Filets périneuronaux et toxicomanie (2015)

Pourquoi la consommation excessive d'alcool peut souiller le cerveau de la dépendance à l'alcool.

By R. Douglas Fields | Octobre 23, 2015

Les protéines entourant les neurones dans une zone du cortex cérébral peuvent renforcer les comportements de consommation compulsive.

Amy Lasek

"Pourquoi ne pouvez-vous pas arrêter de boire?" Cette semaine, lors de la réunion annuelle de la Society for Neuroscience à Chicago, des chercheurs de l'Université de Chicago ont annoncé nouvelle découverte cela apporte une réponse nouvelle à cette question persistante qui sévit chez les toxicomanes. La découverte offre une approche entièrement nouvelle du traitement. Amy Lasek, neuroscientifique au Département de psychiatrie de l'Université de l'Illinois, à Chicago, et ses collègues, signalent qu'après une consommation excessive d'alcool, les neurones des circuits cérébraux responsables de la dépendance à l'alcool sont enfermés dans une matière protéique appelée réseau périneuronal. Le revêtement impénétrable cimente les neurones impliqués dans la dépendance à l'alcool dans un circuit extrêmement difficile à rompre. Les médicaments actuels pour traiter la dépendance à l'alcool agissent en modifiant la signalisation des neurotransmetteurs entre neurones, mais pour de nombreuses personnes, ces traitements ne peuvent pas briser la contrainte impérieuse de boire. Les médicaments capables de décomposer le ciment semblable à de la colle dans les filets périneuronaux pourraient offrir une nouvelle approche du traitement.          

L'approche inhabituelle de Lasek dans la recherche sur la toxicomanie découle de son expérience de biologiste moléculaire et cellulaire dans le domaine de la recherche sur le cancer. La racine du cancer réside dans les modifications de certains gènes. Les petites molécules conçues pour cibler ces gènes aberrants constituent l'approche utilisée dans le traitement du cancer. Les antécédents de Lasek lui ont fait penser à la recherche de thérapies moléculaires ciblées pour les troubles psychiatriques.

Lasek et ses collègues ont commencé par étudier les mouches des fruits pour rechercher des variations génétiques qui modifiaient le comportement de la mouche envers l'alcool. Elle a trouvé plusieurs gènes qui avaient cet effet, dont un obscur appelé ALK (lymphome anaplasique kinase). Ensuite, elle a supprimé ces gènes chez la souris pour voir si la réponse de l'animal à l'alcool était modifiée. «Je suis devenue accro», dit-elle, «parce que pour moi, le fait que vous puissiez manipuler un seul gène dans une seule région du cerveau et changer de comportement - comme boire ou récompenser la cocaïne - était fascinant d'un point de vue biologique!»

Elle et ses collègues ont examiné le génome de familles qui avaient des antécédents de dépendance à l'alcool. Ils ont découvert que le gène ALK - le gène identifié dans les mouches des fruits, qui modifiait la réponse des insectes à l'alcool - était également associé aux personnes des familles ayant des antécédents de dépendance à l'alcool. Lasek a découvert plusieurs variations du gène ALK (polymorphismes) fortement associées aux différences dans la réaction immédiate des individus face à la consommation d'alcool, telles que le niveau subjectif élevé ou le manque de coordination motrice ressenti après avoir bu. Cette corrélation était un indice fort qu'ALK et l'abus d'alcool étaient liés d'une manière ou d'une autre.

De manière surprenante, il s'est avéré que la protéine fabriquée par le gène ALK ne contrôlait pas la signalisation des neurotransmetteurs; c'était à la surface des neurones où il contrôlait le dépôt de protéines appelées la matrice extracellulaire, qui lie les cellules entre elles dans les tissus. Certains neurones sont fortement enfermés dans un maillage spécial de matrice extracellulaire, appelé réseau périneuronal. «C'est quelque chose comme le collagène», dit-elle. Un matériau très résistant et glissant qui résiste au changement après son dépôt. Mais comment la «colle cérébrale» pourrait-elle être liée à l'alcoolisme?

Des recherches dans d'autres laboratoires ont montré que les réseaux périneuronaux sont une forme spécialisée de matrice extracellulaire qui régule la plasticité synaptique, c'est-à-dire la capacité des neurones à établir et à rompre les connexions entre neurones. «Vous ne formez que des synapses [formées] là où il y a des trous dans les filets», explique Lasek. Lorsqu'un neurone devient fortement encastré dans un réseau périneuronal, de nouvelles synapses ne peuvent pas se former et les synapses existantes se cimentent sur place. 

On pense que la toxicomanie est un processus d'apprentissage aberrant. Fondamentalement, l'apprentissage consiste à connecter différents événements ou stimuli environnementaux pour diriger un comportement spécifique, comme les chiens de Pavolv qui apprennent à associer le son d'une cloche à la nourriture à suivre. Au niveau cellulaire, les connexions synaptiques sont formées et renforcées, affaiblies et rompues, pour coder l'apprentissage dans un circuit neuronal qui contrôle le comportement. De même dans la toxicomanie, une personne apprend à associer certains stimuli environnementaux ou états mentaux internes à une compulsion irrésistible de boire de l'alcool. Arrêter le temps, peut-être, peut déclencher une envie irrésistible de prendre un cocktail, puis un autre, et un autre. «Il se peut que les moustiquaires périneuronales se bloquent dans ce processus d’apprentissage qui a eu lieu, où vous avez cette mémoire aberrante pour le médicament.» 

La neurologue Varda Lev-Ram et ses collègues, travaillant à l’Université de Californie à San Diego, ont déclaré lors de la même réunion que les réseaux périneuronaux ont une durée de vie extrêmement longue. Elle et son équipe ont découvert cela en ajoutant des traces de l'isotope radioactif de l'azote à la nourriture de souris. 14N, qui serait incorporé aux protéines nouvellement synthétisées dans le corps de l'animal. En utilisant cette méthode de datation radioactive biologique, les chercheurs ont découvert que certaines des protéines les plus durables dans le corps sont des composants des réseaux périneuronaux. 

Ces réseaux peuvent être décomposés et lorsque cela est fait, la mémoire à long terme est érodée. Lorsque Lev-Ram et ses collègues ont traité des souris avec des composés qui décomposent les composants des réseaux périneuronaux (à l'aide d'enzymes appelées métalloprotéinases matricielles), des souris entraînées à craindre une tonalité signalant un choc électrique ont vite oublié l'association entre le ton d'avertissement et le choc électrique. . Ceci est significatif, car les souvenirs de peur, comme dans le SSPT, sont parmi les souvenirs les plus difficiles à briser, mais l'érosion du réseau périneuronal permet à ces souvenirs traumatiques de disparaître.           

L'équipe de Lasek a conçu une expérience dans laquelle de jeunes souris adultes ont reçu de l'eau contaminée à l'alcool d'une manière similaire à la consommation excessive d'alcool chez des étudiants en âge de fréquenter l'université. Lorsqu'ils ont examiné le cerveau de souris après six semaines de consommation excessive d'alcool, ils ont constaté que des filets périneuronaux se formaient et s'épaississaient autour des neurones de l'insula, une partie du cortex cérébral connue pour être impliquée dans la consommation compulsive d'alcool. Ces dépôts ne se sont pas développés autour des neurones dans d'autres régions du cortex cérébral, par exemple le cortex moteur, qui contrôle les mouvements corporels, suggérant un effet spécifique ciblé sur les neurones impliqués dans la dépendance à l'alcool. «Ces filets s’accumulent en réponse à l’abus de drogues. Il se peut que ce soit le verrouillage de ce processus d'apprentissage qui s'est produit, où vous avez ce souvenir aberrant du médicament », dit-elle. 

Cette nouvelle découverte suggère que pour vaincre la dépendance: «Vous devez vous débarrasser des filets», dit Lasek. Dans son laboratoire, elle traite des souris avec des inhibiteurs de la protéine ALK et d'autres protéines dans les réseaux périneuronaux, et les résultats non publiés à ce jour montrent que ces souris réduisent volontairement leur consommation excessive d'alcool. «Ce serait une toute nouvelle voie de traitement», dit-elle. Cependant, les traitements médicamenteux ne sont pas le seul moyen de tirer parti de cette nouvelle découverte, car de nombreux autres facteurs vont influer sur la formation des moustiquaires périneuronales et sur la rapidité avec laquelle elles peuvent se rompre, y compris l'exercice et l'alimentation, suggère-t-elle. «Je pense que ce genre de choses peut améliorer les risques que vous courez avec votre génétique», dit Lasek. «Je ne pense pas toujours que la drogue soit la solution; parfois, vous avez besoin de [médicaments et de changements de style de vie]. »Les filets périneuronaux sont une nouvelle partie du puzzle qui explique pourquoi il est si difficile de surmonter la dépendance à l'alcool, et cette nouvelle vision offre un nouvel espoir aux personnes dont la vie est détruite par la dépendance.