de drogue sous la forme d'un syndrome de sevrage motivationnel.

Dans cette formulation, la manifestation d'un syndrome de sevrage après le retrait d'une administration chronique de médicament, aiguë ou prolongée, est définie en termes d'aspects de la motivation liés à la dépendance, tels que l'émergence d'un état émotionnel négatif (par exemple, dysphorie, anxiété, irritabilité) lorsque l'accès à la drogue est empêché (Koob et Le Moal, 2001), plutôt que sur les signes physiques de dépendance, qui ont tendance à être de courte durée. En effet, certains ont fait valoir que le développement d'un état affectif aussi négatif peut définir la dépendance par rapport à la dépendance (Russell, 1976; Baker et al1987) et qu'un tel état affectif négatif contribue à la compulsivité par le biais de mécanismes de renforcement négatifs (Koob et Le Moal, 2005).

Une autre conceptualisation des changements de motivation associés à la dépendance découle des travaux initiaux sur le renforcement conditionnel, la motivation par incitation, la sensibilisation comportementale et l’apprentissage mésaptif stimulus – réponse, qui sont tous résumés dans la conceptualisation motivationnelle de la saillance incitative. Les médicaments sont supposés usurper les systèmes cérébraux mis en place pour diriger les animaux vers des stimuli marqués pour la préservation de l'espèce. L’hypothèse de la saillance incitative a une valeur heuristique importante en tant qu’élément commun de la toxicomanie, car elle réduit l’attention portée à la recherche de drogue au détriment des récompenses naturelles. L'observation clinique selon laquelle les personnes atteintes de troubles liés à la toxicomanie accordent une importance inhabituelle à la recherche de drogues, à l'exclusion des récompenses naturelles, correspond à la vision de la saillance incitative.

L'augmentation de la saillance incitative produite par les médicaments psychostimulants a ses racines tôt dans la facilitation du renforcement conditionné et de la recherche de drogues (Robbins, 1976; Hill, 1970). Ici, la recherche de drogue est contrôlée par une succession de stimuli discriminants associés à la drogue qui peuvent également servir de renforçateurs conditionnés lorsqu'ils sont présentés comme une conséquence de réponses instrumentales (Everitt et al2008). Nombreux sont ceux qui ont fait valoir que, grâce à l'apprentissage associatif, la saillance accrue incitative s'orientait spécifiquement vers les stimuli liés à la drogue, ce qui conduisait à une poussée croissante de la recherche et de la consommation de drogues (Hyman et al2006; Kalivas et Volkow, 2005). L'activation sous-jacente des structures neuronales impliquées dans le maintien de la visibilité incitative persiste, rendant les toxicomanes vulnérables à une rechute à long terme.

Une autre vision de la saillance incitative impliquait une sensibilisation comportementale, généralement mesurée comme une augmentation des réponses locomotrices à l'administration répétée d'un médicament. Le paradigme de la sensibilisation comportementale a donné une impulsion majeure à l'exploration non seulement des neurocircuits de la toxicomanie, mais aussi d'un modèle de la neuroplasticité qui peut survenir lors de la transition de la consommation de drogue à la toxicomanie. Ici, un changement dans un état de saillance incitative, décrit comme `` vouloir '' lié à l'usage compulsif, par opposition à `` aimer '' lié aux réponses hédoniques, a été supposé être progressivement augmenté par une exposition répétée à des drogues d'abus (Robinson et Berridge, 1993).

Transition vers la toxicomanie: schémas de consommation de drogues, modèles animaux

Différents médicaments produisent différents schémas de neuro-adaptations lors d'une exposition chronique au médicament. Par exemple, les sujets dépendants aux opioïdes répondent à la plupart des critères de dépendance du DSM, y compris la tolérance et le sevrage dramatiques (symptômes classiques associés à la dépendance physique) et la plupart des symptômes associés au retrait motivationnel. Un schéma de consommation de drogues par voie intraveineuse ou fumée évolue: intoxication, tolérance, augmentation de la consommation, dysphorie profonde, inconfort physique et signes de sevrage somatique pendant l’abstinence. Un désir intense d’obtenir des opioïdes (envie) se développe, il précède souvent les signes somatiques de sevrage et est lié non seulement aux stimuli liés à l’obtention du médicament, mais également aux stimuli associés au sevrage et à l’état de motivation aversif. Un modèle se développe dans lequel le médicament doit être obtenu pour éviter la dysphorie grave et le malaise de l’abstinence. D'autres drogues d'abus suivent un schéma similaire mais peuvent impliquer davantage le stade de frénésie / intoxication (psychostimulants) ou moins de frénésie / intoxication et davantage de stades de sevrage / affect négatif et de préoccupations / anticipation (nicotine et cannabinoïdes).

Une grande partie des progrès récents dans la compréhension de la neurobiologie de la dépendance provient de l'étude de modèles animaux de dépendance à des drogues spécifiques telles que les stimulants, les opioïdes, l'alcool, la nicotine et le Δ9-tétrahydrocannabinol (Δ9-THC). Bien qu'aucun modèle animal de dépendance ne reproduise pleinement la condition humaine, ces modèles permettent néanmoins d'étudier des éléments spécifiques du processus de toxicomanie. Ces éléments peuvent être définis par des modèles de différentes étapes du cycle de la toxicomanie (voir ci-dessus; Tableau 2).

Une augmentation progressive de la fréquence et de l'intensité de la consommation de drogues est l'un des principaux phénomènes comportementaux caractérisant le développement de la dépendance et a une validité apparente avec les critères du DSM: `` La substance est souvent prise en plus grandes quantités et sur une période plus longue que prévu '' (American Psychiatric Association, 1994). Deux modèles animaux, l'un impliquant un médicament administré par l'expérimentateur et l'autre impliquant un médicament auto-administré, ont été utilisés pour explorer les effets de l'administration répétée de médicament sur la neuroplasticité dans les circuits neurologiques identifiés ci-dessus. La sensibilisation comportementale impliquait généralement l'administration répétée par l'expérimentateur d'un médicament, généralement un psychostimulant, dans un contexte environnemental spécifique et la mesure dépendante était généralement l'activité locomotrice. Ici, les animaux recevant le médicament ont montré une augmentation beaucoup plus spectaculaire de l’activité locomotrice jusqu’à une dose d’alimentation médicamenteuse (sensibilisation) que les témoins qui n’avaient reçu que des mesures répétées des injections du véhicule.

Un cadre, avec peut-être plus de validité apparente pour modéliser la transition de la toxicomanie à la toxicomanie, peut être trouvé dans les modèles animaux d’accès prolongé à l’auto-administration de médicaments. Ici, lorsqu’on utilise l’auto-administration de drogues par voie intraveineuse, l’extension de l’accès aux médicaments est associée à une augmentation de la consommation au fil des jours (Koob, 2009a). Une telle auto-administration accrue a également été observée avec de l’alcool dans lequel des rats boivent de manière excessive pendant le sevrage aigu et prolongé de la dépendance, en utilisant soit un régime liquide chronique, soit une exposition chronique aux vapeurs (Gilpin et Koob, 2008). Les animaux dépendants de l’alcool obtiennent de manière fiable des taux d’alcoolémie dans 100 – 150mg%, qui sont équivalents aux niveaux consommés par les grands consommateurs d’alcool. Des changements dans les effets de renforcement et d'incitation du médicament ont été observés après un accès étendu et le déclenchement d'une dépendance, et incluent une augmentation du temps de réponse à rapport progressif (Koob, 2009a), une réintégration accrue induite par un médicament après extinction, une latence réduite du temps imparti dans le modèle de piste pour la récompense du médicament (Deroche-Gamonet et al2004) et une résistance accrue à la punition dans laquelle l’animal subira une punition aversive plus élevée pour obtenir de la drogue (Vanderschuren et Everitt, 2004). La question de savoir si la prise de drogue améliorée avec accès étendu traduit une sensibilisation de récompense (ou de motivation incitative) ou un état de déficit de récompense, ou les deux, reste en discussion (Vezina, 2004).

NEUROCIRCUITRIE DE TOXICOMANIE: PREUVES DE NEUROPSYCHOPHARMACOLOGIQUE PROVENANT D'ETUDES ANIMALES

Stade de frénésie / d'intoxication

Notre compréhension des substrats neurobiologiques pour les effets renforçants des drogues d'abus peut être attribuée aux travaux préliminaires sur l'identification d'un système de récompense dans le cerveau avec la découverte de la récompense de stimulation électrique du cerveau ou d'auto-stimulation intracrânienne par: Olds et Milner (1954). La récompense de stimulation cérébrale concerne de nombreux circuits neuronaux dans le cerveau, mais les sites les plus sensibles définis par les seuils les plus bas impliquent la trajectoire du faisceau médial du cerveau antérieur qui relie la région tegmentale ventrale (VTA) au cerveau antérieur basal (Olds et Milner, 1954). Toutes les drogues faisant l'objet d'abus, lorsqu'elles sont administrées de manière aiguë, abaissent les seuils de récompense de la stimulation cérébrale (c.-à-d. Une récompense accrue; Kornetsky et Esposito, 1979) et lorsqu’il est administré de façon chronique, augmenter les seuils de récompense pendant le sevrage (c’est-à-dire une récompense réduite; voir ci-dessous). Bien que l’accent ait été mis au départ sur le rôle des systèmes de monoamine ascendants dans le faisceau médial du cerveau antérieur en récompense, la première norépinéphrine (Stein, 1962) puis de la dopamine (Corbeau, 1973; Sage, 1978), les autres systèmes non dopaminergiques du faisceau médial du cerveau antérieur jouent clairement un rôle clé dans la médiation de la stimulation de la stimulation cérébrale (Hernandez et al2006). En effet, de nombreux travaux suggèrent que l’activation du système dopaminergique du cerveau moyen joue de multiples rôles pour inciter les stimuli dans l’environnement (Robinson et Berridge, 1993) promouvoir la performance d'un comportement orienté vers un objectif (Salamone et al2007) ou l'activation en général (Le Moal et Simon, 1991). Plus récemment, l’hypothèse a été avancée selon laquelle l’évolution temporelle de la signalisation de la dopamine est un facteur clé, l’évolution la plus rapide ayant principalement un rôle préférentiel dans la récompense et l’évaluation des résultats attendus du comportement et l’activation régulière de la libération de dopamine ayant un rôle préférentiel dans produisant un effet habilitant sur des systèmes spécifiques liés au comportement (Schultz, 2007). Les travaux dans le domaine des effets de renforcement aigus des drogues d'abus corroborent cette hypothèse selon laquelle le système dopaminergique mésolimbique est essentiel pour les effets gratifiants aigus des médicaments psychostimulants, mais a une fonction plus habilitante pour toutes les drogues d'abus.

On sait depuis longtemps que les propriétés gratifiantes aiguës des psychostimulants dépendent de l'activation du système dopaminergique mésolimbique, mais l'activation de ce système n'est pas nécessairement critique pour les effets de renforcement aigus d'autres drogues d'abus (Koob, 1992; Nestler, 2005; Hnasko et al2005). Les lésions sélectives aux neurotoxines du système dopaminergique mésocorticolimbique bloquent les effets de renforcement de la cocaïne et de l’amphétamine (McGregor et Roberts, 1993). En revanche, les lésions neurochimiquement spécifiques de la dopamine dans le noyau accumbens avec 6-hydroxydopamine n’ont pas permis de bloquer l’auto-administration d’héroïne ou d’éthanol, corroborant cette hypothèse (Koob et Le Moal, 2006).

En utilisant la technique de l'auto-administration intracrânienne (Tableau 1) et le conditionnement des lieux intracrâniens (Tableau 1), les opioïdes et l’alcool se sont révélés être directement auto-administrés dans la VTA. Les opioïdes produisent également une préférence de lieu conditionné lorsqu'ils sont injectés dans la VTA. Les opioïdes, la phencyclidine et les psychostimulants sont directement auto-administrés dans le noyau accumbens, et les psychostimulants produisent une préférence de lieu conditionné lorsqu'ils sont injectés dans le noyau accumbens. La cocaïne et la phencyclidine sont directement auto-administrées dans le cortex frontal (McBride et al1999). Le système dopaminergique mésolimbique est activé par l'administration aiguë d'opioïdes, d'éthanol, de nicotine et de Δ9-THC (Di Chiara et Imperato, 1988).

L’auto-administration intraveineuse de nicotine est bloquée par des lésions du système dopaminergique mésocorticolimbique spécifiques à la neurotoxine, et on suppose que l’action neuropharmacologique passe par l’activation des récepteurs nicotiniques par la libération de dopamine principalement dans le VTA et également de manière présynaptique dans le noyau accumbens (Watkins et al2000). Cependant, la récompense en nicotine mesurée par la préférence de lieu conditionné semble être indépendante du système dopaminergique mésocorticolimbique (Laviolette et al2002). Les autres substrats impliqués dans la récompense de la nicotine comprennent des intrants cholinergiques dans le noyau de la pédonculopopine (Yeomans et Baptista, 1997). Dans le VTA, activation du βLa sous-unité 2 des récepteurs nicotiniques semble être essentielle pour l'activation par la nicotine des neurones dopaminergiques (Mameli-Engvall et al2006). Les études neuropharmacologiques sur les cannabinoïdes ont impliqué des mécanismes à la fois cannabinoïdes et opioïdes. CB opioïde et cannabinoïde1 antagonistes bloquent l'auto-administration intraveineuse de Δ9-THC chez des singes écureuils (Justinova et al2003). Similaire à d'autres drogues d'abus, Δ9L’administration de THC active la libération de dopamine dans la coque du noyau accumbens (Signes et al1997).

Ainsi, tous les médicaments abusifs activent le système dopaminergique mésolimbique, mais de nombreuses preuves suggèrent qu'un renforcement indépendant de la dopamine se produit au niveau du noyau accumbens, suggérant de multiples entrées dans l'activation des circuits de renforcement critiques dans ces régions du cerveau (Koob, 1992; Nestler, 2005).

Le noyau central de l’amygdale (CEA) joue également un rôle clé dans les actions de renforcement aigu des drogues faisant l’abus. Microinjections de dopamine D1 antagonistes des récepteurs dans l’auto-administration de cocaïne bloquée par CeA (Caine et al1995; McGregor et Roberts, 1993). Le site le plus sensible pour γ(GABA) et l'antagonisme opioïde de l'auto-administration d'alcool par voie orale chez des rats non dépendants était le CeA (Hyytia et Koob, 1995; Heyser et al1999). Des lésions de la CeA bloquent l’auto-administration orale de l’alcool (Moller et al1997). Les antagonistes de la sérotonine-3 injectés dans la CeA bloquent l’auto-administration orale d’éthanol chez le rat non dépendant, un effet supposé impliquer éventuellement la capacité des antagonistes du récepteur de la sérotonine-3 à bloquer la libération de dopamine induite par le médicament (Dyr et Kostowski, 1995).

Le noyau accumbens produit principalement du pallidum ventral / substantia innominata. En accord avec le noyau accumbens en tant que substrat clé de la récompense médicamenteuse, les lésions du pallidum ventral sont particulièrement efficaces pour bloquer la motivation à travailler pour la cocaïne et l'héroïne par voie intraveineuse par voie intraveineuse (Hubner et Koob, 1990; Robledo et Koob, 1993). En outre, le blocage de la dopamine et du GABAA Les récepteurs du pallidum ventral bloquent les effets de renforcement de l’alcool (Melendez et al2004; Juin et al2003). Ainsi, des éléments du pallidum ventral peuvent non seulement être critiques pour le traitement ultérieur du signal de récompense du médicament, mais ils peuvent également être modulés directement par des drogues en abus.

Le striatum dorsal ne semble pas jouer un rôle majeur dans les effets de renforcement aigus de l’abus de drogues, mais semble être recruté lors du développement de la recherche compulsive de drogues (Everitt et al2008). Les lésions 6-Hydroxydopamine du striatum dorsal ne bloquent pas l'activité locomotrice induite par la cocaïne ni l'auto-administration de cocaïne (Roberts, 1992) mais bloquent le comportement stéréotypé induit par l'amphétamine (Kelly et Iversen, 1976; Creese et Iversen, 1974). Utilisation d'un calendrier de second ordre (Tableau 1), des lésions du noyau accumbens et de l’amygdale basolatérale ont bloqué l’acquisition de la recherche de cocaïne (Whitelaw et al1996). De même, lorsque le noyau du noyau accumbens était sélectivement lésé d’un côté du cerveau et associé à un blocage des récepteurs de la dopamine dans le striatum dorsal controlatéral, aucun effet n’a été observé chez les animaux immédiatement après l’acquisition, mais une diminution importante de la recherche de cocaïne chez les rats répondant selon un calendrier de second ordre (Belin et Everitt, 2008). Ces résultats suggèrent que le striatum dorsal pourrait jouer un rôle mineur dans les effets de renforcement aigus des psychostimulants, mais un rôle clé dans la transition vers une utilisation compulsive (Everitt et al2008).

Les données sur les souris knock-out fournissent également des informations essentielles sur le rôle de la dopamine dans les effets gratifiants des drogues. Souris génétiquement modifiées homozygotes avec un manque de dopamine D1 récepteur ne s'auto-administre pas de cocaïne (Caine et al2007). Bien que le rapport initial selon lequel des souris knock-out de transporteurs de dopamine (DAT) continuaient de s'auto-administrer de la cocaïne (Rocha et al1998) a remis en question la fonction du DAT dans les effets de renforcement de la cocaïne, une étude récente a montré que les animaux transgéniques qui exprimaient le DAT qui ne se liait pas à la cocaïne mais qui était fonctionnel comme vecteur de recaptage de la dopamine ne présentaient pas de récompense de cocaïne mesurée par la préférence de lieu conditionnée (Chen et al, 2006a). Ces résultats confortent l'hypothèse d'un rôle crucial du DAT dans les effets renforçateurs de la cocaïne.

Sur la base de cette synthèse, un circuit neurobiologique précoce pour la récompense médicamenteuse a été proposé (Koob, 1992) qui a été élaboré et développé (Koob et Nestler, 1997; Figure 1). Le point de départ du circuit de récompense était le faisceau médial du cerveau antérieur, composé de fibres myélinisées reliant de manière bidirectionnelle le tubercule olfactif et le noyau accumbens avec l’hypothalamus et la VTA (Nauta et Haymaker, 1969) et notamment les voies ascendantes des monoamines, telles que le système dopaminergique mésocorticolimbique.

Figure 1

Coupe sagittale à travers un cerveau de rongeur représentatif illustrant les voies et les systèmes récepteurs impliqués dans les actions renforçant aiguë des drogues d'abus. La cocaïne et les amphétamines activent la libération de dopamine dans le noyau accumbens et ...

On a émis l'hypothèse que l'action initiale de récompense médicamenteuse dépendrait de la libération de dopamine dans le noyau accumbens contre la cocaïne, l'amphétamine et la nicotine; activation du récepteur peptidique opioïde dans la VTA (activation de la dopamine) et le noyau accumbens (indépendant de l'activation de la dopamine) pour les opiacés; et GABAA systèmes dans le noyau accumbens et amygdala pour l'alcool. Le noyau accumbens est situé stratégiquement pour recevoir des informations limbiques importantes de l'amygdale, du cortex frontal et de l'hippocampe, qui pourraient être converties en action de motivation par le biais de ses connexions avec le système moteur extrapyramidal. Ainsi, un rôle critique précoce pour le noyau accumbens a été établi pour les effets de renforcement aigus des médicaments, avec un rôle de support pour la CeA et le pallidum ventral (Chiffres 1 et de et2a2a).

Figure 2

Circuits neuronaux associés aux trois étapes du cycle de la dépendance. (a) Stade de frénésie / intoxication. Les effets renforçants des médicaments peuvent engager des neurotransmetteurs de récompense et des mécanismes associatifs dans le noyau accumbens en noyau et coque puis s’engager ...

Phase de retrait / affectation négative

L’entité neuroanatomique appelée amygdale étendue (Heimer et Alheid, 1991) peut représenter un substrat anatomique commun intégrant des systèmes d'éveil et de stress cérébraux à des systèmes de traitement hédoniques afin de produire les états émotionnels négatifs qui favorisent les mécanismes de renforcement négatifs associés au développement de la dépendance. L’amygdale élargie est composée du CeA, noyau de la stria terminalis (BNST), et d’une zone de transition dans la sous-région médiane (coquille) du noyau accumbens (Figure 2b). Chacune de ces régions présente des similitudes cytoarchitecturales et de circuits (Heimer et Alheid, 1991). L'amygdale élargie reçoit de nombreux afférents de structures limbiques telles que l'amygdale basolatérale et l'hippocampe et envoie des efférents à la partie médiale du pallidum ventral et une grande projection à l'hypothalamus latéral, définissant ainsi plus précisément les zones du cerveau qui interfèrent avec le limb (lymphocyte) classique structures à la sortie du système moteur extrapyramidal (Alheid et al1995). On a longtemps émis l'hypothèse que l'amygdale étendue avait un rôle clé non seulement dans le conditionnement de la peur (Le Doux, 2000) mais aussi dans la composante émotionnelle du traitement de la douleur (Neugebauer et al2004).

Les neuro-adaptations intra-systémiques à l'exposition chronique à un médicament comprennent une diminution de la fonction des systèmes de neurotransmetteurs dans les circuits neuronaux impliqués dans les effets de renforcement aigus d'un médicament d'abus. Une hypothèse dominante est que les systèmes dopaminergiques sont compromis dans les phases cruciales du cycle de la toxicomanie, telles que le sevrage, et conduisent à une diminution de la motivation pour des stimuli non liés à la drogue et à une sensibilité accrue à la drogue abusée (Melis et al2005; voir les études d'imagerie cérébrale ci-dessous). Le sevrage psychostimulant chez l’homme est associé à la fatigue, à une diminution de l’humeur et à un retard psychomoteur, et chez les animaux à une diminution de la motivation à travailler pour obtenir des récompenses naturelles (Barr et Phillips, 1999) et diminution de l'activité locomotrice (Pulvirenti et Koob, 1993), des effets comportementaux pouvant entraîner une diminution de la fonction dopaminergique. Les animaux pendant le sevrage de l'amphétamine ont montré une diminution de la réponse selon un schéma à rapports progressifs pour une solution sucrée, et cette diminution de la réponse a été inversée par le terguride, un agoniste partiel de la dopamineOrsini et al2001), suggérant que le faible tonus de dopamine contribue aux déficits de motivation associés au sevrage des psychostimulants. Une diminution de l'activité du système dopaminergique mésolimbique et une diminution de la neurotransmission sérotoninergique dans le noyau accumbens se produisent lors du retrait aigu du médicament de tous les principaux médicaments ayant fait l'objet d'abus au cours d'études chez l'animal (Rouges à lèvres et al1992; Weiss et al1992, 1996).

Une deuxième composante du stade de sevrage / affect négatif est une neuroadaptation inter-système dans laquelle différents systèmes neurochimiques impliqués dans la modulation du stress peuvent également être impliqués dans le neurocircuit du stress cérébral et dans des systèmes aversifs afin de surmonter la présence chronique du trouble perturbateur. médicament pour rétablir une fonction normale malgré la présence de médicament. Les axes hypothalamo-hypophyso-surrénalien et le système cérébral stressé / aversif induit par le facteur de libération de la corticotropine (CRF) sont activés au cours du sevrage après administration de tous les principaux médicaments à risque d'abus, avec une réponse commune à une hormone surrénalienne élevée, corticostérone, et CRF amygdale au cours du sevrage aigu (Koob, 2008; Koob et Kreek, 2007). Le sevrage aigu de toutes les drogues d'abus produit également un état aversif ou semblable à celui de l'anxiété dans lequel la CRF et d'autres systèmes liés au stress (y compris les voies noradrénergiques) jouent un rôle clé.

Les effets stimulants aversifs du sevrage peuvent être mesurés en utilisant l’aversion pour le lieu (Main et al1988), et la buprénorphine, un agoniste partiel des opioïdes, a diminué de façon liée, de façon liée à la dépendance, l'aversion pour la place produite par le sevrage précipité d'opioïdes. Administration systémique d'un FRC1 antagoniste des récepteurs et administration intracérébrale directe d'un peptide CRF1/ CRF2 antagoniste a également diminué les aversions localisées induites par le retrait des opioïdes (Stinus et al2005; Heinrichs et al1995). Les antagonistes fonctionnels noradrénergiques administrés directement dans le BNST ont bloqué l’aversion pour le lieu induite par le sevrage aux opioïdes, ce qui implique l’importance de la stimulation noradrénergique dans les réponses au stress qui suivent un sevrage aigu du médicament (Delfs et al2000). En effet, les médicaments classiques utilisés pour traiter le sevrage physique chez les consommateurs d'héroïne et les alcooliques comprennent αles médicaments anti -adrénergiques (par exemple, la clonidine) qui inhibent la libération de noradrénergiques et atténuent certains symptômes du sevrage de l'alcool et de l'héroïne.

La dynorphine est un autre candidat aux effets aversifs du sevrage. De nombreuses preuves montrent que la dynorphine est augmentée dans le noyau accumbens en réponse à l'activation dopaminergique et que, par conséquent, la suractivité des systèmes de dynorphine peut réduire la fonction dopaminergique. κ-Les agonistes des opioïdes sont aversifs et le sevrage de la cocaïne, des opioïdes et de l'éthanol est associé à une augmentation de la dynorphine dans le noyau accumbens et / ou l'amygdale (Koob, 2008). La salvidorine A, qui est une κ-agoniste maltraité par l'homme, mais cela peut refléter ses effets hallucinogènes plutôt que ses propriétés agréables (Gonzalez et al2006).

Une autre réponse commune entre les systèmes au sevrage aigu et à l’abstinence prolongée de toutes les principales drogues d’abus est la manifestation de réponses analogues à l’anxiété. Par exemple, le retrait d'une administration répétée de cocaïne produit une réponse de type anxiogène dans le test de labyrinthe élevé et le test d'enfouissement défensif, qui sont tous deux inversés par les antagonistes du CRF. De même, le sevrage à l'éthanol provoque un comportement de type anxiété qui est inversé par l'administration intracérébroventriculaire de CRF1/ CRF2 antagonistes peptidergiques, administration systémique d'une petite molécule de CRF1 antagoniste et microinjection d'un CRF peptidergique1/ CRF2 antagoniste dans l'amygdale (Funk et al2006; Koob, 2008). Les antagonistes du FRC injectés par voie intracérébroventriculaire ou systémique bloquent également les réponses potentielles de type anxiété aux facteurs de stress observées pendant une abstinence prolongée d'éthanol chronique, et les effets des antagonistes du FRC ont été localisés au CeA (Koob, 2008). Le sevrage précipité de la nicotine produit des réponses de type anxiété qui sont également inversées par les antagonistes du CRF (Tucci et al2003; George et al2007).

Ainsi, le sevrage aigu est associé à des modifications intra-systémiques reflétant une diminution de l'activité dopaminergique dans le système dopaminergique mésolimbique et à un recrutement inter-systémique de systèmes de neurotransmetteurs qui transmettent des effets de stress et d'anxiété tels que la CRF et la dynorphine. La noradrénaline, la substance P, la vasopressine, le neuropeptide Y (NPY), les endocannabinoïdes et la nociceptine (autres que les neurotransmetteurs impliqués dans la dysrégulation émotionnelle des effets motivationnels du retrait du médicament) sont les suivants:Koob, 2008).

Stade Préoccupation / Anticipation (Craving)

Le stade de préoccupation / anticipation ou d’état de besoin du cycle de la toxicomanie a longtemps été supposé être un élément clé de la rechute chez l’homme et définit la dépendance comme un trouble récurrent chronique. Bien que souvent liée à la construction de la soif, soif per se difficile à mesurer cliniquement (Tiffany et al2000) et souvent ne correspond pas bien avec la rechute. Néanmoins, la phase du cycle de dépendance au cours de laquelle l'individu rétablit le comportement de recherche de drogue après l'abstinence reste un défi pour les mécanismes neurobiologiques et le développement de médicaments pour le traitement. Les modèles animaux de soif peuvent être divisés en deux domaines: la recherche de drogue induite par une drogue ou par des stimuli associés à la prise de drogue, et la recherche de drogue induite par un facteur de stress aigu ou un état émotionnel négatif résiduel, souvent un état de stress, appelé abstinence prolongée. (voir la section Transition vers la toxicomanie: schémas de consommation de drogues, section modèles animaux).

De nombreuses études animales suggèrent que la réintégration induite par le médicament est localisée dans le circuit cortex préfrontal médian / noyau accumbens / pallidum ventral à médiation par le neurotransmetteur glutamate (McFarland et Kalivas, 2001). En revanche, la réintégration induite par le signal semble impliquer l’amygdale basolatérale en tant que substrat essentiel avec un mécanisme de feed-forward possible via le système du cortex préfrontal impliqué dans la réintégration induite par un médicament (Everitt et Wolf, 2002; Weiss et al2001). L’association de stimuli neutres auparavant associés à un sevrage précipité d’opioïdes (sevrage conditionné) dépend également de l’amygdale basolatérale (Schulteis et al2000), et de tels stimuli peuvent avoir une signification motivationnelle (Kenny et al2006). Les modifications des circuits neuronaux associées à la réintégration induite par le médicament et le cue après l'extinction ont été liées à une voie glutamatergique allant du cortex préfrontal au noyau accumbens, à la projection de la dopamine du VTA au cortex préfrontal médial et à la projection du GABA au noyau accumbens. au pallidum ventral (Kalivas et O'Brien, 2008).

En revanche, le rétablissement induit par le stress de la réponse au médicament dans les modèles animaux semble dépendre de l’activation à la fois de la CRF et de la noradrénaline dans des éléments de l’amygdale élargie (à la fois la CeA et la BNST); Shaham et al2003; Shalev et al2002). L'abstinence prolongée, largement décrite dans les modèles de dépendance à l'alcool, semble impliquer des systèmes de glutamatergie et de CRF hyperactifs, vraisemblablement dans l'amygdale élargie, bien que cela reste dans une large mesure à explorer (de Witte et al2005; Valdez et al2002).

Les sujets humains toxicomanes à la cocaïne présentent des performances altérées dans les tâches impliquant attention, flexibilité cognitive et remise différée des récompenses, qui sont médiées par les cortex préfrontal médian et orbital, ainsi que des altérations de la mémoire spatiale, verbale et de la reconnaissance induites par l'hippocampe, et ces déficits peuvent prédire de mauvais résultats de traitement (Aharonovich et al2006; Bulle et al2003). Des études chez l'animal menées en parallèle sur des modèles animaux ont commencé à montrer certains des déficits reflétés dans les études sur l'homme, portant sur le cortex prébital orbitofrontal et l'hippocampe. La cocaïne administrée par l’expérimentateur a entraîné des troubles de l’apprentissage par inversion (tâche frontale orbitale) chez le rat et le singe (Jentsch et al2002; Schoenbaum et al2004; Calu et al2007). Peut-être encore plus convaincant, les animaux autorisaient un accès étendu, mais non limité, à la cocaïne: déficience de la mémoire de travail (tâche dépendante du cortex préfrontal), tâche d'attention soutenue (tâche dépendant du cortex préfrontal) et tâche de reconnaissance d'objet (tâche dépendant de l’hippocampe; Briand et al, 2008a, 2008b; George et al2008). Dans une étude (Briand et al, 2008a), ces déficits étaient associés à une diminution significative de la dopamine D2 l’ARNm des récepteurs dans les cortex préfrontaux médian et orbital, observation également compatible avec les études par imagerie humaine. Ainsi, les études chez l'animal utilisant des modèles d'administration compulsive de stimulants commencent à montrer des déficits associés à une dépendance humaine à la cocaïne (voir Études chez l'homme: imagerie et neuropsychopharmacologie).

ÉTUDES HUMAINES: IMAGERIE ET ​​NEUROPSYCHOPHARMACOLOGIE

Comme indiqué ci-dessus, les résultats d'études précliniques et cliniques suggèrent que la dépendance représente des neuroadaptations séquentielles. En conséquence, une action impulsive initiale devient compulsive et devient (éventuellement) chronique et récurrente. Les travaux d'études en imagerie ont montré que cette transition impliquait la reprogrammation des circuits neuronaux qui traitent la récompense et la motivation (1); (2) mémoire, conditionnement et habituation; (3) fonction exécutive et contrôle inhibiteur; (4) interoception et conscience de soi; et (5) réactivité au stress. Cette transition est fortement influencée par des facteurs génétiques, développementaux et environnementaux et leurs interactions dynamiques, qui détermineront l'évolution et la gravité de la dépendance.

Comme pour les investigations précliniques, il a été utile de distinguer les trois étapes du processus de toxicomanie récurrent chez l’homme (intoxication, sevrage et soif / rechute). Les sections suivantes décrivent ces étapes et certains des circuits neuronaux pertinents qui les sous-tendent.

Stade de frénésie / d'intoxication

La plupart des cas de dépendance sont provoqués par l'abus de substances recherchées en raison de leurs propriétés hédoniques. Cependant, l’expérimentation de drogues résulte également des effets de renforcement de la conformité à des groupes sociaux (pression des pairs) avec le transfert ultérieur de la motivation à la prise de la drogue pour ses effets de renforcement. Rarement, la première utilisation d'un médicament peut être liée à ses propriétés thérapeutiques (tels que des analgésiques opiacés pour la douleur ou des stimulants pour le trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention). Comme l'ont montré des études précliniques, il est généralement admis qu'un élément clé des effets de renforcement des médicaments est leur capacité à déclencher une augmentation importante de la dopamine extracellulaire dans les régions limbiques (y compris le noyau accumbens). Bien que l'auto-administration aiguë d'un médicament soit un bon modèle animal pour l'intoxication médicamenteuse, il est difficile d'utiliser des modèles animaux pour évaluer les corrélations subjectives de l'augmentation de la dopamine induite par le médicament. Des études d'imagerie cérébrale chez l'homme ont permis de démontrer que les augmentations de dopamine induites par les médicaments dans le striatum (y compris le striatum ventral où se trouve le noyau accumbens) sont associées à des descripteurs subjectifs de la récompense (plaisir, forte, euphorie, etc.). Volkow et al, 1996b). De plus, ces études ont montré que les modifications rapides de la dopamine sont associées à la perception subjective de récompense, alors que des augmentations lentes et stables de la dopamine n'induisent pas ces réponses subjectives (Grace, 2000; Volkow et Swanson, 2003).

Les propriétés pharmacocinétiques des médicaments, qui influent sur la vitesse de délivrance dans le cerveau ainsi que sur la durée de leurs actions, sont des éléments clés de leur potentiel de dépendance. Les propriétés pharmacocinétiques déterminent les doses, les voies d'administration et la fréquence d'utilisation du médicament au cours d'un épisode de boulimie. Par exemple, une comparaison des propriétés pharmacocinétiques de la cocaïne et de la méthamphétamine dans le cerveau révèle que les deux molécules atteignent très rapidement le cerveau (bien que la cocaïne soit un peu plus rapide que la méthamphétamine), mais que la cocaïne disparaisse du cerveau beaucoup plus rapidement que la méthamphétamine (Figure 3). Cette différence aide à expliquer pourquoi la cocaïne est prise chaque fois que 30 – 60pendant une frénésie, alors que la méthamphétamine est prise toutes les deux heures (Chasseur et al2008). L'importance de la pharmacocinétique contribue également à expliquer pourquoi la plupart des drogues consommées (à l'exception de l'alcool) sont injectées, fumées ou reniflées. Ces voies permettent une libération beaucoup plus rapide du médicament dans le cerveau que par voie orale (Volkow et al2000). La pharmacocinétique aide également à expliquer pourquoi les médicaments stimulants tels que le méthylphénidate ou l’amphétamine, qui augmentent également la dopamine, ne sont généralement pas perçus comme renforçant l’administration orale lorsqu’ils sont prescrits de manière thérapeutique (Chait, 1994; Volkow et al, 2001b).

Figure 3

Images cérébrales obtenues à différents moments après l'administration pendant [11C] -méthamphétamine et pour [11C] cocaïne (n= 19 pour chaque médicament) montrant des plans axiaux à un niveau qui coupe les ganglions de la base. Notez la prise rapide des deux drogues dans le cerveau et la ...

Des études cliniques ont également montré que l'attente des effets du médicament influence considérablement les réponses gratifiantes aux médicaments, de sorte que la réponse d'activation cérébrale comportementale et régionale du cerveau au médicament a tendance à être plus intense lorsqu'un médicament gratifiant est attendu par rapport à lorsque le même médicament est reçu de manière inattendue (Volkow et al2003). La dépendance des effets gratifiants du médicament sur le contexte et les attentes suggère l'importance d'autres neurotransmetteurs tels que le glutamate, qui module la réactivité des cellules dopaminergiques et la libération de dopamine dans le noyau accumbens, dans les effets gratifiants des médicaments d'abus (Kalivas et Volkow, 2005).

Phase de retrait / affectation négative

La réponse qui suit le stade de l’intoxication à la drogue varie considérablement d’une drogue à l’autre et est influencée par la chronicité et la fréquence de son abus. Pour certaines drogues telles que les opiacés, l'alcool et les hypnotiques sédatifs, l'abandon du traitement chez les toxicomanes chroniques peut déclencher un syndrome de sevrage physique aigu et aigu qui, s'il n'est pas bien géré et lorsqu'il est grave, peut parfois être fatal. Toutes les drogues faisant l'objet d'abus sont associées à un syndrome de sevrage motivationnel caractérisé par une dysphorie, une irritabilité, une détresse émotionnelle et des troubles du sommeil qui persistent même après un sevrage prolongé. La neurobiologie du sevrage aigu est distincte du sevrage prolongé ou motivé et contribue à la rechute. Peu d'études d'imagerie ont été réalisées pendant le sevrage aigu. Une de ces études, qui mesurait les modifications de la dopamine au cours du sevrage de l'héroïne, n'a pas permis de documenter la diminution de la dopamine dans le noyau accumbens qui avait été rapportée auparavant avec une microdialyse dans le cerveau du rongeur (Wang et al1997). De cette étude, il est difficile de savoir si les résultats reflètent l'absence d'implication de dopamine striatale lors du sevrage aigu d'héroïnomanes ou la sensibilité limitée de la technologie de tomographie par émission de positrons (TEP).

Les mécanismes sous-jacents au sevrage aigu sont susceptibles d'être spécifiques à un médicament et reflètent des adaptations des cibles moléculaires de ces médicaments. Par exemple, au cours des premiers jours de sevrage de la cocaïne, il se produit une sensibilité accrue du cerveau aux effets des drogues améliorant le GABA, susceptible de refléter la régulation négative de ce neurotransmetteur associé à la consommation chronique de cocaïne (Volkow et al1998). De même, des études d'imagerie cérébrale ont également révélé une diminution des opioïdes endogènes pendant le sevrage de la cocaïne, ce qui pourrait contribuer à l'irritabilité, au malaise et à la dysphorie qui se produisent pendant cette phase de sevrage motivationnel (Zubieta et al1996).

Au cours du sevrage prolongé, une fois que les signes et les symptômes du sevrage aigu ont disparu, des études d'imagerie ont documenté l'hypofonction des voies de la dopamine, démontrée par une diminution du D2 expression des récepteurs et diminution de la libération de dopamine, ce qui peut contribuer à l'anhédonie (diminution de la sensibilité aux stimuli gratifiants) et à la motivation rapportée par les sujets toxicomanes pendant le sevrage prolongé (Volkow et al, 1997b, 2007; Martinez et al2004, 2005). La réactivité diminuée de la dopamine aux stimuli de renforcement est également présente après un sevrage prolongé de l’alcool lorsque le sevrage physique aigu s’est résorbé. Contrairement à la diminution de la sensibilité aux avantages (y compris les avantages des médicaments), des études d'imagerie ont révélé que, lors de la détoxication, une sensibilité accrue aux signaux conditionnés se produit également. L'abstention de fumer, par exemple, peut considérablement renforcer les réponses neuronales aux signaux liés au tabagisme (McClernon et al2009). Ces réponses conditionnées entretiennent le cycle d’abstinence et de rechute qui caractérise les troubles liés à la toxicomanie (Childress et al1988).

En outre, des études d'imagerie évaluant les marqueurs de la fonction cérébrale ont montré que les toxicomanes testés au cours d'une désintoxication prolongée montraient des signes de perturbation de l'activité des régions frontales, y compris les régions préfrontales dorsolatérales, le gyrus cingulaire et le cortex orbitofrontal, supposé sous-jacent au contrôle inhibiteur altéré. impulsivité et contribuer à la rechute (voir la section suivante pour discussion).

Stade Préoccupation / Anticipation (Craving)

La sensibilité accrue aux signaux conditionnés, qui incluent les états émotionnels, déclenche le stade de préoccupation / anticipation (envie) latent, caractérisé par une augmentation du besoin de drogue. En effet, le stress est un puissant déclencheur de la rechute dans les comportements liés à la prise de drogues par l’activation des circuits cérébraux impliqués dans le traitement des récompenses et dans le biais attentionnel et mnémonique des rappels de consommation de drogues (Duncan et al2007). Ce phénomène de rechute chronique est largement reconnu comme l’un des problèmes les plus difficiles de la lutte contre la toxicomanie. Les sujets dépendants sont susceptibles de reprendre leur toxicomanie longtemps après avoir ressenti des symptômes de sevrage aigus (Langleben et al2008). La réorganisation progressive des circuits de récompense et de mémoire, provoquée par la toxicomanie chronique, est supposée être cruciale pour la mise en place de ces réponses. Des études précliniques ont montré que la dopamine et le glutamate contribuaient aux changements neuroplastiques associés aux réponses conditionnées. De plus, les modifications plastiques des récepteurs CRF et des glucocorticoïdes participent probablement à la sensibilité accrue aux facteurs de stress. Chez l'homme, le manque de radiotraceurs appropriés pour évaluer la neurotransmission du glutamate et le manque de ligands pour les récepteurs du CRF ou des glucocorticoïdes ont limité les études sur l'état de manque au système dopaminergique.

DYNAMIQUES NEUROCIRCUITRIQUES EN TRANSITION VERS LA TOXICOMANIE

Les circuits neurologiques décrits ci-dessus constituent la base de la neuroplasticité associée au développement de la dépendance. Les changements neuroadaptifs engagés dans les circuits qui représentent les étapes du cycle de dépendance décrit ci-dessus sont résumés ci-dessous. On suppose que cinq circuits sont engagés successivement: systèmes de dopamine mésolimbique (1), striatum ventral (2), circuits de striatum ventral / striatum dorsal (3), circuits de cortex frontal dorsolatéral / cortex frontal / dorsal dorsal (4), et (5) amygdale étendue (Figure 4). La pondération et la direction relatives de ces changements neuroadaptifs sont illustrées dans le schéma de circuit de l’état dépendant (Figure 5).

Figure 4

Dessin schématique décrivant les effets séquentiels et cumulatifs des modifications neuroadaptives supposées contribuer à la neuroplasticité qui favorise la recherche compulsive de drogues. Une neuroadaptation précoce, commune à toutes les drogues d’abus et observée après ...
Figure 5

Schéma des neurocircuits illustrant la combinaison de neuroadaptations dans les circuits cérébraux pour les trois étapes du cycle de la toxicomanie qui favorisent un comportement de recherche de drogues dans l'état de dépendance. Notez l'activation du striatum ventral / striatum dorsal / étendu ...

Système dopaminergique mésolimbique: voies de stimulation de la saillance, attribution de la saillance

Une hypothèse majeure guidant la neuroplasticité associée à la dépendance est centrée sur le système dopaminergique mésolimbique. L’hypothèse est que les drogues faisant l’abus, en particulier la cocaïne et l’amphétamine, augmentent la libération de dopamine de manière plus prolongée et non régulée que les stimuli naturels, ce qui entraîne des modifications de la plasticité synaptique à la fois dans le système dopaminergique et dans les neurones récepteurs de la dopamine (Wolf, 2002). Ces changements usent en fin de compte les mécanismes d’apprentissage normaux pour faire passer les circuits neuronaux à des associations ou à une forme d’apprentissage d’habitude qui persiste malgré les conséquences néfastes importantes (composante de la compulsivité; Everitt et Wolf, 2002; Hyman et al2006).

Les modèles animaux de sensibilisation comportementale se sont largement concentrés sur l’augmentation des effets d’activation locomotrice des stimulants psychomoteurs chez les animaux ayant déjà été exposés à des stimulants. De telles études ont révélé une neuroplasticité riche associée aux systèmes dopaminergiques mésolimbiques et à sa projection terminale vers le striatum ventral (où se situe le noyau accumbens). Les drogues entraînent des modifications à court et à long terme du déclenchement des neurones dopaminergiques dans la VTA (Bonci et al2003). Des études ont montré que le tir en rafale de neurones dopaminergiques dans la VTA semble être corrélé à une réponse d'orientation à un stimulus sensoriel (Freeman et al1985). Un célibataire ou Individual in vivo l'exposition à la cocaïne ou à l'amphétamine induit une potentialisation à long terme (LTP) de la neurotransmission excitatrice par l'AMPA dans les neurones à dopamine (Immobile et al2001). On a émis l'hypothèse que la potentialisation des réponses AMPA synaptiques augmenterait l'incidence des tirs en rafale (Jones et Bonci, 2005). Une LTP persistante durant plusieurs mois d’abstinence a été induite chez les rats qui avaient pris de la cocaïne activement auto-administrée, mais non chez les rats à injection passive (Chen et al2008). Des effets similaires de l'induction de la LTP de la transmission du glutamate sur les neurones à dopamine ont été observés avec la morphine et la nicotine (Saal et al2003).

Cependant, une administration répétée plus chronique de psychostimulants n'a pas réussi à sensibiliser à l'activité dopaminergique mésolimbique, mesurée par in vivo microdialyse (Maisonneuve et al1995). De plus, un accès prolongé à la cocaïne ne produit pas de sensibilisation locomotrice (Ben-Shahar et al2004) mais produit une réponse comportementale stéréotypée sensibilisée (Ferrario et al2005). En outre, les consommateurs humains de cocaïne ont présenté une réponse atténuée à la dopamine lorsqu’ils étaient stimulés par un stimulant, ce qui est contraire à celui prédit par la sensibilisation accrue de l’activité dopaminergique mésolimbique (Volkow et al, 1997b; Martinez et al2007).

Striatum ventral: voies de saillance incitatives, attribution de saillance

Une autre plasticité associée à la sensibilisation comportementale est une potentialisation persistante des synapses excitatrices du noyau accumbens, observée après une exposition répétée au médicament, suivie d'une période prolongée sans médicament (Kourrich et al2007). L'administration répétée de cocaïne n'augmente la neurotransmission du glutamate que chez les rats présentant une sensibilisation comportementale (Percer et al1996). De plus, des souris sensibilisées à la cocaïne ont montré une augmentation de la PLT dans les tranches de noyau accumbens durant le sevrage, reflétant probablement une activité accrue de l'activité glutamatergique (Yao et al2004). Un rapport surface / intracellulaire accru des récepteurs 1 au glutamate (GluR1) a été observé plusieurs jours 21 après la dernière injection de cocaïne, ce qui suggère une redistribution lentement développée des récepteurs AMPA à la surface du noyau accumbens, en particulier chez les patients dépourvus de GluRX (4).Boudreau et Wolf, 2005; Conrad et al2008). L’augmentation des récepteurs AMPA à la surface des cellules dépend de l’activation de la dopamine D1 récepteurs et la signalisation ultérieure de la protéine kinase A (Chao et al2002). Sur le plan fonctionnel, la surexpression de GluR1 dans le noyau accumbens a facilité l’extinction des réponses à la recherche de cocaïne (Sutton et al2003) et des seuils de récompense plus élevés pour la stimulation cérébrale, reflétant une diminution de la récompense et éventuellement une diminution du comportement motivé (Todtenkopf et al2006). Cependant, une seule nouvelle exposition à la cocaïne au cours d'un sevrage prolongé a entraîné une dépression synaptique, pouvant refléter une libération accrue de glutamate au cours d'une nouvelle exposition à la cocaïne (Kourrich et al2007). Curieusement, l'augmentation de l'expression des récepteurs AMPA observée avec la cocaïne ne se produit pas chez les rats sensibilisés à l'amphétamine, ce qui conduit à l'hypothèse de différents effets fonctionnels des projections de glutamate sur le noyau accumbens pendant la cocaïne vs sevrage aux amphétamines (Nelson et al2009).

Conformément aux résultats de neurotransmission altérée du glutamate chez des rats sensibilisés à la cocaïne, des études de microdialyse et de microinjection ont montré que, suite à une cocaïne chronique, une libération basale de glutamate se produit, mais une libération de glutamate synaptique sensibilisé lors du rétablissement de la recherche de drogue éteinte chez le rat (Kalivas et O'Brien, 2008; McFarland et al2003). On a émis l'hypothèse que cette dysrégulation du glutamate serait causée par une diminution de la fonction de l'échangeur cystine – glutamate (Baker et al2003) et la désensibilisation du récepteur métabotropique du glutamate mGlu2 / 3. Des taux basaux bas de glutamate, combinés à une libération accrue de glutamate synaptique suite à l'activation des afférences du cortex préfrontal sur le noyau accumbens, pourraient donner lieu à une incitation à la recherche de drogue (Kalivas, 2004).

Ces effets synaptiques à long terme entraînent à la fois une diminution de la neurotransmission du glutamate lors de l'administration chronique du médicament et une augmentation persistante de l'efficacité de la neurotransmission synaptique glutamatergique lors de la réintégration suivant le sevrage. Ces changements dynamiques peuvent favoriser l’excitation cellulaire, qui aurait été un substrat important pour la sensibilisation et l’apprentissage lié à la drogue dans un état de dépendance (Kauer et Malenka, 2007; Loup et al2004).

Comme suggéré précédemment par des modèles animaux, l’importance de la libération de dopamine dans le striatum (en particulier dans son aspect ventral) chez l’homme est en corrélation positive avec la réponse hédonique à la plupart des drogues faisant l’abus de drogues, y compris l’amphétamine (Drevets et al2001), cocaïne (Volkow et al, 1997a), méthylphénidate (Volkow et al2002) et la nicotine (Sharma et Brody, 2009). Les augmentations rapides, supraphysiologiques et dépendantes de la drogue, de la dopamine imiteront probablement les modifications de la dopamine induites par la décharge phasique de cellules dopaminergiques qui se produit en réponse à des stimuli saillants, classant ainsi l'expérience de la drogue comme étant une expérience très saillante, un résultat expérimental attire l’attention et favorise l’excitation, l’apprentissage conditionné et la motivation (Volkow et al, 2004b). Sur la base des découvertes chez les animaux de laboratoire, il est postulé que l'exposition fréquente de ces réactions aux médicaments chez les toxicomanes entraînerait le réétalonnage des seuils d'activation de la dopamine (récompense) pour les renforçateurs naturels.

Ainsi, on peut envisager le développement d’un changement de déclenchement dans les neurones dopaminergiques mésolimbiques qui commence par une administration du médicament, se développe en LTP tout d’abord dans la VTA, puis dans le noyau accumbens, puis via des boucles de rétroaction engageant ensuite le striatum dorsal. De plus, des modifications à long terme de la CeA et du cortex préfrontal médian peuvent suivre et, associées à une dysrégulation des systèmes de stress du cerveau (voir ci-dessous), elles peuvent constituer un puissant moteur de recherche du médicament, même plusieurs mois après son sevrage (Figure 4 et de and55).

Striatum ventral / Striatum dorsal / Thalamus: volontaire à la recherche de drogue habituelle

L’hypothèse selon laquelle les circuits du striatum dorsal jouent un rôle clé dans le développement de l’usage compulsif habituel de cocaïne est corroborée par des données montrant l’importance du striatum dorsal dans l’apprentissage par habitude stimulus-réponse (Yin et al2005) et des études de microdialyse montrant que la recherche prolongée de cocaïne augmentait la libération de dopamine dans le striatum dorsal mais pas dans le striatum ventral (Ito et al2002). La déconnexion du striatum ventral du striatum dorsal chez les rats auto-administrant de la cocaïne selon un schéma de second ordre n'a montré un déficit que chez les animaux avec un apport `` compulsif '' bien établi, mais pas chez les animaux ayant récemment acquis le schéma de second ordre (Belin et Everitt, 2008). Ainsi, l’hypothèse est que la toxicomanie représente des modifications de structures associatives devenant automatiques ou habituelles et implique un engagement progressif des mécanismes striataux dorsaux.

Des études chez l'animal ont fortement suggéré que, lors d'une exposition répétée au médicament, les stimuli neutres associés au médicament peuvent éventuellement acquérir la capacité d'augmenter eux-mêmes la dopamine. Des études d'imagerie cérébrale ont confirmé cette hypothèse chez l'homme toxicomane (Volkow et al, 2008a; Heinz et al2004). Ces études ont montré que les signaux associés au médicament induisaient une augmentation de la dopamine dans le striatum dorsal (caudé et putamen), un effet corrélé avec le signalement de l'état de manque. Le fait que l'ampleur de l'augmentation de la dopamine déclenchée par les signaux soit associée au degré de gravité de la dépendance souligne l'importance de ces réponses dopaminergiques conditionnées dans le processus de toxicomanie chez l'homme.

Des études cliniques ont également montré que les augmentations de dopamine lente et striatale induites par l'administration aiguë de méthylphénidate par voie orale ne provoquaient pas de fringale chez les consommateurs de cocaïne, à moins qu'elles ne soient couplées à des signaux associés à la drogue (Volkow et al, 2008a). Cela reflète très probablement le fait que les augmentations rapides de la dopamine obtenues avec le tir phasique à la dopamine ont provoqué le besoin impérieux, par opposition aux augmentations lentes de la dopamine obtenues avec le tir tonique de la dopamine et dans l'expérience du méthylphénidate oral. En fait, l'administration de méthylphénidate par voie intraveineuse, qui entraîne une augmentation rapide de la dopamine, induit un état de manque intense.

Des études d'imagerie cérébrale ont également montré que, chez les toxicomanes, ces processus impliquent le cortex orbitofrontal, une région du cerveau impliquée dans l'attribution de saillance et la motivation, dont la perturbation entraîne la compulsivité, et une région du cerveau avec de fortes projections vers le striatum dorsal. . Le gyrus cingulaire est également impliqué et est une région du cerveau impliquée dans le contrôle inhibiteur et la résolution des conflits, dont la perturbation entraîne l'impulsivité (Volkow et al, 2004b). De plus, chez les sujets dépendants à la cocaïne, mais non-dépendants, l'administration intraveineuse de méthylphénidate, qui, selon les toxicomanes, aurait des effets similaires à ceux de la cocaïne, à l'activation des cortex préfrontal orbital et médian, et cette activation était associée à un besoin impérieux de cocaïne (Volkow et al2005). De même, chez les sujets dépendants à la marijuana, mais pas chez les sujets non dépendants, l'administration aiguë de Δ9-THC a activé le cortex obito-frontal (Volkow et al, 1996a). L'activation du cortex obitofrontal et du gyrus cingulaire est également déclenchée par des signaux conditionnés qui prédisent la récompense et déclenchent un état de manque (McClernon et al2009). Il est intéressant de noter que ce sont des régions qui régulent le déclenchement et la libération des cellules dopaminergiques, qui sont supposées être nécessaires pour renforcer les valeurs incitatives de motivation des médicaments chez les toxicomanes (reflétant une hypothèse basée sur des études sur des animaux; Volkow et al1999). Lorsqu'elles sont combinées, ces observations suggèrent fortement que les augmentations de la dopamine associées aux signaux conditionnés ne sont pas des réponses primaires, mais plutôt le résultat d'une rétro-stimulation des cellules de la dopamine, très probablement des afférents glutamatergiques du cortex préfrontal et / ou de l'amygdale. Sur la base de ces découvertes, on a émis l'hypothèse que l'activation du cortex obitofrontal, associée à une augmentation concomitante de la dopamine produite par le médicament, contribuerait à la consommation compulsive de drogue qui caractérise la consommation excessive de drogue chez les toxicomanes (Volkow et al2007).

En effet, des études de neuro-imagerie humaine montrent que le cortex préfrontal (orbitofrontal, préfrontal pré-médial, prélagique / cingulate) et l’amygdale basolatérale jouent un rôle essentiel dans le besoin impérieux de médicaments et de signaux induits (Franklin et al2007). Dans les régions préfrontales (par exemple, le gyrus cingulaire et le cortex obito-frontal), ces modifications ont été associées à une réduction de la dopamine D striatale2 disponibilité des récepteurs observée chez les sujets dépendants (Heinz et al2004; Volkow et al1993, 2001, 2007). Ces associations pourraient refléter une perturbation des régions cérébrales frontales consécutive à des modifications de l'activité dopaminergique striatale ou, au contraire, une perturbation primaire des régions frontales régulant l'activité des cellules dopaminergiques. En effet, une récente étude PET a montré que les régions préfrontales du cerveau régulent la valeur des récompenses en modulant l'augmentation de la dopamine dans le striatum ventral, mécanisme de régulation devenant dysfonctionnel chez les toxicomanes (Volkow et al2007).

Ainsi, la neurotransmission concomitante de la dopamine et du glutamate dans le striatum dorsal, une région impliquée dans l’apprentissage des habitudes et l’initiation de l’action, est impliquée dans le besoin impérieux lié au signal / au contexte. En tant que tel, le striatum dorsal peut être un élément fondamental de la dépendance (Volkow et al2006). La recherche sur de nouvelles stratégies pour inhiber les réponses dopaminergiques et le glutamate conditionnées est un axe majeur des efforts de développement de médicaments en cours.

Le thalamus n'a pas été étudié de manière aussi approfondie dans le contexte de la toxicomanie. Cependant, en raison de sa fonction intégratrice dans la régulation de la modulation de l'éveil et de l'attention, cette région est de plus en plus impliquée dans le processus de toxicomanie. Par exemple, l’administration intraveineuse d’un stimulant chez les consommateurs de cocaïne, mais pas chez les témoins, a entraîné une neurotransmission accrue de la dopamine dans le thalamus, un effet associé à un état de manque (Volkow et al, 1997a). Contrairement aux témoins, les consommateurs de cocaïne présentent une hypoactivation du thalamus, pouvant refléter des déficits noradrénergiques et / ou dopaminergiques, lorsqu’ils effectuent une tâche cognitive (Tomasi et al, 2007b). De même, il a été rapporté que le thalamus présentait une activation atténuée lorsqu’il effectuait une tâche cognitive visuelle chez les fumeurs exposés à la nicotine (Sharma et Brody, 2009). Ces résultats suggèrent que les anomalies thalamiques chez les consommateurs de cocaïne pourraient contribuer non seulement à des altérations du traitement sensoriel et de l'attention, mais également à un état de manque. Il est intéressant de noter que les modifications de la transmission de la dopamine dans le thalamus et le striatum semblent être impliquées dans la détérioration des performances cognitives (l'attention visuelle et la mémoire de travail, par exemple) qui suit inexorablement une période de privation de sommeil (Volkow et al, 2008b). Ainsi, davantage de recherches s'appuyant sur les données préliminaires disponibles sont justifiées.

Cortex frontal dorsolatéral, cortex frontal inférieur, hippocampe: contrôle cognitif, gratification différée et mémoire

La dépendance entraîne également des perturbations dans les processus cognitifs et émotionnels régulés par la corticale, qui entraînent la surévaluation des renforçateurs de médicaments aux dépens de la sous-évaluation des renforçateurs naturels, ainsi que des déficits du contrôle inhibiteur de la réponse aux médicaments (Goldstein et Volkow, 2002). En conséquence, il est largement admis qu'un système préfrontale peu performant est crucial pour le processus de toxicomanie.

L'un des composants de ce système est le contrôle des impulsions, qui compte parmi les facteurs de risque cognitifs les plus robustes pour les troubles liés à l'utilisation de substances. La cocaïne semble avoir un effet direct sur la neurobiologie sous-jacente au contrôle des impulsions. Après une injection intraveineuse de cocaïne, les consommateurs de cocaïne ont présenté une amélioration de l’activité d’inhibition de la réponse motrice et une activation concomitante accrue de leurs cortex frontal dorsolatéral et inférieur droit (Garavan et al2008). Étant donné que ces zones sont considérées comme importantes pour le contrôle des impulsions, cette observation suggère que certains des effets aigus de la cocaïne pourraient en fait induire une inversion transitoire de l'hypofonction chronique dans les circuits de contrôle des impulsions.

Une autre fonction importante qui réside dans les zones fronto-corticales est la possibilité de choisir entre des récompenses petites et immédiates par rapport à des récompenses importantes mais différées, qui peuvent être mesurées à l'aide d'une tâche d'actualisation différée. Une étude récente a montré une corrélation inverse entre les volumes de matière grise du cortex frontal dorsolatéral et inféro-latéral avec la préférence pour la gratification immédiate lors de la prise de décision (Bjork et al2009). Cette découverte suggère que des anomalies dans les régions fronto-corticales pourraient expliquer l'impossibilité de retarder la gratification, un trait caractéristique de la toxicomanie et d'autres troubles psychiatriques.

Les substrats neuronaux de la mémoire et de l’apprentissage conditionné font partie des principaux circuits subissant des neuroadaptations aberrantes en réponse à une exposition chronique à un médicament (Volkow et al, 2004a). Différents systèmes de mémoire ont été proposés pour être impliqués dans la toxicomanie, notamment l'apprentissage incitatif conditionné (via le noyau accumbens et l'amygdala), l'apprentissage des habitudes (via le caudé et le putamen) et la mémoire déclarative (via l'hippocampe; Blanc, 1996), qui est au centre de cette section.

Au cours des dix dernières années, de nombreuses études provocantes sur des animaux ont suggéré que des médicaments entraînant une dépendance pouvaient perturber la neurogenèse dans l’hippocampe adulte (Canales, 2007). Il a été démontré que les dommages causés au sous-diaphragme ventral de l'hippocampe affectent l'auto-administration de cocaïne chez le rat (Caine et al2001). Ces observations ont permis de mieux comprendre l’implication possible d’un hippocampe dysrégulé dans la dépendance humaine. Cette hypothèse est une extension des connaissances actuelles car l’hippocampe est généralement considéré comme important dans le conditionnement contextuel, notamment dans le traitement des signaux contextuels permettant d’accéder aux souvenirs et de les récupérer. En fait, il est reconnu depuis longtemps que la mémoire déclarative participe à l’apprentissage et au lien entre les conditions ou circonstances affectives et les expériences de consommation de drogues. Des études avec la TEP et l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle ont montré que le besoin impérieux, ainsi que l’intoxication aiguë, activaient l’hippocampe et l’amygdale (Volkow et al, 2004a). Par exemple, l’état de manque ressenti par les consommateurs de cocaïne lorsqu’ils sont exposés à des stimuli liés à la drogue s’accompagne d’une augmentation du débit sanguin dans une région distribuée impliquée dans plusieurs formes de mémoire, y compris l’amygdale (4).Childress et al1999; Subvention et al1996; Kilts et al2001) et l'hippocampe (Kilts et al2001).

Par conséquent, de nouvelles approches pour perturber la reconsolidation de la mémoire peuvent aider à saper les associations fortes qui existent entre le contexte et le médicament (Lee, 2008; Lee et al2005) Intéressant, β-bloquants ont déjà montré une capacité prometteuse à inhiber les réponses conditionnées à la fois aux renforçateurs naturels et aux stimuli aversifs (Miranda et al2003). En outre, les résultats d’une étude plus récente suggèrent que les réponses conditionnées induites par un médicament pourraient également être sensibles à la βtraitement de blocage (Milton et al2008). De même, des recherches supplémentaires sur les médicaments améliorant le GABA semblent également justifiées. La stimulation GABAergique, qui peut atténuer le conditionnement de Pavlov, semble perturber la réponse aux drogues d'abus chez les animaux (Volkow et al, 2004a) et peut constituer une stratégie utile pour traiter la dépendance chez l’homme (Dewey et al1998).

Amygdale étendue: voies de renforcement négatives

L'usage compulsif de drogue défini par une consommation accrue de médicament avec un accès étendu est accompagné d'une perturbation chronique de l'homéostasie de la récompense cérébrale utilisant des mesures de seuils de récompense de la stimulation cérébrale. L’exposition différentielle à l’auto-administration de médicaments a des effets dramatiques sur les seuils de récompense qui augmentent progressivement (c’est-à-dire, une diminution de la récompense) chez les rats à accès étendu, mais pas chez ceux à accès limité, au cours de séances d’auto-administration successivesAhmed et al2002; Kenny et al2006; Pipi et al, résultats non publiés). Les animaux ayant un accès prolongé à la cocaïne sont plus sensibles au blocage de l'auto-administration par les antagonistes de la dopamine et les agonistes partiels (Ahmed et Koob, 2004; Pipi et al2007), et la buprénorphine, un agoniste partiel des opioïdes, a diminué de façon dépendante l'auto-administration de l'héroïne chez des rats dépendants des opioïdes à accès prolongé (Chen et al, 2006b), suggérant que le renversement des déficits de récompenses peut atténuer les motivations de la toxicomanie. Ce mécanisme pourrait sous-tendre les avantages du traitement à la méthadone et à la buprénorphine dans le traitement de la dépendance à l'héroïne.

Comme indiqué ci-dessus, les antagonistes du CRF ont bloqué les effets anxiogènes et aversifs du sevrage d'un médicament, et le retrait de tous les médicaments contenant du CRF activé par la consommation abusive dans la CeA. Ces observations ont conduit à l’hypothèse que l’activation de la CRF, en particulier la CRF extrahypothalamique dans la CeA, a contribué à l’état de motivation motivant la compulsivité du point de vue du renforcement négatif (Koob et Le Moal, 2008). Ainsi, on pourrait prédire que le blocage des systèmes de stress cérébral dans les modèles animaux d’accès prolongé aux médicaments pourrait bloquer la motivation pour une consommation excessive de médicaments. Les antagonistes de la CRF ont bloqué sélectivement l’auto-administration accrue de médicaments associée à un accès prolongé à l’auto-administration par voie intraveineuse de cocaïne, de nicotine (Koob, 2008), l'héroïne (Greenwell et al2009) et de l’alcool (Koob, 2008). Un exemple particulièrement dramatique des effets motivationnels de la CRF sur l’amygdale élargie liée à la dépendance peut être observé dans des modèles animaux d’auto-administration d’éthanol chez des animaux dépendants chez lesquels une CRF1/2 L’antagoniste peptidique injecté dans l’amygdale a bloqué l’augmentation de l’auto-administration d’éthanol pendant le sevrage (Funk et al, 2006; Koob, 2008).

Bien que moins bien développés, les preuves suggèrent une implication des systèmes de noradrénaline dans l’amygdale élargie à un état de motivation négatif et une auto-administration accrue associée à la dépendance (Koob, 2009b). En accord avec le rôle de la dynorphineκ système opioïde dans les effets aversifs du sevrage médicamenteux, une κantagoniste des opioïdes a bloqué la consommation excessive d'alcool associée au sevrage à l'éthanol chez les rats dépendants et a bloqué sélectivement l'augmentation de la performance du rapport progressif chez les rats ayant un accès étendu à la cocaïne (Koob, 2009b; Pipi et al2009).

Le neuropeptide Y a des propriétés dramatiques de type anxiolytique localisées dans l’amygdale et on a émis l’hypothèse d’avoir des effets opposés à ceux de la CRF dans l’état de motivation négatif du retrait des drogues d’abus (Heilig et al1994; Heilig et Koob, 2007). L'administration de NPY par voie intracérébroventriculaire a bloqué l'augmentation de la consommation de médicament associée à la dépendance à l'éthanol (Thorsell et al, 2005a, 2005b). Injection de NPY dans le CeA (Gilpin et al2008) et l’expression accrue par le vecteur viral du NPY dans la CeA ont également bloqué l’augmentation de la consommation de drogue associée à la dépendance à l’éthanol (Thorsell et al2007).

Ainsi, les augmentations de CRC dans la CeA qui se produisent lors du sevrage aigu des drogues ont une importance motivationnelle non seulement pour les effets angoissants / aversifs du sevrage aigu, mais également pour l’augmentation de la consommation de drogues associée à la dépendance. Un sevrage aigu peut également augmenter la libération de noradrénaline dans le BNST et de dynorphine dans le noyau accumbens, deux facteurs pouvant contribuer à l’état émotionnel négatif associé à la dépendance. Une diminution de l'activité du NPY dans la CeA peut également contribuer à l'état d'anxiété associé à la dépendance à l'éthanol. L'activation des systèmes de stress cérébral (CRF, noradrénaline, dynorphine), combinée à l'inactivation des systèmes anti-stress cérébraux (NPY) dans l'amygdale élargie peut provoquer une dysrégulation émotionnelle puissante ayant un effet motivationnel sur la dépendance. On a émis l'hypothèse qu'un certain nombre d'autres systèmes de neurotransmetteurs moduleraient l'amygdale étendue à la fois du domaine d'induction du stress (vasopressine, substance P, orexine) et du domaine antistress (nociceptine, endocannabinoïdes); Koob, 2008). Une telle dérégulation peut être une contribution importante aux processus opposants entre systèmes qui aident à maintenir la dépendance et ouvre la voie à des changements d'état plus prolongés dans l'émotivité, tels que l'abstinence prolongée.

La recherche sur les mécanismes de renforcement négatif de la dépendance humaine a été très limitée. Dans le cas de la cocaïne, par exemple, l'amygdale et le cortex orbitofrontal latéral sont activés par des perfusions inattendues mais non prévues de cocaïne chez des consommateurs de cocaïne actifs (Kufahl et al2008), mais l’abstinence de cocaïne était associée à une réduction importante de l’activité des régions de projection de la dopamine, y compris l’amygdale (4).Tomasi et al, 2007a). En revanche, l’abstinence au tabac était associée à une augmentation du débit sanguin cérébral dans l’amygdale élargie, entre autres régions (Wang et al2007), alors qu'un spray nasal à la nicotine réduisait le flux sanguin cérébral régional dans l'amygdale droite et le cortex temporal antérieur gauche de fumeurs habituels soumis à 12h de tabagisme (Zubieta et al2001).

L’amygdale peut être tout aussi importante pour le traitement d’une récompense positive (Murray, 2007) et espérance de récompense (Holland et Gallagher, 2004), similaire au traitement de la récompense négative. Dans le contexte de l’imagerie cérébrale, il sera particulièrement intéressant de comprendre le rôle de l’amygdale dans la génération de l’anxiété et des émotions négatives fréquemment observées pendant l’abstinence.

Un rapport récent a souligné l’importance, dans la toxicomanie, du circuit interoceptif, qui est probablement l’interface avec l’amygdale élargie et le striatum ventral. L'étude a montré que les fumeurs dont l'insula était endommagée (mais non ceux qui présentaient des lésions extra-insulaires) étaient capables d'arrêter de fumer facilement et sans ressentir de fringales ou de rechutes (Naqvi et al2007). L'insula, en particulier ses régions antérieures, est connectée réciproquement à plusieurs régions limbiques (par exemple, le cortex préfrontal ventromédial, l'amygdale et le striatum ventral) et semble avoir une fonction interoceptive, intégrant les informations autonomes et viscérales avec émotion et motivation prise de conscience de ces envies (Naqvi et Bechara, 2009). En effet, les études sur les lésions cérébrales suggèrent que le cortex préfrontal ventromédial et l’insula sont des composants nécessaires des circuits distribués qui soutiennent la prise de décision émotionnelle (Clark et al2008). Conformément à cette hypothèse, de nombreuses études d’imagerie montrent une activation différentielle de l’insula lors de l’état de manque (Naqvi et Bechara, 2009). Il a été suggéré que la réactivité de cette région du cerveau servirait de biomarqueur pour aider à prédire la rechute.

CIBLES MOLÉCULAIRES POUR LA NEUROPLASTICITÉ: BINGE / INTOXICATION, RETRAIT / AFFECTEUR NÉGATIF, ET PRÉOCCUPATION / ANTICIPATION (RÉCOLTE)

Le présent examen porte principalement sur les circuits neuronaux de la toxicomanie. Cependant, parallèlement à la neuroplasticité du circuit neurologique, des modifications moléculaires se produisent dans ces mêmes structures. L’exposition chronique aux opiacés et à la cocaïne entraîne l’activation de la protéine de liaison à l’élément de réponse de l’adénosine monophosphate (CREB) dans le noyau accumbens et la CeA (Shaw-Lutchman et al2002; Edwards et al2007). CREB peut être phosphorylé par la protéine kinase A et par la protéine kinase régulée par des facteurs de croissance, ce qui en fait un point de convergence pour plusieurs voies de messagers intracellulaires capables de réguler l'expression génique. L'activation de CREB dans le noyau accumbens avec des médicaments psychostimulants est liée aux symptômes de motivation du sevrage psychostimulant, tels que la dysphorie, éventuellement par induction du peptide opioïde dynorphine, qui se lie à κrécepteurs opioïdes et on a supposé qu’il représenterait un mécanisme de tolérance à la motivation et de dépendance (Nestler, 2005). L'activation répétée de CREB favorise l'expression de la dynorphine dans le noyau accumbens, ce qui diminue l'activité dopaminergique, ces deux facteurs pouvant contribuer à des états émotionnels négatifs. La kinase extracellulaire régulée par le signal est un autre élément clé de la signalisation intracellulaire considérée comme un élément clé de la plasticité associée à l’administration répétée de cocaïne, en particulier la sensibilisation comportementale, la récompense de la cocaïne et l’augmentation en fonction du temps de la recherche de cocaïne après sevrage (effet d’incubation; Lu et al2006; Li et al2008).

Une autre cible moléculaire permettant de réguler la plasticité menant à la toxicomanie est la dérégulation de l'échange cystine-glutamate, supposée favoriser la signalisation pathologique du glutamate liée à plusieurs composantes du cycle de toxicomanie. L'administration répétée de cocaïne bloque l'échange de cystine-glutamate, ce qui entraîne une réduction du glutamate basal et accru dans le noyau accumbens induit par la cocaïne, qui persiste au moins 3 semaines après le dernier traitement à la cocaïne (Baker et al2003). Le plus convaincant est l’observation que le traitement avec N-acétylcystéine, en activant l'échange de cystine-glutamate, a empêché l'escalade induite par la cocaïne et la sensibilisation comportementale, restauré la capacité à induire une PLT et une dépression à long terme dans le noyau accumbens, ainsi qu'une réintégration émoussée chez les animaux et une réactivité conditionnée à la drogue chez l'homme (Moussawi et al2009; LaRowe et al2007; Madayag et al2007).

CREB et d'autres messagers intracellulaires peuvent activer des facteurs de transcription, qui peuvent modifier l'expression des gènes et produire des modifications à long terme de l'expression des protéines et, par conséquent, de la fonction neuronale. Bien que l'administration aiguë de drogues d'abus puisse provoquer une activation rapide (en quelques heures) de membres de la famille des protéines Fos, tels quefos, FosB, Fra-1 et Fra-2 dans le noyau accumbens, d'autres facteurs de transcription, les isoformes de ΔFosB, une forme très stable de FosB, se sont accumulés pendant de plus longues périodes (jours) avec l'administration répétée de médicaments (Nestler, 2005). Les animaux avec ΔFosB activé ont une sensibilité exagérée aux effets gratifiants des drogues d'abus, et ΔFosB peut être un `` commutateur '' moléculaire soutenu qui aide à initier et à maintenir un état de dépendance (McClung et al2004) Il reste à déterminer si (et comment) ces facteurs de transcription influencent la fonction des systèmes de stress du cerveau, tels que le CRF et ceux décrits ci-dessus.

RÉSUMÉ ET CONCLUSIONS

En résumé, la toxicomanie perturbe de multiples régions et circuits du cerveau et est susceptible de contribuer différemment au phénotype complexe observé chez les toxicomanes (Figure 5). Bien que certaines de ces anomalies fonctionnelles puissent être plus ou moins présentes dans toutes les classes de toxicomanie, certains des changements peuvent être spécifiques à certains types de drogues. Par exemple, des diminutions durables du DAT dans le striatum sont observées dans la méthamphétamine mais pas dans les dépendances à l'alcool ou à la cocaïne. Inversement, diminution de la dopamine D2 des récepteurs dans le striatum sont observés chez des sujets dépendants de toutes les drogues d'abus qui ont été étudiées, et une activation accrue des systèmes de stress cérébral tels que le CRF a été observée dans des modèles animaux pendant le sevrage aigu pour tous les types de médicaments. Il est important de noter que les anomalies neuronales qui se manifestent chez un individu dépendant et qui peuvent être découvertes par imagerie et / ou études neuropsychopharmacologiques reflètent non seulement une trajectoire d'exposition chronique à un médicament, mais également les constellations spécifiques d'un individu en termes de génétique, de développement et d'environnement. les caractéristiques.

FUTURES ORIENTATIONS DE RECHERCHE

Les avancées décrites ci-dessus indiquent la voie à suivre pour la recherche sur les circuits neuronaux de la toxicomanie dans le même cadre conceptuel de frénésie / intoxication, de repli sur soi / d'effet négatif et de préoccupation / anticipation. Les riches ressources des neurosciences modernes appliquées à la neurobiologie de la toxicomanie offrent l’occasion non seulement de comprendre les circuits neuronaux du processus de toxicomanie, mais aussi de fournir les clés pour comprendre la vulnérabilité et fournir un traitement pour cette maladie dévastatrice.

Dans la phase frénésie / intoxication du cycle de la toxicomanie, comment la neuroplasticité commençant par une modification de la mise à feu dans les neurones à dopamine mésolimbiques lors de l’exposition initiale au médicament se traduit par l’engagement du striatum dorsal, une perturbation de la fonction du système frontal et le recrutement de systèmes de stress cérébral Il reste à déterminer si le comportement de recherche de drogue reste puissant, même plusieurs mois après le sevrage. Par exemple, quelle est la relation entre la vulnérabilité à l'impulsivité et la compulsivité ultérieure dans la neuroplasticité des circuits décrits ci-dessus? Ces études futures pourraient impliquer des approches de génétique moléculaire allant de la reproduction sélective à la régulation à la hausse ou à la réduction des mécanismes moléculaires au sein de circuits cérébraux spécifiques utilisant la technologie de l'ARN en épingle à cheveux courte.

Au stade du retrait / de l'affect négatif, l'engagement des systèmes de stress cérébral, tels que la CRF, dans des modèles animaux doit être étendu à d'autres systèmes de stress cérébraux interactifs et exploré dans des études humaines. De nombreux autres systèmes de neurotransmetteurs qui interagissent avec le système de stress cérébral sont seulement à l'étude, tels que la dynorphine, le NPY, la substance P, la nociceptine et l'orexine. Les études d'imagerie humaine de cette composante du cycle de la toxicomanie et l'imagerie humaine de systèmes de neurotransmetteurs cérébraux impliqués dans les aspects motivationnels du sevrage de drogue sont à ce stade virtuellement inexplorées. Le développement de nouveaux ligands radioactifs pour des études d'imagerie humaine qui se lient aux récepteurs des systèmes de neurotransmetteurs ci-dessus serait un atout majeur pour le terrain.

Au stade de la préoccupation / anticipation, les études de neuroimagerie humaine montrent que le cortex préfrontal (orbitofrontal, préfrontal préalable, prélude / cingulum) et l’amygdale basolatérale sont essentiels dans les états de manque liés aux drogues et aux signaux. Reste à déterminer si de telles associations reflètent une perturbation des régions cérébrales frontales secondaire à des modifications de l'activité dopaminergique striatale ou, au contraire, une perturbation primaire des régions frontales régulant l'activité des cellules dopaminergiques. De nouvelles approches pour l’étude de la reconsolidation de la mémoire peuvent aider à élucider les associations fortes entre le contexte et le médicament. Il reste à déterminer l’importance du circuit interoceptif entre l’insula et les autres régions qui interfèrent le plus probablement avec l’amygdale élargie et le striatum ventral. La réactivité de ces circuits cérébraux peut servir de biomarqueur pour aider à prévoir les rechutes et à prédire l'efficacité du traitement. Les études post-mortem chez l'homme, les études chez l'homme et les études sur les neurocircuits dans des modèles animaux parallèles donneront probablement des résultats prometteurs dans ce domaine.

Enfin, les changements moléculaires et génétiques qui traduisent les changements d'activité des circuits neuronaux au cours des trois étapes du cycle de dépendance décrit ci-dessus ne sont qu'élucidés. Des modifications des systèmes de régulation des émetteurs, des facteurs de transcription et même de la régulation des gènes au niveau épigénétique peuvent expliquer la dysrégulation des circuits, la persistance de la dérégulation et la vulnérabilité à la dérégulation initiale ou prolongée. En fin de compte, les cibles neurobiologiques élucidées dans le cadre du neurocircuit de la toxicomanie fourniront des cibles pour identifier la vulnérabilité génétique dans la population humaine, et la vulnérabilité génétique dans les études humaines pourrait identifier de nouvelles cibles à explorer mécaniquement dans les études sur animaux.

Remerciements

Il s'agit du numéro de publication 20084 du Scripps Research Institute. La préparation de ce travail a été appuyée par le Centre Pearson pour la recherche sur l'alcoolisme et les toxicomanies et les Instituts nationaux de la santé qui octroient des subventions à AA12602, AA08459 et AA06420 de l'Institut national sur l'abus d'alcool et l'alcoolisme; DA04043, DA04398 et DA10072 de l'Institut national de lutte contre l'abus des drogues; DK26741 de l'Institut national du diabète et des maladies digestives et rénales; et 17RT-0095 du programme de recherche sur les maladies liées au tabac de l'État de Californie. Nous remercions Michael Arends et Ruben Baler pour leur aide dans la préparation du papier.

Notes

DIVULGATION

Les auteurs ne déclarent aucun conflit d'intérêt.

Bibliographie

  • Aharonovich E, DS Hasin, Brooks AC, Liu X, Bisaga A, Nunes EV. Les déficits cognitifs prédisent une faible rétention du traitement chez les patients dépendants de la cocaïne. La drogue dépend de l'alcool. 2006;81: 313-322. [PubMed]
  • Ahmed SH, Kenny PJ, GF Koob, Markou A. Preuves neurobiologiques d'allostase hédonique associées à une augmentation de la consommation de cocaïne. Nat Neurosci. 2002;5: 625-626. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. 1998. Passage d'un apport modéré à un excès de drogue: modification du point de consigne hédonique Sciences 282298 – 300.300T: cette étude a montré que les rats ayant un accès prolongé à la cocaïne augmentaient l'ingestion et affichaient un comportement compatible avec une augmentation du point de consigne hédonique (récompense plus faible) du médicament. [PubMed]
  • Ahmed SH, Koob GF. Changements en réponse à un antagoniste de la dopamine chez des rats dont l'apport de cocaïne augmentait. Psychopharmacologie. 2004;172: 450-454. [PubMed]
  • Ahmed SH, Walker JR, Koob GF. Augmentation persistante de la motivation à prendre de l’héroïne chez le rat ayant des antécédents d’augmentation du taux de drogue. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 413-421. [PubMed]
  • Alheid GF, De Olmos JS, CA Beltramino. 1995. Amygdale et amygdale prolongéeDans: Paxinos G (ed).Le système nerveux du rat Presse académique: San Diego; 495 – 578.578.
  • Allen TJ, Moeller FG, Rhoades HM, DR Cherek. Impulsivité et antécédents de toxicomanie. La drogue dépend de l'alcool. 1998;50: 137-145. [PubMed]
  • American Psychiatric Association 1994. Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux4th edn.American Psychiatric Press: Washington, DC.
  • American Psychiatric Association 2000. Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux4th edn, révision de texteAmerican Psychiatric Press: Washington, DC.
  • Arroyo M, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Acquisition, maintien et rétablissement de l'auto-administration de cocaïne par voie intraveineuse selon un schéma de renforcement de second ordre chez le rat: effets des signaux conditionnés et de l'accès continu à la cocaïne. Psychopharmacologie. 1998;140: 331-344. [PubMed]
  • Baker DA, K McFarland, RW Lake, Shen H., Tang XC, Toda S. et al. Les neuroadaptations dans l'échange de cystine-glutamate sont à l'origine de la rechute de la cocaïne. Nat Neurosci. 2003;6: 743-749. [PubMed]
  • Baker TB, Morse E, Sherman JE. 1987. La motivation à consommer de la drogue: une analyse psychobiologique des pulsionsDans: River PC (ed).Alcool et comportement de dépendance(titre de la série: Symposium du Nebraska sur la motivation, vol 34) .University of Nebraska Press: Lincoln, NE; 257 – 323.323.
  • Baldwin HA, Rassnick S, Rivier J, Koob GF, Britton KT. L'antagoniste du CRF inverse la réponse «anxiogène» au retrait de l'éthanol chez le rat. Psychopharmacologie. 1991;103: 227-232. [PubMed]
  • Barr AM, Phillips AG. Retrait après exposition répétée à d-amphétamine diminue la réponse pour une solution de saccharose mesurée par un schéma de renforcement progressif. Psychopharmacologie. 1999;141: 99-106. [PubMed]
  • Belin D, Everitt BJ. 2008. Les habitudes de recherche de cocaïne dépendent de la connectivité série dépendant de la dopamine reliant le ventral au striatum dorsal Neuron 57432 – 441.441T: cette étude a montré que les interactions entre le striatum ventral et dorsal sont essentielles au développement d'un comportement compulsif de recherche de cocaïne. [PubMed]
  • Ben-Shahar O, Ahmed SH, Koob GF, Ettenberg A. Le passage d'une consommation de drogues contrôlée à une consommation compulsive est associé à une perte de sensibilisation. Cerveau Res. 2004;995: 46-54. [PubMed]
  • Bjork JM, Momenan R, Hommer DW. L'actualisation du retard est en corrélation avec les volumes proportionnels du cortex frontal latéral Biol Psychiatry. 2009;65: 710-713. [PubMed]
  • Bolla KI, Eldreth DA, Londres ED, Kiehl KA, Mouratidis M, Contoreggi C, et al. Dysfonctionnement du cortex orbitofrontal chez des toxicomanes abstinents prenant de la décision. Neuroimage. 2003;19: 1085-1094. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Bonci A, G Bernardi, P Grillner, Mercuri NB. Le neurone dopaminergique: maestro ou simple musicien dans l’orchestre de la dépendance. Tendances Pharmacol Sci. 2003;24: 172-177. [PubMed]
  • Boudreau AC, Wolf ME. La sensibilisation comportementale à la cocaïne est associée à une expression accrue de la surface du récepteur AMPA dans le noyau accumbens. J Neurosci. 2005;25: 9144-9151. [PubMed]
  • Briand LA, Flagel SB, Garcia-Fuster MJ, Watson SJ, Akil H., Sarter M. et al. Altérations persistantes de la fonction cognitive et des récepteurs D2 de la dopamine préfrontal après un accès prolongé, mais non limité, à la cocaïne auto-administrée. Neuropsychopharmacology. 2008a;33: 2969-2980. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Briand LA, Gross JP, Robinson TE. Reconnaissance d'objet avec facultés affaiblies à la suite du retrait prolongé de l'auto-administration de cocaïne à accès étendu. Neuroscience. 2008b;155: 1-6. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Caine SB, Heinrichs SC, Coffin VL, Koob GF. Effets de l'antagoniste de la dopamine D-1, SCH 23390, micro-injecté dans l'accumbens, l'amygdale ou le striatum sur l'auto-administration de cocaïne chez le rat. Cerveau Res. 1995;692: 47-56. [PubMed]
  • Caine SB, Humby T, Robbins TW, Everitt BJ. Effets comportementaux des stimulants psychomoteurs chez les rats présentant des lésions du dorsal ou du subiculum ventral: locomotion, auto-administration de cocaïne et inhibition du sursaut par prépulsion. Behav Neurosci. 2001;115: 880-894. [PubMed]
  • Caine SB, Thomsen M., Gabriel KI, Berkowitz JS, Or LH, Koob GF, et al. Absence d'auto-administration de cocaïne dans la dopamine D1 souris knock-out du récepteur. J Neurosci. 2007;27: 13140-13150. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Calu DJ, Stalnaker TA, Franz TM, T Singh, Shaham Y et Schoenbaum G. Le retrait de l'auto-administration de cocaïne entraîne des déficits durables de l'apprentissage par inversion orbitofrontal-dépendant chez le rat. Apprenez Mem. 2007;14: 325-328. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Canales JJ. Neurogenèse adulte et les souvenirs de la toxicomanie. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci. 2007;257: 261-270. [PubMed]
  • Chait LD. Effets renforçants et subjectifs du méthylphénidate chez l'homme. Comportement Pharmacol. 1994;5: 281-288. [PubMed]
  • Chao SZ, MA Ariano, DA Peterson, Wolf ME. La stimulation des récepteurs de la dopamine D1 augmente l'expression de la surface de GluR1 dans les neurones du noyau accumbens. J Neurochem. 2002;83: 704-712. [PubMed]
  • Chen BT, MS Bowers, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM et al. La cocaïne, mais pas la récompense naturelle, l’auto-administration ou la perfusion passive de cocaïne produit une LTP persistante dans la VTA. Neuron. 2008;59: 288-297. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Chen R, MR Tilley, Wei H, Zhou F, Zhou FM, Ching S, et al. La cocaïne supprimée récompense les souris avec un transporteur de dopamine insensible à la cocaïne. Proc Natl Acad Sci USA. 2006a;103: 9333-9338.
  • Chen SA, O'Dell L, Hoefer M, Greenwell TN, Zorrilla EP, Koob GF. 2006b. Accès illimité à l'auto-administration d'héroïne: marqueurs de motivation indépendants de la dépendance aux opiacés Neuropsychopharmacology 312692 – 2707.2707 (corrigendum: 31: 2802). [PubMed]
  • Childress AR, McLellan AT, Ehrman R, O'Brien CP. 1988. Réponses conditionnées de manière classique dans la dépendance aux opioïdes et à la cocaïne: un rôle dans la rechuteDans: Ray BA (ed).Facteurs d'apprentissage en toxicomanie(titre de la série: Monographie de recherche NIDA, vol 84). Institut national de lutte contre l'abus des drogues: Rockville, MD; 25 – 43.43.
  • Childress AR, Mozley PD, McElgin W., Fitzgerald, J., Reivich, M., O'Brien, CP. Activation limbique pendant le besoin impérieux de cocaïne. Am J Psychiatry. 1999;156: 11-18. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Clark L, Bechara A, H Damasio, MR Aitken, BJ Sahakian, TW Robbins. Effets différentiels des lésions du cortex préfrontal insulaires et ventromédiales sur la prise de décision à risque. Cerveau. 2008;131: 1311-1322. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Collins RJ, Semaines JR, Cooper MM, Bon PI, Russell RR. Prévision du risque d'abus de médicaments par auto-administration IV de rats. Psychopharmacologie. 1984;82: 6-13. [PubMed]
  • Conrad KL, Tseng KY, Uejima JL, Reimers JM, Heng LJ, Shaham Y et al. La formation de récepteurs AMPA dépourvus de GluR2 d'accumbens intervient dans l'incubation du besoin de cocaïne. Nature. 2008;454: 118-121. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Creese I, Iversen SD. Le rôle des systèmes dopaminergiques du cerveau antérieur dans le comportement stéréotypé induit par l'amphétamine chez le rat. Psychopharmacologie. 1974;39: 345-357.
  • Crow TJ. Neurones contenant des catécholamines et auto-stimulation électrique: 2. Une interprétation théorique et quelques implications psychiatriques. Psychol Med. 1973;3: 66-73. [PubMed]
  • de Witte P, Littleton J, P Parot, Koob G. Effets neuroprotecteurs et favorisant l'abstinence de l'acamprosate: élucidation du mécanisme d'action. Médicaments CNS. 2005;19: 517-537. [PubMed]
  • Delfs JM, Zhu Y, JP Druhan, Aston-Jones G. La noradrénaline dans le cerveau antérieur ventral est essentielle à l'aversion provoquée par le retrait aux opiacés. Nature. 2000;403: 430-434. [PubMed]
  • Deroche-Gamonet V, Belin D, Piazza PV. Preuve d'un comportement semblable à la dépendance chez le rat. Science. 2004;305: 1014-1017. [PubMed]
  • Dewey SL, Morgan AE, Ashby CR, Jr, Horan B, Kushner SA, Logan J, et al. Une nouvelle stratégie pour le traitement de la dépendance à la cocaïne. Synapse. 1998;30: 119-129. [PubMed]
  • Di Chiara G, Imperato A. Les médicaments dont abusent les humains augmentent préférentiellement les concentrations de dopamine synaptique dans le système mésolimbique de rats en mouvement libre. Proc Natl Acad Sci USA. 1988;85: 5274-5278.
  • Drevets WC, Gautier C, Price JC, DJ Kupfer, Kinahan PE, Grace AA, et al. La libération de dopamine induite par l'amphétamine dans le striatum ventral humain est corrélée à l'euphorie. Biol Psychiatry. 2001;49: 81-96. [PubMed]
  • Duncan E., W. Boshoven, K. Harenski, A. Fiallos, Tracy H., T Jovanovic et al. Une étude IRMf de l'interaction du stress et des signaux de la cocaïne sur le besoin de cocaïne chez les hommes dépendants de la cocaïne. Suis J Addict. 2007;16: 174-182. [PubMed]
  • Dyr W, Kostowski W. Preuve que l'amygdale est impliquée dans les effets inhibiteurs de 5-HT3 antagonistes des récepteurs de l'alcoolisme chez le rat. Alcool. 1995;12: 387-391. [PubMed]
  • Edwards S, Graham DL, Bachtell RK, Self DW. Tolérance spécifique à la région à la phosphorylation de la protéine dépendante de l'AMPc régulée par la cocaïne après une auto-administration chronique. Eur J Neurosci. 2007;25: 2201-2213. [PubMed]
  • Everitt BJ, Belin D, Economidou D, Y Pelloux, Dalley JW, Robbins TW. La revue. Les mécanismes neuronaux sous-jacents à la vulnérabilité à développer des habitudes de dépendance à la drogue et une dépendance Phil Trans Royal Soc Londres B Biol Sci. 2008;363: 3125-3135.
  • Everitt BJ, Robbins TW. 2005. Systèmes neuronaux de renforcement pour la toxicomanie: des actions aux habitudes en passant par la contrainte Nat Neurosci 81481–1489.1489(erratum: 9(7): 979). [PubMed]
  • Everitt BJ, Wolf ME. 2002. Dépendance aux stimulants psychomoteurs: perspective des systèmes neuronaux J Neurosci 223312–3320.3320(erratum: 22(16): 1a). [PubMed]
  • Ferrario CR, Gorny G, HS Crombag, Li Y, Kolb B, Robinson TE. Plasticité neuronale et comportementale associée à la transition d'une consommation de cocaïne contrôlée à une consommation accrue. Biol Psychiatry. 2005;58: 751-759. [PubMed]
  • Fowler JS, ND Volkow, Logan J, Alexoff D, Telang F, Wang GJ, et al. Absorption rapide et liaison durable de la méthamphétamine dans le cerveau humain: comparaison avec la cocaïne. Neuroimage. 2008;43: 756-763. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Franklin TR, Wang Z, Wang J, Sciortino N, Harper D, Li Y, et al. Activation limbique à la fumée de cigarette indépendante du sevrage à la nicotine: étude IRM de perfusion. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 2301-2309. [PubMed]
  • AS Freeman, Meltzer LT, Bunney BS. Propriétés d'allumage des neurones dopaminergiques de substance noire chez des rats en mouvement libre. Life Sci. 1985;36: 1983-1994. [PubMed]
  • Funk CK, O'Dell LE, Crawford EF, Koob GF. 2006. Le facteur de libération de corticotropine dans le noyau central de l'amygdale induit une auto-administration accrue d'éthanol chez des rats retirés, dépendants de l'éthanol J Neurosci 2611324 – 11332.11332T: cette étude a montré que le blocage des récepteurs du CRF dans la zone du noyau central de l'amygdale bloque l'augmentation de la consommation d'alcool associée à la dépendance, mais pas à l'alcool chez les animaux non dépendants. [PubMed]
  • Garavan H, Kaufman JN, Hester R. Effets aigus de la cocaïne sur la neurobiologie du contrôle cognitif. Phil Trans Royal Soc Londres B Biol Sci. 2008;363: 3267-3276.
  • George O, Ghozland S, MR Azar, P Cottone, EP Zorrilla, Parsons LH, et al. CRF-CRF1 l'activation du système intervient dans l'augmentation de l'auto-administration de nicotine induite par le retrait chez le rat dépendant de la nicotine. Proc Natl Acad Sci USA. 2007;104: 17198-17203.
  • George O, CD Mandyam, Wee S, Koob GF. Un accès étendu à l'auto-administration de cocaïne entraîne des troubles de la mémoire de travail persistants, dépendants du cortex préfrontal. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 2474-2482. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Gilpin NW, Koob GF. Vue d'ensemble: neurobiologie de la dépendance à l'alcool en mettant l'accent sur les mécanismes de motivation. Alcool res santé. 2008;31: 185-195. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Gilpin NW, Misra K, Koob GF. Le neuropeptide Y dans le noyau central de l'amygdale supprime les augmentations de la consommation d'alcool induites par la dépendance. Pharmacol Biochem Behav. 2008;90: 475-480. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Goldstein RZ, ND de Volkow. La toxicomanie et son fondement neurobiologique sous-jacent: preuves de neuro-imagerie pour l'implication du cortex frontal. Am J Psychiatry. 2002;159: 1642-1652. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Gonzalez D., J. Riba, JC Bouso, G. Gomez-Jarabo, MJ Barbanoj. Modèle d’utilisation et effets subjectifs de La Salvia divinorum parmi les utilisateurs de loisirs. La drogue dépend de l'alcool. 2006;85: 157-162. [PubMed]
  • Grace AA. Le modèle tonique / phasique de la régulation du système dopaminergique et ses implications pour la compréhension de l’alcoolisme et du besoin psychostimulant. Dépendance. 2000;95 (Suppl. 2: S119 – S128. [PubMed]
  • Grant BF, Dawson DA. Âge d'apparition de la drogue et association avec l'abus de drogue et la dépendance au DSM-IV: résultats de l'Enquête épidémiologique longitudinale nationale sur l'alcool. J Subst Abuse. 1998;10: 163-173. [PubMed]
  • Grant BF, DA Dawson, FS Stinson, SP Chou, MC Dufour, RP Pickering. Prévalence et tendances de l'abus d'alcool et de la dépendance à l'alcool du DSM-IV au cours du mois 12: États-Unis, 1991 – 1992 et 2001 – 2002. La drogue dépend de l'alcool. 2004;74: 223-234. [PubMed]
  • Grant S, Londres ED, DB Newlin, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, et al. Activation des circuits de mémoire lors du besoin impérieux de cocaïne. Proc Natl Acad Sci USA. 1996;93: 12040-12045.
  • Greenwell, TN, Funk, CK, Cottone, P, Richardson, HN, Chen, SA, Rice, K, et al. Les antagonistes des récepteurs du facteur 1 libérant de la corticotropine diminuent l'auto-administration de l'héroïne chez les rats à accès long, mais pas à court. Addict Biol. 2009;14: 130-143. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Main TH, Koob GF, Stinus L, Le Moal M. Propriétés aversives du blocage des récepteurs opiacés: évidence d'une médiation exclusivement centrale chez des rats naïfs et dépendants de la morphine. Cerveau Res. 1988;474: 364-368. [PubMed]
  • Hebb DO. 1972. Manuel de psychologie3rd edn.WB Saunders: Philadelphie.
  • Heilig M, Koob GF. Un rôle clé pour le facteur de libération de la corticotropine dans la dépendance à l'alcool. Tendances Neurosci. 2007;30: 399-406. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Heilig M, Koob GF, Ekman R, Britton KT. Facteur de libération de la corticotropine et neuropeptide Y: rôle dans l'intégration émotionnelle. Tendances Neurosci. 1994;17: 80-85. [PubMed]
  • Heimer L, Alheid G. 1991. Relier ensemble le puzzle de l'anatomie basale du cerveau antérieurDans: Napier TC, Kalivas PW, Hanin I (eds).Le cerveau antérieur basal: l'anatomie pour fonctionner(titre de la série: Les progrès de la médecine expérimentale et de la biologie, vol 295) .Plenum Press: New York; 1 – 42.42.
  • Heinrichs SC, Menzaghi F, Schulteis G, Koob GF, Stinus L. La suppression du facteur de libération de corticotropine dans l'amygdale atténue les conséquences aversives du sevrage de la morphine. Comportement Pharmacol. 1995;6: 74-80. [PubMed]
  • Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, Hermann D, Klein S, Grusser SM, et al. 2004. Corrélation entre les récepteurs de la dopamine D (2) dans le striatum ventral et traitement central des signaux liés à l'alcool et de l'état de manque Am J Psychiatry 1611783 – 1789.1789 (erratum: 161: 2344). [PubMed]
  • Hernandez G, S Hamdani, H Rajabi, K Conover, J Stewart, Arvanitogiannis A, et al. Stimulation enrichissante prolongée du faisceau cérébral antérieur du rat: conséquences neurochimiques et comportementales. Behav Neurosci. 2006;120: 888-904. [PubMed]
  • Le juge en chef Heyser, Roberts AJ, Schulteis G, Koob GF. L'administration centrale d'un antagoniste des opiacés diminue l'auto-administration orale d'éthanol chez le rat. Alcohol Clin Exp Res. 1999;23: 1468-1476. [PubMed]
  • Hill RT. 1970. Facilitation du renforcement conditionné en tant que mécanisme de stimulation psychomotriceDans: Coût E, Garattini S (eds).Amphétamines et composés apparentés Raven Press: New York; 781 – 795.795.
  • TS Hnasko, BN Sotak, RD Palmiter. La récompense de la morphine chez les souris déficientes en dopamine. Nature. 2005;438: 854-857. [PubMed]
  • Holland PC, Gallagher M. Amygdala - interactions frontales et espérance de récompense. Curr Opin Neurobiol. 2004;14: 148-155. [PubMed]
  • Hubner CB, Koob GF. Le pallidum ventral joue un rôle de médiateur dans l’auto-administration de cocaïne et d’héroïne chez le rat. Cerveau Res. 1990;508: 20-29. [PubMed]
  • Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Mécanismes neuronaux de la dépendance: rôle de l'apprentissage et de la mémoire liés aux récompenses. Annu Rev Neurosci. 2006;29: 565-598. [PubMed]
  • Hyytia P, Koob GF. L’antagonisme des récepteurs GABA-A chez l’amygdale élargie diminue l’auto-administration de l’éthanol chez le rat. Eur J Pharmacol. 1995;283: 151-159. [PubMed]
  • Ito R, Dalley JW, Robbins TW, Everitt BJ. Libération de dopamine dans le striatum dorsal lors du comportement de recherche de cocaïne sous le contrôle d'un signal associé à la drogue. J Neurosci. 2002;22: 6247-6253. [PubMed]
  • Jentsch JD, Olausson P, R de la Garza, II, Taylor JR. Dépréciation de l'apprentissage par inversion et de la persévérance de réponse après l'administration répétée et intermittente de cocaïne à des singes. Neuropsychopharmacology. 2002;26: 183-190. [PubMed]
  • Jones S, Bonci A. Plasticité synaptique et toxicomanie. Curr Opin Pharmacol. 2005;5: 20-25. [PubMed]
  • June HL, Foster KL, McKay PF, Seyoum R, Woods JE, Harvey SC et al. Les propriétés de renforcement de l'alcool sont véhiculées par les récepteurs GABA (A1) situés dans le pallidum ventral. Neuropsychopharmacology. 2003;28: 2124-2137. [PubMed]
  • Justinova Z, G Tanda, Redhi GH, SR Goldberg. Auto-administration de delta9-tétrahydrocannabinol (THC) par des singes écureuils naïfs du médicament. Psychopharmacologie. 2003;169: 135-140. [PubMed]
  • Kalivas PW. Systèmes de glutamate dans la dépendance à la cocaïne. Curr Opin Pharmacol. 2004;4: 23-29. [PubMed]
  • Kalivas PW, O'Brien C. La toxicomanie en tant que pathologie de la neuroplasticité par étapes. Neuropsychopharmacology. 2008;33: 166-180. [PubMed]
  • Kalivas PW, ND de Volkow. La base neurale de la dépendance: une pathologie de la motivation et du choix. Am J Psychiatry. 2005;162: 1403-1413. [PubMed]
  • Kauer JA, Malenka RC. Plasticité synaptique et addiction. Nat Rev Neurosci. 2007;8: 844-858. [PubMed]
  • Kelly PH, Iversen SD. Destruction sélective de neurones dopaminergiques mésolimbiques induite par 6-OHDA: suppression de l'activité locomotrice induite par les psychostimulants chez le rat. Eur J Pharmacol. 1976;40: 45-56. [PubMed]
  • Kenny PJ, SA Chen, O Kitamura, A Markou, GF Koob. Le retrait conditionné entraîne la consommation d'héroïne et diminue la sensibilité aux récompenses. J Neurosci. 2006;26: 5894-5900. [PubMed]
  • CD Kilts, Schweitzer JB, Quinn CK, ER brute, Faber TL, Muhammad F, et al. Activité neuronale liée au besoin de drogue dans la dépendance à la cocaïne. Arch Gen Psychiatry. 2001;58: 334-341. [PubMed]
  • Kitamura O, Wee S, Specio SE, Koob GF, Pulvirenti L. Escalade de l'auto-administration de méthamphétamine chez le rat: une fonction dose-effet. Psychopharmacologie. 2006;186: 48-53. [PubMed]
  • Koob GF. Drogues d'abus: anatomie, pharmacologie et fonction des voies de récompense. Tendances Pharmacol Sci. 1992;13: 177-184. [PubMed]
  • Koob GF. 2004. Vue allostatique de la motivation: implications pour la psychopathologieDans: Bevins RA, Bardo MT (eds).Facteurs de motivation dans l'étiologie de l'abus de drogues(titre de la série: Symposium du Nebraska sur la motivation, vol 50) .University of Nebraska Press: Lincoln, NE; 1 – 18.18.
  • Koob GF. Les circuits neuronaux de la dépendance: implications pour le traitement. Clin Neurosci Res. 2005;5: 89-101.
  • Koob GF. Un rôle pour les systèmes de stress cérébral dans la dépendance. Neuron. 2008;59: 11-34. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Koob GF. Substrats neurobiologiques pour le côté obscur de la compulsivité chez les toxicomanes. Neuropharmacologie. 2009a;56 (Suppl. 1: 18 – 31. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Koob GF. 2009b. Systèmes de stress cérébral dans l'amygdale et la dépendance Brain Res(dans la presse).
  • Koob GF, Everitt BJ, Robbins TW. 2008a. Récompense, motivation et dépendanceDans: Squire LG, Berg D, Bloom FE, Du Lac S, Ghosh A, Spitzer N (eds).Neuroscience fondamentale3rd edn.Academic Press: Amsterdam; 987 – 1016.1016.
  • Koob GF, Kandel D, ND de Volkow. 2008b. Physiopathologie de la dépendanceDans: Tasman A, Kay J, Juge Lieberman, Premier MB, Maj M (eds).Psychiatrie3rd edn, vol 1Wiley: Chichester; 354 – 378.378.
  • Koob GF, Kreek MJ. Stress, dérégulation des voies de récompense du médicament et transition vers la toxicomanie. Am J Psychiatry. 2007;164: 1149-1159. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. 1997. Toxicomanie: dérégulation homéostatique hédonique Sciences 27852 – 58.58T. Cet examen théorique soutenait que la toxicomanie impliquait une diminution de la dysrégulation homéostatique hédonique (dysrégulation de la fonction de récompense) entraînée à la fois par une activité réduite dans les voies de récompense et par le recrutement de systèmes de stress cérébral. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Dépendance à la drogue, dysrégulation de la récompense et allostase. Neuropsychopharmacology. 2001;24: 97-129. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. La plasticité des circuits neuronaux de récompense et le «côté obscur» de la toxicomanie. Nat Neurosci. 2005;8: 1442-1444. [PubMed]
  • Koob GF, Le Moal M. Neurobiologie de la toxicomanie. Presse académique: Londres; 2006.
  • Koob GF, Le Moal M. Addiction et le système anti-cerveau du cerveau. Annu Rev Psychol. 2008;59: 29-53. [PubMed]
  • Koob GF, Lloyd GK, Mason BJ. Développement de pharmacothérapies pour la toxicomanie: une approche Rosetta Stone. Nat Rev Drug Discov. 2009;8: 500-515. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Koob GF, Nestler EJ. La neurobiologie de la toxicomanie. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 1997;9: 482-497. [PubMed]
  • Kornetsky C, Bain G. 1990. Stimulation cérébrale: un modèle d'euphorie induite par un médicamentDans: Adler MW, Cowan A (eds).Test et évaluation des drogues d'abus(titre de la série: Méthodes modernes en pharmacologie, vol 6) .Wiley-Liss: New York; 211 – 231.231.
  • Kornetsky C, Esposito RU. Drogues euphorigènes: effets sur les voies de récompense du cerveau. Fed Proc. 1979;38: 2473-2476. [PubMed]
  • Kourrich S, PE Rothwell, Klug JR, Thomas MJ. L'expérience de la cocaïne contrôle la plasticité synaptique bidirectionnelle dans le noyau accumbens. J Neurosci. 2007;27: 7921-7928. [PubMed]
  • Kufahl P, Li Z, Risinger R, Rainey C, Piacentine L, Wu G, et al. L'espérance module les réponses du cerveau humain à la cocaïne aiguë: une étude d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle. Biol Psychiatry. 2008;63: 222-230. [PubMed]
  • DD Langleben, Ruparel K, Elman I, S Busch-Winokur, Pratiwadi R, J Loughead, et al. Effet aigu de la dose d'entretien à la méthadone sur la réponse FMRI du cerveau aux signaux liés à l'héroïne. Am J Psychiatry. 2008;165: 390-394. [PubMed]
  • LaRowe SD, Myrick H., S. Hedden, P. Mardikian, M. Saladin, A. McRae et autres. Le désir de cocaïne est-il réduit de N-acétylcystéine. Am J Psychiatry. 2007;164: 1115-1117. [PubMed]
  • Laviolette SR, Alexson TO, van der Kooy D. Les lésions du noyau pédonculaire de la tegmentale bloquent les effets gratifiants et révèlent les effets aversifs de la nicotine dans la région tégmentale ventrale. J Neurosci. 2002;22: 8653-8660. [PubMed]
  • Le Doux JE. Circuits d'émotion dans le cerveau. Annu Rev Neurosci. 2000;23: 155-184. [PubMed]
  • Le Moal M, Réseau dopaminergique mésocorticolimbique Simon H.: rôles fonctionnels et régulateurs. Physiol Rev. 1991;71: 155-234. [PubMed]
  • Lee JL. La reconsolidation de la mémoire favorise le renforcement des mémoires par un apprentissage supplémentaire. Nat Neurosci. 2008;11: 1264-1266. [PubMed]
  • Lee JL, Di Ciano P., Thomas KL, Everitt BJ. Le fait de perturber la reconsolidation des mémoires de drogues réduit le comportement de recherche de cocaïne Neuron. 2005;47: 795-801. [PubMed]
  • Li YQ, Li FQ, Wang XY, Wu P, Zhao M, Xu CM, et al. La voie de signalisation de la kinase régulée par le signal extracellulaire de l’amygdale centrale est essentielle à l’incubation du besoin impérieux de drogue. J Neurosci. 2008;28: 13248-13257. [PubMed]
  • Logan GD, RJ Schachar, Tannock R. Impulsivité et contrôle inhibiteur. Psychol Sci. 1997;8: 60-64.
  • Lu L, Koya E, H Zhai, Hope BT, Shaham Y. Rôle d'ERK dans la dépendance à la cocaïne. Tendances Neurosci. 2006;29: 695-703. [PubMed]
  • Madayag A, Lobner D, Kau KS, Mantsch JR, Abdulhameed O, Hearing M, et al. Répété N-administration d’acétylcystéine modifie les effets de la cocaïne sur la plasticité. J Neurosci. 2007;27: 13968-13976. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Maisonneuve IM, Ho A, Kreek MJ. L'administration chronique d'une `` frénésie '' de cocaïne modifie les taux extracellulaires basaux chez les rats mâles: un in vivo étude de microdialyse. J Pharmacol Ther Exp. 1995;272: 652-657. [PubMed]
  • Mameli-Engvall M, Evrard A, Pons S, Maskos U, Svensson TH, Changeux JP, et al. Contrôle hiérarchique des schémas de déclenchement des neurones dopaminergiques par les récepteurs nicotiniques. Neuron. 2006;50: 911-921. [PubMed]
  • Markou A, Kosten TR, Koob GF. Similitudes neurobiologiques dans la dépression et la toxicomanie: une hypothèse d’automédication. Neuropsychopharmacology. 1998;18: 135-174. [PubMed]
  • Martinez D, A Broft, RW Foltin, Slifstein M, DR Hwang, Huang Y, et al. 2004. Dépendance à la cocaïne et disponibilité du récepteur d2 dans les subdivisions fonctionnelles du striatum: relation avec le comportement de recherche de cocaïne Neuropsychopharmacology 291190 – 1202.1202 (erratum: 29: 1763). [PubMed]
  • Martinez D, Gil R, Slifstein M, Hwang DR, Huang Y, Perez A, et al. La dépendance à l'alcool est associée à une transmission atténuée de la dopamine dans le striatum ventral. Biol Psychiatry. 2005;58: 779-786. [PubMed]
  • Martinez D, Narendran R, RW Foltin, Slifstein M, DR Hwang, Broft A, et al. Libération de dopamine induite par les amphétamines: nettement atténuée par la dépendance à la cocaïne et prédictive du choix d'auto-administration de cocaïne. Am J Psychiatry. 2007;164: 622-629. [PubMed]
  • McBride WJ, Murphy JM, Ikemoto S. Localisation des mécanismes de renforcement du cerveau: auto-administration intracrânienne et études de conditionnement intracrânien. Behav Brain Res. 1999;101: 129-152. [PubMed]
  • McClernon FJ, Kozink RV, Lutz AM, Rose JE. L'abstinence au tabagisme liée à 24-h potentialise l'activation de l'IRM-BOLD pour les signaux de tabagisme dans le cortex cérébral et le striatum dorsal. Psychopharmacologie. 2009;204: 25-35. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. DeltaFosB: un commutateur moléculaire pour une adaptation à long terme dans le cerveau. Mol Brain Res. 2004;132: 146-154.
  • McFarland K, Kalivas PW. 2001. Les circuits médiatisant la réintégration du comportement de recherche de drogue induite par la cocaïne J Neurosci 218655 – 8663.8663T: cette étude a établi le rôle clé du circuit cortical dorsal cortex frontal nucleus accumbens-ventral dans la réintégration induite par la cocaïne. [PubMed]
  • McFarland K, Lapish CC, Kalivas PW. La libération de glutamate préfrontal dans le noyau du noyau accumbens est un moyen de rétablir le comportement de recherche de drogue induite par la cocaïne. J Neurosci. 2003;23: 3531-3537. [PubMed]
  • McGregor A, Roberts DCS. L'antagonisme dopaminergique au sein du noyau accumbens ou de l'amygdale produit des effets différentiels sur l'auto-administration de cocaïne par voie intraveineuse selon un schéma de renforcement à rapports fixes et progressifs. Cerveau Res. 1993;624: 245-252. [PubMed]
  • Melendez RI, Rodd ZA, McBride WJ, Murphy JM. Implication du système dopaminergique mésopallidal dans le renforcement à l'éthanol. Alcool. 2004;32: 137-144. [PubMed]
  • Melis M, Spiga S, Diana M. L'hypothèse de la toxicomanie de la dopamine: état hypodopaminergique. Int Rev Neurobiol. 2005;63: 101-154. [PubMed]
  • Milton AL, Lee JL, Everitt BJ. La reconsolidation des mémoires appétitives pour le renforcement à la fois naturel et médicamenteux dépend des récepteurs β-adrénergiques. Apprenez Mem. 2008;15: 88-92. [PubMed]
  • Miranda MI, RT LaLumiere, Buen TV, F Bermudez-Rattoni, McGaugh JL. Le blocage des récepteurs noradrénergiques dans l'amygdale basolatérale altère la mémoire gustative. Eur J Neurosci. 2003;18: 2605-2610. [PubMed]
  • Moeller FG, ES Barratt, DM Dougherty, JM Schmitz, AC Swann. Aspects psychiatriques de l'impulsivité. Am J Psychiatry. 2001;158: 1783-1793. [PubMed]
  • Moller C, L Wiklund, Sommer W, Thorsell A et Heilig M. Diminution de l'anxiété expérimentale et de la consommation volontaire d'éthanol chez le rat à la suite de lésions de l'amygdale centrale mais non basolatérale. Cerveau Res. 1997;760: 94-101. [PubMed]
  • Moussawi K, Pacchioni A, Moran M, Olive MF, Gass JT, Lavin A, et al. N-acétylcystéine annule la métaplasticité induite par la cocaïne. Nat Neurosci. 2009;12: 182-189. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Murray EA. L'amygdale, récompense et émotion. Tendances Cogn Sci. 2007;11: 489-497. [PubMed]
  • Naqvi NH, Bechara A. L'île cachée de la dépendance: l'insula. Tendances Neurosci. 2009;32: 56-67. [PubMed]
  • Naqvi NH, Rudrauf D, Damasio H, Bechara A. 2007. Les dommages causés à l'insula perturbent la dépendance à la cigarette Sciences 315531 – 534.534T: cette étude a montré que les dommages causés à l'insula chez les fumeurs étaient associés à la cessation du tabagisme, ce qui établissait un lien entre l'insula et la dépendance à la nicotine. [PubMed]
  • Nauta JH, Haymaker W. 1969. Noyaux hypothalamiques et connexions de fibresDans: Haymaker W, Anderson E, Nauta WJH (eds).L'hypothalamus Charles C Thomas: Springfield, IL; 136 – 209.209.
  • Nelson CL, Milovanovic M, Wetter JB, Ford KA, Wolf ME. La sensibilisation comportementale à l'amphétamine ne s'accompagne pas de modifications de l'expression de la surface du récepteur du glutamate dans le noyau accumbens du rat. J Neurochem. 2009;109: 35-51. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Nestler EJ. 2005. Y at-il une voie moléculaire commune pour la dépendance Nat Neurosci 81445 – 1449.1449T. Cette revue résume un ensemble de travaux caractérisant le rôle des changements moléculaires intervenant dans la transition de la prise de drogue à la toxicomanie, en mettant un accent particulier sur l’accumulation du facteur de transcription ΔFosB dans le noyau accumbens après une exposition chronique au médicament. [PubMed]
  • Neugebauer V, Li W, Bird GC, Han JS. L'amygdale et la douleur persistante. Neuroscientifique. 2004;10: 221-234. [PubMed]
  • O'Dell LE, Koob GF. Effet de privation de nicotine chez le rat avec accès intermittent de 23 h à l'auto-administration de nicotine par voie intraveineuse. Pharmacol Biochem Behav. 2007;86: 346-353. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Olds J, Milner P. Renforcement positif produit par une stimulation électrique de la zone septale et d'autres régions du cerveau de rat. J Comp Physiol Psychol. 1954;47: 419-427. [PubMed]
  • Orsini C, Koob GF, Pulvirenti L. L'agoniste partiel de la dopamine annule le sevrage de l'amphétamine chez le rat. Neuropsychopharmacology. 2001;25: 789-792. [PubMed]
  • Pierce RC, Bell K, Duffy P, Kalivas PW. La cocaïne répétée augmente la transmission excitatrice d'acides aminés dans le noyau accumbens uniquement chez les rats ayant développé une sensibilisation comportementale. J Neurosci. 1996;16: 1550-1560. [PubMed]
  • Pulvirenti L, Koob GF. Le lisuride réduit le retard psychomoteur lors du retrait de l'auto-administration chronique d'amphétamine par voie intraveineuse chez le rat. Neuropsychopharmacology. 1993;8: 213-218. [PubMed]
  • Rachlin H, Green L. Engagement, choix et maîtrise de soi. J Exp Anal Behav. 1972;17: 15-22. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Robbins TW. Relation entre les effets stimulants et stéréotypés des médicaments stimulants psychomoteurs. Nature. 1976;264: 57-59. [PubMed]
  • Roberts AJ, juge en chef Heyser, Cole M, Griffin P, Koob GF. Consommation excessive d'éthanol après des antécédents de dépendance: modèle animal d'allostase. Neuropsychopharmacology. 2000;22: 581-594. [PubMed]
  • Roberts DCS. 1992. Substrats neuronaux impliqués dans le renforcement de la cocaïne: le rôle des systèmes monoaminesDans: Lakoski JM, député de Galloway, White FJ (eds).Cocaïne: pharmacologie, physiologie et stratégies cliniques CRC Press: Boca Raton, FL; 73 – 90.90.
  • Robinson TE, Berridge KC. La base neuronale de la soif de drogue: une théorie de la toxicomanie incitative-sensibilisation. Brain Res Rev 1993;18: 247-291.
  • Robledo P, Koob GF. Deux zones de projection de noyau accumbens discrètes assurent la médiation différentielle de l'auto-administration de cocaïne chez le rat. Behav Brain Res. 1993;55: 159-166. [PubMed]
  • Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, et al. Auto-administration de cocaïne chez des souris knock-out transporteuses de dopamine. Nat Neurosci. 1998;1: 132-137. [PubMed]
  • Rossetti ZL, Hmaidan Y, Gessa GL. Inhibition marquée de la libération de dopamine mésolimbique: une caractéristique commune de l'abstinence d'éthanol, de morphine, de cocaïne et d'amphétamine chez le rat. Eur J Pharmacol. 1992;221: 227-234. [PubMed]
  • Russell MAH. 1976. Quelle est la dépendanceDans: Edwards G (ed).Drogues et pharmacodépendance Livres de Lexington: Lexington, MA; 182 – 187.187.
  • Saal D, Dong Y, Bonci A, RC Malenka. 2003. Les drogues d'abus et le stress déclenchent une adaptation synaptique commune dans les neurones à dopamine Neuron 37577 – 582.582 (erratum: 38: 359). [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Farrar A, Mingote SM. Fonctions liées à l'effort du noyau accumbens dopamine et des circuits associés du cerveau antérieur. Psychopharmacologie. 2007;191: 461-482. [PubMed]
  • Sanchis-Segura C, Spanagel R. Évaluation comportementale du renforcement de la drogue et des dépendances chez les rongeurs: un aperçu. Addict Biol. 2006;11: 2-38. [PubMed]
  • Sarnyai Z, Biro E, Gardi J, Vecsernyes M, Julesz J, Telegdy G. Le facteur de libération de corticotropine cérébrale médie le comportement «anxieux» induit par le sevrage de la cocaïne chez le rat. Cerveau Res. 1995;675: 89-97. [PubMed]
  • Schoenbaum G, député de Saddoris, Ramus SJ, Shaham Y et Setlow B. Des rats expérimentés en cocaïne présentent des déficits d'apprentissage dans une tâche sensible aux lésions du cortex orbitofrontal. Eur J Neurosci. 2004;19: 1997-2002. [PubMed]
  • Schulteis G, Ahmed SH, AC Morse, Koob GF, Everitt BJ. Conditionnement et sevrage aux opiacés: l'amygdale associe des stimuli neutres à l'agonie consistant à vaincre la toxicomanie. Nature. 2000;405: 1013-1014. [PubMed]
  • Schulteis G, Stinus L, Risbrough VB, Koob GF. La clonidine bloque l'acquisition mais pas l'expression du sevrage conditionné d'opiacés chez le rat. Neuropsychopharmacology. 1998;19: 406-416. [PubMed]
  • Schultz W. Plusieurs fonctions de la dopamine à différents moments. Annu Rev Neurosci. 2007;30: 259-288. [PubMed]
  • Shaham Y, U Shalev, Lu L, de Wit H., Stewart J. Le modèle de réintégration de la rechute de drogue: historique, méthodologie et principaux résultats. Psychopharmacologie. 2003;168: 3-20. [PubMed]
  • Shalev U, JW Grimm, Shaham Y. 2002. Neurobiologie de la rechute à la recherche d'héroïne et de cocaïne: un bilan Pharmacol Rev 541 – 42.42T Cette revue résume les circuits neuronaux associés aux rechutes induites par les médicaments, les signaux et les stress, déterminés à partir de travaux approfondis menés sur des modèles animaux. [PubMed]
  • Sharma A, Brody AL. in vivo imagerie cérébrale de l'exposition humaine à la nicotine et au tabac. Handb Exp Pharmacol. 2009;192: 145-171. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Shaw-Lutchman TZ, Barrot M., Wallace T, Gilden L., Zachariou V, Impey S. et al. Cartographie régionale et cellulaire de la transcription médiée par un élément de réponse à l'AMPc au cours du sevrage de la morphine précipitée par la naltrexone. J Neurosci. 2002;22: 3663-3672. [PubMed]
  • Solomon RL, Corbit JD. Une théorie de la motivation opposée au processus: 1. Dynamique temporelle de l'affect. Psychol Rev. 1974;81: 119-145. [PubMed]
  • Stein L. Effets et interactions de l'imipramine, de la chlorpromazine, de la réserpine et de l'amphétamine sur l'auto-stimulation: bases neurophysiologiques possibles de la dépression. Psychologie récente Adv Biol. 1962;4: 288-309. [PubMed]
  • Stinus L, M Cador, EP Zorrilla, Koob GF. Buprénorphine et un CRF1 antagoniste bloquent l'acquisition de l'aversion pour le lieu conditionné induite par le retrait des opiacés chez le rat. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 90-98. [PubMed]
  • Administration des services de toxicomanie et de santé mentale 2008. Résultats du sondage national 2007 sur la consommation de drogues et la santé: résultats nationaux(Bureau des statistiques appliquées, série NSDUH H-34, publication DHHS n ° SMA 08-4343). Rockville, MD.
  • Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, CA Schad, Whisler K, Simmons D, et al. La régulation à la hausse induite par l'extinction des récepteurs AMPA réduit le comportement de recherche de cocaïne. Nature. 2003;421: 70-75. [PubMed]
  • Tanda G, FE Pontieri, Di Chiara G. Cannabinoïde et activation de l'héroïne de la transmission de la dopamine mésolimbique par un1 mécanisme des récepteurs opioïdes. Science. 1997;276: 2048-2050. [PubMed]
  • Thorsell A, Rapunte-Canonigo V, O'Dell L, Chen SA, King A, Lekic D, et al. La surexpression de NPY amygdale induite par un vecteur viral inverse l'augmentation de la consommation d'alcool causée par des privations répétées chez les rats Wistar. Cerveau. 2007;130: 1330-1337. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Thorsell A, juge en chef Slawecki, Ehlers CL. Effets du neuropeptide Y et du facteur de libération de corticotropine sur la consommation d'éthanol chez le rat Wistar: interaction avec l'exposition chronique à l'éthanol. Behav Brain Res. 2005a;161: 133-140. [PubMed]
  • Thorsell A, juge en chef Slawecki, Ehlers CL. Effets du neuropeptide Y sur les comportements d'appétit et de consommation associés à la consommation d'alcool chez des rats Wistar ayant déjà été exposés à l'éthanol. Alcohol Clin Exp Res. 2005b;29: 584-590. [PubMed]
  • Tiffany ST, Carter BL, Singleton EG. Défis dans la manipulation, l'évaluation et l'interprétation des variables pertinentes de l'état de manque. Dépendance. 2000;95 (Suppl 2: s177 – s187. [PubMed]
  • Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon WA., Jr. Récompense cérébrale régulée par les sous-unités du récepteur AMPA dans la coque du noyau accumbens. J Neurosci. 2006;26: 11665-11669. [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC et al. Perturbation généralisée des schémas d’activation cérébrale à une tâche de la mémoire de travail pendant l’abstinence de cocaïne. Cerveau Res. 2007a;1171: 83-92. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Tomasi D, Goldstein RZ, Telang F, Maloney T, Alia-Klein N, Caparelli EC et al. Dysfonctionnement thalamo-cortical chez les drogués à la cocaïne: implications pour l’attention et la perception. Psychiatrie Res. 2007b;155: 189-201. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Tornatzky W, Miczek KA. Auto-administration de cocaïne «frénésie»: transition de la régulation comportementale et autonome vers la dysrégulation homéostatique chez le rat. Psychopharmacologie. 2000;148: 289-298. [PubMed]
  • Tucci S, Cheeta S, P Seth, Fichier SE. Antagoniste du facteur de libération de la corticotropine, αCRF hélicoïdal9-41, annule l’anxiété conditionnée mais non inconditionnée induite par la nicotine. Psychopharmacologie. 2003;167: 251-256. [PubMed]
  • Tzschentke TM. Mesurer la récompense avec le paradigme des préférences de lieu conditionné: examen complet des effets des médicaments, des progrès récents et des nouveaux problèmes. Prog Neurobiol. 1998;56: 613-672. [PubMed]
  • MA Ungless, Whistler JL, RC Malenka, Bonci A. Une seule exposition à la cocaïne in vivo induit une potentialisation à long terme des neurones dopaminergiques. Nature. 2001;411: 583-587. [PubMed]
  • Valdez GR, AJ Roberts, Chan K., H. Davis, Brennan M., EP Zorrilla, et al. Augmentation de l'auto-administration d'éthanol et comportement de type anxiété pendant le sevrage aigu et l'abstinence prolongée: régulation par le facteur de libération de corticotropine. Alcohol Clin Exp Res. 2002;26: 1494-1501. [PubMed]
  • LJ Vanderschuren, BJ Everitt. La recherche de drogue devient compulsive après une auto-administration prolongée de cocaïne. Science. 2004;305: 1017-1019. [PubMed]
  • Vezina P. Sensibilisation de la réactivité des neurones à dopamine du cerveau moyen et auto-administration de médicaments stimulants psychomoteurs. Neurosci Biobehav Rev. 2004;27: 827-839. [PubMed]
  • ND Volkow, L Chang, Wang GJ, Fowler JS, Ding YS, Sedler M, et al. 2001a. Faible concentration de récepteurs D2 de la dopamine dans le cerveau chez les consommateurs de méthamphétamine: association au métabolisme dans le cortex orbitofrontal Am J Psychiatry 1582015 – 2021.2021T: cette étude montre une association entre les diminutions de la fonction dopaminergique chez les toxicomanes et du cortex orbitofrontal, établissant un lien clé entre une activité striatale compromise et un dysfonctionnement orbitofrontal dans une dépendance. [PubMed]
  • ND de Volkow, JS Fowler, Wang GJ, Ding YS, Gatley SJ. Rôle de la dopamine dans les effets thérapeutiques et renforçants du méthylphénidate chez l'homme: résultats d'études d'imagerie. Eur Neuropsychopharmacol. 2002;12: 557-566. [PubMed]
  • ND de Volkow, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ, et al. La diminution de la disponibilité des récepteurs D2 de la dopamine est associée à une réduction du métabolisme frontal chez les consommateurs de cocaïne. Synapse. 1993;14: 169-177. [PubMed]
  • ND de Volkow, Fowler JS, Wang GJ. Le cerveau humain dépendant vu à la lumière des études d'imagerie: circuits cérébraux et stratégies de traitement. Neuropharmacologie. 2004a;47 (Suppl. 1: 3 – 13. [PubMed]
  • ND de Volkow, JS Fowler, GJ Wang, JM Swanson. Dopamine dans l’abus de drogues et la toxicomanie: résultats d’études par imagerie et implications pour le traitement. Mol Psychiatry. 2004b;9: 557-569. [PubMed]
  • ND Volkow, Gillespie H., N. Mullani, L. Tancredi, Grant C., Valentine A et al. Métabolisme du glucose dans le cerveau chez les consommateurs chroniques de marijuana au début et pendant l’intoxication par la marijuana. Psychiatrie Res. 1996a;67: 29-38. [PubMed]
  • Volkow ND, Swanson JM. Variables affectant l'utilisation clinique et l'abus de méthylphénidate dans le traitement du TDAH. Am J Psychiatry. 2003;160: 1909-1918. [PubMed]
  • ND Volkow, Wang G, JS Fowler, J Logan, M Gerasimov, L Maynard et al. Les doses thérapeutiques de méthylphénidate par voie orale augmentent considérablement la dopamine extracellulaire dans le cerveau humain. J Neurosci. 2001b;21: RC121. [PubMed]
  • ND de Volkow, Wang GJ, MW Fischman, RW Foltin, JS Fowler, Abumrad NN et al. Relation entre les effets subjectifs de la cocaïne et l’occupation du transporteur de dopamine. Nature. 1997a;386: 827-830. [PubMed]
  • ND de Volkow, Wang GJ, Fowler JS, Franceschi D., Thanos PK, Wong C. et al. Les cocaïnomanes montrent une réponse émoussée à l’intoxication alcoolique dans les régions du cerveau limbique. Life Sci. 2000;66: PL161 – PL167. [PubMed]
  • Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Gatley SJ, Ding YS, Logan J, et al. Relation entre l'occupation «élevée» induite par les psychostimulants et les transporteurs de dopamine. Proc Natl Acad Sci USA. 1996b;93: 10388-10392.
  • ND de Volkow, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Angrist B, Gatley SJ et al. Association de l'état de manque induit par le méthylphénidate avec des changements du métabolisme striato-orbitofrontal droit chez les cocaïnomanes: implications pour la toxicomanie. Am J Psychiatry. 1999;156: 19-26. [PubMed]
  • ND de Volkow, Wang GJ, Fowler JS, Hitzemann R, Gatley SJ, Dewey SS et al. Augmentation de la sensibilité aux benzodiazépines chez les sujets consommant de la cocaïne: étude PET. Am J Psychiatry. 1998;155: 200-206. [PubMed]
  • ND de Volkow, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Hitzemann R, et al. 1997b. Diminution de la réactivité dopaminergique striatale chez des sujets dépendant de la cocaïne et dépressifs Nature 386830–833.833 Cette étude utilisant la TEP a montré une diminution de la libération de dopamine dans le striatum et une diminution du «high» produit par le méthylphénidate, suggérant un système dopaminergique striatal compromis dans la dépendance. [PubMed]
  • ND de Volkow, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS et al. Activation du cortex préfrontal orbital et médial par le méthylphénidate chez les sujets dépendants à la cocaïne mais non chez les témoins: pertinence pour la dépendance. J Neurosci. 2005;25: 3932-3939. [PubMed]
  • ND de Volkow, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Zhu W, Maynard L, et al. L'attente améliore le métabolisme cérébral régional et les effets de renforcement des stimulants chez les cocaïnomanes. J Neurosci. 2003;23: 11461-11468. [PubMed]
  • ND de Volkow, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, et al. Indices de la cocaïne et dopamine dans le striatum dorsal: mécanisme du besoin impérieux de dépendance à la cocaïne. J Neurosci. 2006;26: 6583-6588. [PubMed]
  • ND de Volkow, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR, et al. L'augmentation de la dopamine dans le striatum ne provoque pas de besoin impérieux chez les consommateurs de cocaïne, à moins d'être associée à des signaux de cocaïne. Neuroimage. 2008a;39: 1266-1273. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • ND de Volkow, Wang GJ, F de Telang, JS Fowler, J Logan, Jayne M, et al. Diminution profonde de la libération de dopamine dans le striatum chez les alcooliques détoxifiés: possible atteinte orbitofrontale. J Neurosci. 2007;27: 12700-12706. [PubMed]
  • ND de Volkow, Wang GJ, F de Telang, JS Fowler, J Logan, C Wong et al. La privation de sommeil diminue la liaison de [11C] le raclopride en dopamine D2/D3 récepteurs dans le cerveau humain. J Neurosci. 2008b;28: 8454-8461. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Wang GJ, ND de Volkow, JS Fowler, J Logan, NN Abumrad, RJ Hitzemann et al. Disponibilité du récepteur D2 de la dopamine chez les sujets dépendants aux opiacés avant et après le sevrage précipité par la naloxone. Neuropsychopharmacology. 1997;16: 174-182. [PubMed]
  • Wang Z, Faith M, Patterson F, Tang K, Kerrin K, Wileyto EP, et al. Substrats neuronaux de l'appétit de cigarettes induit par l'abstinence chez les fumeurs chroniques. J Neurosci. 2007;27: 14035-14040. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Watkins SS, Stinus L, GF Koob, Markou A. Récompense et changements somatiques lors du sevrage précipité de la nicotine chez le rat: effets induits par la médiation centrale et périphérique. J Pharmacol Ther Exp. 2000;292: 1053-1064. [PubMed]
  • Wee S, Wang Z, Woolverton WL, Pulvirenti L, Koob GF. Effet de l'aripiprazole, un D partiel2 agoniste des récepteurs, en cas d’augmentation du taux d’auto-administration de méthamphétamine chez le rat à accès prolongé. Neuropsychopharmacology. 2007;32: 2238-2247. [Article gratuit PMC] [PubMed]
  • Wee S, Orio L, S Ghirmai, Cashman J, Koob GF. 2009. L'inhibition des récepteurs opioïdes kappa atténue la motivation accrue de la cocaïne chez les rats ayant un accès étendu à la cocaïne Psychopharmacologie(dans la presse).
  • Weiss F, R Ciccocioppo, L Parsons, Katner S, Liu X, EP Zorrilla, et al. 2001. Comportement compulsif de recherche de drogue et rechute: neuroadaptation, stress et facteurs de conditionnementDans: Quinones-Jenab V (ed).La base biologique de la dépendance à la cocaïne(titre de la série: Annales de l'Académie des sciences de New York, vol 937) Académie des Sciences de New York: New York; 1 – 26.26.
  • Weiss F, Markou A, Lorang MT, Koob GF. Les taux basaux de dopamine extracellulaire dans le noyau accumbens sont diminués pendant le sevrage de la cocaïne après une auto-administration à accès illimité. Cerveau Res. 1992;593: 314-318. [PubMed]
  • Weiss F, Parsons LH, Schulteis G, Hyytia P, Lorang MT, Bloom FE, et al. L’auto-administration d’éthanol rétablit les déficiences liées au sevrage de la libération de dopamine accumbal et de 5-hydroxytryptamine chez des rats dépendants. J Neurosci. 1996;16: 3474-3485. [PubMed]
  • NM blanc. Drogues addictives en tant que renforçateurs: actions partielles multiples sur les systèmes de mémoire. Dépendance. 1996;91: 921-949. [PubMed]
  • Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Les lésions excitotoxiques de l'amygdale basolatérale gênent l'acquisition du comportement de recherche de cocaïne selon un schéma de renforcement de second ordre. Psychopharmacologie. 1996;127: 213-224. [PubMed]
  • Wikler A. Étude psychodynamique d'un patient au cours d'une ré-addiction auto-régulée expérimentale à la morphine. Psychiatr Q. 1952;26: 270-293. [PubMed]
  • Sage RA. Théories de la récompense des catécholamines: un examen critique. Cerveau Res. 1978;152: 215-247. [PubMed]
  • Wolf ME. Dépendance: faire le lien entre les changements de comportement et la plasticité neuronale dans des voies spécifiques. Mol Intervent. 2002;2: 146-157.
  • Wolf ME, Sun X, S Mangiavacchi, Chao SZ. Stimulants psychomoteurs et plasticité neuronale. Neuropharmacologie. 2004;47 (Suppl. 1: 61 – 79. [PubMed]
  • Yao WD, RR Gainetdinov, MI Arbuckle, TD Sotnikova, Cyr M., Beaulieu JM, et al. Identification de PSD-95 en tant que régulateur de la plasticité comportementale et synaptique induite par la dopamine. Neuron. 2004;41: 625-638. [PubMed]
  • Yeomans J, Baptista M. Les récepteurs nicotiniques et muscariniques de la région du tegmental ventral contribuent à la stimulation de la stimulation cérébrale. Pharmacol Biochem Behav. 1997;57: 915-921. [PubMed]
  • Yin HH, SB Ostlund, BJ Knowlton, BW Balleine. Le rôle du striatum dorsomédial dans le conditionnement instrumental. Eur J Neurosci. 2005;22: 513-523. [PubMed]
  • Zubieta JK, DA Gorelick, R Stauffer, HT Ravert, RF Dannals, JJ Frost. L’augmentation de la liaison aux récepteurs opioïdes mu détectée par la TEP chez les hommes dépendants de la cocaïne est associée à une soif de cocaïne. Nat Med. 1996;2: 1225-1229. [PubMed]
  • Zubieta J, U Lombardi, S Minoshima, S Guthrie, Ni L, Ohl LE, et al. Effets régionaux de la nicotine sur le débit sanguin cérébral chez des fumeurs abstinents pendant la nuit. Biol Psychiatry. 2001;49: 906-913. [PubMed]