Les adolescents sont-ils plus vulnérables à la toxicomanie que les adultes? Données provenant de modèles animaux (2009)

Psychopharmacologie (Berl). 2009 Sep; 206 (1): 1-21. Epub 2009 juin 23.

Schramm-Sapyta NL, Walker QD, Roulette JM, Levin ED, Kuhn CM.

Identifier

Université Duke, Durham, NC, États-Unis. [email protected]

Abstract

CONTEXTE ET JUSTIFICATION:

Les données épidémiologiques suggèrent que les personnes qui commencent à faire l'expérience de la toxicomanie au début de l'adolescence sont plus susceptibles de développer des troubles liés à l'utilisation de substances (DUS), mais cette corrélation ne garantit pas la causalité. Les modèles animaux, dans lesquels l'âge du début peut être étroitement contrôlé, offrent une plate-forme pour tester la causalité. De nombreux modèles animaux traitent des effets de médicaments susceptibles de favoriser ou de décourager la prise de médicaments et la neuroplasticité induite par les médicaments.

METHODES:

Nous avons examiné la littérature préclinique pour déterminer si adolescent les rongeurs sont sensibles de manière différenciée aux effets des drogues d'abus sur les effets de récompense, de renforcement, d'aversion, de locomotion et de sevrage.

RÉSULTATS ET CONCLUSIONS:

La littérature sur les modèles de rongeurs suggère invariablement que l’équilibre entre les effets bénéfiques et aversifs des drogues d’abus est orienté vers la récompense à l’adolescence. Cependant, l'augmentation de la récompense n'entraîne pas systématiquement une augmentation de l'absorption volontaire: les effets de l'âge sur l'absorption volontaire dépendent du médicament et de la méthode. D'autre part, les adolescents sont systématiquement moins sensibles aux effets de sevrage, ce qui pourrait protéger contre la recherche de drogues compulsive. Des études examinant la fonction neuronale ont révélé plusieurs effets liés à l’âge mais n’ont pas encore établi de lien entre ces effets et vulnérabilité aux SUD. Pris ensemble, les résultats suggèrent des facteurs susceptibles de promouvoir la consommation de drogue à des fins récréatives chez les adolescents, mais des preuves relatives à la recherche de drogue pathologique humain manque. Un appel est lancé pour que les études futures visant à combler cette lacune utilisent des modèles comportementaux de recherche de médicaments pathologiques et pour que des études neurobiologiques relient plus directement les effets de l'âge au développement de la maladie. vulnérabilité.

Mots clés: Addiction, alcool, cocaïne, amphétamine, nicotine, cannabinoïdes

Introduction

Des drogues telles que la cocaïne, l'amphétamine, la nicotine, l'alcool et la marijuana sont couramment utilisées pour leurs propriétés altérant l'humeur et l'esprit. Ces substances peuvent également créer une dépendance. Chez certaines personnes, l’usage régulier entraîne une «dépendance» ou une «dépendance», c’est-à-dire un comportement compulsif et répétitif de recherche de drogues malgré des conséquences négatives pour la santé et la société. Cependant, ce type de comportement ne se produit pas chez tous les utilisateurs (voir Fig. 1). Beaucoup de personnes qui expérimentent des drogues ne trouvent pas les effets gratifiants et les évitent à l'avenir. Certaines personnes apprécient les effets des drogues et les utilisent à des fins récréatives sans jamais devenir dépendantes. Pour d’autres, cependant, les drogues acquièrent un puissant contrôle sur leur vie et pourraient remplacer toutes les autres activités saines (voir Fig. 1). La majorité des personnes qui s'auto-administrent des drogues par abus commencent à l'adolescence. Des études épidémiologiques ont montré qu'une consommation de drogue plus précoce est associée à une plus grande probabilité de développement de problèmes de toxicomanie. Cependant, on s'interroge sur le point de savoir si l'apparition précoce affecte de manière unique le développement du cerveau de manière à promouvoir un comportement pathologique ou si les mêmes facteurs génétiques et environnementaux qui font qu'un individu est susceptible de développer des problèmes de drogue le rendent également susceptible de commencer tôt. Cette revue résume les résultats de modèles animaux dans lesquels l'effet de l'âge d'apparition a été examiné.

Pourcentages de la population américaine âgée de plus de 12 ayant déjà essayé le médicament indiqué (numéro supérieur, cercle gris clair) qui ont utilisé le médicament indiqué au cours du dernier mois (nombre du milieu, cercle gris plus foncé) qui répondent aux critères de dépendance à l'égard du ...

Les termes «toxicomanie», «toxicomanie» et «toxicomanie» sont utilisés indifféremment en langue vernaculaire et ont des définitions différentes dans la littérature psychologique, sociologique et neuroscientifique. Dans un souci de clarté, nous allons faire référence aux deux troubles liés à l’usage de substances, la toxicomanie et l’abus de drogues, tels qu’ils sont définis dans le Manuel de diagnostic et de statistique des troubles mentaux version IV (DSM-IV 1994).

Pour un diagnostic de toxicomanie, un patient doit présenter au moins l'une des quatre caractéristiques suivantes:

Consommation récurrente de substances entraînant le non-respect des principales obligations du travail, de l'école ou du domicile
Usage récurrent de substances dans des situations dans lesquelles il est physiquement dangereux
Problèmes juridiques récurrents liés aux substances
Consommation de drogues en dépit de problèmes sociaux ou interpersonnels persistants ou récurrents causés ou exacerbés par les effets de la substance

Pour un diagnostic de toxicomanie, un patient doit présenter trois des sept caractéristiques suivantes:

Tolérance
Retrait
La substance est prise en plus grande quantité ou sur une période plus longue que prévu
Il y a un désir persistant ou des efforts infructueux pour réduire ou contrôler l'usage de substances
Une grande partie du temps est consacrée aux activités nécessaires à l'obtention de la substance, à l'utilisation de la substance ou à la récupération de ses effets.
Des activités sociales, professionnelles ou récréatives importantes sont abandonnées ou réduites en raison de la consommation de substances psychoactives
L'usage de substances est poursuivi malgré la connaissance d'un problème physique ou psychologique persistant ou récurrent susceptible d'avoir été causé ou exacerbé par la substance

Deux des critères de dépendance à la drogue, le sevrage et la tolérance, ont trait aux phénomènes physiologiques résultant d'une prise répétée de drogue et sont relativement faciles à mesurer sur des modèles animaux. De nouvelles méthodes comportementales approchent du succès en modélisant une ingestion accrue, ingérée en dépit de conséquences négatives, et le choix entre prise de drogue et autres activités, comme décrit ci-dessous.

Les critères du DSM-IV fournissent un «instantané» que les cliniciens peuvent utiliser lorsqu'un patient a besoin d'un diagnostic ou d'un traitement. Cependant, la toxicomanie est en réalité une maladie progressive, caractérisée par plusieurs stades définis qui se chevauchent souvent avec l’adolescence (Kreek et al. 2005; voir Les figs. 1 et et2).2). La toxicomanie commence nécessairement par une consommation expérimentale de drogue; personne ne peut devenir dépendant sans prendre un médicament au préalable. La plupart des gens essaient de la drogue (au moins de l’alcool ou du tabac) au cours de leur vie, généralement à la fin de l’adolescence et au début du traitement par 20 (Chen et Kandel 1995). Certains utilisateurs répètent leur consommation de drogue dans des circonstances de loisirs. La consommation de drogues à des fins récréatives peut varier considérablement, mais elle est définie par le fait que l'utilisateur en a le contrôle. Les utilisateurs de loisirs recherchent des drogues pour leurs propriétés gratifiantes et non pour y être forcés (Kalivas et Volkow 2005). La toxicomanie et la dépendance commencent à apparaître lorsque la consommation devient compulsive. La probabilité de passer de l’expérimentation à l’utilisation récréative à la dépendance varie d’une drogue à l’autre. Figure 1 fournit une interprétation visuelle de ce point en décrivant le pourcentage de la population des États-Unis d’âge supérieur à 12 qui a déjà pris un médicament particulier, qui en consomme régulièrement ou qui est dépendante. Bien que le pourcentage de personnes qui développent une dépendance varie selon les drogues et soit probablement influencé par des facteurs culturels et juridiques, la population dépendante représente un petit sous-groupe de ceux qui ont expérimenté une drogue. Une question clé de la recherche est donc de savoir pourquoi certains utilisateurs de drogues développent des SUD alors que d’autres peuvent rester purement récréatifs.

Étapes de la progression vers la toxicomanie (rectangles) et des modèles animaux liés à chaque stade (ovales; soi-admin, auto-administration)

Des études épidémiologiques ont permis de mieux comprendre certains facteurs expliquant la différence entre les utilisateurs récréatifs et ceux atteints de maladie du développement du développement. Une corrélation fréquemment observée est que les personnes qui commencent à utiliser le médicament à un jeune âge sont plus susceptibles de développer un TUN (Robins et Przybeck 1985; Meyer et Neale 1992; Lewinsohn et al. 1999; Prescott et Kendler 1999; DeWit et al. 2000; Lynskey et al. 2003; Brown et al. 2004; Patton et al. 2004) et ont tendance à progresser plus rapidement de l’expérimentation à l’utilisation problématique (Chen et Kandel 1995; Chen et al. 1997). Cette corrélation est au centre de la présente revue. Les antécédents familiaux de SUD (Hoffmann et Su 1998; Hill et al. 2000) et psychopathologiques telles que la dépression, l’anxiété, le trouble déficitaire de l’attention, la schizophrénie et le trouble des conduites (Deykin et al. 1987; Russell et al. 1994; Burke et al. 1994; Abraham et Fava 1999; Compton et al. 2000; Shaffer et Eber 2002; Costello et al. 2003). Tous ces facteurs sont associé avec un risque accru de développement de SUD, mais la causalité est difficile à traiter chez les populations humaines. Dans cette revue, nous examinerons les tentatives faites sur des modèles animaux pour déterminer si la prise de drogue à un jeune âge est causal ou simplement par hasard dans le développement de SUD.

À ce stade, il est crucial de définir ce que nous entendons par «jeune». L’expérimentation sur l’alcool, le tabac et la marijuana commence généralement à l’âge de l'adolescence (SAMHSA 2008). La consommation d'alcool atteint son maximum vers l'âge de 18 – 20 et diminue jusqu'à l'âge adulte (Chen et Kandel 1995). La consommation de marijuana et de tabac culmine un peu plus tard, entre les âges 19 et 22 (Chen et Kandel 1995). La consommation de cocaïne atteint son apogée entre le début et le milieu des 20 et diminue également à l’âge adulte (Chen et Kandel 1995). Le modèle typique de consommation de drogue lié à l’âge implique des expérimentations à la fin de l’adolescence et au début du 20; ainsi, ceux qui expérimentent avant cette époque typique (alcool et cigarettes à la fin de l’enfance ou au début de l’adolescence ou drogues illicites chez les adolescents) sont les plus exposés. . Alors que de nombreuses études utilisent un âge de survenue avant les années 15 comme seuil de «survenue précoce», il existe en général une corrélation inverse: les utilisateurs plus jeunes sont plus susceptibles de développer des SUD.

Bien que la corrélation inverse entre l'âge d'apparition et la responsabilité de la DSE soit bien établie chez l'homme, elle ne nous dit pas si l'utilisation précoce est causale. Les études épidémiologiques visant à vérifier la causalité nécessitent des études doubles ou longitudinales difficiles et rares. Deux études jumelles ont abouti à des résultats contradictoires, mais avec des substances différentes. Une vaste étude portant sur le risque d'abus d'alcool et de dépendance à l'alcool a montré que l'âge d'apparition était corrélé avec le développement de troubles liés à la consommation d'alcool, sans toutefois en être la cause. (Prescott et Kendler 1999). En revanche, une étude de moindre envergure menée sur des jumeaux discordants en raison d’une consommation précoce de marijuana a révélé que l’âge du début était la cause du développement de problèmes ultérieurs de consommation et d’abus de drogues (Lynskey et al. 2003). Ainsi, il existe peu de preuves et de débats persistants dans la littérature épidémiologique concernant la causalité de la consommation de drogue à un stade précoce en ce qui concerne les problèmes de drogue ultérieurs. Des études chez l'homme ont montré que les antécédents familiaux et la psychopathologie augmentent les chances d'initiation précoce (Tarter et al. 1999; Franken et Hendriks 2000; McGue et al. 2001a, b). Ces effets biologiques et environnementaux agissent-ils dès lors par une initiation précoce pour accroître la vulnérabilité aux DEU? Ou les utilisateurs ayant des antécédents familiaux et / ou psychopathologiques développeraient-ils des SUD, peu importe le moment où ils initient? Ces questions sont difficiles à aborder dans les études humaines. Des modèles animaux sont nécessaires pour s’attaquer pleinement à la causalité de l’exposition précoce à la drogue plus tard.

Les modèles animaux ont le net avantage du contrôle expérimental. Les expérimentateurs peuvent attribuer au hasard l'âge de l'exposition initiale, ainsi que le médicament, la dose, la durée et le moment de l'exposition, tandis que, dans les études sur l'homme, ces conditions sont déterminées par l'utilisateur. Pour cette raison, les modèles animaux ont fourni de nombreuses informations précieuses. Cependant, l’un des inconvénients de l’utilisation des animaux est qu’aucun modèle ne récapitule complètement les étapes du développement de la DUE. Pour cette raison, nous devons intégrer les résultats de plusieurs modèles comportementaux et neurobiologiques pour parvenir à une compréhension complète.

Modèles comportementaux rongeurs de troubles liés à l'utilisation de substances

Les tâches comportementales des rongeurs modélisent les processus de base qui sont des composants de la pathologie de la maladie, mais ne peuvent pas imiter complètement la maladie. Plusieurs modèles ont été utilisés, dont la validité et la pertinence varient pour la condition humaine. Ils sont résumés ci-dessous et dans Fig. 2.

Préférence de lieu conditionné

Préférence de place conditionnée (CPP) est conçue pour évaluer si un médicament est enrichissant. L'animal est entraîné à associer un lieu aux effets gratifiants des sensations induites par un médicament injectées par l'expérimentateur. Si par la suite, l’animal s’approche librement du lieu associé au médicament, celui-ci est considéré comme une récompense (Carr et al. 1989; Bardo et Bevins 2000). Il est supposé que les médicaments valorisants ont plus de chances d'être recherchés que les médicaments non rémunérateurs. Ce test est utile pour mesurer le niveau et la persistance de la récompense induite par un médicament. Ce n'est pas un modèle utile de recherche ou de prise de drogue pathologique. Ce test est également très sensible à la dose: les drogues dont l’usage est abusif sont généralement gratifiantes aux doses faibles à modérées et aversives aux doses élevées.

Lieu conditionné et aversion du goût

Ces tests sont conçus pour évaluer les effets aversifs des drogues d'abus. Il est supposé que les effets aversifs découragent la consommation. Dans le cadre de ces tâches, les animaux sont entraînés à associer un lieu ou un arôme au goût agréable aux sensations procurées par un médicament injecté par l'expérimentateur (Welzl et al. 2001). L'évitement ultérieur de l'endroit ou de la saveur indique des effets aversifs. Ces tests mesurent les effets limitant l'utilisation des drogues d'abus mais ne modélisent pas la recherche ou la prise de drogues pathologiques.

Retrait

Le sevrage est une constellation de changements affectifs et physiologiques qui surviennent après la cessation de la consommation de certaines drogues d'abus. Les symptômes varient en fonction du médicament consommé, de la durée et de l’ampleur de l’exposition et reflètent généralement l’inversion des effets initiaux du médicament. Bon nombre de ces comportements sont facilement quantifiables dans les modèles animaux. Par exemple, le sevrage à l'éthanol est marqué par des signes d'excitation autonome et d'activation comportementale tels que la piloérection, l'activation locomotrice, les tremblements et les crises convulsives (Majchrowicz 1975). Le sevrage des opiacés entraîne à la fois une activation comportementale et autonome, comme indiqué par le ptosis, le claquement des dents, le larmoiement, les tremblements de chien mouillés et le saut d'obstacles (Rasmussen et al. 1990). Le sevrage à la nicotine comprend des signes autonomes et comportementaux tels que tremblements de corps, tremblements, convulsions, tentatives d'évasion, mastication, halètement, ptosis, claquement de dents et bâillement (O'Dell et al. 2007b). Tous ces signes sont analogues aux effets sur l'homme (DSM-IV 1994). Pour les psychostimulants tels que la cocaïne et l'amphétamine, de tels signes de sevrage physiologiques sont rarement observés (DSM-IV 1994). L’abandon des psychostimulants et de la plupart des autres drogues suscite un état généralisé de «motivation négative» caractérisé par un seuil de récompense élevé qui peut être évalué à l’aide d’une auto-stimulation intracrânienne (O'Dell et al. 2007b). Le retrait suscite également un état d'anxiété qui peut être évalué à l'aide de plusieurs modèles, tels que le test d'interaction sociale, le labyrinthe élevé, le travail clair / obscur, etc. (voir ci-dessous).

Comportements locomoteurs

La plupart des drogues maltraitées stimulent le comportement locomoteur par l’activation des circuits dopaminergiques qui contribuent à renforcer leurs effets (Wise 1987; Di Chiara 1995). La cocaïne et les amphétamines augmentent généralement l'activité motrice de deux manières. À des doses plus faibles, l'activité ambulatoire augmente, ce qui se traduit le plus souvent par une augmentation des traversées de la matrice ou de la distance parcourue. À des doses plus élevées, la locomotion chute et un comportement stéréotypé peut émerger, ce qui se manifeste par une augmentation des reniflements, des toilettages, des mouvements de tête ou d'autres comportements répétitifs et par conséquent une diminution de la distance parcourue. Chez l’homme, l’éthanol a tendance à s’activer à faible dose (ce qui peut résulter d’une réduction des inhibitions) et à la sédation à forte dose (DSM-IV 1994). Chez les rats, il a été signalé que l'éthanol augmente ou diminue la locomotion, mais les effets de la dose ne sont pas systématiquement identiques à ceux observés chez l'homme (voir ci-dessous). De même, la nicotine peut augmenter ou diminuer la locomotion chez les rongeurs (voir ci-dessous). Les opiacés peuvent également provoquer une activation locomotrice (Buxbaum et al. 1973; Pert et Sivit 1977; Kalivas et al. 1983). Les agonistes des opioïdes mu provoquent une stimulation locomotrice chez la souris et le rat, et un traitement répété provoque une sensibilisation (Rethy et al. 1971; Babbini et Davis 1972; Stinus et al. 1980; Kalivas et Stewart 1991; Gaiardi et al. 1991). En résumé, les réponses motrices aiguës sont un indicateur de la sensibilité aux médicaments, mais sont très variables.

L'exposition répétée à l'un de ces médicaments peut entraîner un phénomène appelé sensibilisation, dans lequel la réponse ambulatoire ou stéréotypique à une dose faible répétée est augmentée (Shuster et al. 1975a, b, 1977, 1982; Aizenstein et al. 1990; Segal et Kuczenski 1992a, b). La sensibilisation est une manifestation de changements neuroplastiques en réponse à une exposition répétée, et certains chercheurs ont émis l’hypothèse que c’est un corrélat comportemental de l’augmentation du besoin de drogue et du développement de la dépendance (Robinson et Berridge 1993, 2000, 2001, 2008), bien que d’autres débattent de cette affirmation (Di Chiara 1995). Clairement, la sensibilisation représente un changement neuroplastique durable et facilement mesurable. Sa pertinence pour la toxicomanie est encore débattue.

Auto-administration

Étant donné que les humains qui deviennent toxicomanes consomment volontairement des médicaments, il est important d'examiner les modèles animaux dans lesquels les médicaments sont administrés volontairement (ou «auto-administrés») par l'animal. Pour les drogues telles que la cocaïne et la nicotine, l'auto-administration (AS) chez les rongeurs est obtenue par administration intraveineuse au moyen de cathéters jugulaires à demeure (les rongeurs ne renifleront pas et ne fumeraient pas ces composés de manière fiable). Certes, bien que la plupart des adolescents humains n'utilisent pas la voie intraveineuse pour administrer de la cocaïne et de la nicotine, ils utilisent des voies qui entraînent une absorption rapide des drogues dans le sang (insufflation de cocaïne, consommation de crack, de cocaïne et de nicotine). L'éthanol est un modèle beaucoup plus simple, car l'ingestion orale est facilement réalisée chez les rongeurs, à condition que le goût, l'apport calorique et l'équilibre des liquides soient correctement contrôlés. Des approches par voie orale et intraveineuse ont été utilisées pour évaluer la dépendance à l’âge de la consommation volontaire dans des modèles animaux.

On pense que les animaux qui acquièrent un comportement de recherche de drogue plus rapidement ou qui le pratiquent plus souvent ressemblent à des toxicomanes humains. Cependant, la prise de drogue, même si elle est acquise rapidement, n’équivaut pas à une toxicomanie. Les animaux de laboratoire travailleront également à obtenir de la nourriture et d’autres conditions environnementales en l’absence de toute responsabilité en matière d’abus. Les comportements similaires à la dépendance nécessitent des tests plus complexes. De plus, plusieurs méthodes de conditionnement opérant plus sophistiquées sont actuellement utilisées et fournissent de meilleurs modèles de SUD. Un exemple de ce type est le rapport de réponse progressif, dans lequel chaque infusion successive nécessite plus de pressions de levier que la précédente. Ce programme est conçu pour évaluer la motivation à rechercher le médicament (Hodos 1961; Roberts et al. 1989; Depoortere et al. 1993). Les paradigmes d’extinction et de réinsertion sont utilisés pour modéliser la rechute (de Wit et Stewart 1981; Shaham et al. 2003). Les dépassements de délai et les réponses punies sont utilisés pour modéliser l’utilisation compulsive (Vanderschuren et Everitt 2004; Deroche-Gamonet et al. 2004). Les programmes de formation à accès étendu ou à accès long (LgA) sont utilisés pour modéliser une utilisation excessive ou excessiveKnackstedt et Kalivas 2007; O'Dell et al. 2007a; George et al. 2008; Mantsch et al. 2008). Dans un modèle d’auto-administration complet, Deroche-Gamonet et al. (2004) combinant plusieurs de ces mesures et observant qu’un faible pourcentage de rats auto-administrés manifestaient de multiples comportements de type dépendance, similaires aux résultats obtenus dans la population humaine présentés dans le rapport. Fig. 1. Ces modèles commencent tout juste à apparaître dans les études comparant adolescents et adultes.

Classement des modèles comportementaux

La pertinence de chacun de ces modèles de rongeurs pour le SUD humain peut être débattue. Dans l'analyse qui suit, nous accordons plus de poids aux méthodes qui se rapprochent le plus de la modélisation du SUD humain et moins à des modèles qui ne sont pas clairement liés à la prise de médicaments pathologiques. Par conséquent, les études utilisant les méthodes plus complexes d’auto-administration (ratio progressif, extinction, réintégration, punition, LgA, etc.) sont susceptibles d’être les plus informatives en ce qui concerne la vulnérabilité au SUD. Cependant, ce sont les techniques les plus récentes, les plus difficiles à utiliser dans les études de développement et, par conséquent, les moins examinées chez les rongeurs adolescents par rapport aux adultes. Ensuite, nous attribuerons un poids à peu près égal aux études examinant les effets de ces médicaments sur le renforcement, la récompense, l'aversion et le sevrage (auto-administration simple, préférence de lieu conditionné, aversion de goût / lieu conditionnés et mesures de sevrage, respectivement). Toutes ces mesures sont liées aux phénomènes qui favorisent ou découragent la consommation de drogue et sont donc des mesures indirectes utiles de la propension à la consommation de drogue. Nous classons les effets locomoteurs des drogues d’abus sur leur validité moins convaincante. Les effets locomoteurs aigus sont des indicateurs utiles de la sensibilité aux médicaments, et la sensibilisation est largement utilisée comme substitut du renforcement. Cependant, la locomotion et le renforcement impliquent des processus qui se chevauchent mais ne sont pas identiques (Di Chiara 1995; Robinson et Berridge 2008; Vezina et Leyton 2009).

En plus de leur pertinence variable pour le SUD humain, ces modèles varient au cours de la phase de développement du SUD qu'ils modélisent. L'auto-administration modélise les phases précoce et tardive de la maladie. Le modèle CPP, l'aversion conditionnelle au lieu (CPA), l'aversion conditionnée au goût (CTA) et les effets locomoteurs aigus modélisent la prise de médicaments au début, les modèles de sensibilisation, les prises répétées, le modèle de sevrage, l'utilisation à long terme et la tentative d'abstinence. Voir Fig. 2.

Dans cette revue, nous résumerons les résultats de modèles animaux dans lesquels les effets de l'âge de début d'exposition au médicament ont été examinés chez des rongeurs adolescents par rapport à des adultes. Cette comparaison est cruciale: de nombreuses études ont examiné les effets chez les adolescents uniquement ou chez les adultes pré-exposés à l'adolescence, mais ces études ne vérifient pas la spécificité des résultats selon l'âge. La revue se concentre sur la nicotine, l’éthanol, la marijuana et les psychostimulants, car il existe une littérature abondante comparant les effets de ces drogues chez les adolescents et les adultes. Malheureusement, il n’existe que quelques études sur les stupéfiants chez les adolescents (par exemple, voir Zhang et al. 2008). L’esquisse de l’examen suivra le chemin parcouru depuis la première utilisation jusqu’à la dépendance. Nous commencerons par examiner les effets d’une ou de quelques administrations de médicament dans lesquelles les effets gratifiant, aversif et locomoteur ont été examinés. Nous discuterons ensuite des effets de la consommation volontaire à long terme par auto-administration orale et intraveineuse. Enfin, nous discuterons des preuves d’études de sevrage qui modélisent les conséquences probables des tentatives d’arrêt.

En général, les résultats obtenus à partir de modèles de rongeurs suggèrent que:

Les adolescents trouvent certaines drogues addictives plus gratifiantes que les adultes
Les rongeurs adolescents sont systématiquement moins susceptibles de démontrer les effets aversifs des drogues d'abus
Les rongeurs adolescents peuvent s'auto-administrer des doses plus élevées de certaines drogues d'abus dans certaines conditions
Les rongeurs adolescents subissent systématiquement des effets de sevrage moins graves

Ces conclusions, pour lesquelles nous fournirons des preuves plus loin, suggèrent que le stade de développement de l'adolescence lui-même pourrait augmenter la consommation précoce de drogues, car les drogues entraînant une dépendance sont dans l'ensemble plus gratifiantes et moins aversives. Cependant, ces études ne permettent pas de penser que la consommation de drogue commence à l'adolescence et que la progression de la consommation compulsive est plus probable: les études critiques n'ont pas été réalisées.

L’examen commencera par une description du développement des adolescents chez les rongeurs par rapport à l’être humain. Nous examinerons ensuite les résultats d'études dans lesquelles chaque modèle a été utilisé pour comparer l'exposition des adolescents et des adultes.

Les rongeurs adolescents en tant que modèles d'humains adolescents

Nous nous sommes concentrés sur les modèles de comportement liés à la dépendance chez les rongeurs en raison des données exhaustives publiées à l'aide de ces modèles et de la simplicité relative de comparaison des rongeurs adolescents et adultes. Bien que les modèles de primates soient très instructifs, nous n’avons trouvé qu’une étude comparant directement les effets des médicaments chez les primates adolescents et les primates adultes (Schwandt et al. 2007). Sur la base de données examinées de manière approfondie ailleurs (Lance 2000), nous considérerons l’âge des jours 28 – 42 comme étant «l’adolescence» chez les rongeurs. Selon les critères de maturation hormonale, physique et sociale, cette phase de développement correspond à l’âge 12 – 18 ans chez l’homme (Lance 2000). Il est essentiel de mentionner que les animaux ne sont pas uniformes pendant cette période. En fait, certaines mesures comportementales discutées ci-dessous diffèrent nettement entre les rongeurs d'un jour 28 et ceux d'un jour 42, tout comme la vulnérabilité liée à la dépendance diffère nettement entre les humains âgés de 12 et de 18.

De plus en plus de preuves suggèrent que les humains et les rongeurs adolescents subissent de nombreux changements structurels et fonctionnels similaires dans le cerveau à mesure qu'ils progressent vers l'âge adulte. Par exemple, l’innervation de la dopamine dans le cerveau antérieur est encore en cours de maturation chez les deux êtres humains (Seeman et al. 1987) et les rongeurs. Les taux de récepteurs dopaminergiques D1 et D2 atteignent un pic puis diminuent au cours de l’adolescence (Gelbard et al. 1989; Teicher et al. 1995; Andersen et Teicher 2000). De plus, les connexions entre l'amygdale et le cortex préfrontal mûrissent au cours de cette phase, comme en témoignent des études de microscopie chez des rongeurs (Cunningham et al. 2002, 2008) et des études d'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle chez l'homme (Ernst et al. 2005; Eshel et al. 2007). Ainsi, le développement du cerveau à l'adolescence est probablement similaire à bien des égards chez les humains et les rongeurs.

Exposition précoce à la drogue

Comme représenté sur la Fig. 2, le premier pas nécessaire vers le développement de la toxicomanie est la prise de drogue. La qualité de la première expérience de consommation de drogue est cruciale pour la détermination de la consommation future: pour la plupart des drogues, les personnes qui profitent de leurs expériences initiales ont plus de chances de répéter la prise de drogue (Haertzen et al. 1983). Les drogues d'abus exercent des effets à la fois gratifiants et aversifs (Wise et al. 1976), et l’équilibre général entre ces expériences au début de l’usage de drogues détermine si un individu va répéter la prise de drogues à l’avenir. Comme décrit ci-dessus, chez les rongeurs, le CPP, le CPA et le CTA sont utilisés pour évaluer la récompense et l'aversion initiales et ont fourni des informations précieuses sur la dépendance par rapport à l'âge de tels effets.

Des effets enrichissants

Certains ont émis l'hypothèse que la consommation de drogues était élevée à l'adolescence parce que les consommateurs plus jeunes trouvaient les drogues plus gratifiantes (Vastola et al. 2002; Belluzzi et al. 2004; Badanich et al. 2006; O'Dell 2009). Il semble que les jeunes et les rongeurs tirent une plus grande récompense des substances naturelles (Vaidya et al. 2004), ce qui pourrait généraliser aux substances addictives. Si tel est le cas, les jeunes utilisateurs prendront probablement un médicament plus fréquemment ou à des doses plus élevées, ce qui pourrait expliquer la progression plus rapide de la dépendance observée chez les adolescents. Les preuves pour répondre à cette question cruciale sont mitigées mais indiquent que les adolescents sont plus sensibles aux effets gratifiants d’au moins certaines drogues.

Nicotine est systématiquement plus gratifiant chez les adolescents (Vastola et al. 2002; Belluzzi et al. 2004; Torrella et al. 2004; Shram et al. 2006; Kota et al. 2007; Brielmaier et al. 2007; Torres et al. 2008). Une étude a montré que l'éthanol est plus gratifiant chez les adolescents (Philpot et al. 2003). Etudes de récompense psychostimulante (cocaïne, amphétamine, méthamphétamine) sont plus hétérogènes mais tendent à indiquer une plus grande sensibilité à la récompense chez les adolescents, en particulier à des doses plus faibles (Badanich et al. 2006; Brenhouse et Andersen 2008; Brenhouse et al. 2008; Zakharova et al. 2008a, b; mais voir Aberg et al. 2007; Adriani et Laviola 2003; Balda et al. 2006; Campbell et al. 2000; Schramm-Sapyta et al. 2004; Torres et al. 2008). Le tétrahydrocannabinol (THC) ne suscite pas de fortes préférences d’endroit conditionné chez les rongeurs. Voir Tableau 1. Dans l’ensemble, les études sur les préférences de logement conditionnées suggèrent que les adolescents trouvent probablement beaucoup de drogues d’abus plus gratifiantes, en particulier aux doses seuils. Des comparaisons dose-effet plus systématiques sont nécessaires dans la littérature.

Dépendance liée à l'âge de la récompense, aversion, auto-administration et retrait

Effets aversifs

Il existe un consensus clair dans la littérature selon lequel les rongeurs adolescents sont moins susceptibles aux effets aversifs de chaque drogue consommée qui a été testée. Ceci est vrai pour nicotine (Wilmouth et Spear 2004; Shram et al. 2006), l'éthanol (Philpot et al. 2003; Schramm-Sapyta et al., observations non publiées), THC (Schramm-Sapyta et al. 2007; Quinn et al. 2008), amphétamine (Infurna et Spear 1979), Et cocaïne (Schramm-Sapyta et al. 2006) voir Tableau 1. En fait, l'aversion gustative conditionnée pour une substance non addictive, chlorure de lithium, est également réduit chez les rats adolescents (Schramm-Sapyta et al. 2006), suggérant que l'insensibilité aux effets aversifs pourrait être une caractéristique généralisée de l'adolescence. Outre ces tests directs d'effets aversifs, d'autres effets potentiellement limitants sur l'utilisation de nombreuses drogues d'abus sont réduits chez les adolescents par rapport aux adultes. Par exemple, nicotine est anxiolytique chez les rats mâles adolescents mais anxiogène chez les adultes (Elliott et al. 2004). Les rats adolescents sont moins sensibles à de l'éthanol effets sociaux inhibiteurs (Varlinskaya et Spear 2004b), anxiété induite par la gueule de bois (Doremus et al. 2003; Varlinskaya et Spear 2004a) et des effets sédatifs (Little et al. 1996; Swartzwelder et al. 1998). Les effets anxiogènes et sédatifs de THC sont également réduits à l'adolescence (Schramm-Sapyta et al. 2007). Globalement, la gravité des effets aversifs ou la capacité à tirer des leçons d'une expérience aversive est globalement réduite à l'adolescence, ce qui peut faciliter une consommation de drogue plus élevée ou plus fréquente chez les adolescents par rapport aux adultes.

Effets locomoteurs

Comme décrit ci-dessus, les effets locomoteurs des drogues d'abus peuvent être utilisés pour examiner les effets liés à l'âge sur la sensibilité aux médicaments et la neuroplasticité induite par les médicaments. Un grand nombre d'études publiées ont examiné ces phénomènes, que nous allons résumer maintenant.

Locomotion aiguë

Les effets locomoteurs aigus des drogues d'abus sont très variables et dépendent de l'âge, de la drogue et du laboratoire. Nicotine peut augmenter ou diminuer la locomotion. Il existe dans la littérature des débats sur ce qui détermine le sens des effets locomoteurs de la nicotine (Jérôme et Sanberg 1987), il n’est donc pas surprenant que le rôle de l’âge soit également débattu. Deux études ont montré une augmentation de la locomotion chez les adolescents mais une diminution de la locomotion chez les adultes (Vastola et al. 2002; Cao et al. 2007a). Une autre étude a montré une diminution de la locomotion chez les adultes et les adolescents (45 jours) mais aucun effet chez les jeunes adolescents (28 jours; Belluzzi et al. 2004). Deux études ont montré une diminution de la locomotion chez les deux âges, avec des effets plus importants chez les adolescents (Lopez et al. 2003; Rezvani et Levin 2004). Quatre autres études ont observé une augmentation de la locomotion dans les deux âges dans la même mesure (Faraday et al. 2003; Schochet et al. 2004; Collins et al. 2004; Cruz et al. 2005). Une étude a signalé une plus grande locomotion aiguë chez les adolescents (Collins et Izenwasser 2004). Ces résultats contradictoires ont été obtenus malgré une plage similaire de doses de nicotine dans les études. Rapports pour l'éthanol sont également peu concluants en dépit des doses similaires examinées dans les différentes études. Une étude a rapporté une plus grande réduction motrice chez les souris adultes (Lopez et al. 2003), tandis qu’une autre étude faisait état d’une réduction locomotrice égale pour les deux âges (Rezvani et Levin 2004). Une autre étude a rapporté une activation locomotrice chez les deux âges, avec un effet plus marqué chez les adolescents (Stevenson et al. 2008). Chez les primates, les effets ataxiques de l’éthanol diminuent avec l’âge, tandis que les troubles de la capacité de saut et de la stimulation motrice augmentent avec l’âge au cours de l’adolescence (Schwandt et al. 2007). amphétamines et cocaïne les deux augmentent la locomotion. Les adolescents sont toujours hyporéactifs (en termes d’activité ambulatoire et stéréotypique) à amphétamine et méthamphétamine par rapport aux adultes (Lanier et Isaacson 1977; Bolanos et al. 1998; Laviola et al. 1999; Zombeck et al. 2009). Cependant, en réponse à cocaïne, des études comparant les rats de la troisième ou quatrième semaine de la vie (de la préadolescence au début de l'adolescence) à ceux de la cinquième ou de la sixième semaine de la vie (de la mi-adolescence à la fin de l'adolescence) font généralement état d'une plus grande déambulation et de stéréotypes chez les jeunes adolescents (Lance et brique 1979; Snyder et al. 1998; Caster et al. 2005; Parylak et al. 2008). La plupart des chercheurs n’observent alors aucun changement de la fin de l’adolescence à l’âge adulte (Laviola et al. 1995; Maldonado et Kirstein 2005; Caster et al. 2005; Parylak et al. 2008), tandis que d’autres ont observé une légère tendance à la réduction de la déambulation et des stéréotypies chez les adolescents par rapport aux adultes (Laviola et al. 1995; Frantz et al. 2007), en particulier chez les femmes (Laviola et al. 1995). Morphine stimule une plus grande activation locomotrice chez les adolescents que chez les adultes (Spear et al. 1982). Dans l'ensemble, il n'y a pas de consensus dans la littérature sur le lien entre l'âge et les effets locomoteurs aigus des drogues d'abus.

Sensibilisation

De nombreux rapports ont examiné l'effet de l'âge sur la sensibilisation locomotrice aux psychostimulants. La sensibilisation change clairement dans le développement. Il est absent au début de la période néonatale et émerge à maturité chez les animaux (Kolta et al. 1990; McDougall et al. 1994; Ujike et al. 1995). Pour la cocaïne, l’amphétamine, la méthamphétamine et la phencyclidine, des niveaux détectables de sensibilisation deviennent apparents à la fin du développement néonatal et au début de l’adolescence, entre la troisième et la quatrième semaine postnatale (Tirelli et al. 2003). Une fois que la sensibilisation est détectable, il y a un débat quant à savoir si elle change à l'adolescence.

Pour nicotine, certains expérimentateurs ont observé une sensibilisation réduite chez les adolescents (Schochet et al. 2004; Collins et al. 2004; Collins et Izenwasser 2004; Cruz et al. 2005) certains ont observé une plus grande sensibilisation chez les adolescents (Belluzzi et al. 2004; Adriani et al. 2006) et d’autres n’ont observé aucun effet de l’âge (Faraday et al. 2003), en particulier chez les femmes (Collins et al. 2004; Collins et Izenwasser 2004). Par conséquent, la littérature indique que la nicotine n'est généralement pas plus sensibilisante chez les adolescents que chez les adultes. Une étude a examiné la sensibilisation en réponse à l'éthanol et ont constaté que les souris adolescentes sont moins sensibles (Stevenson et al. 2008).

Pour amphétamine, deux rapports ont conclu que les adolescents sensibilisent davantage que les adultes (Adriani et al. 1998; Laviola et al. 2001). Pour L cocaïne, trois études ont rapporté une sensibilisation réduite chez les rats adolescents (Laviola et al. 1995; Collins et Izenwasser 2002; Frantz et al. 2007). D’autres études ont signalé une sensibilisation accrue chez les rats adolescents (Caster et al. 2005, 2007) et des souris (Schramm-Sapyta et al. 2004). Deux des études rapportant une sensibilisation accrue à la cocaïne chez les adolescents (Caster et al. 2005, 2007) a utilisé des évaluations rapides de la sensibilisation (dans le cas d'une frénésie à doses répétées et de 24 h après une dose unique élevée). Ainsi, les adolescents pourraient développer une sensibilisation plus rapidement.

La plasticité comportementale de ces médicaments est clairement possible chez les rongeurs adolescents et adultes, mais l’ampleur relative à ces deux âges peut dépendre du médicament, de la dose et de la durée d’exposition. Globalement, le poids de la preuve montre que les adolescents ne sont pas plus vulnérables que les adultes aux modifications neuroplastiques des circuits comportementaux locomoteurs en réponse à des expositions répétées intermittentes à ces médicaments.

Exposition prolongée aux médicaments

Auto-administration

L'AS des psychostimulants, de la nicotine et de l'éthanol pourrait constituer un excellent modèle de prise de drogue par l'homme et d'évolution vers la dépendance (le THC n'est pas auto-administré de manière fiable par les rongeurs). Une grande partie de la recherche publiée à ce jour porte sur l'acquisition initiale de SA, ce qui est révélateur des effets renforçants des médicaments examinés. Quelques études ont examiné l'AS à long terme et les permutations, telles que le ratio progressif, la LgA, l'extinction et la réintégration, qui renseignent le plus sur l'évolution de la dépendance.

La fréquence de nicotine l'auto-administration peut être plus importante à l'adolescence, bien que les résultats varient. Levin et al. (2003, 2007) ont montré que les rats adolescents prenaient plus de nicotine (plus de perfusions par heure) avec un programme de renforcement continu (une perfusion par presse à levier) que les rats adultes. Cet effet dépend fortement de l'âge de la formation initiale à l'adolescence. Le nombre moyen de perfusions par session diminue avec l’âge de début des adolescentes et au début de l’âge adulte. Avec plusieurs semaines d’auto-administration au fur et à mesure que les animaux mûrissent, des différences de sexe apparaissent. Les rats mâles apparaissant à l'adolescence présentent des taux plus élevés d'auto-administration de nicotine au départ, mais diminuent leur consommation à des niveaux apparaissant à l'âge adulte avec l'âge (Levin et al. 2007). En revanche, chez les adolescentes, les taux d’auto-administration de nicotine sont plus élevés et sont maintenus à l’âge adulte (Levin et al. 2003). Un autre groupe a également montré que les rats femelles adolescentes acquièrent une auto-administration de nicotine plus rapidement que les femelles adultes (Chen et al. 2007). En revanche, Shram et al. ont montré qu’à un taux de réponse élevé (cinq pressions de levier par perfusion), des rats mâles adolescents s’auto-administrent moins de nicotine que les adultes (Shram et al. 2007b). Les rats adolescents participant à cette étude ont également montré moins de motivation à rechercher le médicament selon un schéma de rapport progressif et étaient moins résistants à l’extinction lorsque la solution saline remplaçait la nicotine. Prises dans leur ensemble, ces études suggèrent que les adolescents pourraient être plus susceptibles de consommer des quantités élevées d’alimentations initiales, mais moins susceptibles de présenter un comportement de type dépendance à la nicotine. Voir Tableau 1.

Pour l'éthanol, il existe un certain nombre d’études comparant la consommation volontaire chez les rongeurs adolescents par rapport aux adultes. Il semble que les rats adolescents consomment plus d’éthanol (Doremus et al. 2005; Brunell et Spear 2005; Vetter et al. 2007), mais cela n’est pas évident dans toutes les études (Siegmund et al. 2005; Bell et al. 2006; Truxell et al. 2007) ou chez la souris (Tambour et al. 2008). Deux études ont examiné l'effet de l'âge sur la rechute et ont montré que les buveurs débutant chez l'adolescent sont plus susceptibles de recommencer à boire induit par le stress lorsqu'ils sont examinés à l'âge adulte après avoir consommé de l'alcool à long terme (Siegmund et al. 2005; Fullgrabe et al. 2007), en fonction du facteur de stress utilisé (Siegmund et al. 2005). Contrairement à la nicotine, l’éthanol peut induire davantage de comportements analogues à la dépendance chez les rats adolescents, quel que soit le niveau de consommation. Voir Tableau 1.

La plupart des études n’observent aucune différence entre les adolescents et les adultes cocaïne auto-administration (Leslie et al. 2004; Belluzzi et al. 2005; Kantak et al. 2007; Kerstetter et Kantak 2007; Frantz et al. 2007). Cependant, une étude a révélé que les différences d’âge pouvaient dépendre de la génétique. Perry et al. (2007) ont observé que les rats adolescents élevés pour leur faible apport en saccharine se sont auto-administrés plus rapidement que les adultes élevés pour leur faible apport en saccharine. En revanche, les adolescents et les adultes élevés pour la cocaïne auto-administrée avec un apport élevé en saccharine à des taux équivalents. À ce stade, les preuves suggèrent que les adolescents que les adultes ne s'auto-administrent pas eux-mêmes à des niveaux plus élevés, mais que des différences génétiques peuvent interagir avec l'âge pour déterminer le niveau d'auto-administration de cocaïne. Voir Tableau 1. Les études préliminaires de notre laboratoire suggèrent que le rapport progressif, l'extinction et la réintégration de la recherche de cocaïne ne diffèrent pas entre les rats adolescents et les rats adultes.

Ces rapports contradictoires sur l'auto-administration de cocaïne, de nicotine et d'éthanol suggèrent que le niveau d'absorption volontaire de ces drogues ne dépend pas systématiquement de l'âge. Selon la drogue examinée, les adolescents peuvent être plus (éthanol) ou moins (nicotine, cocaïne) plus susceptibles à des comportements de dépendance. Des études détaillées du comportement d'auto-administration semblable à la dépendance sont essentielles pour comprendre si les adolescents progressent plus rapidement vers des modes de consommation compulsive de drogue. Les travaux futurs devraient mettre davantage l'accent sur le ratio progressif, la LgA, la résistance à l'extinction et la recherche de drogue punie ou compulsive. De telles techniques ont le potentiel de révéler si les adolescents sont plus enclins à avoir un comportement semblable à la dépendance, distinct de leur propension à la consommation de drogue.

Retrait

Le sevrage est une constellation de changements comportementaux et physiologiques qui surviennent après la cessation de la consommation de nombreuses drogues maltraitées. Comme décrit ci-dessus, il se caractérise par des réponses physiologiques (diarrhée, convulsions, etc.) et psychologiques (anxiété, dysphorie, envie, etc.), pouvant inclure à la fois des réactions spécifiques au médicament et des comportements pouvant refléter une réponse aversive «essentielle»Koob 2009). L'effet du sevrage sur la prise ultérieure du médicament et l'évolution vers le SUD varient en fonction de la durée de la prise du médicament et de l'expérience de l'utilisateur. Après un seul épisode de prise de drogue, le sevrage peut réduire ou augmenter la consommation future. Une mauvaise gueule de bois provoque certaines personnes pour éviter l'alcool temporairement (Prat et al. 2008), mais les personnes qui ont systématiquement une gueule de bois plus grave et qui boivent pour atténuer leurs symptômes ont plus de risques de développer une dépendance à l'alcool (Earleywine 1993a, b). Après la consommation répétée de nombreuses drogues différentes, des symptômes tels que des effets négatifs, un seuil de récompense élevé et un état de manque perpétuent la consommation continue de drogues (Koob 1996; Koob et Le Moal 1997). Plusieurs études suggèrent que les rongeurs adolescents ont moins de symptômes de sevrage pour la nicotine et l'éthanol que les adultes, comme résumé ci-dessous. Le retrait de cocaïne, d'amphétamine et de THC n'a pas été comparé chez les rongeurs adolescents par rapport aux adultes.

De nombreux symptômes de nicotine le sevrage sont réduits chez les rats adolescents, tels que l'aversion pour le lieu conditionnée associée au sevrage (O'Dell et al. 2007b), comportement de type anxiété (Wilmouth et Spear 2006; mais voir Kota et al. 2007), et des diminutions de récompense (O'Dell et al. 2006). Les adolescents présentent également moins de symptômes somatiques de sevrage à la nicotine (O'Dell et al. 2006; Kota et al. 2007). Voir Tableau 1. Plus l'éthanol les symptômes de sevrage sont également réduits chez les adolescents par rapport aux rongeurs adultes. Celles-ci incluent une inhibition sociale induite par le retrait (Varlinskaya et Spear 2004a, b), comportement de type anxiété (Doremus et al. 2003) et des saisies (Acheson et al. 1999). En revanche, au moins deux mesures de sevrage, l’activité de l’électroencéphalogramme cortical (Slawecki et al. 2006) et l'hypothermie (Ristuccia et Spear 2005) sont plus prononcés chez les adolescents si l'éthanol est délivré par inhalation de vapeur. Voir Tableau 1.

Il est difficile de déduire de ces données comment les effets se généraliseraient à la prise de drogue par l'homme. L'absence relative de signes de sevrage après une exposition prolongée devrait ralentir la progression vers une utilisation compulsive. En revanche, l’absence de symptômes de sevrage après une première expérimentation pourrait motiver une utilisation accrue en raison de la perception que le médicament n’est pas nocif.

Effets cognitifs

De nombreux effets des drogues pouvant avoir un lien étroit avec leur potentiel d'abus n'ont pas encore été pleinement explorés. Par exemple, on sait que les toxicomanes ont des déficiences cognitives qui compromettent leur succès dans le traitement de la toxicomanie (Volkow et Fowler 2000; Kalivas et Volkow 2005; Moghaddam et Homayoun 2008). Il n’est pas encore clair si les troubles cognitifs précèdent ou résultent de la prise de drogue. De plus, des données cliniques suggèrent que la fonction exécutive pourrait être altérée à la fois chez les adolescents et les toxicomanes, facilitant ainsi l’apparition du lien entre les deux (Chambers et al. 2003; Volkow et al. 2007; Beveridge et al. 2008; Pattij et al. 2008). Certains de ces effets ont été examinés chez les rongeurs adolescents par rapport aux adultes, nous allons maintenant les résumer.

Apprentissage et mémoire

Les drogues d'abus peuvent affecter de manière aiguë l'apprentissage et la mémoire et peuvent également avoir des effets persistants qui sont évidents dans l'état sans drogue. Cette déficience est importante pour plusieurs raisons pouvant affecter différemment les adolescents et les adultes. Premièrement, lorsque des personnes sont sous l'influence de dépresseurs tels que l'alcool et le THC, leur temps de réaction et leur jugement peuvent en être altérés (DSM-IV 1994), ce qui peut mettre en danger l'individu et les personnes se trouvant à proximité. En revanche, des stimulants tels que la nicotine et l’amphétamine peuvent considérablement améliorer la mémoire (Martinez et al. 1980; Provost et Woodward 1991; Levin 1992; Soetens et al. 1993, 1995; Le Houezec et al. 1994; Lee et Ma 1995; Levin et Simon 1998). Après une utilisation à long terme, les drogues entraînant une dépendance peuvent diminuer les capacités cognitives, rendant plus difficiles les efforts de récupération et de traitement (bien qu'il soit également possible que les personnes ayant des capacités cognitives diminuées préexistantes soient les plus difficiles à traiter; Aharonovich et al. 2006; Teichner et al. 2001). Plusieurs études chez des rongeurs ont comparé des adolescents et des adultes dans des tâches cognitives, à la fois de manière aiguë et après une exposition à long terme et une abstinence. En fin de compte, les médicaments dépresseurs semblent affecter davantage les adolescents que les adultes. Après une exposition à long terme, l’âge de l’apparition a un effet spécifique au médicament et à la tâche.

Intoxication aiguë avec l'éthanol or THC L’apprentissage spatial dans le labyrinthe d’eau de Morris est plus difficile chez les adolescents (Acheson et al. 1998, 2001; Cha et al. 2006, 2007; Markwiese et al. 1998; Obernier et al. 2002; Sircar et Sircar 2005; White et al. 2000; 2005 blanc et Swartzwelder; mais voir Rajendran et Spear 2004). De plus, les adolescents sont plus altérés que les adultes en raison de la discrimination par les odeurs pour des raisons motivées par l'appétit (parTerre et lance 2004). La déficience à long terme semble également être plus importante après la pré-exposition de l'adolescent que pour celle de l'adulte. Une étude a montré que la dégradation induite par l'éthanol persistant chez les adolescents, mais pas chez les adultes, jusqu'à 25 jours après la cessation de l'exposition à l'éthanol (Sircar et Sircar 2005). De même, la performance en reconnaissance d’objet est plus altérée après la pré-exposition des adolescents à THC (Quinn et al. 2008) et les cannabinoïdes synthétiques (Schneider et Koch 2003; O'Shea et al. 2004) que la pré-exposition adulte. Il existe une étude contrastée montrant que les déficiences causées par THC l’apprentissage spatial se dissipent après 4 semaines d’abstinence aux deux âges (Cha et al. 2007).

Les effets à long terme de l'exposition des adolescents ont été examinés en réponse à certains psychostimulants. Après prolongé cocaïne l’auto-administration et l’abstinence, l’apprentissage dépendant de l’amygdale est moins altéré chez les adolescents apparus que chez les rats adultes (Kerstetter et Kantak 2007), suggérant que les adolescents pourraient être protégés de certains effets cognitifs à long terme. Dans une étude séparée, l'administration de cocaïne au début de l’adolescence, Morris Water Maze a eu des déficits qui se sont inversés après une longue abstinence de cocaïne (Santucci et al. 2004). Cette étude n'a toutefois pas comparé les effets de l'exposition chez l'adulte. En revanche, les doses neurotoxiques de méthamphétamine Si vous l'administrez entre l'âge de 41 et celui de 50 (fin de l'adolescence), le Morris Water Maze et le labyrinthe d'eau de Cincinnati présentent des déficits limités, mais durables, en matière d'apprentissage spatial. L'administration à 51 – 60 jours n'a eu aucun effet (Vorhees et al. 2005).

En résumé, les médicaments dépresseurs éthanol et THC extrêmement nuire davantage aux adolescents qu'aux adultes. Cela peut affecter la prise de décision lorsque les utilisateurs sont sous l'influence de la drogue. Des études sur les effets aigus des stimulants sur la capacité cognitive seraient informatives. Location-durable les effets semblent être spécifiques au médicament: des effets persistants de l'alcool, du THC et des doses neurotoxiques de méthamphétamine ont été décrits, bien que des rapports contradictoires aient été rapportés. Ces études soulèvent l'inquiétude que des troubles cognitifs durables dus à l'exposition à la drogue, notamment les dépresseurs, pourraient accroître la vulnérabilité à la consommation future de drogue.

Impulsivité et fonction exécutive

Les SUD sont souvent considérés comme un échec du contrôle de l’impulsion ou de la fonction exécutive: les toxicomanes ne parviennent pas à contrôler l’impulsion de se droguer malgré les conséquences néfastes. Ils échouent également à planifier et à prendre des décisions dans leur intérêt supérieur (Kalivas et Volkow 2005). On pense que la perte de contrôle de l’exécutif chez les toxicomanes résulte d’une réduction de l’entraînement glutamatergique du cortex préfrontal au noyau accumbens en réponse à des récompenses naturelles et à une excès d’entraînement en réponse à des stimuli associés aux médicaments (Kalivas et Volkow 2005). On sait que les adolescents ont une activité réduite du «système de supervision», le cortex préfrontal (Ernst et al. 2006), et les adolescents humains ont des circuits corticaux préfrontaux immatures (Lenroot et Giedd 2006). En ce sens, les adolescents peuvent avoir une fonction exécutive déficiente, même sans exposition au médicament. THC il a été démontré que le fonctionnement de l'exécutif est altéré (Egerton et al. 2005, 2006) dans des tâches dépendant du cortex préfrontal (McAlonan et Brown 2003), mais aucune expérience publiée à ce jour n’a permis de déterminer si cet effet est spécifique à l’âge.

L’impulsivité est un concept complexe que la plupart des chercheurs divisent en plusieurs domaines (Evenden 1999). Chez les rongeurs, l'impulsivité est le plus souvent modélisée à l'aide de trois types de tâches. Premièrement, les procédures d’escompte de retard obligent l’animal à choisir entre un petit renforçateur immédiat et un plus gros renfort retardé. Dans de tels modèles, cocaïne et amphétamine augmenter le choix impulsif (Paine et al. 2003; Helms et al. 2006; Roesch et al. 2007) et des rats élevés pour alcool la consommation a tendance à présenter une plus grande impulsivité (Wilhelm et Mitchell 2008). Les adolescents sont plus impulsifs dans de telles tâches au départ (Adriani et Laviola 2003). Nicotine l'exposition à l'adolescence n'affecte pas négativement les performances dans cette tâche à l'essai à l'âge adulte (Counotte et al. 2009). Un autre aspect de l'impulsivité est modélisé par la tâche Numéro fixe consécutif (FCN) et la tâche Aller / Non-Aller. Ces tâches évaluent la capacité à inhiber une réponse incorrecte tout en effectuant une réponse appropriée. Ethanol et amphétamine augmenter l'impulsivité dans la tâche FCN (Evenden et Ko 2005; Bardo et al. 2006). Cocaïne n'influence pas le comportement dans la tâche Go / No-go (Paine et al. 2003). Souris élevées pour la haute alcool la consommation montre une plus grande impulsivité dans la tâche Go / No-Go (Wilhelm et al. 2007). Un troisième type d'impulsivité est modélisé dans le renforcement différentiel de la tâche de faible taux de réponse (LRD). Il modélise la capacité d'attendre avant de chercher un renforcement. Cocaïne (Wenger et Wright 1990; Cheng et al. 2006), amphétamine (Wenger et Wright 1990), Et l'éthanol (Popke et al. 2000; Arizzi et al. 2003) augmenter l'impulsivité dans la tâche DRL. L'effet de l'adolescence sur la réponse aux drogues dans toutes ces tâches est un domaine critique pour les études futures, car le stade de développement lui-même peut constituer une vulnérabilité importante dans ce domaine.

Rôle de la pharmacocinétique dans les mesures comportementales

Plusieurs propriétés pharmacocinétiques des drogues d'abus pourraient contribuer au développement de la dépendance. Les taux d’apparition et de clairance du médicament dans le cerveau (et au niveau de ses cibles moléculaires), la concentration maximale et la durée d’exposition peuvent affecter les effets addictifs des médicaments (Sellers et al. 1989; de Wit et al. 1992; Gossop et al. 1992). Les effets euphorigènes des médicaments sont renforcés par une accumulation rapide dans le cerveau (de Wit et al. 1992; Abreu et al. 2001; Nelson et al. 2006). Bien que moins étudiés, ces variables pharmacocinétiques pourraient avoir une incidence similaire sur les effets aversifs, renforçants et cognitifs des drogues. Le taux d'administration du médicament est déterminé par le médicament lui-même, la formulation et la voie d'administration choisie. Les études comparant la pharmacocinétique des drogues d'abus courantes chez l'adulte et l'adolescent sont rares et ne sont pas encore complètes en ce qui concerne la dose, la voie d'administration et le moment choisi. Les études les plus informatives ont examiné les effets comportementaux et la pharmacocinétique en parallèle et ont généralement démontré que les différences de comportement en fonction de l'âge ne sont pas liées à des concentrations variables de médicament.

Nicotine et son métabolite, la cotinine, qui peut aussi être biologiquement actif (Terry et al. 2005), sont métabolisés plus rapidement chez le rat adolescent que chez le rat adulte (Slotkin 2002). Cependant, dans deux études dans lesquelles la posologie de nicotine a été ajustée pour atteindre des taux plasmatiques comparables, les adolescents présentaient encore des signes de sevrage réduits (O'Dell et al. 2006, b). Ethanol semble pénétrer dans le cerveau et le sang à des taux et à des degrés similaires chez les adolescents et les adultes (sur une plage de 5 - 30 min; Varlinskaya et Spear 2006) mais il est éliminé plus rapidement chez les adolescents que chez les rongeurs adultes, sur une plage de 2 – 18 h (Doremus et al. 2003). Cependant, les différences de sédation ne sont pas imputables à la différence de clairance. Little et al. (1996) ont montré que les rats adolescents perdent leur réflexe de redressement pendant une durée plus courte que les adultes mais qu’au réveil ils ont un taux d'alcoolémie plus élevé. De même, les différences d'âge dans la sensibilisation locomotrice à l'éthanol sont indépendantes du taux d'alcool dans le sang (Stevenson et al. 2008). La méthamphétamine stimule moins l’activité locomotrice chez les souris adolescentes que chez les souris adultes malgré une concentration cérébrale comparable (Zombeck et al. 2009). Pour L cocaïne, un groupe a observé que les souris adolescentes avaient des taux sanguins et cérébraux inférieurs après l'injection 15 min par rapport aux adultes (McCarthy et al. 2004). En revanche, un autre groupe a montré des niveaux plus élevés à 5 min (Zombeck et al. 2009) malgré l’observation d’une stimulation locomotrice réduite. Notre groupe a mesuré des taux équivalents dans le tissu cérébral et des taux sanguins inférieurs chez les adolescents par rapport aux adultes, malgré le fait que nous ayons observé une augmentation des réponses locomotrices chez des rats adolescents (Caster et al. 2005). En résumé, des profils pharmacocinétiques différents chez les rongeurs adolescents et adultes ont été rapportés, mais ils ne tiennent pas compte des différences de comportement liées à l'âge.

Considérations neurobiologiques

Les études comportementales résumées ci-dessus permettent de conclure que les adolescents peuvent tolérer des expositions à des médicaments plus fréquentes et plus fréquentes, mais il n’existe pas encore de données suffisantes pour montrer s’ils sont plus susceptibles de développer des schémas compulsifs de consommation de drogues et un comportement de type dépendance. Des études supplémentaires avec des modèles plus complets de toxicomanie sont nécessaires pour confirmer ou réfuter cette hypothèse. En outre, une compréhension des fondements moléculaires et neurophysiologiques de la toxicomanie est essentielle pour déterminer si le processus se déroule plus rapidement ou plus rapidement chez les adolescents. Un grand nombre de recherches vise à comprendre les bases physiologiques de la toxicomanie. Ces résultats ont été examinés de manière approfondie ailleurs (Robinson et Berridge 1993; 2000; Nestler 1994; Fitzgerald et Nestler 1995; Nestler et al. 1996; Volkow et Fowler 2000; Koob et Le Moal 2001; Hyman et Malenka 2001; Shalev et al. 2002; Winder et al. 2002; Goldstein et Volkow 2002; Kalivas et Volkow 2005; Yuferov et al. 2005; Grueter et al. 2007; Kalivas et O'Brien 2008). Ils fournissent un cadre d’évaluation des mécanismes moléculaires et neurophysiologiques susceptibles d’intervenir dans la vulnérabilité à la toxicomanie chez les adolescents.

Plusieurs études ont vérifié s'il existait des différences moléculaires et physiologiques entre les adolescents et les adultes susceptibles de sous-tendre la vulnérabilité différentielle à la toxicomanie (voir (Schepis et al. 2008) pour évaluation). En général, les études moléculaires et physiologiques ont révélé des mécanismes qui pourraient être liés aux différences de sensibilité à la récompense du médicament selon l'âge, mais les données sur les événements neuroplastiques liés au passage à la consommation compulsive de drogues n'existent pas encore. Les premiers effets bénéfiques des drogues d'abus dépendent de la signalisation dopaminergique. Les adolescents ont des neurocircuits dopaminergiques à maturation rapide dans les domaines liés à la récompense des médicaments, en termes de fonctions présynaptiques et postsynaptiques telles que le transporteur de la dopamine et l’expression des récepteurs (Seeman et al. 1987; Palacios et al. 1988; Teicher et al. 1995; Tarazi et al. 1998a, b, 1999; Meng et al. 1999; Montague et al. 1999; Andersen et al. 2002; Andersen 2003, 2005) et la teneur en dopamine dans les tissus cérébraux (Andersen 2003, 2005). Ces études ont montré que l'innervation du cerveau antérieur se poursuit tout au long de l'adolescence, les taux de marqueurs terminaux tels que la teneur en dopamine, les transporteurs et les enzymes synthétiques atteignant leur maximum vers la fin de l'adolescence. Le nombre de récepteurs postsynaptiques atteint un maximum puis diminue à un niveau adulte à mesure que l'innervation est complète. La plupart des études montrent que les niveaux basaux de dopamine synaptique sont plus bas au cours de cette phase de développement (Andersen et Gazzara 1993; Badanich et al. 2006; Laviola et al. 2001; mais voir Camarini et al. 2008; Cao et al. 2007b; Frantz et al. 2007) qui est compatible avec une innervation incomplète. Les adolescents diffèrent également des adultes en ce qui concerne la quantité de dopamine libérée en réponse à l'amphétamine et à la cocaïne: le pourcentage de variation du taux de dopamine extracellulaire est plus important chez les adolescents que chez les adultes (Laviola et al. 2001; Walker et Kuhn 2008; mais voir Badanich et al. 2006; Frantz et al. 2007), et le taux d’augmentation peut être plus rapide chez les adolescents (Badanich et al. 2006; Camarini et al. 2008). L’âge auquel l’expérience a été conduite est un facteur déterminant des résultats expérimentaux: les systèmes dopaminergiques au début de l’adolescence (jour 28) sont très différents de ceux de la fin de l’adolescence (jour 42) et du début de l’âge adulte (jour). 60).

Ces différences neurobiologiques entre adolescents et adultes ne concordent souvent pas avec les mesures comportementales. Par exemple, la sensibilisation psychostimulante est réduite chez les adolescents malgré des augmentations plus importantes de la dopamine (Laviola et al. 2001; Frantz et al. 2007), alors que la préférence pour le lieu conditionné est plus grande chez les adolescents malgré des augmentations comparables de la dopamine (Badanich et al. 2006). Une étude ayant observé une concordance entre la libération de dopamine et l'auto-administration par voie intraveineuse n'a révélé aucune différence d'âge entre les deux mesures (Frantz et al. 2007).

De même, des conclusions peu concluantes ont également été rapportées concernant les réponses moléculaires et physiologiques à la prise prolongée de médicaments. Une exposition prolongée entraîne une diminution de l'induction des gènes précoces immédiats (tels que c-fos), de la régulation à la hausse d'autres gènes et de l'accumulation de protéines à vie longue telles que le delta Fos B, qui persistent pendant des jours ou des semaines (Kalivas et O'Brien 2008). Ces changements accompagnent et peuvent induire un réarrangement synaptique dans les circuits corticaux et une signalisation glutamatergique dysrégulée, qui sont supposés être à la base de la recherche de médicaments pathologiques. Quelques études ont examiné l'induction de c-fos en réponse aux drogues d'abus chez les adolescents par rapport aux adultes. Les résultats sont très variables et dépendent de la région cérébrale examinée, du stimulant utilisé et de la dose. Shram et al. observé qu'après une faible dose (0.4 mg / kg) mais pas une forte dose (0.8 mg / kg) nicotine, les adolescents ont exprimé un plus grand c-fos dans la coque du noyau accumbens médial (Shram et al. 2007a). Une spécificité de dose similaire des effets de l'âge a été rapportée pour la cocaïne. Trois études ont montré que les adultes généraient davantage d'expression de c-fos que les adolescents de quelques sous-régions du striatum après administration d'une dose élevée (30 – 40 mg / kg) cocaïne (Kosofsky et al. 1995; Cao et al. 2007b; Roulette et Kuhn 2009). En revanche, les adolescents réagissent plus fortement dans le striatum dorsal et la coque médiale du noyau accumbens en réponse à une dose plus faible de cocaïne (10 mg / kg; Roulette et Kuhn 2009). Cependant, dans de nombreuses régions du cerveau, l’induction de fos est similaire entre les deux âges (par exemple, nicotine amygdale, locus coeruleus, septum latéral, colliculus supérieur (Cao et al. 2007a; Shram et al. 2007a) et pour cocaïne noyau du lit de la strie terminale (Cao et al. 2007b), le cortex et le cervelet (Kosofsky et al. 1995)). Le produit protéique stable du gène fos, le delta Fos B, est également régulé de manière spécifique au médicament et à la région. Lors du traitement avec nicotine, un groupe n'a rapporté aucun effet d'âge (Soderstrom et al. 2007). Après cocaïne or amphétamine, les adolescents expriment davantage de Fos B delta dans le noyau accumbens et le putamen caudé (Ehrlich et al. 2002). En général, les études actuelles ne permettent pas de déterminer si les changements moléculaires considérés comme importants pour la transition vers la prise de drogues compulsive sont exagérés chez les adolescents.

Les effets à long terme sur le comportement de la prise répétée de médicaments sont probablement dus à une altération de l'efficacité synaptique provoquée par des mécanismes structurels et biochimiques. Les tiges dendritiques du noyau accumbens et du cortex préfrontal sont altérées après un traitement prolongé. cocaïne et amphétamine exposition (Robinson et Kolb 2004), mais ces altérations n’ont pas encore été comparées chez les adolescents et les adultes. Après exposition à nicotine, la longueur dendritique est différemment affectée chez les rats adolescents par rapport aux rats adultes dans le cortex pré-limique (Bergstrom et al. 2008) et le noyau accumbens (McDonald et al. 2007). La signification fonctionnelle de ces différences reste à élucider.

Les réponses électrophysiologiques peuvent également être altérées par des drogues abusives. Par exemple, des études chez des rongeurs adultes ont montré que l'auto-administration répétée ou l'administration expérimentale de cocaïne réduit la force synaptique glutamatergique dans le noyau accumbens (Thomas et al. 2001; Schramm-Sapyta et al. 2005) et réduit la dépression à long terme dans le noyau du lit de la stria terminalis (Grueter et al. 2006). Ces altérations ont parallèlement altéré les niveaux d'expression de α-amino-3-hydroxyle-5-méthyl-4-iso-xazole-propionate et Nrécepteurs de l'acide méthyl-D-aspartique (Lu et al. 1997, 1999; Lu et Wolf 1999). Les rats adolescents sont généralement plus sensibles à la plasticité dans le noyau accumbens (Schramm et al. 2002) et dans de nombreuses autres régions du cerveau (Kirkwood et al. 1995; Izumi et Zorumski 1995; Crair et Malenka 1995; Liao et Malinow 1996; Partridge et al. 2000) en réponse à une stimulation électrique et pourrait donc être plus sensible aux effets de la cocaïne. La réponse électrophysiologique de ce circuit aux drogues d'abus présente un mécanisme potentiel pour augmenter la susceptibilité des adolescents au SUD mais n'a pas été directement comparée chez les animaux adolescents par rapport aux animaux adultes. De nombreux autres mécanismes potentiels restent inexplorés chez les adolescents par rapport aux adultes à l’heure actuelle, tels que l’expression des récepteurs du glutamate (Lu et al. 1999; Lu et Wolf 1999) et le remodelage de la chromatine (Kumar et al. 2005). Si les études comportementales révèlent de manière concluante que l’apparition chez les adolescents est la cause de la progression vers la recherche compulsive de drogues, ces mécanismes doivent alors être explorés.

Les futures études devraient viser à relier les études moléculaires et physiologiques à des modèles comportementaux pertinents afin de déterminer les modifications moléculaires les plus pertinentes en matière de toxicomanie et à se demander si les différences actuellement identifiées entre adolescents et adultes pourraient entraîner des différences de comportement liées à la maladie.

Résumé

Dans cette revue, nous avons abordé la question de savoir si les adolescents sont plus vulnérables à la toxicomanie que les adultes en résumant les résultats d’études sur des animaux. Ces études suggèrent quatre conclusions:

L’équilibre entre les effets bénéfiques et aversifs des drogues d’abus va être récompensé chez les adolescents, comme le montrent les études sur les préférences de lieu, l’aversion pour le lieu et l’aversion pour le goût. Cela pourrait augmenter la consommation de drogues d'abus chez les adolescents.
Les adolescents sont systématiquement moins sensibles aux effets de sevrage. Cela pourrait à la fois promouvoir l'utilisation de drogues à un stade précoce et protéger contre le développement de la recherche compulsive de drogues après une utilisation à long terme.
Les adolescents ne sont pas toujours plus sensibles aux effets renforçants ou locomoteurs des drogues d'abus, comme le montrent les études sur l'auto-administration et la sensibilisation.
Les adolescents subissent des modifications de la structure et des fonctions neuronales dans les zones du cerveau liées à la formation de récompenses et d'habitudes, ce qui pourrait influer sur la susceptibilité à la toxicomanie, bien que les études démontrant la causalité fassent défaut.

Ces études suggèrent que les adolescents subissent un «équilibre» différent entre les effets bénéfiques et aversifs des drogues. Cet équilibre pourrait représenter une vulnérabilité potentielle pour une expérimentation accrue. Cependant, il nous manque un élément essentiel dans notre capacité à évaluer le risque de vulnérabilité des adolescents au SUD. Il existe peu de données sur l'évolution de la toxicomanie, caractéristique de la toxicomanie. Il est impératif d'explorer plus en profondeur les modèles animaux évoluant vers la toxicomanie pour déterminer si les adolescents développent une consommation compulsive plus fréquemment ou plus rapidement que les adultes et si les adolescents sont plus ou moins résistants à l'extinction et à la réintégration de la prise de drogue. Deuxièmement, davantage d'études sur les effets de l'exposition des adolescents sur la fonction cognitive, en particulier en ce qui concerne le contrôle exécutif, sont justifiées. Troisièmement, les études sur les altérations moléculaires en réponse aux drogues d'abus chez les adolescents par rapport aux adultes sont incomplètes et peu concluantes. À mesure que les modèles animaux de progression vers la dépendance deviennent mieux compris et développés, les altérations moléculaires sous-jacentes à cette transition peuvent être explorées plus en profondeur et les implications fonctionnelles de ces effets peuvent être déterminées.

Enfin, l’intersection entre les différences liées à l’âge et les différences individuelles constitue une direction essentielle pour les recherches futures. Études humaines (Dawes et al. 2000) et quelques études sur des animaux (Barr et al. 2004; Perry et al. 2007) suggèrent que la génétique, l’environnement et la psychopathologie contribuent à la prise précoce de drogues et au développement de la dépendance. Une meilleure compréhension de cette relation bénéficiera grandement aux efforts de prévention et de traitement: lorsque nous pourrons déterminer qui est le plus susceptible de devenir toxicomane et pourquoi, nous pouvons alors prévenir et traiter les problèmes de drogue chez ces individus avec le plus de succès, quel que soit le moment où ils commencent à le faire.

Informations du contributeur

Nicole L. Schramm-Sapyta, Université Duke, Durham, NC, États-Unis.

Q. David Walker, Université Duke, Durham, NC, États-Unis.

Joseph M. Caster, Université Duke, Durham, NC, États-Unis.

Edward D. Levin, Université Duke, Durham, NC, États-Unis.

Cynthia M. Kuhn, Université Duke, Durham, NC, États-Unis.

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