Le Journal of Neuroscience, 14 Novembre 2007, 27(46): 12700-12706; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.3371-07.2007
Nora D. Volkow1,2, Gene-Jack Wang3, Frank Telang2, Joanna S. Fowler3, Jean Logan3, Millard Jayne2, Yeming Ma2, Kith Pradhan4et Christopher Wong3
Abstract
La valeur des récompenses (récompenses naturelles et médicaments) est associée à une augmentation de la dopamine dans le noyau accumbens et varie en fonction du contexte. Le cortex préfrontal a été impliqué dans la dépendance au contexte des récompenses et dans la valeur fixe élevée que les drogues ont dans la dépendance, bien que les mécanismes ne soient pas correctement compris. Nous testons ici l’hypothèse selon laquelle le cortex préfrontal régule la valeur des récompenses en modulant l’augmentation de la dopamine dans le noyau accumbens et que cette régulation est perturbée chez les sujets dépendants. Nous avons utilisé la tomographie par émission de positrons pour évaluer l’activité du cortex préfrontal (mesure du métabolisme du glucose dans le cerveau avec [18F] fluorodésoxyglucose) et de dopamine augmente (mesurée avec [11C] le raclopride, un D2/D3 ligand du récepteur avec une liaison sensible à la dopamine endogène) induite par le méthylphénidate, un médicament stimulant, chez les témoins 20 et les alcooliques désintoxiqués 20, dont la plupart fumaient. Chez tous les sujets, le méthylphénidate a augmenté significativement la dopamine dans le striatum. Dans le striatum ventral (où se trouve le noyau accumbens) et dans le putamen, les augmentations de dopamine étaient associées aux effets bénéfiques du méthylphénidate (toxicomanie et forte) et étaient profondément atténuées chez les alcooliques (70 et 50% inférieurs, respectivement). Chez les témoins, mais pas chez les alcooliques, le métabolisme dans le cortex orbitofrontal (région impliquée dans l'attribution de saillance) était associé négativement à l'augmentation de la dopamine induite par le méthylphénidate dans le striatum ventral. Ces résultats vont dans le sens de l'hypothèse selon laquelle le cortex orbitofrontal module la valeur des récompenses en régulant l'ampleur de l'augmentation de la dopamine dans le striatum ventral et qu'une perturbation de cette régulation peut être à la base de la diminution de la sensibilité aux récompenses chez les sujets dépendants.
Introduction
L’augmentation de la dopamine (AD) est liée aux réactions de renforcement des substances faisant l’abus de substances psychoactives, y compris l’alcool (Koob et al., 1998), mais le mécanisme sous-jacent à la dépendance est beaucoup moins clair. On pense que la consommation chronique de drogues entraîne des modifications adaptatives dans les régions (circuits) modulées par la DA qui sous-tendent la neurobiologie de la toxicomanie (Robbins et Everitt, 2002; Nestler, 2004) Parmi ceux-ci, le cortex préfrontal est de plus en plus reconnu comme jouant un rôle central dans la toxicomanie (Jentsch et Taylor, 1999) Les efférents du cortex préfrontal à la région ventrale du tégument (VTA) et au noyau accumbens (NAc) jouent un rôle clé dans la régulation du schéma de déclenchement des cellules DA et de la libération de DA, respectivement (Gariano et Groves, 1988; Murase et al., 1993) En effet, des études précliniques ont documenté des modifications de cette voie associées à une exposition chronique à un médicament, supposées sous-tendant la perte de contrôle de la consommation de drogue qui caractérise la dépendance (White et al., 1995; Kalivas, 2004).
Le but de cette étude était d'évaluer la régulation de l'activité de la DA dans le cerveau par le cortex préfrontal dans l'alcoolisme. Pour évaluer l'activité de la DA dans le cerveau, nous avons utilisé la tomographie par émission de positrons (TEP) et [11C] le raclopride (DA D2/D3 radioligand de récepteur avec une liaison sensible à la compétition par le DA endogène) (Volkow et al., 1994a) avant et après l'administration de méthylphénidate (MP) par voie intraveineuse et a comparé les réponses entre les alcooliques désintoxiqués par 20 et les témoins sains de 20. Nous avons utilisé la MP comme défi pharmacologique car elle augmente la DA en bloquant les transporteurs de la DA (DAT) et permet ainsi une évaluation indirecte de l'activité des cellules de la DA (Volkow et al., 2002) Pour évaluer l’activité du cortex préfrontal, nous avons mesuré le métabolisme régional du glucose dans le cerveau, qui sert de marqueur de la fonction cérébrale (Sokoloff et al., 1977), en utilisant PET et [18F] fluorodésoxyglucose (FDG). Nos hypothèses de travail étaient que, chez les sujets alcooliques, la régulation de l'activité cérébrale de l'AD par le cortex préfrontal serait perturbée et que l'activité de l'AD serait diminuée. En outre, les augmentations de DA striatal induites par la MP sont associées à ses effets gratifiants (Volkow et al., 1999), nous avons également émis l’hypothèse que la réduction des rejets de DA chez les alcooliques conduirait à atténuer la perception subjective des effets agréables de la MP.
Matériels et méthodes
Sujets.
Vingt sujets alcooliques de sexe masculin et des témoins sains de sexe masculin 20 ont été étudiés. Les alcooliques ont été recrutés dans des communautés thérapeutiques et des publicités. Tableau 1 fournit des caractéristiques démographiques et cliniques des sujets. Au moins deux cliniciens ont interrogé les patients pour s'assurer qu'ils se rencontraient Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM), quatrième révision, critères diagnostiques de l'alcoolisme, avec un entretien standardisé semi-structuré utilisant les critères du DSM. Les critères d'inclusion exigeaient également qu'ils aient un parent au premier degré qui était alcoolique. Les sujets ont été exclus s'ils avaient des antécédents de toxicomanie ou de toxicomanie (autres que l'alcool et la nicotine). Les critères d'exclusion comprenaient également des antécédents de maladie psychiatrique (autre que la dépendance à l'alcool) ou de maladie neurologique, des conditions médicales pouvant altérer la fonction cérébrale (c.-à-d. Maladies cardiovasculaires, endocrinologiques, oncologiques ou auto-immunes), l'utilisation actuelle de médicaments prescrits ou en vente libre et / ou traumatisme crânien avec perte de conscience> 30 min. Tous les sujets souffraient d'anxiété de Hamilton (Hamilton, 1959) et la dépression de Hamilton (Hamilton, 1960) obtient un score <19 et doit s'être abstenu de boire de l'alcool au moins 30 jours avant l'étude. Les contrôles ont été recrutés à partir d'annonces dans les journaux locaux; les critères d'exclusion autres que l'allocation pour dépendance ou abus d'alcool étaient les mêmes que pour les sujets alcooliques. De plus, les sujets témoins ont été exclus s'ils avaient des antécédents familiaux d'alcoolisme. Tous les sujets ont subi un examen physique, psychiatrique et neurologique. Des dépistages de drogues ont été effectués les jours des études TEP pour exclure l'utilisation de drogues psychoactives. Les sujets ont reçu pour instruction d'arrêter tout médicament en vente libre 2 semaines avant le PET scan, et les contrôles ont été invités à s'abstenir de boire de l'alcool la semaine avant le PET scan. Les aliments et les boissons (à l'exception de l'eau) ont été interrompus au moins 4 h avant et les cigarettes ont été interrompues pendant au moins 2 h avant l'étude. Cette étude a été approuvée par l'Institutional Review Board du Brookhaven National Laboratory et un consentement éclairé écrit a été obtenu de tous les sujets.
Caractéristiques démographiques et cliniques des témoins et des sujets alcooliques
Mesures comportementales et cardiovasculaires.
Des évaluations subjectives (1 – 10) des effets du médicament ont été enregistrées avant et 27 min après l'administration d'un placebo ou de MP (Wang et al., 1997) Il a été démontré que ces auto-évaluations d’effets de médicaments sont fiables et cohérentes d’une étude à l’autre (Fischman et Foltin, 1991) La fréquence cardiaque et la pression artérielle ont été surveillées avant et périodiquement après l'administration d'un placebo ou de MP.
Scans.
Les études TEP ont été réalisées avec un tomographe Siemens (Iselin, NJ) HR + (résolution, 4.5 × 4.5 × 4.5 mm, largeur totale, demi-maximum) en mode tridimensionnel. Tous les sujets ont effectué deux analyses avec [11C] le raclopride et 19 des témoins et 19 des alcooliques ont terminé une troisième analyse effectuée avec FDG. Les analyses ont été effectuées sur une période 2 d et la commande a été randomisée. Des méthodes ont été publiées pour [11C] le raclopride (Volkow et al., 1993a) et pour FDG (Wang et al., 1993) Pour le [11C], un des deux examens a été effectué après un placebo par voie intraveineuse (3 cc de solution saline) et l’autre après un traitement intraveineux de MP (0.5 mg / kg), auquel 1 avait été administré min avant [11C] injection de raclopride. L'étude était une conception de croisement à simple aveugle. Les analyses dynamiques ont été lancées immédiatement après l’injection de 4 – 10 mCi de [11C] raclopride (activité spécifique, 0.5 – 1.5 Ci / μm à la fin du bombardement) et ont été obtenus pour un total de 54 min. Le sang artériel a été obtenu tout au long de la procédure pour mesurer la concentration de produit inchangé [11C] raclopride dans le plasma, tel que décrit précédemment (Volkow et al., 1993a). Pour le FDG, les mesures ont été effectuées dans les conditions de base (pas de stimulation), et un balayage d'émission de 20 min a été commencé 35 min après l'injection de 4 à 6 mCi de FDG, et du sang artériel a été utilisé pour mesurer le FDG dans le plasma. Pendant la période d'absorption, les sujets sont restés en position couchée avec les yeux ouverts dans une pièce sombre et le bruit était réduit au minimum. Les taux métaboliques ont été calculés en utilisant une extension du modèle de Sokoloff (Phelps et al., 1979).
L'analyse d'image.
Pour le [11C] images de raclopride, régions d'intérêt (ROI) ont été obtenues directement à partir de la [11C] images de raclopride décrites précédemment (Volkow et al., 1994a). En bref, nous avons sélectionné le retour sur investissement d’images résumées (images dynamiques de 10 à 54 min) qui ont été redimensionnées le long du plan intercommisural à partir duquel nous avons sélectionné des régions de caudate (CDT), putamen (PUT), striatum ventral (VS) et cerebellum . Ces régions ont ensuite été projetées sur les balayages dynamiques pour obtenir les concentrations de C-11 en fonction du temps, qui ont été utilisées pour calculer la K1 (constante de transport du plasma au tissu) et le volume de distribution (DV), qui correspond à la mesure à l'équilibre du rapport de la concentration tissulaire à la concentration plasmatique en CDT, PUT et VS en utilisant une technique d'analyse graphique pour systèmes réversibles (Logan et al., 1990). Le rapport de la VD dans le striatum à celui du cervelet, ce qui correspond à Bmax′ /Kd′ + 1 (Kd' et Bmax′ Sont les efficaces in vivo constantes en présence de neurotransmetteur endogène et de liaison non spécifique), a été utilisé comme une estimation de D2/D3 disponibilité du récepteur (Logan et al., 1990). Les effets de MP sur [11La liaison C] raclopride a été quantifiée en pourcentage de variation de Bmax′ /Kd′ De placebo (variable dépendante).
Pour les images métaboliques, nous avons extrait le ROI en utilisant une méthode d’extraction automatisée telle que décrite précédemment et échantillonné (1) des régions préfrontales a priori identifiées [cortex orbitofrontal (OFC), gyrus cingulaire (CG), préfrontal dorsolatéral], car des études précliniques ont montré que ils régulent la libération de DA; (2) régions striatales (CDT, PUT, VS), car ce sont les cibles principales des terminaux DA; (3) les régions limbiques (amygdale, hippocampe, insula), car elles sont également la cible de terminaux DA; et (4) les régions thalamiques, temporales, pariétales, occipitales et cérébelleuses, que nous avons traitées en tant que régions de contrôle (Volkow et al., 2006). En bref, nous avons d'abord mappé les images métaboliques dans l'espace cérébral standard de l'INM (Institut neurologique de Montréal) pour éliminer les variations dans le cerveau des individus. Pour effectuer les calculs de ROI, nous avons produit une carte qui couvrait tous les voxels correspondants pour une région donnée en suivant les coordonnées dans le logiciel Talairach Daemon (Collins et al., 1995; Lancaster et al., 2000) dans l’image PET FDG.
Analyses statistiques.
Les effets de MP sur K1 et sur D2/D3 disponibilité du récepteur (Bmax′ /Kd′) Et les différences entre les groupes au départ et en réponse à la MP ont été évaluées avec ANOVA avec un facteur inter-sujet (contrôle vs alcooliques) et un facteur intra-sujet (placebo vs MP). Post hoc t des tests ont été utilisés pour déterminer laquelle des conditions était différente. Pour évaluer l’association entre les modifications de la Bmax′ /Kd′ (Variable dépendante) de la TCC, du PUT et du VS et du métabolisme cérébral régional, nous avons effectué une analyse de corrélation du moment du produit de Pearson sur les mesures métaboliques. Pour tester les trois principales hypothèses de l’étude (1) selon lesquelles le métabolisme des témoins, mais pas celui des alcooliques, dans les régions préfrontales [CG, OFC et cortex préfrontal dorsolatéral (DLPFC)] serait associé à des modifications induites par la MP Bmax′ /Kd′ (Variable dépendante), (2) que MP a induit des modifications de Bmax′ /Kd′ Serait plus petit chez les alcooliques que chez les témoins, et (3) qui change de Bmax′ /Kd′ Dans VS serait associé aux effets gratifiants de la MP et, par conséquent, les cotes de «toxicomanie» et «élevé» seraient plus faibles chez les alcooliques que chez les témoins, nous avons fixé le niveau d'importance à p <0.05. Pour l'analyse exploratoire afin d'évaluer les corrélations entre les changements de Bmax′ /Kd′ (Variable dépendante) et le métabolisme dans les ROI de 11 qui n’étaient pas définis a priori, nous avons défini la signification à p <0.005. Pour confirmer que les corrélations reflétaient une activité régionale plutôt qu'une activité métabolique absolue globale, nous avons également évalué les corrélations sur les mesures métaboliques régionales normalisées (métabolisme régional / métabolisme absolu du cerveau entier). Les différences sur les corrélations entre les groupes ont été testées à l'aide d'un test global de coïncidences pour les régressions.
Parce que dans des études précédentes, nous avons constaté une corrélation entre les mesures de base de D2/D3 métabolisme préfrontal chez les consommateurs de cocaïne et de méthamphétamine (Volkow et al., 1993b, 2001), nous avons également évalué ces corrélations pour déterminer s’il existait une association similaire chez les sujets alcooliques p <0.05).
Résultats
Concentrations plasmatiques de MP
Les concentrations plasmatiques (en nanogrammes par millimètre) ne différaient pas entre les sujets témoins et les sujets alcooliques à 10 min (116 ± 26 vs 107 ± 16, respectivement), 30 min (85 ± 25 vs 76 ± 12), ou 45 min (65 ± 15). vs 59 ± 11). La concentration plasmatique en MP n’a pas été corrélée aux modifications de la Bmax′ /Kd′
Réponses comportementales au député
MP de manière significative (p <0.005) augmentation des scores sur les auto-évaluations pour la sensation de drogue, le high, l'agitation, la stimulation, la bonne drogue, le goût de la drogue, l'aversion pour la drogue, le désir d'alcool et le désir de tabac (Tableau 2). L'effet d'interaction était significatif pour la plupart des auto-déclarations d'effets de drogue (sauf pour l'agitation et le désir d'alcool) (Tableau 2). Post hoc t Les tests ont révélé que les effets de la MP étaient significativement plus importants chez les témoins que chez les alcooliques pour un effet élevé (p <0.003), stimulé (p <0.003), ressentir de la drogue (p <0.004), bon médicament (p <0.04) et le goût du médicament (p <0.04) et étaient plus élevés chez les alcooliques pour le désir de tabac (p <0.002) et ne pas aimer les médicaments (p <0.05).
Effets comportementaux de la MP par voie intraveineuse chez les témoins et les sujets alcooliques et F les valeurs de l'ANOVA répétée factorielle pour les effets de groupe, de médicament et d'interaction
La MP augmentait la fréquence cardiaque et la pression artérielle systolique et diastolique, et ces effets ne différaient pas d'un groupe à l'autre (données non présentées).
Mesures de DA D2/D3 disponibilité des récepteurs au départ (placebo)
Au départ, il n'y avait pas de différences dans K1 entre les groupes du cervelet, du CDT, du PUT ou du VS (Tableau 3). En revanche, D2/D3 disponibilité du récepteur (Bmax′ /Kd′) A montré un effet de groupe significatif dans le VS (p <0.007) mais pas de différences dans CDT et PUT. Post hoc t test a montré que VS D2/D3 la disponibilité des récepteurs était significativement plus faible chez les alcooliques (p <0.05) (Tableau 3).
Mesures pour K1 et Bmax′ /Kd' pour le [11C] images de raclopride pour les témoins et les sujets alcooliques pour les conditions placebo (PL) et MP, ainsi que les p valeurs des résultats de l'ANOVA pour les effets de groupe, de médicament et d'interaction
Mesures de DA D2/D3 disponibilité du récepteur après MP (changements de DA)
ANOVA sur le K1 les mesures ont révélé que ni le médicament ni les effets d'interaction n'étaient significatifs chez les femmes CDT, PUT, VS ou le cervelet, ce qui indique que la MP n'a pas modifié l'administration du traceur radioactif et qu'il n'y avait pas de différence entre les groupes (Tableau 3).
MP diminué Bmax′ /Kd′, Et l’ANOVA a révélé un effet médicamenteux significatif dans la TCC (F = 19; p <0.001), PUT (F = 54; p <0.0001) et VS (F = 41; p <0.001), ce qui indique que Bmax′ /Kd′ Était significativement réduit par MP dans les deux groupes (voir Fig. 2, Tableau 3). L'effet d'interaction était significatif pour PUT (F = 5.5; p <0.03) et VS (F = 13; p <0.001), ce qui indique que les réponses dans ces régions différaient entre les groupes. le post hoc t Le test a révélé que les réductions avec la MP étaient significativement plus faibles chez les alcooliques dans le PUT (témoins, 21% par rapport aux alcooliques, 11%; p <0.03) et VS (témoins, 27% vs alcooliques, 8%; p <0.002) (Fig. 1, Tableau 3).
Moyenne des images du rapport DV (DVR) pour [11C] raclopride pour les témoins (n = 20) et les alcooliques (n = 20) au niveau du striatum après le placebo et après la MP. Notez la diminution de la liaison spécifique (ratios DV) avec MP et la réponse atténuée à MP chez les sujets alcooliques par rapport aux témoins.
Pour évaluer si les plus petits changements de Bmax′ /Kd′ (PUT et VS) chez les alcooliques que chez les témoins reflétant leur plus grand nombre de fumeurs, nous avons comparé les fumeurs des non-fumeurs séparément pour chaque groupe et avons montré ce qui suit: (1) les témoins ayant fumé (n = 3) a eu des changements similaires à ceux qui ne l’ont pas fait (n = 17) dans PUT (20 vs 21%, respectivement) et VS (35 vs 26%, respectivement); et (2) les alcooliques qui ont fumé (n = 16) a eu des changements similaires à ceux qui ne l’ont pas fait (n = 4) dans PUT (11 vs 12%, respectivement) et VS (8 vs 6%, respectivement).
Bien que les échantillons soient trop petits pour donner des résultats concluants, aucune modification de ces comparaisons n'a été effectuée. Bmax′ /Kd′ Plus petit chez les fumeurs, ce qui suggère que les plus petits changements chez les alcooliques ne sont pas uniquement imputables au tabagisme.
Métabolisme régional du glucose dans le cerveau et corrélation avec les modifications de la Bmax′ /Kd′ Et avec mesures de référence de D2 disponibilité du récepteur
Ni le cerveau entier (témoins, 36.4 ± 4 μmol / 100 g / min; alcooliques, 35.0 ± 4 μmol / 100 g / min) ni le métabolisme régional ne différaient entre les groupes (données non présentées).
Chez les témoins, les modifications induites par les MP Bmax′ /Kd′ Dans VS étaient négativement corrélés avec le métabolisme dans l'OFC [région de Brodmann (BA) 11: r = 0.62, p <0.006; BA 47: r = 0.60, p <0.008], DLPFC (BA 9: r = 0.59, p <0.01), CG (BA 32: r = 0.50 p <0.04; BA 24: r = 0.52, p <0.03) et insula (r = 0.63; p <0.005). (Fig. 2). Bmax′ /KdLes modifications en ′ de la TCC et de la PUT n’étaient corrélées qu’avec le métabolisme dans la CG (r > 0.51; p <0.03). Chez les alcooliques, les corrélations entre les changements induits par la MP dans Bmax′ /Kd′ Et le métabolisme régional n'étaient pas significatifs (Fig. 2). La comparaison des pentes de régression entre les groupes a révélé que les corrélations différaient de manière significative dans les statistiques OFC (z = 2.3; p <0.05), DLPFC (z = 2.2; p <0.05), CG (z = 2.2; p <0.05) et insula (z = 2.6; p <0.01).
La régression varie entre les variations en pourcentage de Bmax′ /Kd′ (Variable dépendante) chez VS et activité métabolique cérébrale régionale absolue chez OFC (BA 11), CG antérieur (BA 32) et DLPFC (BA 9) chez les témoins (cercles pleins) et chez les alcooliques (cercles ouverts). Notez que le pourcentage diminue dans la liaison spécifique de [11C] le raclopride (Bmax′ /Kd′) Reflète les augmentations relatives de DA et donc la régression traduit une corrélation négative: plus le métabolisme est faible, plus la DA augmente.
Les corrélations avec les mesures métaboliques normalisées (métabolisme régional / du cerveau entier) n'étaient significatives que pour les changements entre Bmax′ /Kd′ En VS et OFC (r = 0.62; p <0.006) chez les témoins mais pas chez les alcooliques (Fig. 3). Cette corrélation diffère significativement entre les groupes (z = 2.1; p <0.05).
Les corrélations avec la ligne de base Bmax′ /Kd' (RÉ2 disponibilité du récepteur) et le métabolisme régional étaient significatifs pour les alcooliques mais pas chez les témoins du CG (CDT: r = 0.57, p <0.02; METTRE: r = 0.59, p <0.01; CONTRE: r = 0.57, p <0.02) et DLPFC (CDT: r = 0.52, p <0.03; METTRE: r = 0.52, p <0.03; CONTRE: r = 0.50, p <0.03).
Corrélation entre les modifications induites par le MP dans Bmax′ /Kd′ Et ses effets sur le comportement et les antécédents de consommation de tabac et d'alcool
Changements dans Bmax′ /Kd′ En VS corrélé avec high (r = 0.40; p <0.01), bon médicament (r = 0.33; p <0.05), heureux (r = 0.33; p <0.05), agitation (r = 0.38; p <0.02) et stimulée (r = 0.45; p <0.005); dans PUT avec high (r = 0.32; p <0.05), bon médicament (r = 0.34; p <0.05) et stimulée (r = 0.46; p <0.005); et en CDT avec stimulé (r = 0.32; p <0.05).
La régression varie entre les variations en pourcentage de Bmax′ /Kd′ (Variable dépendante) en SV et activité métabolique normalisée dans OFC (cerveau entier) chez les témoins (cercles pleins) et chez les alcooliques (cercles ouverts).
Ni les antécédents d’alcool ni de tabagisme ne sont corrélés aux modifications de Bmax′ /Kd′ Quand tous les alcooliques ont été inclus. Cependant, lorsque seuls les alcooliques fumeurs ont été analysés, il existait une corrélation significative entre les changements de Bmax′ /Kd′ Et années de tabagisme (PUT: r = 0.73, p <0.002) et l'âge au début du tabagisme (PUT: r = 0.63, p <0.009; CONTRE: r = 0.53, p <0.05).
a lieu
Régulation préfrontal des modifications de la DA induites par la MP chez les témoins mais pas chez les alcooliques
Chez les témoins, nous montrons une association négative entre l’activité métabolique absolue dans les régions préfrontales (OFC, CG, DLPFC) et les modifications de la Bmax′ /Kd′ (Estimation des modifications DA) en VS et PUT. De plus, cette corrélation est restée dans l'OFC après normalisation de l'activité métabolique du cerveau entier, ce qui indique que, du moins dans l'OFC, elle est spécifique à la région. Cette découverte est cohérente avec les études précliniques documentant la régulation préfrontale des cellules DA dans la VTA et de la libération de DA dans NAc (Gariano et Groves, 1988; Murase et al., 1993).
En revanche, chez les alcooliques, le métabolisme dans les régions préfrontales n’a pas été corrélé aux modifications du DA (évaluées par les modifications de la Bmax′ /Kd′). Ceci suggère que chez les alcooliques, la régulation de l'activité des cellules DA par les efférents préfrontaux est perturbée et que leur diminution de l'activité des cellules DA peut représenter une perte de la régulation préfrontale des voies mésolimbiques de DA. Les efférents glutamatergiques du cortex préfrontal constituent l’un des principaux apports des cellules DA dans la VTA.Carr et Sesack, 2000), et il est de plus en plus évident qu'ils jouent un rôle important dans la toxicomanie (Kalivas et Volkow, 2005). Des études précliniques ont également montré que l'influence du cortex préfrontal sur la régulation du comportement diminue avec l'administration chronique de médicaments, contribuant ainsi à la perte de contrôle de la dépendance (Homayoun et Moghaddam, 2006). De plus, la perturbation de l'OFC (région impliquée dans l'attribution de la saillance, cette perturbation est associée à des comportements compulsifs) et de la CG (région impliquée dans le contrôle inhibiteur, dont la perturbation est associée à l'impulsivité) est considérée comme essentielle au processus de dépendance (Volkow et al., 2003).
L'analyse exploratoire a révélé que, chez les témoins, les modifications du DA dans le SV étaient également corrélées au métabolisme dans l'insula. L’insula est l’une des régions corticales présentant l’innervation la plus dense en DA (Gaspar et al., 1989), et une étude récente rapportant que les dommages causés à la bonne insula était lié à un sevrage tabagique brutal souligne son importance dans la toxicomanie (Naqvi et al., 2007).
Diminution de la libération de DA chez des sujets alcooliques
Chez les alcooliques, les MP ont induit des augmentations de DA beaucoup plus faibles en VS et PUT que chez les témoins. MP est un bloqueur de fichiers DAT et, pour un niveau donné de blocage de DAT, les modifications de DA reflètent la quantité de DA spontanée libérée (Volkow et al., 1999). Comme la concentration plasmatique de MP, qui ne différait pas d’un groupe à l’autre, prédit les niveaux de blocage du DAT (Volkow et al., 1998, 1999), la réponse émoussée à MP suggère que les alcooliques libèrent moins de DA que les témoins. Les diminutions ont été les plus accentuées dans les stéroïdes (70% inférieur aux témoins), ce qui corrobore les résultats antérieurs d’augmentation des augmentations de DA dans les SV après l’amphétamine chez les alcooliques (50% inférieur aux témoins) (Martinez et al., 2005). Ces résultats sont également en accord avec les études précliniques montrant des réductions profondes du tir de cellules DA (Diana et al., 1993; Bailey et al., 1998; Shen et al., 2007) en VTA et diminution de DA en NAc (Weiss et al., 1996) après le sevrage de l'alcool chronique. Une réactivité moindre de la filière DA VTA – accumbens chez les alcooliques pourrait les exposer à un risque de consommation importante d’alcool pour compenser ce déficit. En effet, une administration aiguë d'alcool rétablit l'activité des cellules VTA DA chez des animaux traités de manière chronique à l'alcool (Diana et al., 1996; Weiss et al., 1996).
Les alcooliques ont également présenté des augmentations DA du DA induites par les PM émoussés (47% inférieur à celui des témoins). Cela reflète très probablement l'implication de cellules DA dans la substance noire, qui se projettent vers PUT et sont impliquées dans le comportement moteur. Les déficits en DA en PUT pourraient expliquer la plus grande vulnérabilité des symptômes moteurs extrapyramidaux chez les alcooliques (Shen, 1984).
Des études antérieures portant sur des consommateurs de cocaïne ont également montré des réductions significatives des augmentations de DA induites par les MP (% 50 inférieur aux contrôles) (Volkow et al., 1997), ce qui suggère qu'une diminution de l'activité des cellules DA pourrait refléter une anomalie commune de la dépendance.
Réduction des réponses de renforcement à la MP par voie intraveineuse chez les alcooliques
Les réponses subjectives gratifiantes à MP chez les alcooliques étaient plus faibles que chez les témoins. Le fait que ces effets subjectifs de la MP soient associés à une augmentation de la DA de la VS par les DA suggère que les réponses de renforcement émoussées à la MP reflètent une diminution de l'activité cellulaire de la VTA DA. Dans la mesure où les cellules DA de la VTA, en partie via leur projection sur le NAc, sont impliquées dans la modulation des réponses de renforcement aux agents de renforcement non médicamenteux, une diminution de l'activité des cellules DA pourrait sous-tendre la sensibilité réduite aux récompenses sans alcool chez les alcooliques (Wrase et al., 2007).
Comorbidité alcool / nicotine
Chez les sujets alcooliques fumeurs, les modifications du DA induites par le MP étaient corrélées à leurs antécédents de tabagisme. Cette association pourrait refléter des réactions d’adaptation communes à l’alcool et au tabac, car la nicotine chronique diminue également l’activité spontanée des cellules VTA DA (Liu et Jin, 2004). Cependant, étant donné que les changements dans les DA ne différaient pas entre les fumeurs alcooliques et les non-fumeurs, ni entre les fumeurs de contrôle et les non-fumeurs, il est peu probable que les réductions de l'AD soient uniquement imputables au tabagisme, mais pourraient refléter des vulnérabilités communes (True et al., 1999; Bierut et al., 2004; Le et al., 2006).
Base de référence DA D2/D3 mesures du récepteur
Base de référence DA D2/D3 La disponibilité des récepteurs était plus faible chez les alcooliques que chez les témoins, ce qui corrobore l’imagerie précédente (Heinz et al., 2004; Shen et al., 2007) et post mortem (Tupala et al., 2001, 2003) des études.
Ligne de base D2/D3 la disponibilité des récepteurs chez les alcooliques (mais pas chez les témoins) était associée au métabolisme chez CG et DLPFC. Ceci est cohérent avec les découvertes précédentes dans les consommateurs de cocaïne et de méthamphétamine et chez les sujets à risque génétique élevé d’alcoolisme chez lesquels nous avons également signalé une association entre le D de base striatal2/D3 disponibilité des récepteurs et métabolisme préfrontal (Volkow et al., 1993b, 2001, 2006). Cependant, cela contraste avec les corrélations entre le métabolisme préfrontal et les modifications du DA induites par les MP, significatives pour les contrôles mais pas pour les alcooliques. Cela reflète probablement le fait qu'elles correspondent à différentes mesures de la neurotransmission par la DA; changements dans Bmax′ /Kd′ Reflète la libération de DA par les neurones DA, fonction du déclenchement des cellules DA et modulée par l’activité préfrontale, alors que D2/D3 la disponibilité des récepteurs reflète principalement les niveaux de récepteurs qui sont vraisemblablement modulés par des facteurs génétiques et épigénétiques mais, à notre connaissance, pas par une activité préfrontale. Ainsi, l’association entre la ligne de base D2/D3 récepteurs est susceptible de refléter la modulation dopaminergique des régions corticales préfrontales (Oades et Halliday, 1987). En effet, chez les alcooliques, il a été démontré que la réduction de la disponibilité de D2R dans le VS était associée à un état de manque d'alcoolisme et à une activation plus importante du cortex préfrontal médian et du CG antérieur induite par le repérage (évaluée par l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle).Heinz et al., 2004).
Métabolisme régional initial du glucose cérébral
Dans cette étude, nous n'avons pas montré de différences dans le métabolisme du glucose cérébral (y compris le cortex frontal) entre les témoins et les alcooliques. Ceci diffère des études précédentes, qui avaient montré des réductions du métabolisme frontal chez les alcooliques (pour un examen, voir Wang et al., 1998). Cependant, étant donné que les réductions du métabolisme cérébral se rétablissent de manière significative au cours des semaines de désintoxication 2 – 4 (en particulier dans le cortex frontal) (Volkow et al., 1994b), le fait de ne pas voir de réductions chez nos sujets pourrait refléter le fait qu'ils s'étaient retirés de l'alcool au moins 30 d avant l'étude.
Limites
D'abord parce que [18F] FDG, a une demi-vie de 120 min, il n’a pas été possible de faire la [11C] mesures de raclopride le même jour (10 h sont nécessaires entre les injections). Cependant, étant donné que les mesures régionales de base du métabolisme cérébral et des modifications de la DA induites par la MP sont stables lorsque les sujets sont testés à des jours différents (Wang et al., 1999a,b), les corrélations auraient probablement été similaires s’il avait été possible de les tester le même jour.
Deuxièmement, les corrélations avec CG, DLPFC et insula n'étaient pas significatives lorsque l'activité était normalisée au métabolisme du cerveau entier. Par conséquent, dans ces régions, les associations doivent être considérées comme préliminaires. En outre, les corrélations n'impliquent pas nécessairement des associations de causalité et ne transmettent pas non plus de directionnalité. Nous ne pouvons donc pas exclure que l'association plutôt que de refléter la régulation préfrontale de la libération de DA reflète la modulation de DA des régions préfrontales.
Troisièmement, réduction de la ligne de base D2/D3 disponibilité du récepteur mesurée avec [11C] le raclopride pourrait refléter soit de faibles taux de récepteurs, soit une libération accrue de DA (Gjedde et al. 2005). Cependant, le fait que les alcooliques, lorsqu’on leur a donné un MP, ont montré une libération réduite de DA indique que des mesures de base faibles de D2/D3 de la disponibilité des récepteurs chez les alcooliques, comme indiqué précédemment par des études post mortem (Tupala et al., 2003), faibles niveaux de D2 récepteurs.
Enfin, fumer est un problème, mais parce que 90% des alcooliques fument (Batel et al., 1995), nos résultats sont cliniquement pertinents pour la majorité des alcooliques.
Conclusion
Ces résultats sont cohérents avec l'hypothèse d'une perte de la modulation préfrontale de l'activité des cellules DA chez les alcooliques et d'une diminution importante de l'activité des DA chez ces sujets. La relation entre l'augmentation DA atténuée de VS et la diminution des réponses enrichissantes à MP suggère que des anomalies DA peuvent être à la base de l'anhédonie subie par les alcooliques et peuvent contribuer à leur risque d'abus d'alcool en tant que mécanisme de compensation de ce déficit. Ces résultats suggèrent que les interventions visant à rétablir la régulation préfrontale et le déficit en AD pourraient être thérapeutiquement bénéfiques chez les alcooliques.
Notes
- Reçu Juillet 25, 2007.
- Révision reçue Octobre 2, 2007.
- Acceptée Octobre 2, 2007.
Ce travail a été financé en partie par le programme de recherche intra-muros des instituts nationaux de la santé - Institut national de lutte contre l'alcoolisme et l'abus d'alcool, par le ministère de l'Énergie (Office de la recherche biologique et environnementale, contrat DE-AC01-76CH00016) et par Subvention de l'Institut de santé mentale MH66961-02. Nous remercions Donald Warner pour les opérations PET; David Schlyer et Michael Schueller pour les opérations de cyclotron; David Alexoff et Paul Vaska pour le contrôle de la qualité des mesures PET; Colleen Shea, Lisa Muench et Youwen Xu pour la synthèse de radiotraceurs; Pauline Carter pour les soins infirmiers; Karen Apelskog pour la coordination du protocole; et Linda Thomas pour son aide à la rédaction.
- La correspondance doit être adressée à la Dre Nora D. Volkow, Institut national de lutte contre l’abus des drogues, Boulevard exécutif 6001, Salle 5274, Bethesda, MD 20892. [email protected]
- Copyright © Société 2007 pour les neurosciences 0270-6474 / 07 / 2712700-07 $ 15.00 / 0
Bibliographie
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