Retour vers le futur: l'hypothèse organisationnelle-activative adaptée à la puberté et à l'adolescence (2009)

Schulz KM¹, Molenda-Figueira HA, Sisk CL.

Phoenix, Goy, Gerall et Young ont pour la première fois proposé dans 1959 l’hypothèse d’organisation-activation des différences de sexe entre cerveau et comportement induites par les hormones. L’hypothèse de départ était que l’exposition précoce aux hormones stéroïdiennes masculinise et déféminise les circuits neuronaux, programmant des réponses comportementales aux hormones à l’âge adulte. Cette hypothèse a inspiré une multitude d'expériences démontrant que la période périnatale est une période de sensibilité maximale aux hormones stéroïdes gonadiques. Cependant, des travaux récents de notre laboratoire et d'autres montrent que l'organisation du comportement dépendant des stéroïdes se produit également pendant l'adolescence, ce qui incite à réévaluer le délai de développement dans lequel des effets organisationnels sont possibles. De plus, nous présentons des preuves montrant que l'adolescence fait partie d'une période sensible postnatale prolongée prolongée pour l'organisation sexo-dépendante du comportement sexuel masculin qui commence pendant la période périnatale et se termine vers la fin de l'adolescence. Ces résultats sont cohérents avec la formulation initiale de l'hypothèse organisationnelle / activatrice, mais élargissent considérablement nos notions de ce qui constitue un développement «précoce». Enfin, nous présentons des preuves que les comportements féminins subissent également une organisation dépendant de stéroïdes pendant l'adolescence et que l'expérience sociale module le développement du cerveau et du comportement des adolescentes dépendantes des stéroïdes. Les implications pour le développement de l'adolescent humain sont également discutées, en particulier en ce qui concerne la manière dont les modèles animaux peuvent aider à élucider les facteurs sous-jacents de l'association entre le moment de la puberté et la psychopathologie de l'adulte chez l'homme.

Le document phare de Phoenix, Goy, Gerall et Young, publié dans 1959, énonce pour la première fois ce qui est devenu l’hypothèse organisationnelle et activatrice des différences de sexe et de comportement dues aux hormones dans le cerveau et le comportement (Phoenix et al., 1959). Dans ce cadre hypothétique, une augmentation transitoire de la testostérone au cours du développement prénatal ou postnatal précoce masculinise et déféminise les circuits neuronaux chez les hommes, tandis que l’absence de testostérone chez les femmes entraîne le développement d’un phénotype neuronal féminin. Lors de la maturation gonadique pendant la puberté, les hormones testiculaires et ovariennes agissent sur des circuits précédemment différenciés sexuellement pour faciliter l'expression de comportements sexuellement typiques dans des contextes sociaux particuliers. La recherche sur les 1960 – 70 a identifié une période de sensibilité différenciée maximale pour la différenciation sexuelle hormono-dépendante qui se produit pendant le développement prénatal tardif et le développement néonatal précoce Baum, 1979; Wallen et Baum, 2002). Ainsi, la conception initiale était que les hormones stéroïdiennes organisent la structure du cerveau au cours d'une période sensible de développement précoce et activent le comportement pendant la puberté et à l'âge adulte.

La conceptualisation de la dichotomie entre les effets organisationnels et activatifs des hormones a évolué au cours des dernières années 50. Dans les 1970, Scott et ses collègues ont fourni une base théorique à l’existence de multiples périodes sensibles pour l’organisation progressive du système nerveux, un cadre dérivé de leurs études sur le développement des périodes sensibles et de l’attachement social chez le chien (Scott et al., 1974). Arnold et Breedlove ont fait valoir dans les 1980 que la distinction entre les effets organisationnels et les effets d’activation n’était pas toujours nette et que le potentiel d’effets organisationnels ne se limitait pas au développement neural précoce (Arnold et Breedlove, 1985). Scott (1974) avait noté que les périodes sensibles de développement comportemental étaient le plus susceptibles de se produire pendant les périodes de changement rapide du développement, et avait ensuite spéculé que "une autre période critique évidente du développement humain est celle de l'adolescence, au cours de laquelle le comportement sexuel est organisé avec succès ou sans succès" , même s’il existait peu de fondement empirique pour cette affirmation à l’époque. Dans cet article, nous passerons en revue les travaux de notre laboratoire et d’autres qui appellent à affiner davantage l’hypothèse d’organisation-activation, en particulier en ce qui concerne le remodelage du cerveau qui se produit pendant l’adolescence. Dans un premier temps, nous résumons les données comportementales indiquant que le cerveau de l'adolescent en cours de remodelage est organisé une seconde fois par des hormones stéroïdes gonadiques sécrétées pendant la puberté. Cette deuxième vague d'organisation cérébrale s'appuie sur et affine les circuits sexuellement différenciés au début du développement neuronal. Deuxièmement, nous aborderons la question de savoir si l'adolescence est une période sensible distincte de développement pour l'organisation du cerveau par les hormones stéroïdiennes, distincte de la période périnatale de différenciation sexuelle. Troisièmement, nous examinons les preuves selon lesquelles les hormones ovariennes jouent un rôle actif dans l'organisation du cerveau chez les adolescentes. Bien que la majorité de cette revue se concentre sur les influences de l’hormone testiculaire chez les adolescents sur le comportement des hommes adultes, ceci reflète principalement la disparité de la recherche entre les hommes et les femmes dans le domaine de l’organisation comportementale dépendant des stéroïdes. Enfin, nous discutons de certains des mécanismes structurels par lesquels les hormones de la puberté organisent les circuits neuronaux pendant l’adolescence et comparons les mécanismes d’organisation des circuits neuronaux dépendante et dépendante de l’expérience.

Organisation du comportement dépendant des hormones pendant la puberté et l'adolescence

Modèle en deux étapes de la maturation dépendant des stéroïdes des comportements sociaux

La prépondérance des preuves selon lesquelles les hormones testiculaires pubertaires organisent un large éventail de comportements typiquement masculins nous a incités à proposer un modèle de développement comportemental en deux étapes dans lequel la période périnatale de différenciation sexuelle dépendant des stéroïdes est suivie d'une deuxième organisation neuronale pendant la puberté et l'adolescence (Schulz et Sisk, 2006; Sisk et al., 2003; Sisk et Zehr, 2005, Figure 1). Au cours de la deuxième vague, les hormones de la puberté organisent d'abord les circuits neuronaux dans le cerveau en développement d'adolescent, puis facilitent l'expression de comportements typiques du sexe chez l'adulte dans des contextes sociaux spécifiques en activant ces circuits. Nous considérons l'organisation d'adolescents induite par les hormones comme un raffinement de la différenciation sexuelle qui s'est produite au cours du développement neural périnatal. C'est-à-dire que ce qui se passe pendant l'organisation périnatale du cerveau détermine le substrat sur lequel agissent les hormones pubères lors de l'organisation adolescente. Au cours de la phase d'organisation de l'adolescence, le raffinement des circuits neuronaux dépendant des stéroïdes entraîne des changements structurels durables qui déterminent les réactions comportementales des adultes aux hormones et aux stimuli sensoriels pertinents sur le plan social, résultats similaires à ceux de la phase d'organisation périnatale.

 

Fig 1

Modèle en deux étapes pour l'organisation du comportement dépendant des stéroïdes. Les sécrétions de testostérone au cours des périodes périnatale et adolescente organisent le comportement d'accouplement des adultes. La ligne pointillée se rapproche des sécrétions de testostérone au cours du développement, et l’ombrage ...

Ces deux périodes d'organisation hormono-dépendante impliquent-elles deux périodes distinctes de sensibilité accrue aux hormones? Nous savons qu'une fenêtre de sensibilité s'ouvre chez les rongeurs au cours du développement embryonnaire tardif pour permettre la différenciation sexuelle initiale du cerveau organisée par les hormones testiculaires (Wallen et Baum, 2002). En outre, il ressort de nos travaux qu’une fenêtre de sensibilité du développement à une organisation hormono-dépendante se ferme (ou presque) à la fin de l’adolescence, car une durée prolongée de remplacement de la testostérone ne permet pas d’inverser les conséquences néfastes de l’absence de la testostérone pendant la puberté sur les comportements sociaux des adultes (Schulz et al., 2004a). Ce qui n’est pas clair, c’est le degré de chevauchement des fenêtres périnatale et péripubertaire (Figure 1). La fenêtre périnatale se ferme-t-elle avant que la fenêtre péripubérale ne s'ouvre? Sinon, les fenêtres périnatale et péripubertaire se chevauchent-elles suffisamment pour être considérées comme une seule période de sensibilité à l'organisation hormono-dépendante du système nerveux? Quelle est la relation entre le moment de l’augmentation pubertaire de la sécrétion de testostérone et l’ouverture de la fenêtre putative de l’adolescent? La prochaine section passera en revue nos travaux qui traitent de ces questions et expliquent comment le moment de l’augmentation pubertaire de la sécrétion d’hormones gonadiques par rapport au développement du cerveau chez les adolescents contribue au développement de différences individuelles dans le comportement social des adultes.

Fenêtres de sensibilité aux hormones testiculaires

Le moment auquel la sécrétion de testostérone postnatale augmente est déterminé par l'activité endogène de l'axe hypothalamo-hypophyso-gonadique (HPG) et la sécrétion de testostérone au cours des périodes néonatale et adolescente entraînent la masculinisation et la déféminisation du comportement des hommes adultes, comme indiqué ci-dessus. Ce qui se passe toutefois est moins clair si la synchronisation de l’activité de l’axe HPG est perturbée et si les sécrétions testiculaires commencent en dehors de la tranche d’âge au cours de laquelle l’adolescence se produit normalement. Dans de tels cas, les sécrétions testiculaires auraient-elles un effet organisateur similaire ou un effet quelconque? S'il existe des fenêtres de sensibilité postnatales spécifiques aux actions organisatrices de la testostérone, combien y a-t-il de fenêtres? Des recherches antérieures démontraient que le potentiel de la testostérone pour organiser son comportement diminuait au début de la période postnatale, ce qui suggère qu'une fenêtre de sensibilité pourrait se fermer autour du jour postnatal 10 (Wallen et Baum, 2002). Cependant, le test approprié pour savoir si l'adolescence marque ou non l'ouverture d'une deuxième fenêtre de sensibilité distincte de la période néonatale de différenciation sexuelle n'a été effectué que récemment. Des augmentations de la sécrétion de testostérone au début, à l'heure et à la puberté ont été simulées par la castration de hamsters mâles le jour postnatal 10 et l'implantation de capsules de silastic remplies de testostérone ou de blanc pour les jours 19 avant (P10 – 29), pendant (P29 – 48) ou après (P63 – 82) l'heure normale de la puberté et de l'adolescence. À l'âge adulte, vingt-huit jours après le retrait de la testostérone ou des pastilles à blanc, des pastilles de testostérone ont été implantées sur tous les mâles pour stimuler le comportement d'accouplement lors des tests sur une femme sexuellement réceptive 7 quelques jours plus tard.

Si l'adolescence marque le début d'une période sensible unique d'organisation comportementale dépendant de la testostérone, seuls les hommes recevant des implants à la testostérone au cours de la période normale de la puberté et de l'adolescence devraient afficher un comportement sexuel typique de l'adulte. Contrairement à cette prévision, toutefois, nous avons constaté que les traitements précoces et ponctuels à la testostérone, mais non les traitements tardifs, facilitaient le comportement sexuel à l’âge adulte (Schulz et al., À l’étude, Figure 2). De plus, les traitements précoces à la testostérone facilitaient le plus efficacement le comportement d'accouplement des adultes, ce que corroboraient des études antérieures d'organisation comportementale dépendant des stéroïdes avant la puberté (Coniglio et Clemens, 1976; Eaton, 1970). Ces découvertes étendent nos connaissances sur le développement neurocomportemental en démontrant: 1) que l'adolescence n'est pas une période sensible pour l'organisation comportementale dépendant de la testostérone, distincte de la période néonatale, mais plutôt que l'adolescence fait partie d'une période sensible prolongée qui commence probablement pendant la période périnatale et se termine tard. adolescence; et 2), le moment de la sécrétion de testostérone au sein de cette fenêtre postnatale permet d’exprimer le comportement sexuel des adultes. Une exposition antérieure à la testostérone a un impact plus important sur le comportement qu'une exposition ultérieure. Ainsi, ces données nous ont incités à réviser le modèle à étapes 2 afin d’inclure une grande fenêtre postnatale de sensibilité décroissante aux actions organisatrices de la testostérone (Figure 3). Il est important de noter que le modèle original d'organisation hormono-dépendante en deux étapes est toujours d'actualité, mais ces étapes ne sont pas définies par des fenêtres distinctes de sensibilité aux hormones stéroïdiennes, mais par les deux périodes de sécrétion élevée d'hormones dans une fenêtre postnatale prolongée de sensibilité décroissante hormones stéroïdes.

 

Fig 2

Effets des traitements précoces, ponctuels et tardifs pour adolescents (capsules vierges ou remplies de testostérone) sur le comportement d'accouplement des adultes. Tous les animaux ont été traités à la testostérone à l'âge adulte avant les tests de comportement. Traitements précoces et ponctuels à la testostérone chez les adolescents, ...

 

Fig 3

Illustration illustrant les résultats globaux de notre étude portant sur les effets des traitements de testostérone précoces, retardés et tardifs chez les adolescents sur le comportement d'accouplement des adultes. Étant donné que le traitement à la testostérone chez les adolescents a été instauré immédiatement ...

Conséquences comportementales des variations dans le timing de l'augmentation de la sécrétion d'hormones à la puberté

Les humains présentent une variabilité importante dans le calendrier de maturation pubertaire (Dubas, 1991; Tanneur, 1962), et des écarts dans le calendrier pubertaire normal sont associés à divers problèmes de santé mentale (examinés par Graber, 2003). Les exemples vont de l'image corporelle négative (McCabe et Ricciardelli, 2004) à une incidence accrue de dépression (Ge et al., 2003; Graber et al., 2004; Michaud et al., 2006), anxiété (Kaltiala-Heino et al., 2003; Zehr et al., 2007b), symptômes de désordre alimentaire (Striegel-Moore et al., 2001; Zehr et al., 2007a), trouble de la conduite (Burt et al., 2006; Celio et al., 2006) et une consommation accrue d’alcool et de tabac (Biehl et al., 2007; Bratberg et al., 2007). Il a été démontré que de nombreux résultats psychologiques du moment de la puberté persistaient chez les jeunes adultes (Graber et al., 2004; Zehr et al., 2007a).

Le mécanisme par lequel les écarts de synchronisation pubertaire influent sur les résultats en matière de santé mentale chez l'homme correspond probablement à une interaction complexe entre l'impact psychosocial de la maturation physique plus tôt ou plus tard que ses pairs, les actions hormonales directes sur le cerveau et l'environnement unique de l'individu. Par exemple, des facteurs sociaux et environnementaux tels que le groupe de pairs adolescents (Cavanagh, 2004; Ge et al., 2002), Styles parentaux (Ge et al., 2002), partenaires romantiques (Halpern et al., 2007), et des événements de la vie stressants (Ge et al., 2001) ont tous été trouvés pour modérer les effets de la synchronisation de la puberté sur la santé mentale.

Figure 4 est une illustration théorique basée sur nos découvertes chez le hamster, décrivant comment le cerveau en développement adolescent peut être intercepté par les sécrétions d'hormone pubertaire à différents moments, ce qui entraîne des différences de développement du cerveau et du comportement. En cas d'accouplement chez le hamster, les hormones gonadiques interceptent le cerveau en développement tôt entraîne des niveaux de comportement plus élevés à l'âge adulte. Étant donné que les hormones gonadiques organisent les comportements sociaux et cognitifs au cours de l'adolescence, notre conclusion que le moment de l'exposition aux hormones à travers l'adolescence détermine les comportements sexuels de l'adulte se généralise probablement à d'autres comportements organisés par les hormones gonadiques de l'adolescent. Cependant, pour bon nombre de ces comportements organisés par les hormones gonadiques durant l'adolescence, nous ne connaissons que les effets comportementaux de l'absence complète d'hormones gonadiques. Nous ne connaissons pas encore la durée ou la nature de la période sensible pour chaque type de comportement (sensibilité croissante, décroissante ou égale sur toute la période sensible). Il est donc impossible d'évaluer les effets spécifiques du moment de la puberté précoce ou tardive. ces comportements. Par exemple, si la période sensible pour un comportement donné est d'une très courte durée pendant l'adolescence, le début de la puberté tardif risque de rater complètement la période sensible. La nature de la période sensible pourrait également déterminer les effets du moment de la puberté sur les résultats comportementaux. Si la sensibilité aux hormones gonadiques est constante pendant une période sensible, le début tardif de la puberté peut ne pas être aussi dommageable, pour autant que les sécrétions pubertaires chevauchent en réalité la fenêtre de sensibilité. Une fois que la durée et la nature d’une période sensible sont déterminées, les modèles animaux ont un potentiel immense pour étudier les facteurs menant aux effets du moment de la puberté sur l’organisation comportementale. De telles études permettront de combler une lacune fondamentale dans notre compréhension de la manière dont les interactions entre les hormones gonadiques, la maturation du cerveau des adolescents et l'environnement induisent des différences individuelles dans les comportements des adolescents et des adultes.

 

Fig 4

Illustration théorique illustrant la manière dont le début pubertaire précoce ou tardif intersecte le cerveau en développement à différents moments. Comme la sensibilité aux actions organisatrices de T diminue avec le temps, des différences dans le moment d'apparition de la puberté peuvent en résulter. ...

Qu'est-ce qui ferme la fenêtre de la sensibilité à l'organisation des hormones stéroïdes gonadiques?

Nous ne connaissons pas encore le mécanisme de fermeture de la période sensible d'organisation du comportement sexuel dépendant des stéroïdes. Si cette période sensible présente les mêmes caractéristiques que d'autres périodes sensibles bien connues, elle peut s'achever à la suite d'une réorganisation du circuit ou d'une consolidation à l'adolescence. (Bischof, 2007; Hensch, 2004; Knudsen, 2004). Spécifiquement, des expériences particulières survenant à l'adolescence (par exemple la présence ou l'absence de testostérone) peuvent organiser des circuits et les rendre résistants à une modification ou à un changement ultérieur. Par exemple, les schémas de connectivité synaptique changent au cours de l’adolescence au sein de l’amygdale médiane du hamster, parallèlement à la hausse de la puberté des hormones gonadiques (Zehr et al., 2006). Ces diminutions des dendrites, des densités de la colonne vertébrale et de la protéine spinophiline peuvent refléter les changements organisationnels induits par la testostérone au cours de la période sensible de l'adolescence, limitant ainsi la capacité d'une organisation ultérieure dépendante des stéroïdes. Des modifications de la morphologie dendritique ont été associées à la fermeture de la période sensible d’empreinte sexuelle et d’apprentissage de la chanson chez les pinsons zébrés (Bischof, 2003; Bischof, 2007; Bischof et al., 2002). Il reste à déterminer si les réductions dépendantes du temps du nombre de branches dendritiques et d'épines dendritiques de MePD reflètent l'influence organisationnelle de la testostérone et la fermeture de la période sensible.

L'exposition aux hormones ovariennes pendant l'adolescence organise le comportement des femmes

Bien que notre connaissance de l'organisation comportementale induite par les hormones ovariennes féminines à l'adolescence soit à la traîne par rapport à notre compréhension de l'organisation comportementale dépendante de la testostérone chez l'homme, une image intéressante se dessine actuellement. Selon le comportement, les hormones ovariennes au cours de l'adolescence féminisent (améliorent les attributs typiques des femmes), masculinisent (améliorent les attributs typiques des hommes) ou déféminent (suppriment les comportements typiques des femmes). Par exemple, la garde des aliments est un comportement sexuellement dimorphique chez les rats, les mâles et les femelles affichant différentes stratégies posturales pour défendre leur source de nourriture (Field et al., 2004). L'ovariectomie néonatale ou pubertaire modifie considérablement la stratégie de défense pour qu'elle soit davantage «masculine», alors que l'ovariectomie adulte n'a aucun effet. Ainsi, ces données suggèrent que les hormones ovariennes pendant la période néonatale et / ou adolescente féminisent activement les stratégies posturales de défense alimentaire. Un autre rapport récent démontre que l’estradiol pubertaire féminise les réponses ingérées aux signaux métaboliques chez le rat (Swithers et al., 2008). Le traitement au mercaptoacétate, un médicament qui interfère avec l'oxydation des acides gras, entraîne une augmentation de l'apport alimentaire chez le rat mâle, mais pas chez la femelle. L'ovariectomie à l'âge adulte n'affecte pas cette différence de sexe. Cependant, les femelles ovariectomisées avant la puberté manifestent une réaction masculine au mercaptoacétate (augmentation de l'apport alimentaire) et cet effet de l'ovariectomie prépubère peut être prévenu par un traitement à l'estradiol au moment de la puberté. Ces rapports mettent en évidence un rôle actif des hormones ovariennes dans l'organisation du cerveau adolescent.

Contrairement aux effets féminisants des hormones ovariennes pendant l'adolescence sur le comportement alimentaire et la protection des aliments, les hormones ovariennes semblent conduire à la déféminisation et à la masculinisation spécifiques du comportement d'accouplement. Chez les hamsters syriennes femelles, l'ovariectomie prépubère, mais pas post-pubère, diminue les latences de la lordose et augmente la durée globale de la lordose en réponse au traitement par l'estradiol et la progestérone chez l'adulte, suggérant que l'exposition aux hormones ovariennes à l'adolescence déféminise le comportement de la lordose chez l'adulte (Schulz et al., 2004b). En outre, la déféminisation comportementale est également obtenue par le traitement à l’œstradiol chez les adolescentes à la suite d’une ovariectomie prépubère, ce qui indique que l’estradiol est l’hormone ovarienne responsable de la déféminisation comportementale à l’adolescence (Schulz et al., 2006b). Il est important de noter que la réduction du comportement de la lordose chez l'adulte après un traitement à l'estradiol chez l'adolescent ne semble pas être la conséquence d'une augmentation générale de l'activité locomotrice. Lorsque les femmes ne sont pas engagées dans la lordose, elles enquêtent activement sur leur partenaire masculin, quel que soit le traitement hormonal administré aux adolescents (Schulz et al., 2006b). Ainsi, alors que les hormones ovariennes réduisent le temps consacré à la lordose pendant l’adolescence, elles sont remplacées par un comportement locomoteur orienté vers un objectif plutôt que non spécifique.

Bien qu’il puisse sembler contre-intuitif que les hormones ovariennes déféminent le comportement de la lordose chez la femme pendant l’adolescence, la déféminisation comportementale induite par les récepteurs des œstrogènes se produit également pendant la période sensible de la période périnatale (Clemens et Gladue, 1978; Coniglio et al., 1973; Paup et al., 1972; pour examen voir Wallen et Baum, 2002). On ignore si la déféminisation induite par l'estradiol du comportement de la lordose au cours du développement a un impact négatif sur le succès de reproduction des femmes. Une possibilité est que la déféminisation du comportement de la lordose constitue le compromis pour l'organisation d'autres comportements qui dépendent de l'estradiol et qui facilitent le succès de la procréation. Par exemple, l’exposition aux hormones ovariennes chez les adolescentes peut accroître la domination / l’agression sociale chez les hamsters femelles, comme cela a été démontré pour l’exposition aux hormones testiculaires chez les adolescentes chez les hamsters mâles (Schulz et al., 2006a; Schulz et Sisk, 2006). Les hamsters femelles sont bien connus pour leur comportement agressif Payne et Swanson, 1970), et des travaux antérieurs suggèrent que les femelles socialement dominantes donnent naissance à des portées plus grandes que les femelles socialement subordonnées (Huck et al., 1988). Ainsi, bien que la déféminisation du comportement de la lordose par l’œstradiol au cours de l’adolescence puisse réduire la durée des interactions sexuelles avec les hommes, l’organisation d’autres systèmes comportementaux peut assurer le succès global de la reproduction.

Des effets organisationnels des hormones stéroïdes gonadiques durant l'adolescence ont également été observés chez le rat. L’administration de testostérone exogène au début de l’adolescence déféminise le comportement de sollicitation (Bloch et al., 1995). En outre, les rats femelles ovariectomisés avant l’adolescence présentent des niveaux plus bas de montée induite par la testostérone et passent beaucoup moins de temps avec les femelles que les mâles lors des tests de préférences conjugales par rapport aux femelles ovariectomisées après l’adolescence, suggérant que les hormones ovariennes adolescentes masculinisent le comportement d’accouplement (de Jonge et al., 1988). De plus, il semble que l'environnement hormonal néonatal détermine le degré de masculinisation du comportement des hormones ovariennes chez les adolescentes: l'exposition des hormones ovariennes chez les adolescentes a peu d'effet sur le comportement de reproduction des rats femelles androgénisés par le nouveau-né (de Jonge et al., 1988). Ainsi, les processus de développement survenant pendant la période néonatale modifient le substrat neural sur lequel agissent les hormones gonadiques, soulignant ainsi la nature complexe et interactive des périodes d'organisation du comportement dépendantes des stéroïdes à travers le développement.

Les hormones ovariennes organisent clairement certains comportements féminins pendant la période adolescente. Ce qui est moins clair est de savoir si la sensibilité relative aux effets organisationnels des hormones ovariennes est différente au cours du développement postnatal, car des expériences comparant les effets des hormones ovariennes à plusieurs moments du développement n'ont pas encore été menées. L'ovariectomie précoce (néonatale) supprime nécessairement toute influence des hormones ovariennes pendant l'adolescence et, à moins que le moment du remplacement hormonal ne soit systématiquement modifié, les contributions uniques des hormones ovariennes néonatale et pubertaire à l'organisation comportementale de l'adulte ne peuvent pas être déterminées. Jusqu'à ce que de telles expériences soient menées, nous ne saurons pas si l'adolescence est une période particulièrement sensible pour les actions organisatrices des hormones ovariennes sur le comportement des adultes.

Mécanismes neurobiologiques de l'organisation hormono-dépendante du cerveau adolescent

Jusqu'ici, nous nous sommes principalement concentrés sur les preuves comportementales convaincantes de l'organisation des circuits neuronaux dépendant de l'hormone stéroïde pendant l'adolescence. Au niveau cellulaire, quels événements et processus de développement sont modulés par les hormones pubertaires pour modeler la structure des circuits neuronaux? Il n’est peut-être pas surprenant de constater que l’organisation du cerveau chez les adolescents implique bon nombre des processus qui sous-tendent la différenciation sexuelle structurelle au cours de l’organisation périnatale et que les hormones de la puberté ont une influence sur ces processus, notamment le nombre et le volume des cellules, la mort cellulaire et le volume de la substance blanche.

Hormones et expérience

Il ressort clairement des exemples ci-dessus que les hormones stéroïdes pubertaires peuvent influer sur le développement du cerveau chez les adolescents par une action directe du système nerveux. Les hormones peuvent également influer indirectement sur le cerveau des adolescents en modifiant les interactions sociales et l'expérience. L’expérience est un puissant moteur de développement du cerveau et du comportement et fonctionne grâce à bon nombre des mêmes mécanismes qui sous-tendent les influences hormonales sur le développement du cerveau. Dans cette section, nous comparons les mécanismes d'organisation des circuits neuronaux dépendante de l'expérience et dépendante de l'hormone.

Certaines expériences sont communes à tous les membres d'une espèce et fournissent des informations sensorielles sur l'environnement dans lequel l'espèce a évolué. Dans le développement du cerveau «en attente d’expérience», l’expérience est essentielle et doit être vécue au cours d’une période donnée du développement pour que le système nerveux se développe de manière appropriée et adaptative (Greenough et al., 1987). Les exemples de développement en attente d’expérience incluent la nécessité d’exposition à la lumière et à des schémas visuels pour le développement correct du cortex visuel (Borges et Berry, 1978; Timney et al., 1978), et l’exigence d’exposition à une langue à un moment particulier du développement pour un développement normal du langage (Fromkin et al., 1974; Kenneally et al., 1998). De nombreuses formes de formation neuronale d’expérience sont attendues au cours de périodes critiques du développement et résultent de l’élimination ou de l’élagage actif de synapses surproduites et du renforcement des circuits neuronaux pertinents (Noir et Vert, 1997; Greenough et al., 1987). Contrairement aux expériences universelles, certains types d’expériences sont propres à un individu et jouent un rôle médiateur dans le développement du cerveau «dépendant de l’expérience» (Greenough et al., 1987). Le développement dépendant de l'expérience n'a pas nécessairement lieu pendant une période critique et se produit lorsque de nouvelles synapses se forment en réponse à des événements significatifs de la vie de l'individu. Les connexions synaptiques activées et renforcées par l'expérience sont intégrées de manière sélective dans un circuit neuronal.

Les effets des hormones pubertaires sur le cerveau des adolescents, qu’ils soient directs ou indirects, en modifiant l’expérience sociale, sont très probablement un type de développement dépendant de l’expérience, car le moment et le degré d’exposition aux hormones peuvent varier considérablement d’un individu à l’autre. Notre travail avec le hamster syrien mâle montre que le moment de l'augmentation de la sécrétion d'hormone gonadique à la puberté est une variable qui influence l'expression des comportements sociaux à l'âge adulte. De plus, cette influence des hormones doit se faire via une action hormonale directe dans le cerveau, car l'expérience sociale n'a pas été manipulée dans ces expériences. Au cours du développement de l'adolescent, les changements dans la sécrétion d'hormones et l'expérience sociale sont concomitants et il est impossible de disséquer les influences directes et indirectes des hormones sur le développement comportemental. Pour commencer à répondre à cette question de manière expérimentale, nous avons demandé si l'expérience sociale pendant l'adolescence pourrait atténuer les conséquences néfastes de l'absence de testostérone pubertaire sur le comportement sexuel des hamsters mâles.

Les hamsters ont été gonadectomisés avant la puberté à l'âge de trois semaines. Entre les semaines 4 et 8, pendant la période normale de la puberté et de l'adolescence, les sujets ont été exposés de manière répétée (3x / semaine) à une exposition sans contact de 15 / min à des femelles sensibilisées à l'estradiol et à la progestérone, enfermées dans une boîte à mailles (NoT +). femelle), des expositions répétées à une boîte maillée vide (NoT + boîte maillée) ou aucune expérience (NoT + Ø). Les manipulations expérimentales ont été interrompues à 8 semaines, puis à 11 semaines (7 semaines après la gonadectomie), tous les sujets ont reçu des implants sous-cutanés de testostérone une semaine avant les tests de comportement avec une femme réceptive. Le comportement sexuel de ces groupes de sujets 3 a été comparé à celui d'un quatrième groupe d'hommes présentant une testostérone endogène pendant la puberté (T). Les hommes de ce groupe ont été gonadectomisés à l'âge adulte, ont reçu un remplacement de testostérone sept semaines après la gonadectomie et ont été testés avec une femme réceptive une semaine plus tard. L'exposition sans contact des hommes sans âge à des femmes estreuses pendant la puberté a partiellement restauré plusieurs comportements de reproduction, notamment le toilettage génital et l'éjaculation. Numéro d'éjaculation (Figure 5) et la latence de l'éjaculation ne différaient pas entre les femmes NoT + et les hommes T. En revanche, le groupe T avait plus d’éjaculations que les groupes de boîtes à mailles NoT + Ø et NoT + (Figure 5). Dans cette expérience, les taux de testostérone plasmatique produits par les implants étaient étonnamment bas chez les animaux femelles NoT + (2.82 ± 0.36 ng / ml, p <0.038) par rapport à la boîte en filet NoT + (3.86 ± 0.17 ng / ml) et les groupes T (3.72 ± 0.19 ng / ml). Si les niveaux de T chez les animaux femelles NoT + avaient été similaires à ceux du groupe T, leur comportement aurait pu être encore plus semblable à celui du groupe T, et différent des groupes de boîtes à mailles NoT + Ø et NoT +. Les résultats de cette expérience indiquent que l'exposition à des stimuli sensoriels féminins pendant l'adolescence peut au moins partiellement compenser l'absence de testostérone pubertaire, et suggèrent que les effets directs et indirects des hormones sur le développement du comportement peuvent agir sur les mêmes substrats neuraux et via les mêmes mécanismes. Les hormones pubères et l'expérience peuvent se synergiser pour solidifier le recâblage neuronal qui a lieu pendant l'adolescence.

 

Fig 5

L’expérience sociale des adolescents rétablit le comportement éjaculatoire des adultes chez les hamsters syriens mâles dépourvus de testostérone pubertaire. En l'absence d'expérience sociale, les mâles gonodectomisés (GDX) avant la puberté présentaient nettement moins d'éjaculations que de réactions positives. ...

Résumé et orientations futures

Ici, nous avons examiné la preuve que le cerveau adolescent est organisé une deuxième fois par des hormones stéroïdes gonadiques sécrétées pendant la puberté, et nous avons décrit notre récente expérience visant à déterminer si l'organisation du comportement sexuel chez les adolescentes par les hormones pubertaires est régulée par une période sensible distincte qui s'ouvre et se ferme à l'apparition et le décalage de l'adolescence, respectivement. Nous avons constaté que la période sensible pour l'organisation du comportement d'accouplement masculin dépendant de la testostérone est probablement indissociable de la période néonatale, étant donné que nos traitements à la testostérone «précoce» ont été instaurés immédiatement après le point final généralement accepté de la période périnatale le jour postnatal. 10 et un comportement adulte bien organisé. Ces données indiquent que la vision classique des mécanismes organisationnels et activateurs de l'action des stéroïdes devrait être révisée pour intégrer une fenêtre élargie de sensibilité postnatale décroissante à l'organisation du comportement sexuel masculin par les hormones stéroïdes qui se terminent après la puberté et l'adolescence.

La révision de la conception classique des effets organisationnels et activateurs des hormones stéroïdiennes pose nécessairement de nouvelles questions. Selon l’opinion classique, les hormones ovariennes jouent un rôle mineur, voire nul, dans la différenciation sexuelle entre le cerveau et le comportement, mais il est de plus en plus évident que l’exposition aux hormones ovariennes pendant l’adolescence modifie de manière permanente le comportement des femmes à l’âge adulte. On ne sait pas encore si les comportements des femmes adultes sont régis par des périodes distinctes sensibles à l'adolescence ou si une organisation comportementale est possible plus tôt ou plus tard. La compréhension de la régulation des périodes dépendantes de l’organisation dépendante des stéroïdes améliorera considérablement notre compréhension des conséquences d’un début précoce ou tardif de la puberté chez les filles. C’est une question opportune étant donné que l’apparition de la puberté chez les filles a considérablement progressé ces dernières années (Parent et al., 2003).

Un autre domaine d'investigation important consiste à déterminer les mécanismes par lesquels des facteurs sociaux et environnementaux interviennent dans les effets des hormones stéroïdiennes gonadiques sur le comportement. Nous avons démontré que les expériences sociales atténuent les déficits comportementaux induits par l’absence d’hormones gonadiques pendant l’adolescence, ce qui suggère que les expériences sociales peuvent moduler les mêmes circuits neuronaux qui sont recâblés et ajustés pendant l’adolescence pour permettre l’affichage approprié des comportements des adultes. Les prochaines études porteront sur les mécanismes neuronaux par lesquels les expériences sociales et les hormones pubertaires interagissent pour organiser le cerveau pendant l'adolescence. Il sera également utile de déterminer comment l'expérience et les hormones de la puberté interagissent pour influer sur d'autres types de comportements sociaux tels que l'agressivité et le comportement des parents.

Enfin, il reste encore beaucoup à apprendre sur les similitudes, les différences et les relations entre les périodes d’organisation périnatale et péripubertaire. Il semble clair que l'organisation en deux étapes chez les hommes est fonction des deux moments de la vie où la sécrétion de testostérone est élevée. En outre, la testostérone semble masculiniser et déféminiser les circuits neuronaux au cours des deux périodes. À ces égards, les périodes périnatale et périubérale sont similaires. Cependant, il n’est pas clair pour l’instant de savoir si les actions androgéniques et œstrogéniques de la testostérone sont en jeu pendant l’organisation périubertaire, car elles sont périnatales et, comme on l’a déjà indiqué, les hormones ovariennes semblent jouer un rôle plus important dans l’organisation périubuertaire que dans l’organisation périnatale. . Le rôle potentiel des taux élevés de stéroïdes surrénaliens au cours de la phase surrénalienne, qui précède la puberté chez l'homme, est également largement inexploré. Une autre différence notable entre les périodes périnatale et péripubertaire, du moins en ce qui concerne l’organisation du comportement sexuel masculin, est le degré d’organisation en place. La sensibilité à l'organisation dépendant des stéroïdes est moins forte à l'adolescence qu'au début de la vie postnatale, ce qui est probablement dû au fait que la période d'organisation périnatale réduit la malléabilité et la plasticité futures des circuits organisés. Au-delà de cette différence quantitative, il n’est pas clair s’il existe une différence qualitative dans les mécanismes par lesquels les hormones périnatales et pubères sculptent des dimorphismes sexuels structurels, par exemple modulation de la prolifération cellulaire, survie cellulaire, phénotype cellulaire, connectivité. Bien que l’étude expérimentale de la relation entre les périodes périnatale et péripubertaire d’organisation hormono-dépendante soit naissante, il semble raisonnable de dire que la période d’organisation périnatale, en déterminant la trajectoire développementale initiale de la différenciation sexuelle, définit les paramètres dans lesquels les hormones péripubères agissent. et préfigure ce qui va se passer pendant l'adolescence.

Remerciements

Notes

Bibliographie