Neuroimagerie et prise de médicaments chez les primates. (2011)

ÉTUDE COMPLETE

Psychopharmacologie (Berl). 2011 Jul; 216 (2): 153-71. Epub 2011 Mar 1.

Murnane KS, Howell LL.

Abstract

Raisonnement

Les techniques de neuroimagerie ont conduit à des avancées significatives dans notre compréhension de la neurobiologie de la prise de drogue et du traitement de la toxicomanie chez l'homme. Les approches de neuroimagerie fournissent une approche translationnelle puissante pouvant lier les résultats obtenus chez l'homme et chez l'animal de laboratoire.

Objectif

Cette revue décrit l'utilité de la neuroimagerie dans la compréhension des fondements neurobiologiques de la prise de médicaments et documente la concordance étroite qui peut être obtenue entre les paramètres de neuroimagerie, neurochimiques et comportementaux.

Résultats

L'étude des interactions médicamenteuses avec les transporteurs de dopamine et de sérotonine in vivo a identifié des mécanismes d'action pharmacologiques associés à la responsabilité d'abus de stimulants. La neuroimagerie a identifié le système limbique étendu, y compris le cortex préfrontal et le cingulaire antérieur, comme étant des circuits neuronaux importants qui sous-tendent la prise de médicaments. La capacité d'effectuer des évaluations longitudinales intra-sujet de la chimie du cerveau et de la fonction neuronale a renforcé nos efforts pour documenter les modifications à long terme des récepteurs D2 de la dopamine, des transporteurs de monoamine et du métabolisme préfrontal attribuables à l'exposition chronique à un médicament. La dérégulation de la fonction dopaminergique et les changements métaboliques cérébraux dans les zones impliquées dans les circuits de récompense ont été liés au comportement de prise de drogue, à la déficience cognitive et à la réponse au traitement.

Conclusions

Les conceptions expérimentales utilisant la neuroimagerie devraient prendre en compte des déterminants bien documentés de la consommation de drogue, y compris des considérations pharmacocinétiques, l'historique du sujet et les variables environnementales. Parmi les problèmes méthodologiques à prendre en compte, citons les sondes moléculaires limitées, le manque de spécificité neurochimique dans les études d'activation du cerveau et l'influence potentielle des anesthésiques dans les études sur les animaux. Néanmoins, ces approches intégratives devraient avoir des implications importantes pour la compréhension du comportement de toxicomanie et le traitement de la toxicomanie.

Mots clés: TEP, IRMf, auto-administration, débit sanguin cérébral, métabolisme cérébral, dopamine, sérotonine, stimulants, cocaïne, primates non humains

Introduction

On sait depuis plus de 50 que le comportement de prise de médicaments peut être maintenu chez les animaux de laboratoire. Les premières études ont examiné les effets de la morphine chez les primates dépendants des opiacés (Laties 1986; Spragg 1940; Thompson et Schuster 1964). À ce moment-là, il était supposé qu'une dépendance physique était nécessaire pour maintenir la prise de médicaments chez les animaux de laboratoire et que la prise de médicaments était maintenue par le soulagement des symptômes de sevrage aversifs. Cependant, dans une étude novatrice, Deneau, Yanagita et Seevers (1969) documenté que les singes rhésus non dépendants de la drogue acquerraient une auto-administration persistante d'une variété de composés, y compris la morphine, la cocaïne, l'éthanol et la codéine. Cette première démonstration a été confirmée par la suite avec une grande variété de médicaments dans un large éventail de conditions. En outre, il a révolutionné la conceptualisation du comportement de prise de médicament chez les animaux de laboratoire, car il a démontré que la réduction ou l'élimination des symptômes de sevrage aversifs n'était pas nécessaire au maintien de la prise de médicament. De concert avec les résultats d’études portant sur le maintien du comportement lors de la distribution de nourriture ou la fin des stimuli aversifs (Kelleher et Morse 1968), l’auto-administration du médicament est devenue conceptuelle comme dérivant d’effets renforçants. Il est maintenant bien reconnu que le comportement de prise de drogue est déterminé par un ensemble de variables comprenant la dose, la pharmacocinétique et la neurochimie de la drogue, l’historique de l’organisme, les variables environnementales et les effets subjectifs liés à la drogue.

En combinaison avec la pharmacologie comportementale, les techniques de neuroimagerie non invasives ont permis des avancées significatives dans notre compréhension de la neurobiologie du comportement de prise de drogue et du traitement de la toxicomanie chez l'homme. Les approches de neuroimagerie ont la force distincte et inhabituelle d'utiliser la même technique chez les animaux de laboratoire et les sujets humains, ce qui permet une approche translationnelle puissante permettant de relier les résultats obtenus chez l'homme et les animaux de laboratoire. Les modèles animaux de laboratoire complètent la recherche sur l'homme en permettant des sujets initialement naïfs de drogue et des conceptions longitudinales, qui soutiennent la caractérisation des changements neurobiologiques intra-sujet associés à la consommation chronique de drogue. De plus, l’utilisation d’animaux de laboratoire permet des niveaux élevés de contrôle expérimental et des antécédents médicamenteux bien documentés, qui peuvent ne pas être aussi largement disponibles dans les études sur des sujets humains.

Des preuves considérables suggèrent que la neuroanatomie, les réactions aux médicaments et le comportement des primates non humains offrent des avantages distincts pour l’utilisation de la neuro-imagerie dans l’étude de la prise de drogues par rapport à d’autres modèles animaux de laboratoire. La structure organisationnelle et les connexions au sein des régions du cerveau jouant un rôle important dans la prise de drogue, telles que le striatum et le cortex préfrontal, peuvent présenter des caractéristiques propres aux primates (Haber 1986; Haber et Fudge 1997; Haber et Knutson 2010; Haber et McFarland 1999). Comme nous le verrons plus loin, la dopamine est un neurotransmetteur clé lors de la prise de médicaments, et il existe des différences prononcées dans les innervations corticales par les projections de dopamine entre les rongeurs et les primates (Berger et al. 1988; Haber et al. 2006). Comparés aux rongeurs, les primates non humains ressemblent davantage aux humains en ce qui concerne la pharmacocinétique et le métabolisme de plusieurs classes de médicaments, notamment le 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA) (Banks et al. 2007; Weerts et al. 2007). De plus, la distribution cérébrale des sondes d'imagerie présente une certaine hétérogénéité, même chez les primates, ce qui laisse penser que des différences plus importantes peuvent être rencontrées lorsque des comparaisons sont établies entre les ordres (Yokoyama et al. 2010). Enfin, les primates non humains présentent des comportements sociaux complexes qui offrent une occasion unique d’examiner l’influence de l’environnement sur le renforcement des effets de la drogue (Morgan et al. 2002; Nader et Czoty 2005; Nader et al. 2008).

À quelques exceptions près, les études de neuroimagerie chez les primates non humains ont eu recours à la tomographie par émission de positons (TEP), à la tomographie par émission de photons unique (SPECT) ou à l’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf). En conséquence, ces techniques seront au centre de la présente revue. Les chercheurs ont utilisé l'imagerie nucléaire avec PET et SPECT pour définir la plage posologique pertinente pour le comportement et la pharmacocinétique des médicaments présentant un risque d'abus élevé dans le cerveau des primates humains et non humains. Avec le développement de nouveaux radiotraceurs et l'amélioration de la résolution des systèmes d'imagerie, des techniques de médecine nucléaire ont également été utilisées pour caractériser la in vivo effets neurochimiques des drogues maltraitées, y compris les effets sur les récepteurs et les transporteurs des neurotransmetteurs. De plus, la documentation des conséquences neurobiologiques à long terme d’histoires de médicaments bien caractérisées a permis de mieux comprendre la pathologie et le traitement de la toxicomanie. Des progrès significatifs ont été réalisés dans l’étude des déterminants environnementaux du comportement de prise de médicaments par la médecine nucléaire et les techniques d’IRMf. En outre, ces techniques ont éclairé notre compréhension de la neurobiologie des effets subjectifs liés aux médicaments.

Imagerie Pharmacologique

Les techniques de neuroimagerie offrent une approche peu invasive pour comprendre les effets d'un médicament sur la fonction du système nerveux central (SNC) et les mécanismes neuronaux sous-jacents au comportement de prise de médicament. En imagerie TEP, les ligands d’intérêt sont radiomarqués avec des isotopes atomiques instables (voir Fowler et al. 2007; Phelps et Mazziotta 1985; Senda et al. 2002). Les détecteurs et les algorithmes informatiques cartographient la source et la concentration du radiotraceur. De nombreux radiotraceurs ont été développés pour être utilisés dans la neuro-imagerie par PET qui permettent in vivo mesure des plages de dose efficaces, de la pharmacocinétique du cerveau et de la neurochimie du cerveau. Un avantage important de l'imagerie TEP par rapport à d'autres approches est que les propriétés chimiques des radiotraceurs ne diffèrent pas substantiellement de celles du ligand non marqué, ce qui permet d'étudier la fonction avec des modifications minimes des propriétés pharmacologiques. SPECT est une approche associée qui utilise différents radiotraceurs qui émettent un seul photon. En raison de différences méthodologiques, l’imagerie SPECT a une sensibilité et une résolution inférieures à l’imagerie PET et est utilisée moins fréquemment.

En IRMf, la fonction est généralement étudiée à l'aide de champs magnétiques statiques puissants, de gradients magnétiques forts et évoluant rapidement, ainsi que de techniques de reconstruction de Fourier. Les études IRMf utilisant un contraste dépendant de la teneur en oxygène dans le sang (BOLD) sont les plus largement utilisées et déduisent des modifications de la fonction neuronale dues à des modifications physiologiques de l'hémodynamique et du métabolisme de l'oxygène (Fox 1988; Kwong 1992; Ogawa 1992). Par rapport aux TEP et aux SPECT, l'IRMf offre une résolution temporelle et spatiale supérieure pour la cartographie de l'activité cérébrale, permettant ainsi de mesurer plus précisément certains changements neurobiologiques résultant du comportement de prise de drogue. L'imagerie pharmacologique est simplement définie comme l'utilisation de techniques d'imagerie dans le contexte de l'administration d'un médicament. Elle a donc été utilisée pour étudier les effets aigus des médicaments d'abus. La grande majorité des recherches sur l'abus de drogues qui ont utilisé la neuro-imagerie chez les primates s'est concentrée sur la cocaïne et les stimulants apparentés. En conséquence, le présent examen portera sur les stimulants maltraités.

Pharmacokinetics

Les propriétés pharmacocinétiques d'un médicament sont un déterminant important du comportement de prise du médicament. En raison de la pharmacocinétique rapide de cette voie d'administration, le comportement de prise de médicament est généralement étudié chez les animaux de laboratoire par des perfusions intraveineuses de médicament en fonction du comportement de l'organisme. Un moyen simple et direct de réguler l’évolution du médicament consiste à modifier le débit de perfusion du médicament. Dans ces études, les modifications du débit de perfusion modifient considérablement le comportement de prise de médicament. Dans un exemple très illustratif, les singes rhésus ont eu accès à une auto-administration de cocaïne à différents taux de perfusion au cours de différentes sessions. Le comportement médicamenteux a diminué de façon monotone avec le ralentissement du débit de perfusion. De façon frappante, à la vitesse de perfusion la plus lente, une dose de cocaïne qui maintenait le même comportement en ce qui concerne la prise de drogues à d'autres vitesses de perfusion ne le faisait plus. En d’autres termes, à ce débit de perfusion, cette dose de cocaïne ne joue plus le rôle de renforçateur (Panlilio et al. 1998). Des résultats similaires ont été rapportés chez les deux singes (Woolverton et Wang 2004) et des sujets humains (Abreu et al. 2001; Marsch et al. 2001; Nelson et al. 2006).

Outre les études portant sur les altérations du débit de perfusion, la pharmacocinétique en tant que déterminant du comportement de prise de médicament a également été établie en comparant les effets de médicaments ayant un cours d’action intrinsèquement différent. À cette fin, plusieurs analogues de la cocaïne dérivés du phényltropane ont été mis au point et leurs effets neurochimiques et pharmacocinétiques varient. Lorsque les effets neurochimiques ont été comparés à la cocaïne mais que les variables pharmacocinétiques ont varié, les singes ont pris des médicaments auto-administrés avec des réactions plus lentes et des durées d'action plus longues que la cocaïne à des taux inférieurs à ceux de la cocaïne auto-administrée (Howell et al. 2007; Howell et al. 2000; Lindsey et al. 2004; Wilcox et al. 2002). La neuro-imagerie par PET de la biodistribution et de la cinétique des médicaments a permis de mieux comprendre le mécanisme d'action de la cocaïne et des stimulants associés. Une première étude portait sur la distribution de la liaison de la cocaïne dans le cerveau de babouins anesthésiés utilisant [11Cocaïne étiquetée C] (Fowler et al. 1989). La liaison à la cocaïne était hétérogène, mais montrait une certaine sélectivité pour les régions striatales riches en transporteurs de dopamine (DAT). La liaison à la cocaïne striatale a été inhibée par des prétraitements avec des doses pharmacologiques d’inhibiteurs de la cocaïne et de la DAT, mais non par des inhibiteurs du transporteur de la noradrénaline (NET) ou du transporteur de la sérotonine (SERT). Les comparaisons directes chez des sujets humains ont montré une distribution similaire de la liaison avec la concentration la plus élevée dans le striatum. Une étude ultérieure a mis en évidence un chevauchement important des distributions de liaison de [11Cocaïne et méthylphénidate marqués au C] (Volkow et al. 1995). Fait important, une relation directe a été établie entre les auto-déclarations de «forte» sur l'EVA induite par la cocaïne et l'évolution temporelle de l'absorption striatale (Volkow et al. 1997a). Une étude ultérieure a comparé les niveaux d'occupation du DAT par la cocaïne administrée via différents itinéraires (Volkow et al. 2000). Bien que des taux d’occupation du DAT similaires aient été obtenus pour toutes les voies d’administration, la cocaïne fumée avec le début d’action le plus rapide a induit une autodéclaration beaucoup plus importante d’autosurveillance que le taux de VAS est élevé par rapport à la cocaïne intranasale. effets de la cocaïne. Ensemble, ces études démontrent que la distribution cérébrale et la cinétique d'un médicament prédisent fortement les déterminants clés du comportement de prise de drogue, y compris les effets neurochimiques et subjectifs.

Récemment, la pharmacocinétique de la méthamphétamine dans le cerveau a été comparée à celle de la cocaïne chez des babouins anesthésiés en utilisant [11Méthamphétamine et (-) cocaïne marquées au C] (Fowler et al. 2007). Les résultats ont montré que la clairance plus lente de la méthamphétamine par rapport à la cocaïne avait probablement contribué à ses effets stimulants à long terme. Enfin, les effets renforçants de plusieurs analogues de la cocaïne ont été comparés à l’absorption dans le temps de la [11Médicaments marqués C] dans le putamen de singes rhésus éveillés (Kimmel et al. 2008). Les analogues de la cocaïne étaient auto-administrés de manière fiable, mais les taux de réponse étaient inférieurs à ceux maintenus par la cocaïne. Fait important, il y avait une nette tendance vers une relation inverse entre le temps nécessaire pour atteindre le pic d'absorption de [11Les médicaments marqués C] dans le putamen et le nombre maximal de perfusions intraveineuses reçues, de sorte que les médicaments à prise rapide produisent davantage de réponses que les médicaments à prise lente. Il y avait aussi une correspondance étroite entre l'évolution dans le temps de l'absorption du médicament par le cerveau et l'augmentation induite par le médicament de la dopamine extracellulaire chez le caudé (Czoty et al. 2002; Ginsburg et al. 2005; Kimmel et al. 2008; Kimmel et al. 2007). Ces études montrent clairement que les mesures PET de la biodistribution et de la cinétique prédisent directement la consommation de médicaments d'un médicament à l'autre et d'un sujet à l'autre. Cependant, comme ces études ont exclusivement examiné les effets des stimulants, il reste à déterminer si ces techniques s'avéreront aussi utiles si elles sont appliquées à d'autres classes de médicaments.

neurochimie

La neurochimie sous-jacente du médicament à l'étude est un autre déterminant important du comportement de prise de drogue. En règle générale, le neurotransmetteur dopamine est associé à un renforcement du comportement par divers stimuli. Dans l’une des études les plus citées sur les effets des stimulants psychomoteurs, une corrélation significative a été montrée entre la puissance d’une série d’analogues de la cocaïne auto-administrée et leurs affinités au DAT (Ritz et al. 1989). Cette étude a été étayée par d’autres recherches montrant que les inhibiteurs sélectifs de la DAT agissent en tant que renforçateurs positifs (Wilcox et al. 2002). Il est important de noter que ces données contrastent fortement avec les effets des inhibiteurs sélectifs du SERT ou du NET, car ces composés ne se sont pas auto-administrés par des animaux de laboratoire et ne présentent pas de risque d'abus appréciable (Howell 2008; Howell et Byrd 1995).

Chez les humains, conformément aux données recueillies sur les primates non humains, la dopamine a également été liée à la prise de drogue. Ces études ont principalement été menées à l'aide de la neuroimagerie et bon nombre des résultats concordent étroitement avec ceux d'études précliniques menées chez des primates non humains. Par exemple, parmi les sujets, les effets subjectifs de la cocaïne (Volkow et al. 1997a) ou méthylphénidate (Volkow et al. 1999b) en corrélation avec l'occupation du DAT. En conséquence, chez les primates non humains et humains, le système dopaminergique a été étroitement lié au comportement de prise de drogue. Cependant, il est important de noter que d'autres systèmes, en particulier les systèmes sérotoninergique et glutamatergique, peuvent également jouer un rôle clé dans le comportement de toxicomane (Bubar et Cunningham 2006; Howell et Murnane 2008; Kalivas et O'Brien 2008; Kalivas et Volkow 2005).

La neuroimagerie par TEP a été utilisée le plus souvent pour caractériser les interactions médicamenteuses avec des protéines cibles pouvant être liées à leurs effets comportementaux. Par exemple, l’imagerie TEP chez des singes rhésus avec le [18F] -FECNT, un radioligand sélectif pour DAT, a montré que FECNT marque un site de liaison sensible à la cocaïne. De plus, pour tenir compte de l’importance de la dose de drogue dans la prise de drogue, des doses de cocaïne produisant des taux élevés d’occupation du DAT étaient nécessaires pour que des effets comportementaux se manifestent (Votaw et al. 2002). De même, la relation entre les doses d’anesthésiques locaux générant une occupation significative du DAT et des effets renforçants a été évaluée chez le singe rhésus (Wilcox et al. 2005). Les doses de diméthocaïne qui ont maintenu les taux de réponse maximaux dans le cadre d'un traitement de deuxième ordre pour l'administration de médicaments par voie intraveineuse ont entraîné une occupation du DAT comprise entre 66 et 82%. Ces valeurs concordent fortement avec les résultats d'études d'imagerie PET humaine, qui ont montré que les taux d'occupation du DAT se situaient entre 60 – 77% pour les doses de cocaïne que les sujets ont rapportées comme étant enrichissantes (Volkow et al., 1997). Ils concordent également avec les données d'imagerie TEP chez les singes rhésus, qui ont révélé que les taux d'occupation de la DAT de cocaïne entre 65 et 76% maintiennent des taux de réponse optimaux (Wilcox et al. 2002).

Contrairement à la diméthocaïne, et compatible avec les rapports précédents d'effets de renforcement marginaux (Ford et Balster 1977; Johanson 1980; Wilcox et al. 1999; Woolverton 1995), la procaïne n’a pas réussi à maintenir l’auto-administration et a entraîné des taux d’occupation du DAT entre 10 – 41% (Wilcox et al. 2005). Cependant, quel que soit le médicament, in vivo la microdialyse a montré que les effets de renforcement et l'occupation du DAT étaient étroitement liés aux augmentations de dopamine extracellulaire induites par le médicament. Ces études illustrent le pouvoir de la TEP pour démasquer les mécanismes sous-jacents au comportement de prise de drogue, en particulier en ce qui concerne les transporteurs de monoamine, et soulignent l’utilité de la nature translationnelle de la TEP chez les primates non humains. Pour une illustration de la relation entre les déterminants connus de la prise de drogue et les résultats des études de neuroimagerie, voir: Tableau 1. Conformément à ces résultats, il a été récemment démontré que l'occupation du DAT par le méthylphénidate est hautement concordante entre les singes rhésus et les humains lorsque les concentrations sanguines du médicament sont équivalentes (Wilcox et al. 2008).

Tableau 1

Relation entre les déterminants connus du comportement de prise de drogue et les résultats d'études de neuroimagerie chez les primates non humains et les humains

La neuroimagerie TEP a également été utilisée pour étudier l'occupation des protéines par d'autres stimulants. Par exemple, jusqu'à récemment, le rôle du DAT dans les effets sur le comportement du modafinil, un agent favorisant la réactivation de suite, n'était pas bien documenté. Un certain nombre d’études cliniques suggérant que le modafinil puisse améliorer les résultats cliniques du traitement de la dépendance à la cocaïne, en accord avec l’importance des effets subjectifs liés à la prise de drogues, en réduisant les cas d’auto-déclaration de craving et d’euphorie induite par la cocaïne (Anderson et al. 2009; Dackis et al. 2005; Dackis et al. 2003; Hart et al. 2008) par le biais d’un mécanisme possible médiatisé par la DAT (Volkow et al. 2009; Zolkowska et al. 2009). À cette fin, une étude récente chez le singe rhésus a démontré que le in vivo Les effets du modafinil à la DAT sont similaires à ceux d'autres stimulants, tels que la cocaïne (Andersen et al. 2010). Le modafinil a induit des effets stimulants locomoteurs nocturnes et a été rétabli, répondant éteint précédemment maintenu par la cocaïne. Une dose efficace de modafinil a entraîné une occupation d'environ 60% DAT dans le striatum et une augmentation significative des taux de dopamine extracellulaire, comparables aux effets observés après les doses de cocaïne qui maintiennent de manière fiable l'auto-administration (Ito et al. 2002; Votaw et al. 2002; Wilcox et al. 2005; Wilcox et al. 2002). Conformément à ces résultats, Madras et ses collègues (2006) ont constaté que le modafinil (8.0 mg / kg) entraînait une occupation d'environ 54% DAT dans le striatum des babouins. De même, des doses cliniquement pertinentes de modafinil ont significativement augmenté les taux extracellulaires de dopamine en bloquant le DAT dans le cerveau humain (Volkow et al. 2009).

Les résultats obtenus avec la neuroimagerie fournissent des informations importantes sur le mécanisme d'action du modafinil et montrent des effets liés à la DAT de faible puissance chez les primates non humains qui pourraient être pertinents pour son utilisation abusive chez l'homme. En effet, des doses de modafinil considérablement plus élevées que la plage de doses cliniquement pertinentes maintiennent la prise du médicament chez le singe rhésus (1996 d'or et de balster) et les humains s'auto-administrent eux-mêmes à des taux plus élevés que le placebo dans certaines conditions de laboratoire (Stoops et al. 2005). Cependant, sa faible puissance à la DAT semble limiter l’auto-administration du modafinil chez les primates non humains (1996 d'or et de balster) et sa responsabilité d'abus chez l'homme (Jasinski 2000; Vosburg et al. 2010). Ces études démontrent collectivement le pouvoir de l’imagerie par TEP pour caractériser les effets des stimulants liés au transporteur et leur relation avec le comportement de prise de drogue.

Malgré des efforts considérables dirigés vers le développement de médicaments pour traiter l'abus de cocaïne, aucune pharmacothérapie efficace n'est actuellement utilisée en clinique. Compte tenu du rôle important du DAT dans la prise de drogues, le développement de composés ciblant le DAT représente une approche raisonnable pour le traitement pharmacologique de l'abus de cocaïne. Une série d'études a été menée chez des primates non humains qui ont évalué l'efficacité des inhibiteurs de DAT pour réduire l'auto-administration de cocaïne. La neuroimagerie TEP a quantifié l'occupation du DAT à des doses adaptées au comportement, a caractérisé l'évolution temporelle de l'absorption du médicament dans le cerveau et a documenté les changements induits par le médicament dans le flux sanguin cérébral comme modèle d'activation cérébrale. Les inhibiteurs sélectifs du DAT se sont avérés efficaces pour réduire la prise de cocaïne, mais seulement à des niveaux élevés (> 70%) d'occupation du DAT. Par exemple, des doses efficaces de l'inhibiteur sélectif du DAT RTI-113, qui réduisait en fonction de la dose la réponse à la cocaïne maintenue, a produit des taux d'occupation de DAT compris entre 72 et 84% (Wilcox et al., 2002). Des résultats similaires ont été observés avec d'autres inhibiteurs sélectifs du DAT, notamment le phényltropane RTI-177 et le phénylpipérazine GBR 12909 (Lindsey et al. 2004).

Les inhibiteurs sélectifs du transporteur de la sérotonine (SERT) ont également été efficaces pour réduire la prise de cocaïne et ont bloqué l’activation cérébrale induite par la cocaïne et l’augmentation de la dopamine extracellulaire (Czoty et al. 2002; Howell et al. 2002; Howell et Wilcox 2002). De même, un inhibiteur à action mixte du DAT et du SERT, RTI-112, a considérablement réduit l'auto-administration de cocaïne par les singes rhésus à des doses produisant des taux d'occupation du DAT inférieurs à la limite de détection (Lindsey et al., 2004). En outre, la co-administration de la fluoxétine ou du citalopram, inhibiteurs sélectifs de la SERT, et de l'inhibiteur sélectif de la DAT, RTI-336, a entraîné des réductions de l'auto-administration de cocaïne plus importantes que celles de RTI-336 seul, même à des taux comparables d'occupation du DAT par RTI-336Howell et al. 2007). Semblable à la suppression des augmentations de la réponse opérante induite par les stimulants et à l'importance de la neurochimie dans la détermination du comportement de prise de drogue, il semble que les effets sérotoninergiques renforcent la suppression de l'auto-administration de cocaïne par les inhibiteurs de la DAT.

La compétition entre les ligands radiomarqués et les neurotransmetteurs endogènes constitue un moyen alternatif d’évaluer les déterminants neurochimiques de la prise de drogue. Plus précisément, cette technique constitue un moyen efficace d’évaluer les modifications induites par le médicament des concentrations de neurotransmetteurs extracellulaires. in vivo (voir Laruelle 2000). Par exemple, l’imagerie SPECT avec le ligand du récepteur de la dopamine D2 [123L'iodobenzamide marqué au I] (IBZM) chez des babouins et des singes rhésus a documenté le déplacement de la liaison induit par l'amphétamine, apparemment en raison de l'élévation induite par le médicament de la dopamine extracellulaire (Innis et al. 1992). Après administration de méthamphétamine, il existait une corrélation positive entre la réduction de la liaison du récepteur D2 chez le babouin et la libération maximale de dopamine mesurée par microdialyse chez des singes Vervet (Laruelle et al. 1997). De plus, un prétraitement avec un inhibiteur de la synthèse de la dopamine, l’alpha-méthyl-paratyrosine, une augmentation atténuée de la dopamine extracellulaire induite par l’amphétamine et un déplacement de la liaison du récepteur D2 confirmaient que ce dernier effet était induit par la libération de dopamine.

TEP neuro-imagerie avec [18Le fluoroclébopride (FCP) marqué au F] en tant que ligand réversible du récepteur D2 est caractérisé par la libération de dopamine induite par un stimulant chez les singes rhésus (Mach et al. 1997). L'administration intraveineuse de cocaïne, d'amphétamine, de méthylphénidate et de méthamphétamine a augmenté les taux d'élimination du FCP par les ganglions de la base, ce qui correspond à la capacité de chaque médicament à augmenter le taux de dopamine extracellulaire. [11Études sur le raclopride marquées au C] chez le babouin (Dewey et al. 1992; Villemagne et al. 1998; Volkow et al. 1999a) et [18Études sur le fallypride marquées au F] chez des singes rhésus (Mukherjee et al. 1997) ont démontré que ces effets peuvent être démontrés avec plusieurs radioligands et plusieurs espèces de primates. En tant que tel, le déplacement induit par le médicament de la liaison de radioligand est un outil important pour étudier le rôle de in vivo neurochimie dans le comportement de prise de drogue. Cependant, il est important de noter que le mécanisme d’action du médicament, l’affinité relative du radioligand et du neurotransmetteur endogène, la densité protéique dans des régions cérébrales spécifiques et les interactions directes entre le médicament et ses métabolites avec la protéine cible sont autant de facteurs importants à prendre en compte. influencer le résultat et l'interprétation de in vivo études de déplacement.

L'imagerie par TEP a également été utilisée chez les primates non humains pour examiner la pharmacologie des récepteurs influençant la libération de dopamine. Dans une étude, le prétraitement avec l'antagoniste du récepteur mGluR1, 2-méthyl-6- (phényléthynyl) pyridine (MPEP), atténue la libération de dopamine par la méthamphétamine, mesurée par [11MNPA étiqueté C] (Tokunaga et al. 2009). De même, l'agoniste de mGluR2, LY354740, a potentialisé la libération de dopamine induite par l'amphétamine, mesurée par [11Le raclopride marqué C] (van Berckel et al. 2006). Comme dans les études sur la biodistribution, le déplacement des radiotraceurs par les augmentations des niveaux de neurotransmetteurs induites par le médicament peut être utilisé pour étudier l'évolution de l'action du médicament au cours du temps (Narendran et al. 2007). En outre, l’importance de l’efficacité intrinsèque des radioligands de PET a récemment été reconnue. Par exemple, le radioligand MNPA, agoniste du récepteur D2, est plus sensible que le raclopride du radioligand antagoniste de D2 aux augmentations des taux de dopamine induites par l’amphétamine (Sénèque et al. 2006). Ceci est compatible avec avant in vitro travail de liaison par compétition montrant que les agonistes ont une affinité apparente plus élevée pour les récepteurs marqués avec des radioligands d’agoniste que les radioligands antagonistes (Sleight et al. 1996). À l'avenir, une meilleure compréhension de ces facteurs pharmacodynamiques et pharmacocinétiques devrait permettre de mieux comprendre les mécanismes neuronaux à l'origine du comportement de prise de médicaments.

Neurocircuitry

La mesure non invasive du débit sanguin cérébral avec la neuroimagerie et la TEP [15L’eau] fournit un moyen utile de caractériser les modifications aiguës de l’activité cérébrale induites par un médicament. Par exemple, des modifications fonctionnelles du débit sanguin cérébral au moyen de l'imagerie TEP ont été déterminées chez des singes rhésus éveillés n'ayant jamais pris de médicament après une administration aiguë de cocaïne par voie intraveineuse (Howell et al. 2001; Howell et al. 2002). Dans ces études, les cartes d'activation cérébrale normalisées en fonction du flux global montraient une activation prédominante du cortex préfrontal induite par la cocaïne, en particulier dorsolatérale. Il est important de noter que la même dose d’alaproclate, un inhibiteur sélectif de la SERT, atténuait les effets d’activation cérébrale, l’augmentation de la dopamine striatale induite par le médicament et l’auto-administration de cocaïne (Czoty et al. 2002; Howell et al. 2002). Par conséquent, il y avait une étroite concordance entre in vivo mesures de prise de drogue, neurochimie et imagerie fonctionnelle.

Une étude plus récente a été la première à utiliser l'imagerie par TEP avec [15O] water afin de documenter les modifications aiguës de l'activité cérébrale induites par la cocaïne lors de l'auto-administration de cocaïne chez des primates non humains (Howell et al. 2010). La zone d'activation majeure comprenait le cortex cingulaire antérieur, une région associée au système limbique étendu. En outre, à l'instar des études faisant état de réactions conditionnées aux stimuli environnementaux associés au médicament chez l'homme, les stimuli associés au médicament ont augmenté le flux sanguin cérébral régional dans le cortex préfrontal dorsomédial, indiquant une activation corticale robuste. Conforme à une littérature bien établie faisant état de différences à la fois quantitatives et qualitatives dans la réponse à la cocaïne, selon que la drogue est administrée de manière passive ou auto-administrée (Dworkin et al. 1995; Hemby et al. 1997), ces résultats documentent des différences qualitatives dans le schéma d’activation cérébrale induite par la cocaïne lors de l’administration de médicament par contingent ou non. Conformément également à cette littérature, les effets sur le métabolisme cérébral de la cocaïne auto-administrée chez des singes rhésus ont été déterminés par autoradiographie 2DG (Porrino et al. 2002) différaient qualitativement des résultats obtenus lors d'expériences antérieures utilisant l'administration non contingente de médicaments à des singes naïfs de médicaments (Lyons et al. 1996). Ces études soulignent l’importance des modèles précliniques qui intègrent la prise volontaire de médicaments et fournissent des informations importantes sur le circuit neurologique du comportement de prise de médicaments.

Récemment, la mise en œuvre d’une IRMf pharmacologique visant à étudier les circuits neuronaux de la prise de médicaments chez les primates non humains a donné de bons résultats (Brevard et al. 2006; Jenkins et al. 2004; Murnane et Howell 2010). Des expériences sur des singes cynomolgus anesthésiés ont utilisé une technique de nanoparticules d’oxyde de fer (IRON) pour mesurer les modifications du volume sanguin cérébral relatif après l’administration intraveineuse aiguë d’amphétamine (Jenkins et al. 2004). L'amphétamine a provoqué des changements marqués dans le rCBV dans les zones à forte densité de récepteurs de la dopamine ainsi que dans les circuits associés. Les plus fortes augmentations de rBBV ont été observées dans le thalamus parafasciculaire, le noyau accumbens, le putamen, le caudé, la substantia nigra et la région tégmentale ventrale.

Pour éliminer les effets confondants des anesthésiques, d'autres travaux ambitieux ont tenté d'étendre ces découvertes en déterminant la neurocirculation de la prise de drogue chez des primates non humains éveillés. Cependant, la réalisation de l'imagerie IRMf chez des animaux éveillés présente des défis importants, car elle est intrinsèquement plus sensible au mouvement du sujet que l'imagerie PET et nécessite un équipement de contrainte entièrement constitué de matériaux non ferreux. Malgré ces difficultés, l'IRMf devrait s'avérer très efficace pour caractériser les modifications de l'activité cérébrale induites par les médicaments au niveau des systèmes. En effet, semblable à ses effets neurochimiques (Baumann et al. 2008; Murnane et al. 2010), une étude récente a montré que les régions cérébrales activées par la MDMA correspondaient aux profils d'innervation des voies de la dopamine mésolimbique et mésocorticale et des voies sérotoninergiques d'origine raphé (Brevard et al. 2006). Pour étayer ces conclusions, les données préliminaires de notre laboratoire utilisant l’IRMf chez le singe rhésus ont montré un schéma complexe comparable d’activités cérébrales activatrices engendrées par la MDMA, avec des éléments d’activation dopaminergique et sérotoninergique (Figure 1). Ensemble, les résultats indiquent que des stimulants dotés de mécanismes d'action variés peuvent induire chacun un profil unique d'effets sur l'activité cérébrale. La comparaison de ces profils uniques aux différences d’auto-administration de médicaments permettrait une meilleure conceptualisation du circuit neuronal du comportement de prise de médicaments.

Figure 1

Le panneau de gauche montre les régions qui reçoivent des innervations à la fois par la dopamine et la sérotonine (en bleu), les régions qui reçoivent des innervations par la sérotonine mais peu d'innervation de la dopamine (en vert) et les régions qui contiennent les corps cellulaires de dopamine et de sérotonine. ...

Les effets aigus des stimulants sur le débit sanguin cérébral et le métabolisme cérébral ont été examinés chez des sujets humains, souvent chez ceux cherchant à définir les bases neuronales de l'euphorie induite par un médicament en tant que déterminant de la prise d'un médicament. L’activation du cingulum antérieur a été observée en réponse à l’administration aiguë de cocaïne et de stimulants apparentés (Breiter et al. 1997; Volkow et al. 1999c) et les signaux environnementaux liés à la cocaïne (Childress et al. 1999; Kilts et al. 2001; Maas et al. 1998; Wexler et al. 2001). De plus, une activation du cortex préfrontal dorsolatéral a également été observée en réponse à la cocaïne (Kufahl et al. 2005) et de la cocaïne (Grant et al. 1996; Maas et al. 1998). L'administration intraveineuse de méthylphénidate à des sujets normaux a entraîné des modifications variables du métabolisme cérébral (Volkow et al. 1997b). Les sujets ayant une disponibilité plus élevée de récepteurs D2 de la dopamine avaient tendance à montrer un métabolisme accru, tandis que ceux ayant une disponibilité plus faible de D2 avaient tendance à montrer un métabolisme réduit. Des résultats similaires ont été observés chez des consommateurs de cocaïne, chez qui une augmentation du métabolisme induite par le méthylphénidate dans le cortex orbitofrontal droit et le striatum droit était associée à un besoin impérieux de drogue (Volkow et al. 1999c). D'autres chercheurs ont rapporté que l'administration aiguë de cocaïne augmentait le débit sanguin cérébral principalement dans les régions frontale et pariétale (Mathew et al. 1996).

Ces effets régionaux soulignent le rôle important d'un circuit intégré dans le contexte de la dépendance à la cocaïne. Le cingulaire antérieur, qui fait partie du système limbique étendu, est anatomiquement lié au cortex préfrontal et au noyau accumbens et remplit diverses fonctions, notamment l'intégration de l'humeur et de la cognition (Devinsky et al. 1995; Vogt et al. 1992). Les cortex préfrontal dorsolatéraux et dorsomédiens sont activés lors de l'exécution de diverses tâches cognitives nécessitant une mémoire de travail ou un comportement orienté vers un objectif (Fuster 1997). Par conséquent, il est évident que les effets de la cocaïne s'étendent au-delà du système limbique pour toucher les zones du cerveau sous-jacentes aux processus cognitifs complexes.

Il est bien documenté que des variables environnementales telles que les signaux associés à la cocaïne peuvent effectivement déclencher des réponses physiologiques et des auto-déclarations de soif de cocaïne et de sevrage à la cocaïne (Ehrman et al. 1992). Un mécanisme potentiel pour cette découverte est la libération de dopamine induite par le signal dans le striatum dorsal (Volkow et al. 2006). À l’appui de cette affirmation, d’autres ont signalé une libération conditionnée de dopamine dans le striatum ventral en réponse à des signaux amphétaminiques (Boileau et al. 2007). Fait intéressant, l’administration orale de méthylphénidate à des utilisateurs de cocaïne a entraîné une augmentation significative de la dopamine dans le striatum, mesurée par le déplacement du raclopride C11, mais n’a provoqué un état de manque que si les sujets étaient exposés simultanément à des signaux de cocaïne (Volkow et al. 2008). De même, il a été démontré que les signaux associés aux médicaments modulent les effets métaboliques des stimulants sur le cerveau chez les consommateurs de cocaïne. Dans une étude, les effets métaboliques du méthylphénidate sur le cerveau ont été amplifiés chez les consommateurs de cocaïne lorsque le méthylphénidate était administré en présence de signaux associés au méthylphénidate (Volkow et al. 2003). Les augmentations d’indications «élevées» induites par les médicaments étaient également plus importantes lorsque les sujets recevaient du méthylphénidate en présence de signaux associés au méthylphénidate, et les mesures d’autodéclaration étaient en corrélation significative avec les effets métaboliques cérébraux. Des résultats similaires ont été rapportés chez des sujets qui avaient une expérience minimale des médicaments stimulants (Volkow et al. 2006). En conséquence, la neuroimagerie constitue un moyen important d’évaluer les mécanismes qui interviennent dans la modulation de la prise de drogues par des stimuli environnementaux.

Dans le cadre d’autres travaux évaluant le rôle des variables environnementales dans la consommation de drogues, les chercheurs ont utilisé l’IRMf pour comparer les circuits neuronaux activés par la présentation de stimuli neutres associés à la cocaïne chez l’homme ayant des antécédents d’abus de crack. Les stimuli associés à la cocaïne ont activé le cingulaire antérieur et le cortex préfrontal, et les niveaux d'activité dans ces régions ont préditMaas et al. 1998). Une étude plus étroitement contrôlée a comparé les effets de la visualisation de stimuli associés à la cocaïne, de scènes de nature en plein air et de contenus sexuellement explicites à la fois chez les consommateurs de cocaïne et les sujets témoins normaux (Garavan et al. 2000). Les régions cérébrales particulièrement pertinentes pour la médiation du traitement des signaux de drogue et de la soif de signaux de maltraitance ont été définies de manière opérationnelle comme celles montrant une activation nettement plus grande lorsque les consommateurs de cocaïne visionnaient des stimuli associés à la cocaïne que lorsqu'ils visionnaient des scènes de nature ou des scènes sexuellement explicites, et une activation nettement plus grande lorsque les consommateurs de cocaïne en voyaient les stimuli associés à la cocaïne que lorsque les sujets témoins normaux regardaient les stimuli associés à la cocaïne. Dans l'ensemble du cerveau, le cingulaire antérieur, le lobe pariétal et le caudé étaient les seules régions identifiées à l'aide de ces critères comme étant spécifiquement impliquées dans le traitement des signaux associés à la cocaïne et éventuellement à un état de manque corrigé. Fait important, le cingulaire antérieur a été impliqué dans la cognition, y compris dans la prise de décision (Walton et al. 2007). Des travaux ultérieurs ont examiné la relation entre l'activation cérébrale induite par des indices chez des sujets dépendants de la cocaïne mais abstinents et une rechute ultérieure à l'abus de cocaïne (Kosten et al. 2006). Dans cette étude, l'activation cérébrale dans les domaines du traitement sensoriel, moteur et cognitif-émotionnel était très prédictive des rechutes ultérieures et était significativement plus prédictive de la rechute que des rapports subjectifs du besoin impérieux, soutenant l'utilisation de la neuroimagerie fonctionnelle comme outil de développement de médicaments.

Conséquences à long terme de la consommation de drogue

neurochimie

La neuroimagerie fonctionnelle présente l’avantage majeur de pouvoir utiliser des conceptions longitudinales qui impliquent des mesures répétées sur de longues périodes. Cette approche a été utilisée efficacement chez les primates non humains pour caractériser les modifications transitoires et durables de la chimie du cerveau associées à la prise de drogue. Par exemple, des études d'imagerie TEP ont été menées chez des singes cynomolgus hébergés socialement afin de caractériser les effets de l'exposition chronique à la cocaïne chez les individus dominants et subordonnés. Bien que les singes dominants présentent initialement une disponibilité plus élevée du récepteur D2 (Grant et al. 1998; Morgan et al. 2002), l'exposition chronique à la cocaïne auto-administrée a entraîné des taux de D2 non significativement différents de ceux observés chez les singes subalternes (Czoty et al. 2004). Les auteurs ont conclu qu'une exposition chronique à la cocaïne réduisait la disponibilité des récepteurs de la dopamine. Une étude ultérieure a examiné la disponibilité des récepteurs D2 au cours de l’abstinence prolongée de cocaïne (Nader et al. 2006). Chez trois sujets exposés à la cocaïne pendant une semaine seulement, la disponibilité des récepteurs D2 est revenue à son niveau initial, dans les trois semaines précédant la prise du médicament. Cinq sujets qui se sont auto-administrés de la cocaïne pendant douze mois ont été étudiés pendant l’abstinence de la cocaïne. Trois des cinq sujets ont montré une récupération complète de la disponibilité du récepteur D2 dans les trois mois suivant l'abstinence, tandis que les deux autres sujets ne se sont pas rétablis après un an d'abstinence. Le taux de récupération n'était pas lié à la consommation totale de drogue au cours des douze mois d'auto-administration de cocaïne. Il est intéressant de noter que des différences individuelles dans le taux de récupération de la disponibilité du récepteur D2 ont également été observées après une augmentation induite par le médicament du raclopride, un antagoniste du récepteur D2 (Czoty et al. 2005). En dépit des divergences, ces études démontrent que les singes ayant des antécédents de consommation de cocaïne au long cours présentent de manière fiable des densités de récepteurs D2 plus faibles d’une manière qui est corrélée à la dose de cocaïne et à la durée d’exposition (Moore et al. 1998; Nader et al. 2002).

Il est désormais largement admis que le comportement de prise de drogue peut être facilement influencé par les conditions environnementales ainsi que par les antécédents de drogue. Des approches de neuroimagerie ont été utilisées pour identifier les mécanismes neurobiologiques sous-jacents à l'influence des déterminants environnementaux du comportement de prise de drogue. Comme décrit précédemment, la cocaïne peut fonctionner de manière fiable en tant que renforçateur chez les singes subalternes mais ne parvient pas à maintenir l'auto-administration chez les singes dominants. De même, les animaux subordonnés étaient plus sensibles aux effets de renforcement de la cocaïne évalués selon une procédure de choix, de sorte qu'ils choisiraient une dose de cocaïne inférieure à celle des aliments par rapport aux animaux dominants (Czoty et al. 2005). Ces différences de rang de dominance chez les primates non humains hébergés socialement ont été associées à des niveaux différentiels de récepteurs D2 de la dopamine, mesurés avec [18FCP étiqueté F] (voir Nader et Czoty 2005). Le logement social de singes mâles cynomolgus a augmenté la disponibilité des récepteurs D2 chez les animaux dominants sans entraîner de changement chez les membres des groupes subordonnés, et ces changements ont semblé exercer des effets importants sur l’auto-administration de cocaïne (Morgan et al., 2002).

Il est important de noter que les effets protecteurs associés à une densité élevée de récepteurs D2 chez les animaux dominants peuvent être atténués lors d’une exposition prolongée à la cocaïne (Czoty et al. 2004), ce qui suggère qu’il existe une interaction marquée entre l’environnement et les antécédents du médicament lors de la prise du médicament. De plus, l'observation selon laquelle les femelles des singes cynomolgus présentent des modifications significatives du potentiel de liaison à D2 associé à la phase du cycle menstruel indique que les différences entre les sexes justifient une étude comme déterminant supplémentaire du comportement de prise de drogue (Czoty et al. 2009). Pour un aperçu de la localisation anatomique des modifications qui ont été mesurées chez les primates à la suite de l'historique d'un médicament, voir Figure 2. Ensemble, ces études démontrent que les antécédents médicamenteux en tant que déterminant du comportement de prise de médicament peuvent, dans certains cas, être médiés par la plasticité des systèmes monoamines.

Figure 2

Localisation anatomique des changements à long terme mesurés chez les primates non humains à la suite d'une exposition à des drogues abusives. L'image en haut est une coupe sagittale d'un cerveau de singe rhésus représentatif avec des coupes transversales superposées. ...

Les études cliniques qui ont utilisé l'imagerie fonctionnelle pour caractériser les effets des antécédents médicamenteux ont principalement porté sur les changements à long terme chez les personnes ayant des antécédents complexes de polychimiothérapie. Comme chez les primates non humains, l'exposition chronique à des médicaments stimulants chez l'homme peut également entraîner une réduction importante des marqueurs neuronaux de la fonction dopaminergique. Les études TEP caractérisant les récepteurs D2 de la dopamine ont documenté de manière fiable une diminution durable de la densité des récepteurs D2 chez les consommateurs de stimulants (Volkow et Fowler 2000). La réduction de la fonction du récepteur D2 peut réduire davantage la sensibilité des circuits de récompense à la stimulation par des avantages naturels et augmenter le risque de prise de médicaments (Volkow et al. 2004). Il est intéressant de noter qu’aucune différence de densité de récepteurs D1 n’a été observée entre les sujets dépendants à la cocaïne et les témoins appariés, comme déterminé avec [11C] -NNC 112 (Martinez et al. 2009).

La densité de la DAT a également été évaluée par des études d'imagerie PET. Chez les consommateurs de cocaïne, la densité de transporteurs de dopamine semble être élevée peu de temps après l'abstinence de la cocaïne, puis normalisée avec une désintoxication à long terme (Malison et al. 1998). De même, des réductions induites par la méthamphétamine de la densité de marqueurs cérébraux de la dopamine ont été observées chez des utilisateurs humains (McCann et al., 1998; Sekine et al., 2001; Volkow et al., 2001b; Volkow et al., 2001d; Johanson et al., 2006). La disponibilité réduite de la DAT était en corrélation avec la durée de consommation du médicament et la gravité des symptômes psychiatriques persistants. L’altération du fonctionnement de la mémoire psychomotrice et épisodique était associée à une réduction de la disponibilité de la DAT dans le striatum et le cortex préfrontal des utilisateurs de méthamphétamine (Volkow et al., 2001d). TEP imagerie utilisant [11Le d-thréo-méthylphénidate marqué au C] pour quantifier la disponibilité de la DAT a permis d'identifier une récupération partielle de la liaison de la DAT chez les consommateurs de méthamphétamine pendant une abstinence prolongée (Volkow et al. 2001). La corrélation a persisté dans l'abstinence, comme le montre une étude récente, qui a montré que les déficits de mémoire chez les utilisateurs de méthamphétamine abstinents étaient associés à une diminution des potentiels de liaison striatale à la DAT (McCann et al., 2008).

Compatibilité avec l'activation aiguë du cingulaire antérieur par la cocaïne (Henry et al. 2010; Howell et al. 2010; Murnane et Howell 2010), la consommation à long terme de cocaïne perturbe l’intégrité de la substance blanche dans cette région du cerveau (Lane et al. 2010). En outre, les déficits d'intégrité de la substance blanche ont une relation inverse avec la durée d'abstinence d'abus de cocaïne chez les patients dépendants de la cocaïne (Xu et al. 2010). Ensemble, ces études montrent que des antécédents de consommation de médicaments peuvent influer sur les systèmes dopaminergiques chez l’être humain et, éventuellement, sur les connexions associées à la substance blanche. Pour une comparaison des conséquences à long terme de l’exposition aux drogues faisant l’abus chez les primates et les humains, voir Tableau 2.

Tableau 2

Conséquences à long terme de l'exposition à des substances toxiques chez les primates et les humains, mesurée par microdialyse, autoradiographie ou neuroimagerie

Des antécédents médicamenteux ont également été proposés pour compromettre le fonctionnement du système nerveux central d'une manière compatible avec les effets «neurotoxiques». Dans ce contexte, les effets sur les antécédents du médicament ont été principalement associés aux dérivés d’amphétamine, tels que la méthamphétamine et la MDMA. Dans diverses conditions, la MDMA exerce des effets sélectifs et durables sur les marqueurs des systèmes de sérotonine cérébrale. En effet, l’une des études les plus citées sur ces effets neurotoxiques a montré que la sérotonine contenue dans les tissus appauvris en MDMA chez le singe écureuil (Ricaurte et al. 1988). Cependant, les premières études étaient limitées par des analyses biochimiques et histologiques nécessitant des comparaisons entre sujets. Une étude précoce d’imagerie TEP chez un babouin a décrit les effets de la MDMA sur in vivo Disponibilité du SERT avec [11McN5652 étiqueté C]Scheffel et al. 1998). Après un traitement à la MDMA deux fois par jour pendant quatre jours consécutifs, les analyses PET ont montré une réduction de la disponibilité du SERT dans toutes les régions du cerveau analysées à 13 – 40 jours après le traitement, mais des différences régionales dans son rétablissement apparent aux mois 9 et 13. De même, il a été démontré que la méthamphétamine réduisait la disponibilité du DAT chez les babouins (Villemagne et al. 1998) et des singes rhésus (Hashimoto et al. 2007). Cependant, d’autres études ont fourni des résultats plus ambigus (Melega et al. 2008), y compris de petites modifications transitoires de la disponibilité du récepteur D1 en utilisant [11SCH23390 étiqueté C]Hashimoto et al. 2007). En outre, les diminutions comportementales résultant de modifications neurochimiques induites par l'exposition à des dérivés d'amphétamine ont été beaucoup plus difficiles à établir (Saadat et al. 2006; Winsauer et al. 2002).

Il est essentiel de noter que les études faisant état d'effets neurotoxiques de dérivés d'amphétamine chez des animaux de laboratoire reposaient sur l'administration non contingente de médicaments plutôt que sur des modèles intégrant un comportement de prise de médicaments et administrant généralement des doses importantes et répétées. Dans l'une des premières études à caractériser les effets neurochimiques de la MDMA auto-administrée chez des primates non humains, les singes rhésus se sont auto-administrés à la MDMA pendant environ 18 mois. TEP neuro-imagerie avec [11La DTBZ marquée au C] a été utilisée pour quantifier la disponibilité du transporteur vésiculaire de monoamine (VMAT) après au moins deux mois d'abstinence du médicament (Fantegrossi et al. 2004). Les effets de renforcement de la MDMA ont été atténués de manière sélective par une auto-administration chronique de la MDMA, peut-être par les effets neurotoxiques de la MDMA. Cependant, il n'y avait pas de changement significatif dans le potentiel de liaison de VMAT et pas de changements significatifs dans les niveaux de sérotonine ou de dopamine dans les cerveaux post-mortem.

Une étude plus récente a mis en évidence un manque similaire de modification significative de la disponibilité du SERT après l’auto-administration de la MDMA chez des singes rhésus utilisant [11DASB étiqueté C] (Banks et al. 2008). Par conséquent, l’administration non contingente de médicaments a entraîné des modifications neurochimiques en l’absence de corrélats comportementaux, alors que l’auto-administration de médicaments entraîne des altérations comportementales en l’absence de tout corrélat neurochimique significatif. En tant que tel, étant donné les implications importantes pour la santé publique de la neurotoxicité induite par un médicament, des études complémentaires sont clairement justifiées. À cet égard, l’imagerie TEP chez des singes rhésus a montré qu’un traitement avant ou après exposition à l’antibiotique minocycline empêche les réductions induites par la méthamphétamine de la disponibilité de la DAT (Hashimoto et al. 2007). De telles approches sont probablement très bénéfiques pour la prévention ou le traitement de tout effet neurotoxique des dérivés d'amphétamine.

Des études sur des utilisateurs de MDMA humaine ont signalé des diminutions persistantes de la liaison globale du SERT au cerveau, corrélées au degré d'utilisation antérieure de la MDMA (Ricaurte et al. 2000). Ces études chez l'homme concordent avec les découvertes chez les primates non humains rapportées par le même groupe de recherche. De même, des humains ayant des antécédents d'utilisation de méthamphétamine et qui ont reçu une image après environ trois ans d'abstinence ont présenté une disponibilité réduite de DAT chez le caudé et le putamen, d'après les études C-11 WIN-35,428 PET (McCann et al. 1998). Une étude préliminaire de l’utilisation d’amphétamine par des utilisateurs de MDMA à des fins récréatives a également montré une réduction de la liaison au DAT striatal, déterminée par imagerie SPECT en utilisant [123Je] -labeled B-CIT (Reneman et al. 2002). Cependant, similaires aux études chez l'animal de laboratoire, les études chez l'homme ont parfois abouti à des résultats équivoques. Par exemple, des études récentes utilisant des modèles longitudinaux n’ont pas mis en évidence de corrélation significative entre la réduction de la disponibilité du SERT et l’ampleur de l’abus de MDMA. De plus, il n’ya pas eu d’amélioration des marqueurs pour le SERT pendant les périodes d’abstinence de la drogue (Buchert et al. 2006; Thomasius et al. 2006).

Outre la neuroimagerie TEP et SPECT, la spectroscopie à résonance magnétique (MRS) a été appliquée efficacement à l'étude de sujets ayant déjà été exposés à des dérivés de l'amphétamine. Cette technique permet de quantifier les substances neurochimiques et leurs métabolites, ainsi que des marqueurs biochimiques putatifs de la gliose et de la mort cellulaire dans des régions cérébrales discrètes. in vivo (voir Minati et al. 2007 pour une description de base). Semblable à la TEP, cette approche a donné des résultats mitigés chez les consommateurs de MDMA. Dans une étude, les rapports diminués de N-acétyl-aspartate à la créatine étaient associés à des déficits de mémoire chez les utilisateurs de MDMA (Reneman et al. 2001). D’autres études n’ont toutefois révélé aucune différence de marqueurs biochimiques entre les utilisateurs de MDMA et les sujets témoins (Cowan et al. 2007; Daumann et al. 2004). Il convient de reconnaître qu'une faible intensité de champ magnétique ou un nombre limité de régions d'intérêt neuroanatomiques pourrait entraîner une réduction de la sensibilité et des résultats potentiellement faux négatifs. La recherche sur les primates non humains utilisant des populations de sujets plus étroitement contrôlées, des aimants de forte intensité de champ et un accès suffisant aux sujets pour permettre la réplication dans de nombreuses régions du cerveau devrait nous permettre de traiter ces problèmes.

Neurocircuitry

L'influence des antécédents du médicament sur les modifications de la liaison aux protéines in vivo est complétée par une étude récente documentant les modifications induites par la cocaïne de l'activité métabolique cérébrale en fonction des antécédents d'auto-administration de cocaïne (Henry et al. 2010). Des singes rhésus naïfs expérimentalement ont eu de plus en plus accès à l'auto-administration de cocaïne. TEP neuro-imagerie avec [18Le FDG étiqueté F] a été utilisé pour mesurer les modifications aiguës du métabolisme cérébral induites par la cocaïne à l’état naïf de la cocaïne et à la suite de conditions d’accès limité et prolongé. À l’état naïf de la cocaïne, les augmentations du métabolisme cérébral induites par la cocaïne étaient limitées au cortex cingulaire antérieur et au cortex préfrontal médial. L’augmentation de l’exposition à la cocaïne causée par un accès restreint ou prolongé a entraîné des effets métaboliques induits par la cocaïne dans d’autres zones corticales frontales et dans le striatum. En revanche, une tolérance à l’élévation de la dopamine induite par la cocaïne dans le striatum a été observée chez ces mêmes animaux dans les deux conditions d’accès (Kirkland Henry et al. 2009).

L’implication progressive des domaines cortical et striatal en fonction de l’exposition à la cocaïne a également été démontrée chez des singes macaques utilisant le 2- [14Méthode C] désoxyglucose (2-DG) (Lyons et al. 1996; Porrino et al. 2004; Porrino et al. 2002). Dans une série d'études, différents groupes de sujets ont été évalués pour déterminer les modifications de la réponse neurobiologique à la cocaïne, telles qu'évaluées par autoradiographie après différentes durées d'auto-administration de cocaïne (Porrino et al. 2002; Porrino et al. 2004). Les expositions initiales à la cocaïne ont entraîné des effets métaboliques de la cocaïne contenue principalement dans les régions médiales ventrales du cortex préfrontal par rapport aux sujets traités avec une solution saline. Des changements d'activité ont également été observés dans le striatum ventral et dans de petites zones du striatum dorsal. Après une exposition chronique à l'auto-administration de cocaïne, l'activité dans le striatum s'est étendue pour englober les régions dorsale et ventrale.

L’expansion graduelle des effets métaboliques de la cocaïne est similaire aux résultats rapportés par Henry et ses collègues (2010), qui a également montré le recrutement d’une activité métabolique dans le cortex et le striatum en réponse à la cocaïne, à la suite d’une prise de cocaïne dans le passé. La principale différence entre ces études réside dans le fait qu’un antécédent de consommation de cocaïne a entraîné une diminution de l’utilisation du glucose liée à la drogue mesurée par la méthode 2-DG, tandis qu’un antécédent de consommation de cocaïne avait entraîné une augmentation de l’utilisation du glucose mesurée la méthode FDG. Cette divergence pourrait être attribuée à un certain nombre de différences de procédure, notamment l’administration auto-administrée par rapport à l’administration non contingente de médicaments, des doses multiples au cours de la session par rapport à une dose unique, la dose totale administrée et les différences entre l’autoradiographie et la neuroimagerie TEP au FDG. En outre, il est important de noter que la condition de comparaison dans l'étude 2-DG était l'utilisation du glucose lorsque différents sujets répondaient selon un calendrier opérant qui aboutissait à la livraison de nourriture, alors que dans l'étude FDG, la condition de comparaison était l'utilisation du glucose lorsque le même les sujets ont reçu une solution saline. Il est possible que des antécédents de réponse renforcée par des aliments aient pu produire des effets distincts et indépendants ou qu'il existe des différences d'activation du cerveau lorsque les effets de la cocaïne sont comparés à une administration avec des aliments renforcés ou une solution saline. Néanmoins, malgré les différences dans la direction des effets induits par la cocaïne sur l'activité cérébrale, il existe une tendance évidente dans le recrutement des régions corticales et sous-corticales à la suite d'une histoire de la drogue. Pour un résumé de ce schéma d’activation cérébrale élargi provoqué par un bolus aigu de cocaïne, voir Figure 3. Cette découverte peut expliquer pourquoi les antécédents de consommation de drogues augmentent généralement la sensibilité des sujets aux effets renforçants des drogues.

Figure 3

Augmentation de la distribution de l'activation métabolique par un bolus aigu de cocaïne, conséquence des antécédents d'auto-administration de cocaïne. Les images coronales en haut désignent les régions du cerveau au niveau du cortex préfrontal (à gauche) et du striatum (à droite). ...

L’imagerie TEP a documenté une diminution du flux sanguin dans le cortex préfrontal chez les usagers chroniques de cocaïne (Volkow et al. 1988). Des études complémentaires avec l'imagerie TEP et SPECT ont confirmé ces résultats, démontrant que les déficits de perfusion cérébrale se produisent à une fréquence élevée (Holman et al. 1991; Holman et al. 1993; Levin et al. 1994; Strickland et al. 1993; Volkow et al. 1991). Les déficits de perfusion locaux ont été étroitement liés aux modifications du métabolisme cérébral. Les mesures du métabolisme du glucose dans le cerveau avec le FDG chez les utilisateurs chroniques ont documenté des augmentations transitoires de l'activité métabolique dans les régions cérébrales associées à la dopamine lors du sevrage de la cocaïne (Volkow et al. 1991). La diminution du métabolisme cérébral frontal persistait après des mois de désintoxication. Le même schéma de diminution du métabolisme du glucose (Reivich et al. 1985) et des déficits de perfusion (Volkow et al. 1988) ont été observés dans les cortex préfrontaux d’un sous-groupe d’utilisateurs de cocaïne ayant subi une imagerie à plusieurs reprises. Plus récemment, des troubles de l'humeur ont été associés à des anomalies métaboliques cérébrales régionales chez les consommateurs de méthamphétamine. En outre, les toxicomanes toxicomanes détoxifiés présentaient une nette diminution de la libération de dopamine, mesurée par la diminution induite par le méthylphénidate [striatal [11Liaison C] raclopride (Volkow et al., 1997). Les auto-déclarations de «forte» sur l'EVA induite par le méthylphénidate étaient également moins intenses chez les consommateurs de cocaïne. Conformément à une altération de la fonction dopaminergique, la libération de dopamine striatale induite par les amphétamines est émoussée chez les sujets cocaïnomanes et cet effet émoussé est un prédictif du choix de l'auto-administration de cocaïne (Martinez et al. 2007). Une étude récente utilisant l'IRMf au cours d'une tâche de mémoire de travail chez des sujets dépendants de la cocaïne a montré une activation altérée des régions cérébrales frontale, striatale et thalamique (Moeller et al. 2010). De manière importante, l'activation thalamique était significativement corrélée à la réponse au traitement. Enfin, le métabolisme régional du glucose dans le cerveau, mesuré par l’absorption de FDG, a été caractérisé en conjonction avec les récepteurs de la dopamine D2 (Volkow et al., 1993, 2003). 2001). La réduction des récepteurs D2 striataux était associée à une diminution de l'activité métabolique du cortex frontal orbital et du cortex antérieur cingulaire chez les individus en détoxification. En revanche, le cortex frontal orbital était hypermétabolique chez les consommateurs de cocaïne actifs (Volkow et al. 1991). En outre, les utilisateurs chroniques de méthamphétamine ont présenté une réduction des récepteurs D2 striataux, dont la perte était liée à la fonction du cortex orbitofrontal (Volkow et al., 2001a), une région importante pour les fonctions exécutives. Les utilisateurs de méthamphétamine ont également présenté une activité cérébrale anormale, telle que déterminée par les études PET, destinée à mesurer le métabolisme cérébral du glucose, avec une activité plus élevée dans le cortex pariétal et une activité plus faible dans le thalamus et le striatum (Volkow et al., 2001c). Ensemble, ces résultats observés chez des consommateurs de stimulants de consommation d'énergie documentent une dysrégulation importante des systèmes de dopamine qui se traduit par des changements métaboliques cérébraux dans les zones impliquées dans les circuits de récompense.

Conclusions

Les techniques de neuroimagerie non invasives ont conduit à des avancées significatives dans notre compréhension actuelle de la neurobiologie du comportement de prise de drogue et du traitement de la toxicomanie chez l'homme. La capacité à étudier les interactions médicamenteuses avec des cibles protéiques spécifiques in vivo a identifié des mécanismes d'action pharmacologiques associés au risque d'abus de drogues et a soutenu les efforts de développement de médicaments axés principalement sur des modèles comportementaux d'abus de drogues. Les effets de renforcement des stimulants maltraités sont étroitement liés à l'occupation du DAT, et le DAT a été identifié comme une cible potentielle pour le développement de médicaments. La neuro-imagerie des modifications du débit sanguin cérébral couplée au métabolisme cérébral mesurée avec la TEP et l'IRMf est particulièrement bien adaptée pour définir les circuits neuronaux qui sous-tendent les effets du médicament sur le comportement. Il est évident que les effets de renforcement des stimulants maltraités s'étendent au-delà du système limbique et incluent le cortex préfrontal et les circuits intégrés. La capacité de mener des évaluations longitudinales intra-sujets de la chimie du cerveau et de la fonction neuronale devrait renforcer nos efforts pour documenter les changements à long terme dus à une exposition chronique à un médicament et pour élucider le rétablissement pendant une abstinence prolongée ou des interventions de traitement. Plus précisément, la dysrégulation de la fonction dopaminergique et les modifications métaboliques cérébrales dans les zones impliquées dans les circuits de récompense ont été liées au comportement de prise de drogue, aux troubles cognitifs et à la réponse au traitement. Cette revue documente la concordance étroite qui peut être obtenue entre les mesures fonctionnelles de la neuroimagerie, la neurochimie et le comportement. Il est important de noter que la pertinence clinique des informations dérivées de primates non humains a été établie à plusieurs reprises par rapport aux résultats d'études d'imagerie fonctionnelle chez l'homme.

Il est clairement nécessaire d’appliquer des techniques de neuroimagerie pour évaluer des catégories de drogues maltraitées autres que les psychostimulants. Bien que l'importance de la dopamine dans la toxicomanie soit bien reconnue, d'autres systèmes de neurotransmetteurs connus pour jouer un rôle essentiel dans les effets pharmacologiques des drogues maltraitées ont été largement ignorés dans la neuroimagerie par les primates. Les technologies actuelles utilisant la radiochimie PET et SPECT devraient incorporer la quantification de cibles protéiques supplémentaires autres que les récepteurs et les transporteurs de la dopamine. Ceux-ci incluent la sérotonine, le GABA, le glutamate et d'autres neurotransmetteurs qui jouent un rôle important dans la toxicomanie. Des progrès ont été réalisés dans le développement de techniques d’étude des systèmes sérotoninergiques et glutamatergiques, et une compréhension globale de la neurobiologie sous-jacente à la toxicomanie dépendra probablement de la poursuite du développement de ces nouvelles approches. in vivo Les mesures TEP de la libération de neurotransmetteurs chez les primates non humains ont été limitées au déplacement de la dopamine de la liaison du récepteur D2 dans le striatum. Cependant, il reste à déterminer si des neurotransmetteurs autres que la dopamine déplacent de manière fiable la liaison du ligand du PET à d'autres cibles chez les primates non humains, et il sera important de valider ces études de déplacement avec des mesures directes des niveaux de neurotransmetteur dérivés de in vivo microdialyse.

L’étude de l’activation du cerveau par imagerie TEP avec [15L'eau et le FDG ont été principalement remplacés chez l'homme par l'IRMf en raison de la résolution temporelle et spatiale plus élevée et du manque d'exposition au rayonnement avec cette modalité d'imagerie. L’implémentation de l’IRM pharmacologique chez les primates non humains éveillés a récemment porté ses fruits (Brevard et al. 2006; Jenkins et al. 2004; Murnane et Howell 2010). Cependant, la réalisation de l'imagerie IRMf chez des primates non humains éveillés présente des défis importants, car elle est intrinsèquement plus sensible au mouvement du sujet que l'imagerie par PET et nécessite un équipement de contrainte entièrement en matériaux non ferreux. Malgré ces difficultés, l'IRMf devrait s'avérer très efficace pour caractériser les modifications induites par les médicaments de l'activité cérébrale au niveau des systèmes, mais il convient de développer des agents de contraste appropriés permettant de quantifier de manière adéquate les cibles protéiques spécifiques dans le cerveau. Enfin, les conceptions expérimentales faisant appel à la neuroimagerie devraient prendre en compte des déterminants bien documentés de la consommation de drogue, notamment des considérations pharmacocinétiques, l’historique du sujet et des variables environnementales. Ensemble, ces approches complémentaires et intégratives devraient nous aider à mieux comprendre le comportement de toxicomane et le traitement de la toxicomanie et de la toxicomanie.

Remerciements

La recherche effectuée par le laboratoire des auteurs et la préparation du manuscrit ont été financées en partie par les organismes américains DA10344, DA12514, DA16589, DA00517 et RR00165 (division des ressources de recherche, National Institutes of Health).

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