Circuits neuronaux non équilibrés dans la dépendance (2013)

Voir Opin Neurobiol. Manuscrit de l'auteur; disponible dans PMC Aug 1, 2014.

PMCID: PMC3717294

NIHMSID: NIHMS449224

La version finale modifiée de cet article par l'éditeur est disponible à l'adresse Acteur Neurobiol

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Abstract

Grâce à des ondes séquentielles de stimulation neurochimique induite par la drogue, la dépendance coopère avec les circuits neuronaux du cerveau qui assurent la récompense, la motivation, la rigidité du comportement et une grave perturbation de la maîtrise de soi et de la consommation compulsive de drogues. Les technologies d'imagerie cérébrale ont permis aux neuroscientifiques de cartographier le paysage neuronal de la dépendance dans le cerveau humain et de comprendre comment les drogues le modifient.

Systèmes de circuits

Plusieurs théories ont été avancées pour expliquer le phénomène de la dépendance. Par exemple, une impulsivité non contrôlée [1] (incapacité à freiner une conduite excessive), insuffisance de récompense [2] (réponse dopaminergique émoussée à des récompenses naturelles), apprentissage inadapté [3] (la présence incitative croissante des indices prédictifs d’un médicament en cas d’utilisation chronique), l’émergence de processus opposés [4] (le pouvoir des états de motivation négatifs sous-jacents au retrait), prise de décision erronée [5] (calcul inexact en préparation de l’action) ou automaticité des réponses [6] (inflexibilité des habitudes de stimulation-réponse), ont fait l’objet de recherches intensives et productives. Le fait est que les dysfonctionnements de ces modules fonctionnels et de nombreux autres [5] sont susceptibles de contribuer, directement ou indirectement, à l'incapacité d'un toxicomane à réprimer un comportement mésadapté malgré ses conséquences néfastes. Les preuves suggèrent que les comportements observables qui caractérisent le phénotype de la dépendance (consommation de drogue compulsive, altération de la maîtrise de soi et comportement inflexible du comportement) représentent des interactions déséquilibrées entre des réseaux complexes (formant des circuits fonctionnels) impliqués dans des comportements orientés vers des objectifs (Figure 1).

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Un ensemble soigneusement équilibré de modules fonctionnels interconnectés instancie le traitement de multiples signaux et de signaux concurrents, notamment les récompenses, les attentes, la clarté, la motivation, l’apprentissage des valeurs, la valeur émotionnelle, l’ambiguïté, les conflits et les processus cognitifs qui sous-tendent la prise de décision et, finalement, notre capacité à exercer librement. volonté. De nombreux facteurs extrinsèques et intrinsèques (déclencheurs), agissant sur une variété de systèmes intermédiaires (médiateurs), peuvent perturber l'équilibre entre le système de circuits en charge d'orchestrer des comportements adaptatifs dirigés vers un objectif.

Plusieurs perturbagènes externes (médicaments, aliments, jeux d'argent, sexe, jeux vidéo, aliments hypercaloriques, stress) peuvent faire basculer cet équilibre (chez les personnes vulnérables) et déclencher une dépendance. Dans le même temps, des nœuds neuronaux spécifiques et leurs réseaux associés, lorsqu'ils sont dysfonctionnels (secondaire à des déficits génétiques ou de développement ou à une exposition à une drogue ou à un autre milieu) peuvent déstabiliser l’interaction entre les circuits cérébraux et accroître la vulnérabilité aux troubles psychiatriques, notamment la dépendance. Les mécanismes moléculaires qui entraînent une communication incorrecte entre les réseaux neuronaux comprennent des modifications de la signalisation du glutamate par les récepteurs NMDA et AMPA [7], qui ne sera pas discuté ici mais qui a été examiné ailleurs [8 •]. Les nœuds neuronaux, les relais et les modèles de connectivité résumés dans les sections suivantes illustrent notre compréhension actuelle (et croissante) des circuits sous-jacents à la dépendance.

Le système mesostriatocortical

La capacité à former des habitudes a été une force puissante et positive dans l'évolution. Les comportements compulsifs, comme la toxicomanie, peuvent s’imposer lorsque les circuits neuronaux qui instancient les habitudes adaptatives [9] est déséquilibré du fait de l'exposition à des drogues ou à d'autres renforçateurs positifs (nourriture, sexe, jeu) ou négatifs (stress) chez des personnes vulnérables [10]. La capacité de certaines routines comportementales à devenir profondément enracinées, après suffisamment de répétitions, explique à la fois la difficulté de les supprimer (c.-à-d. La contrainte [11-13]) et la facilité avec laquelle ils rebondissent après l'extinction (c'est-à-dire une rechute [14]). L’habitude semble être instanciée principalement dans les circuits mésostriatocorticaux qui «recodent» le sort comportemental d’actions répétitives [14,15] dans un processus que l’on a justement qualifié de «regroupement» des répertoires d’action [16 ••]. Des diagrammes schématiques (aux niveaux anatomique et du circuit) des principales voies fronto-cortico-striatales contribuant à l'accoutumance liée à la récompense sont présentés (Figure 2A et B). Des adaptations induites par les médicaments n'importe où le long de ce circuit bidirectionnel, entre la région tegmentale ventrale (VTA) et la substance noire adjacente (SN), le striatum ventral et dorsal, le thalamus, l'amygdale, l'hippocampe, le noyau sous-thalamique et le cortex préfrontal (PFC) peuvent déclencher ou faciliter le processus de dépendance en perturbant l'apprentissage basé sur les récompenses via la modulation de l'excitabilité neuronale régionale [17,18]. Au niveau moléculaire, ces adaptations sont le reflet de changements plastiques qui affectent principalement la manière dont la neurotransmission de DA et de glutamate sont intégrées, ce qui permet de renforcer ou d’affaiblir les synapses du fait de la communication interneuronale. [19].

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Circuit fronto-striatal des habitudes de stimulation-réponse. A. Représentation anatomique schématique du système dopaminergique mésocorticolimbique dans le cerveau humain, mettant en évidence plusieurs stations de traitement clés: zone du tégument ventral (VTA) et Substantia Nigra (SN), Nucleus Accumbens (NAc) dans le striatum ventral, Thalamus et les noyaux sous-phtaliques, Cortex préfrontal, entre autres. Modifié avec la permission [15]. B. Quatre des circuits corticaux frontostriataux qui semblent jouer un rôle majeur dans le fonctionnement exécutif et le contrôle inhibiteur. DL: dorsolatérale; DM: dorsomedial; VA: ventroanterior; VM: ventromédial; r: droit; IFG: gyrus frontal inférieur; preSMA: zone motrice pré somatique; STN: noyau sous-thalamique. Modifié avec la permission [28].

Le système DA est un élément central du mécanisme qui attribue la saillance, d’où son rôle modulateur dans la prévision des récompenses (attentes, apprentissage conditionné, motivation (drive), réactivité émotionnelle et fonctions exécutives. De nombreuses études ont établi que les signaux DA émanant des La VTA / SN et l’arrivée dans le striatum jouent un rôle central dans l’apprentissage de l’expérience passée et dans l’orientation des réponses comportementales appropriées.Toutes les drogues entraînant une dépendance ont le pouvoir de causer des augmentations importantes et transitoires du nombre de neurones de la VTA qui se projettent Noyau Accumbens (NAc) du striatum ventral, mais aussi du striatum dorsal, de l'amygdale, de l'hippocampe et du PFC [20] (Figure 2). Bien que nous n’ayons pas encore bien compris, nous avons fait des progrès importants dans l’enquête sur les processus sous-jacents.

Un bon exemple, au niveau moléculaire, est l'observation que les deux principales classes de neurones épineux moyens (MSN) dans le striatum diffèrent de manière significative en termes de profils d'expression de leurs récepteurs DA: les MSN dans la voie du striatonigral (direct) expriment les récepteurs D1 (D1R), qui stimulent l'excitabilité dendritique et la signalisation glutamatergique, alors que les MSN de la voie striatopallidale (indirecte) expriment des récepteurs de type D2 (D2R), qui semblent atténuer l'effet opposé [21 •]. Ces différences ont une incidence sur les schémas de neurotransmission qui influent sur les comportements de traitement des récompenses en fonction de l’obtention ou non d’une récompense attendue (Figure 3). En ce qui concerne la récompense médicamenteuse, des études ont montré qu'un déséquilibre entre la signalisation D1R (renforcée pharmaco-dépendante) et D2R (diminution pharmaco-dépendante) facilite la prise de drogue compulsive [22,23]. Par exemple, l’administration d’antagonistes qui bloquent spécifiquement les voies directes (D1; SCH23390) ou indirectes (D2; Sulpiride) dans le striatum dorsomédial ont des effets opposés sur une tâche qui mesure l’inhibition comportementale, la première réduisant le temps de réaction du signal d’arrêt mais réduisant peu d'effet sur la réponse Go, ce dernier augmentant les temps de réaction Stop Signal Reaction et Go Trial [24]. Ces résultats suggèrent que l’expression différentielle des récepteurs DA dans le striatum dorsomédial permet une inhibition comportementale équilibrée indépendamment de l’activation comportementale. Fait intéressant, les D1R ont une faible affinité pour le DA et sont donc actifs lorsqu'ils sont exposés à de fortes augmentations de DA augmentant au cours d'une intoxication, alors que les D2R sont à forte affinité et donc stimulés non seulement par de fortes augmentations de DA, mais également par les niveaux relativement plus bas véhiculés par les niveaux de DA tonique. Ainsi, les effets des drogues ont probablement une durée d'action plus courte dans la signalisation médiée par D1R que dans celle de D2R, qui a récemment été corroborée pour les effets de la cocaïne dans le MSN [striatal]23]. La stimulation de D1R est nécessaire pour le conditionnement, y compris celui déclenché par des médicaments [25]. Les effets d'une exposition répétée au médicament chez des modèles animaux impliquent une sensibilisation de la signalisation D1R alors que des études précliniques et cliniques documentent une diminution de la signalisation D2R [26,27]. Cela conduit à ce qui semble être un déséquilibre entre la voie striatocorticale médiée par D1R directe stimulante et la voie indirecte médiée par D2R inhibitrice. Une troisième voie, appelée voie hyperdirecte, a également été décrite (également décrite dans Figure 2B), dans lesquels des projections excitatrices entre le gyrus frontal inférieur (IFG) et les noyaux sous-thalamiques (des aires corticales liées au moteur dans le globus pallidus) provoquent une inhibition thalamique à une vitesse plus rapide par rapport aux voies directe ou indirecte, et a été impliquée dans la possibilité de supprimer un comportement après son initiation [28].

 
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Représentation schématique du contrôle dopaminergique des boucles de motivation positives et négatives dans le striatum dorsal. A. Lorsqu'une action aboutit à une situation meilleure que prévue, les neurones DA déclenchent une rafale de pics susceptibles d'activer les D1R sur les neurones de la voie directe et de faciliter les actions immédiates et les modifications de la plasticité corticostriatale les rendant plus susceptibles de sélectionner cette action dans l'environnement. futur. B. En revanche, lorsque le résultat d’une action est pire que prévu, les neurones DA sont inhibés, ce qui réduit l’AD, ce qui est susceptible d’inhiber les neurones de la voie indirecte D2R, de supprimer l’action immédiate et de renforcer les synapses corticostriatales, ce qui conduit à la suppression de cette action l'avenir. Réimprimé avec permission [101].

Une meilleure compréhension des forces biologiques et environnementales qui façonnent les circuits mésostriatocorticaux se traduira nécessairement par des interventions plus efficaces. Par exemple, il a été démontré que le stress maternel affecte négativement l’arborisation dendritique dans l’AN et dans les structures préfrontocorticales du fœtus en développement [29 •]. De même, les enfants élevés dans des orphelinats présentent une connectivité frontale sous-développée [30 ••]. En raison de la position centrale de l'ANc dans le circuit qui traduit les données de motivation du système limbique en comportements orientés vers les objectifs et de sa connectivité avec le PFC, nécessaire à la maîtrise de soi, ces résultats pourraient aider à expliquer le lien entre les effets indésirables précoces. événements, trajectoires de développement du cerveau et santé mentale [31-33].

De même, notre meilleure compréhension des circuits mésostriatocorticaux a également commencé à éclairer le processus neurobiologique traité qui sous-tend la relation inverse entre l'âge de consommation initiale de drogue et le risque de dépendance [34]. Par exemple, le passage d’une influence prédominante du SN en tant que source de la connectivité des DA aux régions sous-corticales et corticales de l’enfance / adolescence à une influence combinée du SN et de la VTA chez le jeune adulte [35 •] pourrait rendre cette période de transition particulièrement sensible à la vulnérabilité accrue à la consommation de substances psychoactives et à d’autres troubles psychiatriques, observée tôt dans la vie. La découverte de cet effet de maturation suggère d'importantes nouvelles questions de recherche. Par exemple, ce décalage de connectivité pourrait-il moduler l’effet régulateur de la protéine de liaison au facteur de libération de la corticotropine (CRF-BP), un facteur modulateur susceptible de potentialiser les réponses glutamatergiques [36] impliqué dans la réintégration de la cocaïne cherchant [37], et cela est exprimé en VTA mais pas en SN [38]?

Hubs limbiques

Le circuit mésostriatocortical de base décrit ci-dessus interagit avec d'autres structures du système limbique qui influencent les comportements liés aux récompenses en fournissant des informations relatives, entre autres, à la valence émotionnelle, aux mémoires stockées, aux fonctions sexuelle et endocrine, au contrôle autonome, à l'interception et à l'homéostasie énergétique. Ci-dessous, nous soulignons les conclusions récentes concernant l'implication de certains de ces nœuds dans les troubles liés à l'utilisation de substances (DUS).

Amygdala

L'amygdale code l'aversion pour la perte et injecte l'émotion et la peur dans le processus de prise de décision. Il semble également agir de concert avec le striatum ventral pour capter des stimuli qui ne sont pas seulement émotionnels. saillant mais fortement pertinent à une récompense dépendante de la tâche [39]. L’amygdale élargie (noyau central de l’amygdale, noyau du lit de la stria terminalis et coque NAc), grâce à une signalisation accrue via le facteur de libération de la corticotropine (CRF) et des peptides apparentés au CRF, est également impliquée dans les réponses au stress et contribue voir également le cas de l'habenula, ci-dessous) à un système anti-récompense [40 ••]. L'amygdale est un puissant modulateur des comportements provoquant une dépendance, en particulier pendant l'incubation prolongée de fringales induites par la drogue [41]. L'amygdale basolatérale (BLA) reçoit les innervations dopaminergiques de la VTA et exprime les récepteurs D1 et D2, qui influencent de manière différentielle la modulation de la NAc et de la fonction PFC par la BLA. Par exemple, l'administration intra-BLA d'un antagoniste de D1R potentialise la libération de DA induite par le stress dans le NAc tout en l'atténuant dans le PFC médian (mPFC), alors qu'un antagoniste de D2R n'avait aucun effet sur ces régions [42]. Il convient d’ajouter que les récepteurs de type D3 de l’amygdale centrale jouent également un rôle dans l’incubation du besoin de cocaïne [43 ••]. Il n’est pas surprenant de penser que la stimulation cérébrale profonde de l’amygdale pourrait contribuer au traitement de divers troubles mentaux, y compris la toxicomanie [44 •].

Insula

La transition de comportements flexibles orientés vers un but vers des comportements réflexifs et compulsifs semble également être influencée par un apprentissage instrumental modulé par des entrées interoceptives et exteroceptives. L'insula joue un rôle interoceptif majeur en détectant et en intégrant des informations sur l'état physiologique interne (dans le contexte d'une activité en cours) et en les transmettant au cortex cingulaire antérieur (ACC), au striatum ventral (VS) et au PFC vial médial (vmPFC). initier des comportements adaptatifs [45]. En accord avec son rôle dans la transition des changements d'état interne et dans le traitement cognitif et affectif, des études de neuroimagerie ont révélé que l'insula moyenne joue un rôle essentiel dans les fringales de nourriture, de cocaïne et de cigarettes [46-48] et sur la façon dont une personne traite les symptômes de sevrage du médicament. Ainsi, le dysfonctionnement insulaire est associé à un état de manque lié à la toxicomanie [49], notion confortée par la facilité documentée avec laquelle les fumeurs victimes de dommages insulaires ont pu arrêter de fumer [50 ••], ainsi que par plusieurs études d'imagerie d'individus toxicomanes [51,52]. Les associations observées entre l’alcool et l’hypofonction insulaire [53], et entre l’héroïne et la cocaïne et les déficits en matière insulaire grise par rapport aux témoins [54], peut aussi expliquer les déficits de conscience de soi pendant l’intoxication et le fait que le toxicomane toxicomane ne reconnaisse pas l’état pathologique de la dépendance, traditionnellement attribué à la négation [[55]. [55]. En fait, de nombreuses études d'imagerie montrent une activation différentielle de l'insula lors du besoin impérieux [56], qui pourrait servir de biomarqueur pour prédire la rechute [57].

Thalamus, noyau sous-thalamique (STN), épithalamus

La toxicomanie chronique finit par nuire à la connectivité des centres critiques [58]. Par exemple, les consommateurs de cocaïne, comparés aux témoins, présentent une connectivité fonctionnelle inférieure entre le cerveau moyen (localisation des SN et des VTA) et le thalamus, le cervelet et l’ACC rachidien, ce qui est associé à une activation réduite du thalamus et du cervelet et à une désactivation accrue de l’ACC rostral [59]. La performance de ces hubs et de leurs cibles multiples peut être perturbée non seulement par une exposition chronique, mais également par une exposition aiguë à des drogues illicites: par exemple, l’intoxication à l’alcool peut provoquer une commutation de carburant, du glucose à l’acétate, dans le thalamus, le cervelet et le sang. cortex occipital et cette commutation est facilitée par une exposition chronique à l’alcool [60 •]. D’autre part, une étude récente portant sur des personnes dépendantes à la cocaïne et recherchant un traitement par 15 a montré que quelques mois seulement d’abstinence pendant 6 pourraient sauver une grande partie de l’activité neurale réduite du cerveau moyen (englobant VTA / SN) et du thalamus (englobant le noyau médiodorsal). comportement à la recherche de cocaïne réduit simulé dans une tâche de choix de mots relatifs à la drogue [61 ••].

Le STN joue un rôle vital dans l’intégration des informations limbiques et associatives en vue de leur transmission vers les régions corticales et sous-corticales [62]. Il régule l'action motrice et est impliqué dans la prise de décision, en particulier lorsqu'il est impliqué dans des décisions de choix difficiles [63,64]. Plusieurs études ont impliqué le STN dans la dépendance. Un rapport, par exemple, a révélé que la forte diaphonie entre le contrôle des impulsions et le traitement cognitif qui améliore les résultats en matière de consommation de substances et contribue à la résilience des adolescents dépend fortement de la performance des STN [65]. Stimulation cérébrale profonde du STN, utilisé dans le traitement de la maladie de Parkinson [66] et pourrait être utile en cas de TOC sévère [67] a été testé dans des études précliniques pour réduire les réponses sensibilisées aux signaux de cocaïne [68].

La signalisation DA de VTA et de SN est essentielle pour apprendre les comportements d’approche de la récompense, alors que l’inhibition de la signalisation de la VTA par la habenule latérale permet d’apprendre à éviter les comportements lorsque la récompense attendue ne se matérialise pas [69] ou lorsqu'un stimulus aversif ou une rétroaction négative est fourni [70]. Ainsi, l'habenula latérale associée au système amygdala / stress peut faire partie d'un circuit anti-récompense dans le cerveau qui motive négativement les comportements. Ceci est cohérent avec les résultats d'une étude préclinique dans laquelle l'activation de l'habenula latérale a déclenché une rechute de cocaïne et d'auto-administration d'héroïne [71,72]. La réflexion actuelle postule alors que la consommation chronique de drogues entraînant une dépendance conduit à une hyperactivité habénulaire, ce qui favorise un état émotionnel négatif pendant le sevrage de la drogue [73].

Cervelet

Des études convergentes impliquent également le cervelet, et le vermis cérébelleux en particulier, dans la toxicomanie. Par exemple, le cervelet, avec le cortex occipital et le thalamus, est l’une des zones du cerveau qui subit l’activation la plus forte en réponse au méthylphénidate par voie intraveineuse [74 ••] et, comme dans le thalamus, l’effet sur le vermis a été amplifié de manière significative (~ 50%) chaque fois que le méthylphénidate était attendu par les consommateurs de cocaïne, ce qui suggère son implication dans le renforcement de la drogue [74 ••]. En effet, d'autres études ont montré que les signaux de cocaïne peuvent déclencher l'activation de vermis cérébelleux chez les consommateurs de cocaïne [75], et que l’activation du vermis était associée à l’abstinence dans la dépendance à l’alcool [76]. Des études d'imagerie l'impliquant dans les processus cognitifs sous-jacents à l'exécution de comportements dirigés vers un objectif et à leur inhibition lorsqu'ils sont perçus comme désavantageux sont également une contribution probable du cervelet au processus de dépendance.75 •].

La teneur en dopamine dans le cervelet étant faible, elle n’a pas été considérée comme faisant partie des circuits modulés par la DA [77]. Cependant, le vermis cérébelleux chez les primates (lobules II – III et VIII – IX) présente une immunoréactivité axonale importante du transporteur de la dopamine, ce qui, associé à l'existence de projections d'ATV au cervelet, laisse penser qu'un circuit réciproque cerveau moyen / cerveau / cervelet est probable [78]. La pertinence de la communication entre vermis VTA et cérébelleux pour le traitement des récompenses est également corroborée par des observations indépendantes, basées sur l'IRMf humaine, d'une activité neuronale corrélée dans le VTA et le vermis cérébelleux, tout en regardant les visages du sexe opposé [79] et de forte connectivité fonctionnelle entre VTA et SV et le vermis cérébelleux (Tomasi et Volkow, sous presse).

Substrats Frontocorticaux

Une grande partie des premières recherches sur la toxicomanie ont porté sur les zones du cerveau limbique en raison de leur rôle dans la récompense du médicament [80]. Cependant, l’augmentation induite par le médicament induite par le médicament n’explique pas la dépendance, car elle survient chez des animaux naïfs et son ampleur est diminuée dans la dépendance [81 •]. En revanche, les études précliniques et cliniques révèlent des neuro-adaptations dans les PFC qui sont activées de manière unique par le médicament ou les signaux de la drogue chez les toxicomanes mais non chez les toxicomanes et sont donc susceptibles de jouer un rôle clé dans le phénotype de la toxicomanie (pour plus d’information, voir [82]).

Chez les humains toxicomanes, la réduction du D2R striatal, impliqué dans certains phénotypes comportementaux impulsifs et compulsifs [83], est associée à une diminution de l’activité des régions PFC, y compris le cortex orbitofrontal (OFC), l’ACC et le cortex préfrontal dorsolatéral (DLPFC) [84-86]. Des études ont également montré une diminution de l’activité corticale frontale au cours de l’intoxication pour de nombreux médicaments pour usage abusif [87] qui reste après l’arrêt du médicament chez les toxicomanes chroniques [88]. En effet, des perturbations de plusieurs processus fronto-corticaux ont été rapportées chez des usagers de drogues chroniques (Tableau I) (voir [13] pour un examen). Naturellement, le ciblage des déficiences frontales de la toxicomanie a été un saint graal de stratégies thérapeutiques pour améliorer la maîtrise de soi [61] [89].

Tableau 1      

Processus associés au cortex préfrontal qui sont perturbés par la dépendance

Parmi les régions frontales impliquées dans l'addiction, l'OFC, l'ACC, la DLPFC et le gyrus frontal inférieur (IFG; zone de Brodmann 44) se distinguent par leur participation à l'attribution de la saillance, au contrôle inhibiteur / régulation de l'émotion, à la prise de décision et à l'inhibition comportementale (Figure 2B). Il a été postulé que leur régulation inappropriée par la signalisation de DA striatale par médiation D2R chez les sujets dépendants pourrait sous-tendre la valeur motivationnelle accrue des médicaments et la perte de contrôle de leur prise en médicaments [90 ••]. Incidemment, des dysfonctionnements liés pourraient également être à la base de certaines dépendances comportementales, telles que l’utilisation pathologique d’Internet [91] et la prise alimentaire compulsive dans certaines formes d'obésité [83]. Fait intéressant, et en écho à un thème récurrent, les enquêteurs ont également trouvé des preuves de rôles différentiels pour D1R et D2R dans le PFC. Par exemple, des études précliniques récentes ont montré que le blocage pharmacologique de D1R mPFC atténue; considérant que D2R accroît la tendance aux choix risqués, apportant la preuve d'un rôle dissociable mais complémentaire des récepteurs DA mPFC, susceptible de jouer un rôle majeur dans la mise en place du juste équilibre nécessaire au contrôle inhibiteur, à la réduction retardée et au jugement [92].

De plus, étant donné que les déficiences de l'OFC et de l'ACC sont associées à des comportements compulsifs et à l'impulsivité, la modulation de DA de ces régions avec facultés affaiblies est susceptible de contribuer à la prise de drogues compulsive et impulsive observée dans la toxicomanie [93]. Il est clair que le tonus faible en DA pourrait constituer une vulnérabilité préexistante à la consommation de drogues chez les PFC, même si elle risque d’être exacerbée par la nouvelle diminution du D2R striatal déclenchée par une consommation répétée de drogues. En effet, une étude réalisée chez des sujets qui, malgré des antécédents familiaux positifs (risque élevé) d’alcoolisme, n’étaient pas eux-mêmes des alcooliques, a révélé une disponibilité de D2R striatale supérieure à la normale, associée à un métabolisme normal dans les cellules OFC, ACC et DLPFC [94 •]. Cela suggère que, chez ces sujets à risque d'alcoolisme, la fonction normale du PFC était liée à une meilleure signalisation striatale de D2R, qui à son tour aurait pu les protéger de l'abus d'alcool.

On pourrait également évoquer des mécanismes compensatoires susceptibles de protéger certains membres d’une famille à risque, une étude récente sur la dépendance des frères et sœurs discordants quant à leur dépendance aux drogues stimulantes [95 ••] ont présenté des différences cérébrales dans la morphologie de leur COF, qui étaient significativement plus petites chez le toxicomane que chez les témoins, alors que chez les frères et soeurs non toxicomanes, le COF ne différait pas de celui des témoins [96].

Implications de traitement

En approfondissant notre compréhension des systèmes neuronaux affectés par la consommation chronique de drogues, ainsi que de l’effet modulateur des gènes ainsi que des facteurs de développement et d’environnement sur ces processus neuronaux, nous améliorerons notre capacité à concevoir des stratégies plus efficaces de prévention et de traitement du SUD.

Indépendamment du fait que les déficiences liées à la toxicomanie soulignées dans cette revue conduisent ou suivent une consommation de drogue chronique, les preuves multidisciplinaires combinées suggèrent l’existence de plusieurs circuits neuronaux qui deviennent dysfonctionnels avec la toxicomanie et qui pourraient être ciblés plus précisément par des moyens pharmacologiques, physiques et psychologiques. , ou des moyens comportementaux pour tenter d’atténuer, d’arrêter ou même de renverser un déficit spécifique. Par exemple, des études d'IRM fonctionnelle montrent que le méthylphénidate par voie orale peut normaliser l'activité dans deux subdivisions principales de l'ACC (caudale-dorsale et rostroventromédiane) et diminuer l'impulsivité chez les toxicomanes atteints de cocaïne au cours d'une tâche cognitive très affective [97 •]. De même, une meilleure compréhension des principaux nœuds au sein de circuits perturbés par la dépendance offre des cibles potentielles pour étudier la valeur de la stimulation magnétique transcrânienne (SMT) ou même de la stimulation cérébrale profonde (SCP) chez des patients réfractaires au traitement réfractaire [Addictable réfractaire].98 •]. Enfin, les interventions psychosociales fondées sur des preuves deviennent de plus en plus efficaces et disponibles pour le traitement des TUE, tendance qui devrait s’accélérer grâce au développement et au déploiement d’approches novatrices améliorées par les technologies numériques, virtuelles et mobiles [99] et par notre compréhension élargie du cerveau social, ce qui nous permettra de tirer parti de la puissante influence des facteurs sociaux dans la modulation des circuits neuronaux et des comportements humains [100].

En Avant

  • La dépendance est un trouble du spectre qui perturbe l'équilibre au sein d'un réseau de circuits.
  • La dépendance entraîne un dysfonctionnement progressif qui érode les fondements de la maîtrise de soi.
  • Les circuits de toxicomanie chevauchent les circuits d’autres troubles de l’impulsivité (par exemple, l’obésité).
  • Une meilleure compréhension de ces circuits est la clé d'une meilleure prévention et d'un meilleur traitement.

Notes

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