Régulation orquestic des neurotransmetteurs sur le comportement de recherche de récompense (2014)

Int Arch Med. 2014; 7: 29.

Publié en ligne 2014 Jun 16. est ce que je:  10.1186/1755-7682-7-29

PMCID: PMC4108978

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Abstract

La zone tegmentale ventrale est fortement associée au système de récompense. La dopamine est libérée dans des zones telles que le noyau accumbens et le cortex préfrontal à la suite d'expériences enrichissantes telles que la nourriture, le sexe et les stimuli neutres qui leur sont associés. La stimulation électrique de la région tegmentale ventrale ou de ses voies de sortie peut à elle seule servir de récompense. Différents médicaments qui augmentent les niveaux de dopamine sont intrinsèquement gratifiants. Bien que le système dopaminergique représente la pierre angulaire du système de récompense, d'autres neurotransmetteurs tels que les opioïdes endogènes, le glutamate, l'acide γ-aminobutyrique, l'acétylcholine, la sérotonine, l'adénosine, les endocannabinoïdes, les orexines, la galanine et l'histamine affectent tous ce système dopaminergique mésolimbique. Par conséquent, on pense que les variations génétiques de la neurotransmission influent sur le traitement des récompenses, ce qui peut affecter le comportement social distinctif et la susceptibilité à la dépendance. Ici, nous discutons des preuves actuelles sur la réglementation orquestic de différents neurotransmetteurs sur le comportement de recherche de récompense et de ses effets potentiels sur la toxicomanie.

Mots clés: Dopamine, Orexin, Sérotonine, Galanine, Histamine, Endocannabinoïdes, Comportement à la recherche de récompenses, Toxicomanie

Introduction

Les récompenses sont définies opérationnellement comme les objets que nous travaillerons à acquérir en allouant du temps, de l’énergie ou des efforts; c’est-à-dire tout objet ou but que nous cherchons [1]. Généralement, les récompenses sont apprises conditionnellement en fonction de leur influence positive sur la survie ou la reproduction. La nourriture et l'eau servent des besoins végétatifs et sont donc généralement considérées comme des récompenses primaires. L'argent, qui nous permet d'accéder à la nourriture et améliore nos chances de reproduction, est une récompense plus abstraite.

Dans cette revue, un stimulus est défini comme une récompense dans la mesure où il renforce positivement les actions. C'est-à-dire que si lors de la récupération d'un objet, un animal est plus susceptible de répéter les comportements qui conduisent à l'objet dans le futur, l'objet est alors désigné pour renforcer positivement et donc une récompense. Parce que les récompenses sont définies de manière très large, il est évident qu'elles peuvent couvrir un large éventail de modalités. Néanmoins, les organismes ne peuvent pas rechercher toutes les récompenses possibles à un moment donné dans le temps. Différentes possibilités doivent être évaluées et choisies par comparaison directe [2]. En raison de cette exigence, il a été proposé qu’il existe un système neuronal unique qui traite les récompenses de toutes les modalités et fonctionne de ce fait comme une échelle commune sur laquelle différentes récompenses peuvent être comparées [3]. Cependant, nous discutons ici des preuves actuelles de la régulation ouquestic des différents neurotransmetteurs sur le comportement de recherche de récompense et de son effet potentiel sur la toxicomanie.

Drogues et récompense naturelle

Une question à vérifier est de savoir si les médicaments et les récompenses naturelles activent les mêmes populations de neurones. Bien qu'il y ait un chevauchement dans les régions du cerveau affectées par les récompenses naturelles et les drogues d'abus [4], un chevauchement similaire dans les populations de neurones qui sont affectées par les récompenses naturelles et les médicaments ne peut pas encore être confirmé [5,6]. À partir de données antérieures, pouvons-nous comprendre la toxicomanie en étudiant la récompense naturelle? Des preuves récentes suggèrent que l'exposition à certaines récompenses non liées aux médicaments peut conférer une «protection» contre les récompenses liées aux médicaments. Par exemple, le sucre et la saccharine peuvent réduire l’auto-administration de cocaïne et d’héroïne [7].

Plusieurs études ont révélé que l'abus de drogues commençait généralement par accroître l'intérêt des individus pour les récompenses naturelles (sensibilisation). Plus tard, cet intérêt diminue avec la consommation prolongée de drogue (compulsion). Ce paradoxe reste inexpliqué par les théories actuelles de la dépendance. La théorie de la sensibilisation par incitation est considérée comme une approche prometteuse de ce paradoxe, bien qu’elle ne fournisse aucun mécanisme permettant d’expliquer la diminution de l’intérêt des récompenses naturelles à mesure que l’exposition temporelle à un médicament augmente. Récemment, Anselme a décrit un modèle appelé modèle de dynamique anticipatoire (ADM), qui suggère un rôle central d’anticipation et d’attention dans les interactions motivationnelles [8]. En plus de s’appuyer sur de solides données neuropsychopharmacologiques, l’ADM fournit une conception originale de la spécificité motivationnelle. Cette théorie peut être reconnue comme une extension de la théorie de la sensibilisation par incitation qui suppose que les médicaments interagissent avec les avantages naturels.

Une autre hypothèse est que la contrainte est due aux neuroadaptations dans le système dopaminergique mésocorticolimbique et dans les circuits corticolimbiques glutamatergiques dans lesquels les projections dopaminergiques sont intégrées (Figure 3). 1) [9]. Ceci s’inspire d’études sur le rôle des événements cellulaires sous-jacents Processus de plasticité synaptique d'apprentissage et effets comportementaux des drogues [10]. Par plasticité synaptique, nous entendons des altérations au niveau de la synapse, généralement mesurées à l'aide de méthodes électrophysiologiques (par exemple, modifications du rapport AMPA / NMDA). Dans la toxicomanie, les circuits neuronaux sont exposés aux changements transmis / transmis par les drogues toxicomanes, ce qui conduit à l’état de manque caractéristique de la dépendance [11]. La preuve de ces changements peut être vue dans plusieurs formes de plasticité dans des régions du cerveau connues pour affecter la motivation, et le traitement des récompenses [12-14]. Ces adaptations vont de la modification des taux de neurotransmetteurs à la modification de la morphologie des cellules et aux modifications de l'activité transcriptionnelle [15]. Sur le plan morphologique, la plupart de ces neuro-adaptations ont été trouvées dans le système mésocorticolimbique et dans l’amygdale élargie [13,15,16]. Étant donné que ces régions jouent un rôle de premier plan dans la régulation de l’humeur et dans le traitement des avantages naturels, la plasticité est étroitement liée au comportement de dépendance [7].

Figure 1 

Système dopaminergique et traitement des récompenses. Les neurones dopaminergiques sont situés dans la structure du cerveau moyen, la substance noire (SNc) et dans la région du tegmental ventral (VTA). Leurs axones se projettent sur le striatum (noyau caudé, putamen et striatum ventral, y compris ...

Addiction et plasticité

Dans le domaine de la toxicomanie, plusieurs théories ont été utilisées pour expliquer la relation entre plasticité et dépendance. Selon la théorie de la sensibilisation incitative mentionnée précédemment, une exposition répétée à un médicament sensibilise les propriétés incitatives de motivation des médicaments et leurs signaux. Ces changements entraînent la libération de dopamine (DA) par le noyau sensibilisé (NAc) à la suite d’une exposition à un médicament ou à des signaux apparentés (Figure 3). 1). Cela se manifesterait comportementalement par un besoin excessif pour le médicament. Ceci peut être modélisé expérimentalement en mesurant les comportements de recherche de drogue en réponse à des signaux associés à l'administration de drogue à des animaux [17]. Il est à noter que la sensibilisation est universelle pour récompenser les médicaments, qu'ils soient induits ou non par des médicaments [18].

Une autre théorie pouvant lier la plasticité à la dépendance est la théorie du processus opposant [19]. En bref, il suppose qu’il existe deux processus lors d’expériences répétées: 1. accoutumance affective ou hédonique, et 2. sevrage affectif ou hédonique [20]. Cette théorie s’adapte parfaitement au modèle de consommation d’opiacés où les premiers effets euphoriques représentent le processus d’habituation affective, tandis que, en cas d’abstinence, les manifestations de sevrage poussent le toxicomane à consommer de la drogue [21].

Ce qui semble être une extension de la théorie des processus des opposants est le modèle allostatique des systèmes de motivation du cerveau [19]. Dans Allostasis, nous avons deux processus opposés, une adaptation intra-système et une adaptation inter-système. Dans le processus intra-système, le médicament provoque une réaction neutralisante opposée au sein du même système, dans lequel le médicament induit ses actions de renforcement principales et inconditionnées, tandis que dans le processus inter-système, différents systèmes neurobiologiques que celui initialement activé par le médicament sont recrutés. Récemment, George et ses collaborateurs ont manifesté leur intérêt pour les modifications des systèmes de facteurs de libération de la dopaminergique et de la corticotropine, respectivement en tant que neuroadaptations intra-système et inter-système, qui sous-tendent le processus d'opposition aux drogues faisant l'objet d'abus [22]. Ils ont émis l’hypothèse que des activités répétées compromises dans le système dopaminergique et une activation soutenue du système CRF – CRF1R lors d’épisodes de sevrage pourraient entraîner une charge allostatique contribuant de manière significative au passage à la toxicomanie. Le sevrage aigu de la toxicomanie entraîne des modifications du processus de rétrogradation des neurotransmetteurs de récompense dans des éléments spécifiques des circuits de récompense associés au système dopaminergique mésolimbique et le recrutement de systèmes de stress étendus de l’amygdala et du CRF qui opposent, par leur motivation, les effets hédoniques aigus des drogues d’abus. De tels changements dans la dopamine et la CRF, ces systèmes cérébraux associés au développement d'aspects motivationnels du sevrage sont supposés être une source majeure de changements neuroadaptifs qui entraînent et maintiennent la dépendance. Une diminution de la fonction dopaminergique du noyau accumbens et de l’amygdale élargie peut participer à l’habituation du processus a, c’est-à-dire à l’efficacité de renforcement aigu des récompenses naturelles et des drogues d’abus, alors que le recrutement du système CRF – CRF1 et éventuellement de la dynorphine / κ opioïde Les systèmes de la CeA, du BNST et de la VTA pendant le sevrage peuvent participer à l’émergence du processus b, c’est-à-dire à un état émotionnel négatif qui pousse la motivation à rechercher des drogues. Bien que certaines preuves suggèrent que les systèmes dopaminergique et CRF peuvent interagir étroitement, la recherche dans ce domaine est rare. On ignore si l'activation initiale du système dopaminergique dans la VTA (processus a) est nécessaire pour augmenter la libération de CRF dans l'amygdale prolongée et la VTA (processus b) chez des sujets toxicomanes et retirés menant à un traitement compulsif. recherche et envie accrue de la drogue. Ainsi, des épisodes de sevrage répétés et une activation prolongée du système CRF-CRF1R peuvent entraîner une charge allostatique contribuant de manière significative à la transition vers la toxicomanie.

Une troisième théorie décrivant le rôle de la neuroplasticité dans la toxicomanie est le recrutement de neurocircuits fondés sur les habitudes par une exposition répétée à un médicament [14]. Dans l’auto-administration de cocaïne chez l’animal, il existe des modifications du métabolisme du glucose et des taux de récepteur de la dopamine D2 et du transporteur de la dopamine qui affectent initialement le striatum ventral. Ces modifications se développent ensuite pour affecter le striatum dorsal [23]. Cette progression de la plasticité du striatum ventral au striatum dorsal peut expliquer la transition d'un apprentissage basé sur les objectifs à un habitude dans des œuvres plus anciennes [24].

Une hypothèse alternative affirmant que les zones neurales supportant l'auto-stimulation électrique du cerveau (ESSB), constitue un circuit cérébral émotionnel de base, est ce que nous pouvons appeler le système SEEKING / EXPECTANCY. Ce système change l’attitude de la personne envers l’environnement et crée des états d’attente qui ouvrent la voie à des récompenses futures [25]. Ce qui semble intéressant à propos de cette hypothèse est que l'activation de SEEKING est perçue par les organismes comme une récompense en soi, menant à la DSSE sans qu'il soit nécessaire de recourir à une forme d'activité consumériste traditionnelle ni à des récompenses sensorielles explicites [25,26]. D'après des études sur l'administration de médicaments, des micro-injections et des lésions, le système ML-DA semble constituer un élément essentiel des effets bénéfiques de la stimulation par la MFB [27]. Même dans le cas des opioïdes (qui ont des effets gratifiants distincts), les animaux ont tendance à s'auto-administrer des composés qui augmentent les niveaux de DA dans les zones de BC [25,26,28]. Bien que des études d’auto-administration intracrânienne aient révélé le rôle de nombreux autres produits neurochimiques différents de la DA dans les fonctions de récompense et d’approche du cerveau [28], le système ML-DA reste le principal neurochimique qui semble être impliqué dans l’ensemble de la trajectoire du système SEEKING. Alcaro et Panksepp ont récemment proposé que les toxicomanes se caractérisent généralement par une expression anormale de SEEKING [29]. Si la dépression se caractérise par une réduction générale des besoins de SEEKING, la dépendance peut être décrite comme une réorganisation d'une disposition émotionnelle aussi affaiblie autour d'activités spécifiques et souvent dangereuses menées pour l'environnement. Selon leur point de vue neuroéthique affectif, la dépendance est le résultat d'un "rétrécissement émotionnel", dû au recrutement croissant de la disposition émotionnelle CHERCHE par des souvenirs de récompenses provoquant une dépendance et du désir d'atténuer la dysphorie résultant du sevrage de drogue [.30].

Plusieurs sources de données corroborent la conclusion selon laquelle le système dopaminergique mésencéphalique du cerveau participe à la détection et à la réaction aux avantages d’un large éventail de modalités. Cependant, le rôle précis de la dopamine dans le traitement des récompenses est encore une question d’investigation [26,31,32]. Au départ, on pensait que la dopamine portait un signal de plaisir ou hédonique, indiquant la valeur de récompense des objets expérimentés [32,33]. Cette explication s’est révélée trop simpliste. La réception de récompenses peut évoquer une activité dopaminergique accrue, mais il existe de nombreuses conditions pour lesquelles cela ne tient pas. Plusieurs hypothèses ont été proposées pour remplacer l'hypothèse hedonia [27,33]. Cette revue se concentre sur la théorie selon laquelle les changements d'activité dans les neurones dopaminergiques codent une erreur dans la prévision du temps et du montant des récompenses immédiates et futures (hypothèse d'erreur de prédiction). On suppose que l’augmentation de l’activité dopaminergique indique que la perspective de récompense immédiate ou future est meilleure que prévu, tandis que la baisse de l’activité dopaminergique signale l’inverse [34]. Ce signal peut être utilisé pour apprendre à prévoir les récompenses ainsi que pour guider les décisions visant à acquérir des récompenses [27,35].

Système dopaminergique et traitement des récompenses

Dans le cerveau adulte, les neurones dopaminergiques (DA) forment un groupe de cellules hétérogène sur le plan anatomique et fonctionnel, localisé dans le mésencéphale, le diencephale et le bulbe olfactif [32,36]. Cependant, presque toutes les cellules DA résident dans la partie ventrale du mésencéphale (Figure 1). Les neurones DA mésodiencephaliques forment un groupe neuronal spécifique qui comprend la substance noire parente compacte (SNc), la région tegmentale ventrale (VTA) et le champ rétrorubral (RRF). Le système le plus connu est probablement le système nigrostriatal, qui provient de la SNc et étend ses fibres jusqu'au noyau caudé-putamen et joue un rôle essentiel dans le contrôle du mouvement volontaire [37,38]. Le système DA mésolimbique et mésocortical, issu des neurones DA présents dans la VTA, est plus médian à cette voie et est impliqué dans le comportement lié aux émotions, y compris la motivation et la récompense. [33,39,40]. Le système DA mésolimbique comprend les cellules DA de la VTA qui se projettent principalement sur le noyau accumbens, sur le tubercule olfactif, mais elles innervent également le septum, l’amygdale et l’hippocampe. Dans le système DA mésocortical, la VTA étend ses fibres dans le cortex préfrontal, cingulaire et péririnal. En raison du chevauchement de ces deux systèmes, ils sont souvent collectivement appelés système mésocorticolimbique (Figure 1) [41,42].

Chez l'homme, il y a relativement peu de neurones dans le SN et le VTA, avec un nombre inférieur à 400,000 dans le SN et approximativement à 5,000 dans le VTA [36,43]. Bien que le nombre de neurones soit faible, les projections des neurones individuels sont assez étendues et ont donc des effets profonds sur le fonctionnement du cerveau. On pense qu'un neurone DA du mésencéphale typique a une longueur axonale totale (y compris les collatérales) totalisant environ 74 cm [36]. Les connexions synaptiques sont également étendues, les terminaux 500,000 étant communs à un neurone individuel [36]. Dans le striatum, où les terminaux DA sont les plus denses, ils représentent environ 20% de toutes les synapses de la structure [44,45].

À partir de leurs différents noyaux, les axones DA progressent médialement là où ils se joignent et se projettent à travers le faisceau médian de cerveau antérieur (MFB) vers la capsule interne [36]. À partir de la capsule interne, les axones se ramifient pour former des synapses à leurs emplacements cibles [36]. Les neurones Substantia nigra se terminent principalement dans les noyaux caudé et putamen (striatum), formant ainsi le système nigrostriatal. Les axones DA originaires de la VTA se terminent en grande partie dans la partie ventrale du striatum; une région appelée le noyau accumbens (NAc), et est les composants principaux du système mésolimbique [36].

Les diverses actions physiologiques de la DA sont induites par au moins cinq sous-types de récepteurs distincts couplés à la protéine G [46,47]. Deux sous-types de récepteurs de type D1 (D1A-1D et D5) se couplent à la protéine G Gs et activent l'adénylyl cyclase [46,47]. Les autres sous-types de récepteurs appartiennent à la sous-famille de type D2 (D2, D3 et D4) et sont des prototypes du récepteur couplé à la protéine G qui inhibe les canaux adénylyl cyclase et K + activés [46,47].

Les récepteurs DA ont un schéma similaire à celui de la distribution des neurones de projection [32,48]. La concentration relative de récepteurs de type D1 par rapport au récepteur de D2 est plus élevée dans le cortex préfrontal, alors que la concentration de récepteurs de type D2 est élevée dans le noyau caudé, le putamen et le noyau accumbens de l'homme [46,49]. Bien que les récepteurs D1 et D2 aient des effets opposés au niveau moléculaire, ils agissent souvent en synergie lorsque des sorties plus complexes sont prises en compte [50,51].

La DA agit via les récepteurs couplés aux protéines G de manière neuromodulatrice typique [52]. Les sites de libération de DA sont placés immédiatement en dehors de la fente synaptique [53,54]. Une fois libéré, le DA se diffuse dans le liquide extracellulaire à partir duquel il est lentement éliminé à la suite de la recapture et du métabolisme [55]. Le DA n'affecte pas directement la conductance des membranes réceptives mais modifie leur réponse à l'entrée afférente [56,57]. Ces trois aspects (libération extrasynaptique, transduction du signal du récepteur couplé aux protéines G et mécanisme de modulation) contribuent à une caractéristique de base de la transmission de l'AD, c'est-à-dire le long délai entre l'activité liée au stimulus (déclenchement en rafale) et les changements fonctionnels dans le éléments réceptifs. Il a été estimé que, suite à une stimulation électrique des neurones DA, un changement d'activité est enregistré dans les neurones striataux après un délai d'environ 300 ms [58]. Bien que les neurones DA tirent en rafales en réponse à des stimuli pertinents sur le plan de la motivation [59], il est peu probable que ces signaux DA phasiques aient une influence significative sur la réponse comportementale (médiée par des voies de transmission rapides) au même stimulus qui les a déclenchés [60,61]. Ainsi, une vue plus réaliste du rôle de la DA dans la réponse implique que la DA est un amplificateur de réponse retardé, affectant l’impact comportemental des stimuli qui suivent celui qui a déclenché sa libération [60,61].

Les médicaments auto-administrés affectent le système dopaminergique

Une ligne d’étude séparée identifiant les systèmes DA dans le traitement des récompenses a débuté par une enquête sur les propriétés de renforcement des drogues d’abus. La plupart des conclusions corroborent la conclusion selon laquelle les drogues entraînant une dépendance ont la propriété commune d’améliorer l’effet de la fonction de la DA sur le cerveau moyen, en particulier au niveau de leurs extrémités dans le noyau accumbens [62,63]. La cocaïne est un bloqueur de l'absorption de monoamine qui se lie avec la plus grande affinité aux transporteurs de dopamine. Les transporteurs d'absorption de DA, à leur tour, constituent le mécanisme dominant pour l'élimination de la dopamine des synapses. Le blocus des transporteurs améliore donc considérablement l'efficacité de DA. On croit que cet effet est la cause de la dépendance à la cocaïne [64]. Les amphétamines fonctionnent selon une méthode similaire. En plus de bloquer les transporteurs d’absorption de DA, les amphétamines sont également absorbées par les transporteurs et, par leurs effets intracellulaires, induisent une inversion de la fonction du transporteur [65,66].

Le résultat est une libération nette de DA par les transporteurs d'absorption, et par conséquent une fonction accrue de DA. D'autres drogues d'abus ont des effets plus indirects sur la fonction du DA [67,68]. On pense que l’alcool affecte principalement les fonctions cérébrales en renforçant la fonction des récepteurs GABA, les principaux récepteurs inhibiteurs du cerveau [69]. L’éthanol est connu pour réduire la vitesse de décharge des neurones dans la substance noire pars reticulata [70], qui à leur tour limiteraient le déclenchement des neurones DA [70,71]. En inhibant ces neurones, l’alcool provoque une augmentation nette du nombre de déclenchements de cellules DA et une augmentation de la libération de DA dans le striatum et le noyau accumbens [72,73]. Les opiacés provoquent une libération similaire de DA dans le striatum [74], à la fois par la désinhibition dans la VTA et par des effets directs sur les terminaux DA [74,75]. De plus, le blocage des récepteurs opioïdes dans la VTA ou le noyau accumbens réduit l’auto-administration de l’héroïne [76]. L’auto-administration de nicotine est également bloquée par la perfusion d’antagonistes des récepteurs de la dopamine ou par la lésion de neurones à la dopamine dans le noyau accumbens [77]. Ainsi, le système de DA a été proposé pour être également impliqué de manière critique dans la dépendance à la nicotine [78]. La proposition selon laquelle le système d'AD pourrait faire partie d'une dernière voie commune pour renforcer les effets des drogues d'abus est très attrayante et s'inscrit parfaitement dans la littérature sur l'auto-stimulation cérébrale [79]. En outre, une exposition chronique à des médicaments abusifs entraîne des adaptations à long terme des concentrations en AMPc, de la production de tyrosine hydroxylase, de l’expression de DA, du couplage des récepteurs aux protéines G et de la vitesse de décharge basale des neurones VTA-DA [80,81]. On pense que ces mécanismes sont à la base de la dépendance et contribuent à la rechute de la consommation de drogue après des périodes d’abstinence [17,82,83].

La toxicomanie n'est pas un phénomène aussi simple que le suggère le lien avec le système d'assistance au développement. Les souris élevées sans transporteurs de DA, qui sont le substrat des effets de la cocaïne sur le système de DA, sont toujours capables de développer une dépendance à la cocaïne [84,85]. Cette découverte suggère que les effets de la cocaïne sur les transporteurs sérotoninergiques et noradrénanergiques pourraient également jouer un rôle important dans la toxicomanie [86]. Cette idée est confortée par le fait qu’une fonction sérotoninergique améliorée réduit l’auto-administration de l’alcool [87,88]. Quoi qu’il en soit, même si les mécanismes exacts de l’abus et de la toxicomanie ne sont pas clairs, il a été démontré que la dopamine joue un rôle essentiel dans les deux phénomènes, renforçant ainsi le lien entre les systèmes dopaminergiques cérébraux et le traitement des récompenses (Figure 3). 2).

Figure 2 

Régulation des neurotransmetteurs du comportement en quête de récompense. La voie commune du comportement de recherche de récompense dans le cerveau est la voie de la dopamine mésolimbique. Cette voie est modulée par de nombreuses substances présentes naturellement dans le cerveau afin de délivrer des effets normaux. ...

Il semble que le système traditionnel de «récompense» neurale puisse être élargi pour inclure deux systèmes distincts mais interconnectés, le système limbique dans la sensibilisation à la stimulation des médicaments et le cortex préfrontal (PFC) dans la régulation du contrôle inhibiteur de la consommation de drogues. Les études préliminaires fournissent des preuves cohérentes d'une relation entre l'administration prolongée du médicament, les neuroadaptations du PFC (plus précisément les trois circuits PFC-striatothalamique, le DLPFC, l'OFC et le CAC) et la persistance de comportements de recherche de drogue. Des études de neuroimagerie ont révélé que les déficits comportementaux induits par la cocaïne sont associés à des anomalies structurelles de l'OFC et de l'ACC et à une hypoactivité des régions corticales frontales, en particulier de l'ACC et du PFC. La dépendance aux opiacés confère une capacité diminuée à la prise de décision. Dans cette situation, les études de neuroimagerie ont montré des réponses neurales anormales dans le PFC; ils ont révélé une activité atténuée dans le CAC, avec des réponses modifiées au sein du DLPFC et de l'OFC. Le dysfonctionnement dans ces régions frontales était associé à des déficits de la fonction exécutive et de la capacité de prise de décision chez les individus dépendants aux opiacés. La prise de décision défectueuse mettrait (sans doute) en danger la vie du toxicomane qui prendrait des décisions inappropriées dans différentes situations. La dépendance à l'alcool était associée à une réduction des niveaux de contrôle inhibiteur cognitif, de comportements impulsifs et de capacités de prise de décision. Des études de neuroimagerie chez des individus alcoolodépendants ont révélé une réduction de la matière volumique dans le cerveau du DLPFC, qui était corroborée par des études de neuroimagerie fonctionnelle, qui ont révélé que les modifications du contrôle des impulsions sont couplées à l'hypoactivité du DLPFC. Il semble donc que les personnes dépendantes de l'alcool courent le risque de voir leurs circuits cérébraux défectueux leur permettant d'éviter des situations à risque. Cela minimiserait la possibilité de rester abstinent et pourrait aider à expliquer les taux élevés de rechute chez les personnes dépendantes de l'alcool [89].

Un grand nombre d'ouvrages scientifiques indiquent que la sous-région de coquilles de l'ANc joue un rôle important dans le traitement des principales propriétés motivantes des stimuli valorisants et aversifs [90]. Les psychostimulants induisent de préférence la libération de dopamine dans la coque [91], et les animaux auto-administreront des agonistes de la dopamine directement dans cette région [92]. L’inhibition pharmacologique de la coque augmente le comportement motivé et les réponses hédoniques aux stimuli gustatifs [93]. Conformément à ces constatations, Wheeler et ses collègues, 2011 a observé - par voltamétrie cyclique à balayage rapide, un examen de la libération de dopamine en temps réel chez des rats au signal de goût sucré prédictif de la disponibilité de cocaïne et lors de l'auto-administration - à cette libération de dopamine dans cette région, mais pas la sous-région centrale, il est rapidement élevé par le goût agréable et réduit par les stimuli gustatifs désagréables [94]. En outre, ils ont montré que ces fluctuations rapides de la libération peuvent être modifiées par une dévaluation des associations apprises, en particulier la relation prédictive et temporelle du signal gustatif à la disponibilité de cocaïne. Cependant, une libération rapide de dopamine a été observée lors de l’auto-administration de cocaïne et comme indication de l’administration immédiate de la cocaïne (goûteux ou audiovisuel).

Système de dynorphine et dopamine

Les peptides de type dynorphine semblent être intégrés au système de récompense du cerveau. Des études antérieures indiquent que la stimulation des récepteurs kappa-opioïdes conduit à un état émotionnel négatif en inhibant la libération de dopamine dans le striatum. Les antagonistes des récepteurs Kappa-Opioïdes ont de puissants effets analogues à ceux des antidépresseurs [95], de plus, il a été suggéré que la prise chronique de médicaments induisait des neuro-adaptations dans le système cérébral de dynorphines qui inhibent la libération de dopamine induite par les médicaments. Bien que la production accrue de peptides analogues à la dynorphine puisse initialement contrecarrer les effets des drogues d'abus, ces mêmes adaptations auraient des effets négatifs lorsque la prise de drogue cesserait de laisser la trace aux neuroadaptations non opposées conférées par les dynorphines. Il convient de noter que les agonistes des récepteurs kappa-opioïdes peuvent atténuer la symptomatologie de sevrage du médicament en diminuant la transmission glutamatergique, gabAergique ou noradrénergique dans le cerveau [96]. Comme on peut le constater, la prise de médicaments induirait des adaptations du système de la dynorphine, principalement du putamen caudé, du globus pallidus et du pallidum ventral [97]. Des travaux récents ont révélé que ces zones jouent un rôle crucial dans la régulation des états de l'humeur, en plus de leur rôle connu dans le contrôle des fonctions motrices. Ces données présenteraient les dynorphines en tant que palyers importants dans le système de récompenses et à l’avenir. Une enquête sur leur rôle serait utile pour élucider de nouveaux traitements pour l’abus de drogues.

Variations individuelles

Au cours des dernières années, la diversité génétique de la population humaine a été un sujet crucial en recherche clinique [98]. On a émis l'hypothèse que des variantes génétiques communes pourraient contribuer au risque génétique de certaines maladies et pourraient influer sur la réaction du sujet à la toxicomanie. Récemment, il a été démontré que des variations interindividuelles sont évidentes dans le domaine des médicaments valorisants [99]. Dans 1999, Volkow et al., a lié l'intensité de l'euphorie à la quantité de libération de dopamine consécutive à la stimulation par D2 [100]. Ces résultats ont montré des variations parmi les sujets testés. Dans un autre rapport, une corrélation entre la libération de dopamine en réponse à l'amphétamine et le comportement de toxicomane a été démontrée [101]. Une étude par IRMf a corrélé l'auto-évaluation de la consommation d'alcool avec l'activité striatale; cela peut montrer que l'activation striatale peut affecter les sentiments subjectifs et la récompense du médicament. Les nombreuses recherches montrant la diminution de la disponibilité du récepteur D2 doivent encore être expliquées, qu'il s'agisse d'un effet de la toxicomanie ou d'un caractère subjectif intrinsèque prédisposant à la dépendance [102].

Système Hypocrétine / Orexine et le système de récompense

Les neurones hypocrétine / orexine (Hcrt) sont uniquement situés dans l’hypothalamus, en particulier dans ses parties perifornique, dorsomédiale et latérale [103,104]. Les fibres de Hcrt font largement saillie dans le cerveau et ont généralement des effets excitateurs sur leurs cellules postsynaptiques [105-107]. Les neurones Hcrt régulent l'éveil et se sont révélés impliqués dans les comportements de récompense alimentaire et de recherche de drogue [105]. Sur le plan anatomique, les neurones à orexine sont bien positionnés pour modifier le fonctionnement de la récompense [103,104]. Les neurones Hcrt se projettent dans des régions cérébrales associées, y compris le noyau accumbens (NAc) et la VTA, et Hcrt active directement les neurones VTA-DA par le biais du récepteur Hcrt-1 [108]. Cela indique un rôle possible pour Hcrt dans la fonction de récompense et la motivation, ce qui est cohérent avec les études antérieures impliquant Hcrt dans l'alimentation. En fait, il a été démontré que l’activation des neurones Hcrt était fortement liée aux préférences pour les signaux associés aux récompenses médicamenteuses et alimentaires [109]. Les neurones dopaminergiques qui prennent naissance dans la VTA et se projettent dans le cerveau antérieur, en particulier dans le NAc, ont été classiquement identifiés comme la «voie de la récompense» [32]. Les drogues d'abus stimulent cette voie. Il a été démontré que les injections de Hcrt par ICV ou VTA locales rétablissaient le comportement de recherche de drogue ou de nourriture chez les rongeurs [109,110]. Inversement, la préférence de place induite par la morphine (agoniste des récepteurs opioïdes μ) et l'hyperlocomotion observées chez des souris de type sauvage ont été supprimées chez des souris dépourvues du gène prépro-Hcrt [111], et les injections d’un antagoniste du récepteur Hcrt-1 dans la VTA bloquent le développement d’une préférence de lieu conditionnée par la morphine [111]. L'injection in vivo d'un inhibiteur sélectif de la PKC chlorure de chélérythrine ou 2–3-1-méthyl-1H-indol-3-ylmaléimide HCl (Ro-32-0432) dans la zone tegmentale ventrale (VTA) a supprimé de manière significative la préférence de lieu et augmenté les niveaux de dopamine dans le noyau accumbens (NAcc) induit par injection intra-VTA de Hcrt [112]. Ces résultats corroborent l'idée que l'activation du neurone contenant de l'orexine dans la VTA entraîne l'activation directe des neurones dopaminergiques mésolimbiques par l'activation de la voie PLC / PKC via l'activation de la sous-unité G (q11) alpha ou Gbetagamma, associé au développement de son effet enrichissant.

Des travaux récents ont fourni des informations intéressantes sur les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents à ces effets en montrant que l'entrée de Hcrt-1 dans le VTA potentialise la neurotransmission médiée par le NMDAR (récepteur du N-méthyl-d-aspartate) via une insertion de NMDAR dépendante de la protéine kinase C dans les synapses neuronales dopaminergiques dans les préparations en tranches [113,114] En outre, l’administration in vivo d’un antagoniste des récepteurs Hcrt-1 bloque la sensibilisation locomotrice à la cocaïne et bloque la potentialisation induite par la cocaïne des courants excitateurs dans les neurones à dopamine VTA [113,114]. Ces résultats suggèrent un rôle important de la signalisation de Hcrt dans la VTA dans la plasticité neuronale associée à la récompense, et indiquent que Hcrt contribue également à la sensibilisation psychomotrice induite par la cocaïne et à la recherche de la récompense. Ces résultats mettent en évidence le rôle clé joué par orexin dans les mécanismes de récompense et de toxicomanie. De manière constante, les souris prépro-Hcrt-knockout sont moins susceptibles que les animaux de type sauvages de développer une dépendance à la morphine, mesurée par les réponses de sevrage physique [115]. Il est intéressant de noter que certains patients atteints de narcolepsie souffrant de somnolence diurne et traités avec des stimulants de type amphétamine et / ou de l'oxybate de sodium (γ-hydroxybutyrate, également appelé GHB) pendant une longue période ont rarement développé une toxicomanie [116]. Ces observations indiquent la forte interaction fonctionnelle entre les voies de Hcrt et le système DA [117].

Dans des études sur des rats, après une formation d'extinction, la recherche de cocaïne a été rétablie par la ré-exposition à des signaux liés à la drogue. Cependant, cette réintégration induite par le signal de repérage de la recherche de cocaïne ou par le contexte est rétablie.118] a été bloquée par l'administration systémique de 20 ou 30 mg / kg de SB (bloquant ORX-1) [119]. Cependant, aucun résultat similaire n’a été obtenu lors de l’utilisation de l’antagoniste 2pyridyl méthyl (S) -tert-leucyl 4-diméthoxy-6,7-tétrahydrosisquinoléine (1,2,3,4PT), indiquant un rôle unique de la signalisation de l’orexine spécifiquement chez OxR4 [119]. En outre, il a été démontré que le SB réduisait de manière significative l’auto-administration d’éthanol, de nicotine, d’aliments riches en graisse et de saccharose [120], ainsi que la consommation d'éthanol chez des rats non consanguins préférant l'alcool [121]. Comme on peut le constater, le système Orexin joue un rôle important dans la récompense.

Orexin et abstinence

La fonction du système orexin semble être liée à leur site. Ainsi, les fonctions de recherche de récompense sont principalement associées aux cellules orexines dans la LH, alors que les processus liés à l’excitation et au stress sont liés aux neurones orexines dans le DMH et le PeF [122]. Plusieurs études appuient cette opinion. Par exemple, les neurones peF et DMH ou exex montrent une activation accrue de Fos au réveil par rapport au sommeil [123]. D'autre part, les neuroleptiques activent préférentiellement les neurones LH orexin [124]; La consommation chronique d'éthanol a augmenté la surface d'expression de l'ARNm de l'orexine dans la LH mais pas dans celle de DMH / PeF. Ces fonctions différentielles des neurones d'orexine indiquent différents réseaux liés à l'éveil ou à la récompense. Ainsi, les cellules LH orexin se projettent vers la VTA ou le cortex préfrontal médian (mPFC) [124]. Alors que les neurones peF / DMH ou orexine sont innervés par d’autres régions hypothalamiques [117].

Facteur de libération de corticotropine (CRF) et orexine / hypocrétine

Récemment, il a été suggéré que les systèmes de neuropeptides N / OFQ (nociceptine / orphanine FQ) et Orx / Hct interagissent avec le système CRF. N / OFQ inhibe l'activité des neurones Orx / Hcrt [125]. Cet effet conduira à l'hypothèse que N / OFQ module également les fonctions Orx / Hcrt, y compris la réponse comportementale au stress, à l'anxiété, à la récompense et à la dépendance. L'étude de ces interactions constituera un axe important des recherches futures sur les systèmes neuropeptidergiques régulateurs du stress [126].

Système histaminergique et récompense

Bien que le système dopaminergique représente la pierre angulaire de la récompense, d’autres systèmes de neurotransmetteurs tels que les opioïdes endogènes, le glutamate, le GABA, l’acétylcholine, la sérotonine, l’adénosine, les endocannabinoïdes, les orexines, la galanine et l’histamine ont été trouvés pour moduler les effets stimulants et psychomoteurs de médicaments addictifs [127]. Plusieurs études ont révélé que le système histaminergique module la transmission de la dopamine mésolimbique. De plus, il semble modifier les propriétés enrichissantes des médicaments. Cette hypothèse est étayée par la conclusion que les anatagonistes de la dopamine n’ont pas prouvé leur efficacité clinique dans le traitement de la toxicomanie. Cela a été confirmé par la découverte que l'agoniste inverse H, BF2.649 (Tiprolisant), augmentait l'activité neuronale de l'histamine et diminuait l'activité locomotrice induite par la méthamphétamine [128].

Le système histaminergique du cerveau

Le noyau tuberomamillary (TM) est constitué de relativement peu de neurones, qui constituent la principale source d'histamine dans le cerveau. Cependant, les neurones histaminergiques possèdent un vaste réseau de projections pouvant atteindre la plupart des zones du cerveau. Mais il existe une variété inter-régions en ce qui concerne la densité de ces projections avec la densité la plus élevée dans les noyaux hypothalamiques. Les récepteurs H sont des récepteurs couplés aux protéines G (GPCR): les. Trois des quatre récepteurs H, 1 – 3, sont largement distribués dans le système nerveux central des mammifères. Les récepteurs H sont principalement situés de manière post-synaptique et médient des actions excitatrices sur l'activité du cerveau entier. Le récepteur H1 est couplé à G q / 11, ce qui entraîne l'activation de la phospholipase C, avec les deux seconds messagers, DAG et et IP (3). H2, d'autre part, sont couplés à Gs et activent l'adénylyl cyclase, la PKA et la protéine de liaison à l'élément de réponse à l'AMPc (CREB). Au contraire, les récepteurs H3 sont couplés à G i / o avec une inhibition de l'adénylyl cyclase. Cela en fait des récepteurs inhibiteurs. Ils peuvent inhiber la synthèse et la libération de divers neurotransmetteurs, notamment le DA, la noradrénaline, le GABA et l’acétylcholine [129].

Relier les systèmes histaminergique aux systèmes dopaminergiques

On trouve des densités élevées de récepteurs H2 et H3 dans le striatum (y compris le NAc) chez la souris, le rat, le singe et l’être humain [130]. De plus, les interneurones cholinergiques striataux contiennent H1 [131]. En dépit de la grande controverse, plusieurs rapports ont montré qu'antagoniser H1 peut induire des effets de dépendance chez les animaux et les humains en améliorant la libération de dopamine. Cependant, la relation entre les deux systèmes n’est pas aussi simple, car l’histamine peut agir sur différents systèmes neuronaux pour inhiber ou activer l’activité de la dopamine dans le cerveau moyen. Grâce aux récepteurs H1 éventuellement situés sur les interneurones cholinergiques striataux, l’histamine peut activer le système mésolimbique. Inversement, l'histamine peut réduire la transmission de la dopamine par les récepteurs 3 H situés soit de manière présynaptique aux extrémités de la dopamine, soit de manière postsynaptique sur les neurones GABAergiques du striatum [132].

Système de ghréline central et récompense

Le système de ghréline est étroitement lié au contrôle de l’apport alimentaire et du bilan énergétique [133]. Le système de ghréline comprend les voies affectées par la stimulation du récepteur de la ghréline, le GHS-R1A (récepteur de sécrétagogue de l’hormone de croissance, 1A). GHS-R1A est largement répandu dans le cerveau; y compris l'hypothalamus, le tronc cérébral, le tegmentum et l'hippocampe. Le «système central de signalisation de la ghréline» est le terme qui décrit le mieux la pharmacologie de ce récepteur, car il montre une activité en l'absence de ligand de la ghréline [134]. La première notion de GHS-R1A concernait les 1980 lorsqu'un peptide appelé peptide libérant l'hormone de croissance, 6 (GHRP6), s'est révélé être un stimulant de l'axe de croissance hypothalamo-hypophysaire [135]. Plus tard, leur ligand GHS-R1A a été décrit par Merck & Co. Group. La découverte, que les cellules hypothalamiques activées par GHRP-6 était un autre jalon dans cette découverte du système. Les mécanismes précis de la ghréline affectant les récompenses doivent encore faire l'objet de recherches. Cependant, il semble être lié au système de récompense cholinergique-dopaminergique. Le GHS-R1A est exprimé pré et post-synaptique dans le VTA [136] ainsi que sur les neurones cholinergiques du LDTg [137]. Dickson et al. [137] ont suggéré que le système central de signalisation de la ghréline agisse comme amplificateur des renforçateurs de récompense en modifiant le point de consigne des neurones dopaminergiques dans la VTA. Plus intéressante est la découverte que GHSR1A montre une activité en l'absence de ligand. Cela poserait la question de savoir si c'est la ghréline elle-même qui donne le signal d'améliorer le mécanisme de récompense. En effet, il a été constaté que GHS-R1A était régulé indépendamment de la ghréline par hétérodimérisation du récepteur de type dopamine D1 [138]. On ne sait pas encore comment le récepteur D1 de la dopamine influence la signalisation centrale de la ghréline et la pertinence physiologique de cette dimérisation reste à déterminer. De plus, le système de ghréline a été associé à la récompense de l’alcool [139,140], cocaïne, amphétamine [141] et de la nourriture savoureuse / enrichissante [142]. Ensemble, ces études impliquent que la signalisation centrale par la ghréline, y compris le GHS-R1A, peut constituer une nouvelle cible pour le développement de stratégies de traitement des comportements provoquant une dépendance [139].

Galanin et système de récompense

Le peptide intestinal galanine a été découvert dans les 80s [143]. Cette découverte a été suivie par d'autres, indiquant que les galaninis sont également distribués dans tout le cerveau. Ces ligands se sont révélés être liés à de multiples fonctions critiques, notamment le comportement alimentaire, la modulation de la douleur, les convulsions, l’apprentissage et la mémoire [144]. Il existe trois récepteurs de galanine: GalR1, GalR2 et GalR3 [145]. Ils sont couplés aux protéines G et peuvent activer les protéines Gi et Go [146]. En plus d'activer les protéines Gi et Go sous forme de GalR1-3, GalR2 active également les protéines Gq [146] et peut augmenter la signalisation calcique et l'activité des effecteurs en aval tels que la PKC [147]. Cela dénoterait des fonctions complexes de différents sous-types de récepteurs de la galanine.

Galanines et système dopaminergique

Galanin diminue la libération de dopamine évoquée par la stimulation dans les tranches de striatal de rat par un mécanisme impliquant les protéines Gi [148]. Ceci est compatible avec la capacité de la galanine à diminuer le glutamate, mais pas la libération de GABA dans les tranches striatales. De plus, l'administration intraventriculaire de galanine peut augmenter l'accumulation de DOPA dans le striatum, le NAc et les tubercules olfactifs et réduire l'activité locomotrice chez le rat [149]. Comme l’effet net sur le comportement est une hypoactivité, les auteurs suggèrent que l’augmentation de l’accumulation de DOPA résulte d’une diminution de la libération de dopamine, ce qui soulage une inhibition tonique de la synthèse de la dopamine induite par les autorécepteurs. L'effet de la galanine sur l'accumulation de DOPA se produit également lorsque la galanine est microinjectée dans la VTA, mais pas dans le NAc, ce qui suggère que la VTA est un site d'action primaire pour les effets de la galanine sur le système mésolimbique [149]. Conformément à cette hypothèse, la galanine diminue l'activité locomotrice chez le rat lorsqu'elle est injectée dans le ventricule, le VTA ou l'hypothalamus [150]. Pris ensemble, ces résultats suggèrent que les effets de la galanine dans la VTA peuvent diminuer l'activité du système mésolimbique.

Bien que la galanine n'ait aucun effet sur le nombre de neurones immunoréactifs TH, le traitement au dibutyryl AMPc augmente le nombre de neurones TH-positifs et cet effet est diminué par la galanine. Ces cultures expriment GalR1, GalR2 et, dans une moindre mesure, l'ARNm du récepteur GalR3, mais le traitement au dibutyryl AMPc augmente spécifiquement les niveaux de GalR1mRNA. Par conséquent, la galanine peut inhiber l'activité de la dopamine dans le cerveau moyen en réduisant l'activité de la TH induite par l'activation des récepteurs GalR1. Alors que les souris knock-out GalR1 et les souris de type sauvage ne diffèrent pas en locomotion de base [151].

Galanin module les comportements liés à la dépendance

En accord avec la capacité de la galanine à moduler l'activité de la dopamine dans le cerveau moyen, un certain nombre d'études ont montré que le système de la galanine module les comportements liés aux médicaments. Par exemple, l’administration de galanine dans les ventricules latéraux atténue le développement de la préférence de place conditionnée pour la morphine chez la souris [152]. Conformément à cette constatation, les souris knock-out dépourvues du peptide galanine, contrairement aux souris de type sauvage congéniques, sont sensibles aux propriétés stimulantes locomotrices de la morphine et présentent une préférence accrue pour la place conditionnée par la morphine [153]. Plusieurs autres liens entre le système galanine et la dépendance aux opioïdes ont été rapportés. L’injection systémique chronique de morphine chez le rat régule à la baisse l’expression de la galanine dans l’amygdale élargie de manière dépendante du récepteur opioïde mu [154], alors que l’ARNm de GalR est augmenté dans la LC lors du sevrage des opiacés [155]. De plus, des polymorphismes mononucléotidiques dans le gène de la galanine humaine sont associés à une dépendance à l'héroïne [156]. Il a également été démontré que Galanin modulait la réponse comportementale aux psychostimulants. Les souris dépourvues du peptide galanine sont plus sensibles aux effets gratifiants de la cocaïne, mesurés par la préférence de lieu conditionné [157]. En accord avec cet effet, les souris transgéniques qui surexpriment la galanine sont moins sensibles aux effets stimulants de l'amphétamine, par rapport aux souris de type sauvage [158]. Pris ensemble, ces données suggèrent que l'effet global de la galanine dans le cerveau est de diminuer les réponses comportementales à la morphine et aux psychostimulants.

Contrairement à la morphine et aux psychostimulants, la galanine peut augmenter la consommation d'alcool dans plusieurs conditions expérimentales. L'administration de galanine dans le troisième ventricule ou dans le PVN de l'hypothalamus augmente la consommation volontaire d'alcool chez le rat normal, un effet également observé en présence de nourriture et chez le rat sélectionné pour une forte consommation d'alcool [159]. Les effets opposés de la galanine sur la locomotion et la récompense de la morphine, de l'amphétamine et de la cocaïne par rapport à la consommation d'alcool suggèrent que différentes zones du cerveau assurent la médiation entre ces deux ensembles de réponses. Il est tentant de penser que les effets de la galanine sur les circuits hypothalamiques impliqués dans l'alimentation sont importants pour ses effets sur la consommation d'alcool, alors que la modulation des systèmes convergeant sur le système dopaminergique mésolimbique peut être critique pour ses effets sur les comportements liés aux psychotimulants et aux opiacés. La capacité de la galanine à modifier la libération de noradrénaline, de sérotonine, d’acétylcholine et de glutamate peut altérer indirectement l’activité des neurones dopaminergiques, ce qui conduit à une modulation des comportements liés aux médicaments. Pris dans leur ensemble, de nombreuses données convergentes suggèrent que la galanine endogène exerce une inhibition tonique sur plusieurs systèmes de neurotransmetteurs pouvant être à l'origine de l'auto-administration du médicament et de symptômes de sevrage. De futures études portant sur la capacité de la galanine à moduler la voie mésolimbique in vivo et in vitro seront nécessaires pour mieux comprendre comment des agents pharmacologiques ciblant le système de la galanine pourraient être utilisés pour traiter la toxicomanie chez l'homme [160].

Conclusions

La dernière décennie a apporté une énorme richesse de connaissances sur le traitement des récompenses humaines grâce à l'imagerie cérébrale fonctionnelle. La compréhension des substrats neuronaux des processus de récompense humaine a bien progressé, mais il reste encore beaucoup à apprendre et beaucoup d'intégration doit encore être réalisée entre les informations aux niveaux moléculaire, cellulaire, systémique et comportemental (Figures 1). 1 et de Et22).

La recherche des mécanismes sous-jacents à la récompense a été entravée par les limitations des modèles animaux actuels et nécessite donc que les chercheurs de base échangent leurs idées avec ceux impliqués dans la biologie expérimentale humaine et la recherche clinique. Il est clair que les neurotransmetteurs autres que le DA doivent jouer un rôle important dans la régulation des états hédoniques et même dans l’apprentissage lié aux récompenses (Figure 1). 1).

La consommation de récompenses (par exemple, une nourriture au goût agréable, l'accouplement, la cocaïne) produit des conséquences hédoniques qui initient des processus d'apprentissage qui consolident le fait de vouloir atteindre l'objectif de la récompense. Des états de motivation tels que la faim, l'excitation sexuelle et peut-être les premiers symptômes du sevrage de la drogue augmentent la saillance incitative des signaux liés à la récompense et de la récompense elle-même. Plus la faim est grande, plus il est probable que des séquences comportementales visant à obtenir de la nourriture soient initiées et menées à terme, en dépit des distractions et des obstacles pouvant en résulter. Le renforcement positif implique une augmentation progressive de la fréquence des comportements menant à une récompense. Comprendre la neurobiologie du processus addictif permet une approche psychopharmacologique théorique du traitement des troubles addictifs, qui prend en compte les interventions biologiques visant des stades particuliers de la maladie (Figure 1). 2).

Intérêts concurrents

Aucun des auteurs n'a de conflit d'intérêts réel ou potentiel, y compris des relations financières, personnelles ou autres avec d'autres personnes ou organisations susceptibles d'influencer indûment ou d'être perçus comme influençant notre travail.

Contributions des auteurs

Le CAO, le XCS, le SSL et le DME ont conçu, mené la revue de la littérature et rédigé la majeure partie du manuscrit. MS, SM, AEN et MMG ont procédé à l'analyse documentaire et à la rédaction du manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.

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