Controverses sur la vulnérabilité accrue du cerveau adolescent à développer une dépendance (2013)

Front Pharmacol. 2013; 4: 118.

Publié en ligne Nov 28, 2013. doi:  10.3389 / fphar.2013.00118
 

Abstract

L’adolescence, définie comme une phase de transition vers l’autonomie et l’indépendance, est un moment naturel d’apprentissage et d’adaptation, en particulier pour la fixation d’objectifs à long terme et d’aspirations personnelles. C'est également une période de recherche intense de sensations, comprenant une prise de risque et des comportements téméraires, qui est une cause majeure de morbidité et de mortalité chez les adolescents. Des observations récentes suggèrent qu'une immaturité relative dans les systèmes neuronaux corticaux frontaux pourrait sous-tendre la propension des adolescents à une prise de risque sans entrave et à des comportements dangereux. Cependant, les études précliniques et cliniques convergentes n'appuient pas un modèle simple d'immaturité du cortex frontal et il existe des preuves substantielles que les adolescents se livrent à des activités dangereuses, y compris la toxicomanie, bien qu'ils connaissent et comprennent les risques encourus. Par conséquent, un consensus actuel considère qu’une grande partie du développement du cerveau à l’adolescence se produit dans des régions du cerveau et des systèmes qui jouent un rôle essentiel dans la perception et l’évaluation du risque et de la récompense, entraînant des changements importants dans le traitement social et affectif. Par conséquent, plutôt que naïf, immature et vulnérable, le cerveau de l'adolescent, en particulier le cortex préfrontal, devrait être considéré comme pré-câblé pour permettre de nouvelles expériences. Dans cette perspective, la recherche de sensations fortes peut ne pas représenter un danger, mais plutôt une fenêtre d'opportunités permettant le développement du contrôle cognitif à travers de multiples expériences. Cependant, si la maturation des systèmes cérébraux impliqués dans l'autorégulation dépend du contexte, il est important de comprendre quelles expériences importent le plus. En particulier, il est essentiel de dévoiler les mécanismes sous-jacents par lesquels des épisodes de stress adverses récurrents ou un accès illimité à la drogue peuvent modeler le cerveau des adolescents et potentiellement déclencher des réactions mésadaptées tout au long de la vie.

Mots clés: toxicomanie, adolescence, impulsivité, imagerie cérébrale, modèles animaux

INTRODUCTION

Une considération commune sur les troubles de la toxicomanie reconnaît que des caractéristiques individuelles peuvent prédisposer à la toxicomanie; entre-temps, on considère que la consommation excessive de drogues influence encore les caractéristiques personnelles et favorise la consommation compulsive de drogues (Swendsen et Le Moal, 2011). La grande majorité des consommateurs de drogues sont des adolescents et des jeunes adultes ou ont commencé à consommer à l’adolescence (O'Loughlin et al., 2009). En particulier, un rapport récent de l’Enquête nationale sur la consommation de drogues et la santé a révélé que 31.2% des personnes de moins de 25 avaient consommé des drogues illicites au cours du mois écoulé, alors que seulement 6.3% des personnes âgées ont reconnu le faire (Administration des services de toxicomanie et de santé mentale, 2010). Les plus jeunes adolescents commencent à consommer des drogues, plus les signes de toxicomanie sont graves. Parmi les Américains qui ont essayé la marijuana avant l’âge de 14, 12.6% a développé des signes de toxicomanie ou de dépendance, tandis que seulement 2.1% de ceux qui ont pris de la marijuana après l’âge de 18 présentaient des signes graves de dépendance (Administration des services de toxicomanie et de santé mentale, 2010).

La prise de risque et le comportement imprudent chez les adolescents constituent un problème de santé publique majeur, qui augmente les risques de résultats médiocres tout au long de la vie, notamment une perte de contrôle de la consommation de drogues. Des preuves convaincantes basées sur des technologies d'imagerie ont montré que les circuits cérébraux impliqués dans les processus affectifs et cognitifs interagissent de manière dynamique au cours du développement. Au niveau cellulaire, ces changements correspondent à une surproduction marquée d'axones et de synapses au début de la puberté et à une taille rapide à la fin de l'adolescence et au début de l'âge adulte. Le consensus actuel considère que les schémas de connexion neuronale entre les systèmes d’émotion, de motivation et de processus cognitifs liés à la poursuite d’objectifs à long terme font l’objet d’une réorganisation naturelle et d’un ensemble de raffinements de la maturité au cours de l’adolescence (Gogtay et al., 2004; Giedd, 2008). Contrairement aux changements relativement précoces et rapides des systèmes affectifs qui semblent être liés à la maturation pubertaire, un autre ensemble de compétences cognitives et de compétences en maîtrise de soi semble se développer progressivement tout au long de l'adolescence et continuer à mûrir longtemps après la fin de la puberté (Dahl, 2008). Cette observation clé peut expliquer pourquoi l’adolescence est caractérisée par un déséquilibre entre les influences relatives des systèmes de motivation et de contrôle sur le comportement (Somerville et al., 2011). En conséquence, le cerveau adolescent est un cerveau tenté tant que le développement des fonctions exécutives, y compris la prise de décision et la planification pertinentes, le raisonnement abstrait et l’inhibition de la réponse restent inachevés (Dahl, 2008).

Dans cette perspective, la consommation de drogues à l’adolescence peut entraver le développement normal du cerveau et accroître la vulnérabilité à l’abus de drogues plus tard à l’âge adulte (Andersen, 2003; Crews et al., 2007). Malgré le nombre croissant de campagnes de prévention, la consommation de drogue chez les adolescents est restée relativement stable au cours des dernières années. Fait frappant, une communication pertinente publiée dans 1952 avait déjà reconnu que «la toxicomanie à l'adolescence n'est pas un phénomène nouveau"(Zimmering et al., 1952), et la question ultime était déjà clairement identifiée “Cependant, il reste à savoir pourquoi, dans des conditions extérieures apparemment similaires, certains garçons vont essayer les drogues et d'autres pas, pourquoi certains s'engagent sur la voie de la dépendance alors que d'autres abandonnent la drogue (…). »Soixante ans plus tard, cette question reste en partie sans réponse. Les modèles animaux, en particulier les rongeurs, ont contribué à une meilleure compréhension de l'état juvénile. En particulier, des preuves convergentes ont mis en évidence une vulnérabilité accrue à la toxicomanie chez les adolescents, mais des questions et des controverses subsistent quant à la pertinence des différents modèles animaux et à l'interprétation des données (Schramm-Sapyta et al., 2009). Il est intéressant de noter que ces auteurs concluent que même si une consommation de drogues à des fins récréatives est en augmentation à l’adolescence, les preuves relatives à la recherche et à la prise de drogues pathologiques font encore défaut. Dans cette revue, nous essayons de résumer les facteurs biologiques pertinents pour les risques de conduite chez les adolescents et nous discutons des observations cliniques à la lumière des découvertes précliniques liant impulsivité et réactivité émotionnelle à l’initiation à la consommation de drogue et aux risques d’abus.

PUBERTY ET ADOLESCENCE

La prise de risque pendant l'adolescence est le produit d'une interaction entre une recherche de stimulation accrue et un système autorégulateur immature qui n'est pas encore capable de moduler les impulsions de recherche de récompense (Steinberg et Morris, 2001; Steinberg, 2004, 2005). Un consensus pourrait exposer les adolescents à des troubles émotionnels et comportementaux. Néanmoins, la recherche accrue de risques et de nouveautés peut être bénéfique pour l’apprentissage de nouvelles stratégies de survie (Kelley et al., 2004). En effet, d’un point de vue anthropologique, certains types de prise de risque peuvent être considérés comme une volonté adaptative de faire preuve de courage afin d’acquérir un meilleur statut social. Dans de nombreuses situations, il semble que les adolescents ne deviennent pas plus intrépides après la puberté, mais qu’ils deviennent plus motivés à agir avec audace malgré leurs peurs, en particulier s’ils ont l’impression qu’ils agiraient de manière courageuse ou téméraire pourraient les amener à être davantage reconnus par leurs pairs (Dahl, 2008).

La période de l'adolescence est une période de changements considérables, les hormones pubertaires spécifiques au sexe entraînant des modifications de la stature physique, des organes de reproduction et d'autres caractéristiques sexuelles secondaires. Les changements neuroendocriniens pendant la puberté influencent le développement comportemental et émotionnel (Waylen et Wolke, 2004). Comme la testostérone traverse la barrière hémato-encéphalique (Pardridge et Mietus, 1979), il contribue à l’élagage du cortex pendant l’adolescence, en particulier dans les lobes frontaux et temporaux (Witte et al., 2010; Nguyen et al., 2013). Cette observation est intéressante et peut expliquer le dimorphisme sexuel dans la matière grise et ses conséquences comportementales (Neufang et al., 2009; Paus et al., 2010; Bramen et al., 2012).

Une stratégie classique pour évaluer cette influence consiste à sélectionner des adolescents du même âge mais dont le stade de la puberté est différent. Les adolescents de la puberté tardive diffèrent des adolescents de la puberté précoce par leur régulation émotionnelle de la réponse au sursaut et du réflexe postauriculaire, deux mesures physiologiques de la motivation défensive et de l'appétit (Quevedo et al., 2009). Des résultats similaires ont été rapportés chez des adolescents de la puberté moyenne / tardive présentant une dilatation accrue de la pupille en réponse à des mots émotionnels (Silk et al., 2009).

ÉMERGENCE GRADUELLE DE L'AUTO-CONTRÔLE COGNITIF PENDANT L'ADOLESCENCE: CONNAISSANCE DU NEUROIMAGING

Le comportement des adolescents, caractérisé par une expression affective intense et des réponses impulsives, a longtemps été étudié, mais les technologies d'imagerie les plus récentes ont contribué à une meilleure connaissance du développement du cerveau pendant l'adolescence. En particulier, il a été démontré que la proportion de matière grise diminue tandis que la substance blanche augmente pendant la transition de l'enfance au début de l'âge adulte (Paus et al., 1999; Lenroot et Giedd, 2006). Alors que la myélinisation renforcée suit un schéma assez linéaire dans tout le cerveau, avec seulement de légères variations locales, la diminution de la substance grise, appelée également élagage synaptique, est plus sélective. Par conséquent, la myélinisation est non seulement considérée comme un isolant électrique qui augmente la vitesse de transmission du signal neuronal, mais également comme un processus clé qui module la synchronisation et la synchronie des schémas de déclenchement neuronaux qui transmettent une signification dans le cerveau (Giedd, 2008). Les principaux changements neurobiologiques qui expliquent les comportements à risque à l’adolescence se produisent dans le système mésocorticolimbique, en particulier dans les structures préfrontales (Chambers et al., 2003; Crews et al., 2007; Crews et Boettiger, 2009). Des études comparant la fonction corticale de l'adulte et de l'adolescent indiquent que les informations de traitement de l'adolescent sont différentes, faisant souvent appel à des régions du cerveau différentes de celles des adultes. Des difficultés de fonctionnement cognitif exécutif et de maîtrise de soi dans le comportement, y compris des difficultés de planification, d’attention, de prévoyance, de raisonnement abstrait, de jugement et d’autosurveillance, ont été rapportées chez des adolescents et plusieurs études d’imagerie par résonance magnétique fonctionnelle (IRMf) ont porté sur la neuroanatomie fonctionnelle. traitement sous-jacent chez les enfants, les adolescents et les adultes (Luna et al., 2010). Ce corpus croissant de preuves soutient l’idée que les systèmes frontostriataux subissent un remodelage important dans la période allant de l’adolescence au début de la vie adulte. En particulier, le développement prolongé du cortex préfrontal (CPF), associé à une motivation amplifiée médiée par le striatum, est considéré comme essentiel à la recherche accrue de nouveauté et à la prise de décision sous-optimale menant à un comportement à risque et à l'utilisation expérimentale de médicaments. En supposant que le cortex orbitofrontal (OFC) soit essentiel pour prendre des décisions de valeur, les différences individuelles dans le développement de cette région pourraient augmenter ou diminuer la sensibilité à la récompense par un calcul sous-optimal de la valeur d’incitation basé sur la magnitude de la récompense codée par le striatum. Inversement, une modulation orbitofrontale réduite de la motivation motrice induite par le striatum pourrait conduire à une recherche accrue de la nouveauté et à un choix impulsif. Dans les deux cas, un déséquilibre important dans la trajectoire neurodéveloppementale de ce circuit pourrait entraîner une perte de maîtrise de soi pendant une période vulnérable (Yurgelun-Todd, 2007).

Les liens immatures entre le PFC, le noyau accumbens (Nacc) et l’amygdale ont été proposés pour influer largement sur les comportements orientés vers un objectif chez les adolescents (Galvan et al., 2006; Ernst et al., 2009). En particulier, il a été démontré que les adolescents font beaucoup moins appel au cortex orbitofrontal que les adultes lorsqu'ils font face à des choix risqués. De même, il a également été démontré que les adolescents présentaient un traitement neuronal diminué et non coordonné dans l’OFC pendant un comportement lié à la récompense simple (Sturman et Moghaddam, 2011). Ces types d’observation peuvent expliquer en partie la propension accrue à des comportements téméraires durant l’adolescence (Eshel et al., 2007). Enfin, afin de mettre en évidence l’immaturité du cerveau des adolescents face aux attentes en matière de récompense, des preuves convaincantes ont récemment démontré une réduction linéaire de l’activation insulaire avec l’âge, les jeunes adolescents présentant une activation supérieure et les adolescents tardifs présentant le signal le plus réduit tout en jouant dans une machine à sous (Van Leijenhorst et al., 2010).

Plusieurs recherches épidémiologiques soutiennent l’idée que l’adolescence est la période de la vie présentant le taux le plus élevé de comportement impulsif (Steinberg et al., 2008; Romer et al., 2009). Steinberg et ses collègues ont décrit une diminution linéaire de l’impulsivité à partir de l’âge de 10 – 30: des cohortes d’âge différentes ont été observées, des rabais plus importants et des performances plus faibles de la tâche de jeu IOWA ont été rapportés chez les adolescents, par rapport aux adultes (Steinberg et al., 2009; Cauffman et al., 2010). Une étude longitudinale utilisant l’IGT chez des adolescents âgés de 11 à 18 a confirmé ce résultat en montrant que la performance s’améliorait continuellement avec l’âge (Overman et al., 2004). On pense que ces observations reflètent la maturation du PFC, ce qui permet de passer de choix impulsifs à des choix plus contrôlés. Inversement, une courbe en forme de U inversé pour la recherche de sensations a également été rapportée, avec un pic vers l’âge 14 (Steinberg et al., 2008). Là encore, la dissociation entre le développement progressif du contrôle des impulsions et le développement non linéaire du système de récompense peut entraîner un déséquilibre qui renforce les choix impulsifs de récompense (Ernst et al., 2009).

Des études IRMf convergentes explorant des tâches de prise de décision ont montré que les adolescents et les adultes partagent de nombreuses similitudes dans l'activation des neurocircuits, mais présentent également des différences intrigantes. Une réponse plus importante dans le Nacc gauche a été rapportée chez les adolescents alors que les adultes ont présenté une activation accrue dans l'amygdale gauche (Ernst et al., 2005). Galvan et al. (2006) ont également signalé une augmentation de la réponse Nacc à la récompense chez les adolescents par rapport aux adultes, ainsi qu'une activation réduite dans les zones du cortex frontal. Plus récemment, dans une étude examinant la prise de risque dans la prise de décision monétaire, il a été démontré que les adolescents présentaient une activation réduite dans les régions de l'OFC par rapport aux adultes, et une activité réduite dans ces régions du cerveau frontal était corrélée à une plus grande tendance à la prise de risque. chez les adolescents (Eshel et al., 2007). Ces résultats suggèrent que les adolescents prennent relativement moins de processus de réglementation préfrontale que les adultes pour prendre des décisions. Par conséquent, les adolescents peuvent être plus enclins à prendre des risques dans certaines situations. En d’autres termes, un contrôle cognitif préfrontal réduit peut autoriser une plus grande influence des systèmes affectifs qui dictent la prise de décision et le comportement, ce qui accroît la vulnérabilité des adolescents aux contextes sociaux et entre pairs qui activent des sentiments forts (Dahl, 2008).

Dans une récente étude visant à évaluer les comportements des adolescents et des adultes dans un jeu de conduite vidéo, il a été montré que les participants adolescents prenaient plus de risques, se concentraient davantage sur les avantages que les coûts d'un comportement à risque et prenaient des décisions plus risquées lorsqu'ils étaient entourés de pairs adultes (Gardner et Steinberg, 2005). Ces résultats confirment que les adolescents peuvent être plus prédisposés à l'influence des pairs sur la prise de décision à risque et que l'influence de ces derniers (et d'autres variables liées au contexte social) peut jouer un rôle important dans l'explication des comportements inconsidérés à l'adolescence. Fait intéressant, il a été établi que les jeunes adolescents, classés comme très résistants à l’influence de leurs pairs, affichaient une connectivité cérébrale améliorée, en particulier dans le cortex frontal, par rapport aux adolescents classés comme hautement influencés par leurs pairs (Grosbras et al., 2007). La résistance à l'influence des pairs a également été positivement corrélée à l'activation du striatum ventral, mais négativement à l'activation de l'amygdale (Pfeifer et al., 2011). Des modèles spécifiques d'activation corticale chez les adolescents ont été rapportés en utilisant des tâches de mentalisation, de reconnaissance des visages et de théorie de l'esprit. Par exemple, les adolescents précoces âgés de 10 à 14 ont davantage utilisé leur PFC médian que les adultes pour analyser l’intention d’un dessin (sincère ou ironique), malgré des performances similaires à la tâche (Wang et al., 2006). Cela pourrait refléter un plus grand effort des jeunes pour percevoir les situations sociales et émotionnelles auxquelles ils ne sont pas encore habitués, tandis que les adultes analysent ces situations plus efficacement, sur la base d'expériences antérieures.

Il convient de noter que l’adolescence représente également une période particulière de perception et de régulation émotionnelles. La cognition et les processus décisionnels chez les adolescents sont fortement influencés par leur état émotionnel, un phénomène appelé cognition à chaud (par opposition à la cognition froide, dans laquelle la prise de décision se produit à un niveau émotionnel faible). Les adolescents semblent également être plus sensibles aux stimuli stressants. Le taux de libération de cortisol après une tâche stressante affichait une augmentation linéaire avec l’âge chez les jeunes adolescents âgés de 9 à 15 (Gunnar et al., 2009; Stroud et al., 2009). Présentant des visages craintifs, induit une réactivité plus élevée de l’amygdale chez les adolescents par rapport aux enfants et aux adultes (Hare et al., 2008). Fait intéressant, l'habituation de l'activité de l'amygdale à ces visages craintifs était plus faible chez les sujets soumis au dépistage d'anxiété élevée. Cette sensibilité accrue aux stimuli stressants, associée à une proportion plus élevée de connaissances cognitives, constitue un autre support pour les comportements imprudents des adolescents face à des situations anxiogènes.

Les adolescents sont-ils plus vulnérables à la toxicomanie que les adultes?

On considère qu'une impulsivité plus élevée favorise la première consommation de drogue et peut éventuellement conduire à une vulnérabilité accrue au développement de la toxicomanie, définie comme une perte de contrôle de la consommation de drogue et un schéma compulsif de consommation de drogue (Belin et al., 2008). L’impulsivité n’est pas facile à définir (Evenden, 1999; Chamberlain et Sahakian, 2007), mais une définition large inclurait le manque d’attention, la difficulté à supprimer ou à contrôler une réponse comportementale, le comportement prononcé de recherche de nouveauté, l’incapacité à anticiper les conséquences, la difficulté à planifier des actions ou la réduction des stratégies de résolution de problèmes. Les adolescents ayant des comportements plus impulsifs, le lien entre impulsivité et consommation de drogues a été étudié de manière approfondie.

Des études convergentes utilisant un questionnaire d'auto-évaluation chez des adolescents ont montré que l'impulsivité à l'adolescence était prédictive de la consommation de drogue et du jeu (Romer et al., 2009), initiation au tabagisme (O'Loughlin et al., 2009) et plus tard l'abus d'alcool (Ernst et al., 2006; von Diemen et al., 2008). Réciproquement, l’impulsivité semblait exagérée chez les adolescents présentant des troubles liés à l’alcool par rapport au témoin sain (Soloff et al., 2000). En outre, une étude évaluant le polymorphisme génétique a également démontré qu’un allèle particulier (A1) du polymorphisme Taq1a du gène du récepteur de la dopamine D2 était positivement corrélé à la consommation d’alcool et de drogues (Esposito-Smythers et al., 2009). De manière concomitante, les porteurs impulsifs de l'allèle ont signalé beaucoup plus de problèmes liés à l'alcool et aux drogues que les non-porteurs impulsifs. Ces résultats mettent en évidence l'interaction entre les facteurs de vulnérabilité dans la propension à développer des troubles psychiatriques.

L’impulsivité cognitive, définie comme une incapacité à prendre en compte les résultats futurs, est une subdivision de l’impulsivité qui prend en compte la représentation subjective émotionnelle d’un résultat retardé. Ce concept est appelé valeur d’actualisation d’une récompense (Rachlin, 1992). L'utilisation de la remise différée, qui offre de choisir entre des récompenses immédiates faibles et des récompenses futures plus élevées, a permis de mieux comprendre les fondements neurobiologiques du choix économique et de la prise de décision. Les fumeurs de tabac adolescents se sont révélés plus impulsifs que leurs homologues non-fumeurs dans une tâche de remise de délai, et plus enclins à rechercher la nouveauté (Peters et al., 2011). Fait intéressant, le même groupe de fumeurs adolescents a présenté une diminution marquée de l’activation du striatal au cours d’un paradigme d’anticipation des récompenses, corrélé positivement avec la fréquence de consommation de tabac. Il est important de noter que l’impulsivité accrue signalée chez les fumeurs adolescents pourrait être une conséquence, et non un facteur prédictif, du comportement de dépendance. Des études comparant les fumeurs actuels et les ex-fumeurs ont suggéré que l'amélioration de la courbe d'actualisation du retard ne concerne que les fumeurs actuels (Bickel et al., 1999, 2008). Cependant, d'autres études ont révélé que l'impulsivité cognitive pouvait constituer un facteur prédictif de la consommation ultérieure de substances. Les adolescents naïfs, ayant une première expérience de tabagisme, étaient plus impulsifs dans une tâche d’escompte de retard (Reynolds et champs, 2012). L'intoxication à la nicotine n'est probablement pas responsable de ces résultats; cela peut plutôt refléter un trait de personnalité partagé par la plupart des fumeurs adolescents. Une propension plus élevée aux choix impulsifs était également prédictive de la première consommation d’ecstasy chez les femmes (Schilt et al., 2009), et était également associé à la consommation excessive d'alcool (Xiao et al., 2009).

Il a été suggéré que l'impulsivité constituait un bon indice pour prédire les résultats d'un programme de sevrage tabagique: les adolescents dépistés pour un trait plus impulsif plus élevé ne réussissaient pas à maintenir l'abstinence par rapport à leurs homologues non impulsifs (Krishnan-Sarin et al., 2007). Thérapies cognitives ciblant l’impulsivité, comme indiqué ailleurs (Moeller et al., 2001), peuvent constituer des opportunités inexploitées pour développer une nouvelle approche permettant de développer une maîtrise de soi efficace chez les adolescents. Cela peut contribuer à prévenir les comportements imprudents pendant cette période de morbidité importante.

MODÉLISATION DE LA VULNÉRABILITÉ DES ADOLESCENTS À L'ABUS DES DROGUES

Il a été rapporté que le développement du cerveau chez les rongeurs juvéniles présentait des schémas similaires ressemblant à ceux de l’être humain, ce qui suggère que le modèle du rongeur pourrait être pertinent pour l’étude des fondements neurobiologiques de la maturation du cerveau chez les adolescentes (Lance, 2000). La période juvénile chez les rongeurs dure du jour 28 au jour 42 après la naissance, mais ces limites, un peu restrictives, sont généralement étendues pour inclure une période plus longue du jour 25 au jour 55 (Tirelli et al., 2003). Des études neuroanatomiques ont décrit une taille synaptique massive des récepteurs de la dopamine à l’adolescence chez les rongeurs (Andersen et al., 2000): La densité des récepteurs D1 et D2 a augmenté dans le Nacc, le striatum et le PFC jusqu’à l’âge de 40 jours, puis a progressivement diminué au début de l’âge adulte. Inversement, les récepteurs D3 ont augmenté jusqu’au jour 60 (Stanwood et al., 1997). Une autre étude a révélé une augmentation des fibres de dopamine dans le PFC médian peu après le sevrage (Benes et al., 2000), qui était en partie contrôlée par le système sérotoninergique: une lésion néonatale du noyau du raphé entraînait une augmentation des fibres de dopamine (DA) provenant de la région tégmentale ventrale (VTA) et de la substantia nigra. De plus, les innervations glutamatergiques du PFC au Nacc (Brenhouse et al., 2008) et à l'amygdale (Cunningham et al., 2002) a été montré pour suivre une germination linéaire du sevrage au début de l'âge adulte. La modulation dopaminergique à l’adolescence ne semble pas entièrement fonctionnelle: les effets de D1 et de son agoniste sur les interneurones GABAergiques du PFC sont plus faibles chez les adolescents, ce qui suggère une maturation incomplète de ce système modulateur (Tseng et O'Donnell, 2007).

Des études comportementales comparant des rongeurs juvéniles et adultes ont révélé que les souris manifestaient une plus grande préférence pour un nouvel environnement (Adriani et al., 1998), et des réponses impulsives améliorées par rapport aux adultes dans une tâche d’escompte de retard (Adriani et Laviola, 2003). Les rongeurs juvéniles ont également exprimé un niveau d'interaction sociale plus élevé, car les interactions sociales se sont révélées plus gratifiantes chez les rongeurs juvéniles que chez les adultes dans un paradigme de préférence de lieu conditionné (PPC) (Douglas et al., 2004). Conformément à cette observation, une étude a montré que les rats juvéniles présentaient une activation moindre de la signalisation de la dopamine dans le Nacc face à des stimuli non sociaux, mais une réponse plus persistante aux stimuli sociaux par rapport aux adultes (Robinson et al., 2011). Cela pourrait refléter l’importance de l’interaction sociale chez les animaux juvéniles.

Dans le labyrinthe élevé plus, les rats adolescents ont passé moins de temps dans les bras ouverts, indiquant une anxiété plus forte (Doremus et al., 2003; Estanislau et Morato, 2006; Lynn et Brown, 2010) bien que les souris aient affiché un profil inversé (Macrì et al., 2002). Des observations similaires ont été rapportées en utilisant un conditionnement de peur contextuel: les rats adolescents ont gelé beaucoup plus que les adultes (Anagnostaras et al., 1999; Brasser et Spear, 2004; Esmoris-Arranz et al., 2008), mais là encore, les souris adolescentes ont gelé moins que les adultes (Pattwell et al., 2011).

En ce qui concerne les effets aversifs des médicaments, il a été démontré que la nicotine, l’éthanol, le THC, l’amphétamine et la cocaïne induisaient des effets moins aversifs chez les adolescents et les adultes. De plus, l'aversion gustative conditionnelle réalisée avec une substance non addictive (chlorure de lithium induisant des douleurs abdominales après des injections ip) est réduite chez les rats adolescents, ce qui suggère que l'insensibilité aux effets aversifs pourrait être une caractéristique généralisée de l'adolescence (Philpot et al., 2003; Wilmouth et Spear, 2004; Schramm-Sapyta et al., 2006, 2007; Quinn et al., 2008; Drescher et al., 2011).

Dans le même temps, plusieurs études ont signalé une sensibilité accrue à la récompense chez les animaux juvéniles. La nicotine et l’alcool se sont révélés plus gratifiants chez les jeunes rongeurs que chez les adultes (Philpot et al., 2003; Brielmaier et al., 2007; Kota et al., 2007; Torres et al., 2008; Spear et Varlinskaya, 2010). De même, une augmentation de la consommation de lait concentré sucré (par rapport au poids corporel) a été observée chez les rats adolescents par rapport aux rats plus âgés. Cette observation comportementale était corrélée à une expression accrue de c-fos dans le noyau de Nacc et le striatum dorsal (Friemel et al., 2010). Les études évaluant l’effet des psychostimulants chez les rats adolescents utilisant une tâche de RPC demeurent controversées, mais une plus grande sensibilité à la récompense chez les rats adolescents, en particulier à faible dose, a été revendiquée dans des conditions spécifiques (Badanich et al., 2006; Brenhouse et al., 2008; Zakharova et al., 2009).

FACTEURS INFLUANT SUR L'ABUS DES DROGUES CHEZ LES RONGEURS ADOLESCENTS

L’impulsivité motrice fait référence à la désinhibition comportementale et à la perte de contrôle des impulsions, sans l’intégration nécessaire du traitement des émotions (Brunner et Hen, 1997). Chez les animaux, de nombreux tests de comportement ont été mis au point pour évaluer cette forme d'impulsivité, tels que la tâche de temps de réaction en série à cinq choix (5-CSRTT) et le renforcement différentiel du taux faible (DRL). À notre connaissance, la seule étude comparant l'impulsivité chez des rats adultes et adolescents normaux non traités a révélé que ces derniers étaient plus impulsifs dans un schéma de traitement à répétition directe (Andrzejewski et al., 2011). Il a été démontré que l’exposition prénatale à la nicotine augmentait l’impulsivité d’un 5-CSRTT pendant l’adolescence (Schneider et al., 2012) et l'exposition chronique à la nicotine chez les rats adolescents ont entraîné une augmentation durable de l'impulsivité motrice à l'âge adulte (Counotte et al., 2009, 2011). Dans cette étude, le traitement chronique à la nicotine a pu induire davantage de comportements impulsifs sur le 5-CSRTT lorsqu'il était survenu à l'adolescence par rapport à l'âge adulte. Cette altération spécifique, qui n'affectait pas l'impulsivité cognitive dans une tâche de remise de retard, a été corrélée à une plus forte libération de dopamine induite par la nicotine dans le PFC chez les rats adolescents. De même, les adolescents impulsifs, dépistés avec la latence nécessaire pour approcher un nouvel objet, présentaient une réponse accrue de la DA à un défi de la cocaïne par rapport aux adolescents non impulsifs ou aux jeunes adultes impulsifs (Stansfield et Kirstein, 2005).

Cependant, le traitement prénatal à la nicotine, qui modifiait l'impulsivité motrice, ne modifiait pas les réponses comportementales lors d'une tâche de remise de délai (Schneider et al., 2012). Bien que l’influence entre l’impulsivité cognitive et les comportements de recherche de drogues soit bien établie chez l’homme, des observations supplémentaires seront nécessaires pour comprendre son fonctionnement chez les rongeurs. Diergaarde et al. (2008) ont proposé que, du moins chez les rats adultes, l’impulsivité motrice puisse être liée à l’initiation à la recherche de drogues, alors que l’impulsivité cognitive pourrait être associée à une diminution de la capacité à supprimer un comportement acquis de recherche de nicotine et une vulnérabilité accrue à la rechute. En fin de compte, l’impulsivité motrice, mais non l’impulsivité cognitive, pourrait être plus appropriée pour évaluer la vulnérabilité à la recherche de drogues chez les rats juvéniles.

Certaines différences basales de la régulation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) peuvent expliquer une sensibilité accrue aux stimuli stressants chez les rongeurs adolescents. Après un stress aigu, les rats adolescents ont présenté une libération plus importante d’hormone adrénocorticotrope (ACTH) et de corticostérone par rapport aux adultes (Romeo et al., 2006a,b). Après une contrainte de contention chronique 30-min tous les jours au cours des jours 7, les rats juvéniles présentaient des taux de corticostérone plus élevés immédiatement après l'agent de stress, mais les taux de corticostérone revenaient plus rapidement aux valeurs initiales que les rats adultes (Romeo et al., 2006a). On a constaté que les rats mâles étaient plus sensibles que les femelles aux effets délétères de la séparation maternelle sur l’épaisseur des PFC (Spivey et al., 2009). Compte tenu des relations entre stress et comportements liés à la recherche de drogues (Shaham et al., 2000; Koob et Le Moal, 2001), cette sensibilité accrue du système de stress peut expliquer pourquoi certains adolescents persistent dans la toxicomanie. Un traitement chronique à la cocaïne à l'adolescence augmentait plusieurs mesures d'anxiété lorsque les animaux étaient devenus adultes (Stansfield et Kirstein, 2005), ce qui pourrait expliquer cette persistance.

Par rapport aux témoins, les rats stressés pendant 7 jours consécutifs à l'adolescence ont présenté une augmentation plus importante de l'activité locomotrice induite par la nicotine; cet effet n'a pas été signalé lorsque le stress était survenu à l'âge adulte (Cruz et al., 2008). Les rats adolescents exposés à un stress de contention chronique ou à un protocole de stress multiples ont présenté une réponse locomotrice plus élevée au traitement à la cocaïne et un taux de corticostérone de base plus élevé (Lepsch et al., 2005). Les tensions sociales à l’adolescence ont accru la sensibilisation comportementale à l’amphétamine (Mathews et al., 2008), mais des effets opposés ont également été rapportés (Kabbaj et al., 2002). Il a été démontré que la séparation maternelle accroissait l’impulsivité et les comportements de recherche de récompense (Colorado et al., 2006). Trois heures de séparation maternelle entre PND 0 et PND 14 ont augmenté la sensibilisation locomotrice à la cocaïne, qui a été associée à une augmentation de l'ARNm de D3R dans la coquille de Nacc (Frein et al., 2004). Néanmoins, une autre étude n'a révélé aucun effet utilisant un isolement social chronique sur la réponse locomotrice aux psychostimulants chez des rats mâles adolescents ou adultes (McCormick et al., 2005).

LE MODÈLE DE RODIERS JUVÉNILE: PROMESSES ET PITFALLS

La plupart des études soulignent une augmentation du comportement de recherche de drogues chez les jeunes rongeurs, suggérant des hypothèses de travail pour expliquer pourquoi les adolescents risquent de perdre le contrôle de leur consommation de drogue. Premièrement, une sensibilité accrue à la récompense du médicament et deuxièmement, des effets secondaires aversifs induits par le médicament constituent une bonne raison d’étudier la vulnérabilité des rats juvéniles à la toxicomanie. Cependant, aucune étude animale à ce jour n'a démontré directement une susceptibilité accrue à la consommation compulsive de drogue lorsque la première intoxication médicamenteuse a lieu pendant l'adolescence. Certaines questions méthodologiques peuvent également favoriser certaines interprétations erronées, telles que le manque de contrôles appropriés pour adultes. Comme mentionné ci-dessus, les rats et les souris semblent présenter des profils d'anxiété opposés, les rats juvéniles étant plus anxieux et les souris juvéniles moins anxieuses que les adultes (Macrì et al., 2002; Lynn et Brown, 2010). Fait important, quelques études ont montré des différences de comportement entre le début, le milieu et la fin de l’adolescence (Tirelli et al., 2003; Wilkin et al., 2012), mais la plupart des études ont en fait utilisé des rats juvéniles d'âges différents, différents d'un laboratoire à l'autre. En outre, l’absence de prise en compte de l’influence sociale sur la consommation de drogue et le comportement associé peut constituer un autre facteur de confusion important. En effet, il a été démontré que les interactions sociales influent fortement sur les comportements à risque et la toxicomanie. En particulier, il a été signalé qu'une interaction sociale liée à une dose de cocaïne sous-optimale pourrait produire un CPP (Thiel et al., 2008). Dans le même temps, la présence d’homologues réduisait l’effet aversif de l’éthanol dans un paradigme d’aversion du goût conditionné chez le rat adolescent mâle, mais pas chez l’adulte (Vetter-O'Hagen et al., 2009).

On a prétendu que les neurones dopaminergiques de la région tegmentale ventrale étaient plus actifs chez les rats adolescents, ce qui est cohérent avec l'hypothèse d'une vulnérabilité des adolescents à la toxicomanie (McCutcheon et al., 2012). Conformément à cette observation, une libération plus élevée de dopamine induite par le médicament a été rapportée chez des rongeurs adolescents (Laviola et al., 2001; Walker et Kuhn, 2008). Cependant, la réponse comportementale aux drogues ne cadre pas avec cette conclusion. En particulier, le traitement subchronique avec des psychostimulants n’a pas entraîné d’augmentation de la sensibilisation locomotrice chez les rats adolescents (Frantz et al., 2007). D'une importance particulière, Frantz et al. (2007) ont signalé une libération similaire de dopamine dans le Nacc entre des rats adolescents et adultes traités avec des psychostimulants. À l’inverse, une étude a signalé une sensibilisation locomotrice à la cocaïne chez des souris juvéniles et non chez l’adulte (Camarini et al., 2008) Cependant, une épreuve à la cocaïne réalisée 10 quelques jours après cette expérience a montré une libération de dopamine plus faible dans le Nacc des souris juvéniles, malgré un pic d’apparition plus rapide. Des études complémentaires seront nécessaires pour déterminer la relation entre la libération de DA et la sensibilisation locomotrice aux psychostimulants chez les rats adolescents.

Bien qu'il ait été démontré que le stress et l'impulsivité favorisaient la consommation de drogue, quelques études ont établi une réglementation croisée entre les deux. Les injections intracérébroventriculaires de facteur de libération de corticotropine (CRF) n’ont pas augmenté l’impulsivité du 5-CSRTT, mais ont augmenté la précision de réponse (Ohmura et al., 2009). Un traitement chronique à la corticostérone à l'adolescence n'a pas affecté les réponses prématurées dans cette tâche et a même diminué le nombre de comportements impulsifs dans une tâche de signal d'arrêt (Torregrossa et al., 2012). Davantage d'études sont nécessaires pour bien comprendre cette interaction, considérée comme un élément clé exagérant l'émergence de troubles psychiatriques chez l'homme (Fox et al., 2010; Somer et al., 2012; Hamilton et al., 2013).

Une autre source de controverse est la conjecture selon laquelle les rongeurs juvéniles manifesteraient une maîtrise de soi réduite et une attraction accrue des signaux prédictifs de la récompense (Ernst et al., 2009; Burton et al., 2011). En opposition avec cette affirmation, il a été démontré que les rats juvéniles présentaient un rétablissement de la consommation de cocaïne plus faibleAnker et Carroll, 2010). En contraste supplémentaire avec la conjecture mentionnée ci-dessus, il a été démontré que les souris juvéniles (jours 26 – 27) présentaient une flexibilité améliorée par rapport aux adultes dans une procédure basée sur le repère odorant (Johnson et Wilbrecht, 2011). Étant donné l’immaturité du PFC chez le rat juvénile, ainsi que le rôle clé de cette structure dans la flexibilité cognitive (Baxter et al., 2000; Schoenbaum et al., 2006; Gruber et al., 2010), ce résultat peut paraître contre-intuitif. Néanmoins, une plus grande flexibilité des adolescents pourrait aider à favoriser le passage d’un grand nombre d’options, telles que l’abandon de la consommation de drogues à un comportement moins préjudiciable. Il tend donc à atténuer l'omniprésence d'éléments de vulnérabilité chez les jeunes rongeurs, car la flexibilité cognitive est indispensable pour acquérir un répertoire comportemental nécessaire à la survie et à l'autonomie.

Il est important de reconnaître que seule une minorité de jeunes consommant des drogues à usage récréatif développeront plus tard des symptômes cliniques de toxicomanie et de dépendance à la drogue, bien que la contribution de la recherche fondamentale utilisant des modèles animaux reste assez limitée pour soutenir cette affirmation. Un consensus actuel suggère que les variations interindividuelles de la maturation cérébrale pourraient expliquer des performances comportementales excessives. De manière particulièrement intéressante, des preuves récentes ont montré que, d’abord, les individus présentant des traits impulsifs prononcés présentaient un cortex plus mince (Shaw et al., 2011) et deuxièmement, l’activation du neurocircuit mésolimbique d’adolescents formés à jouer dans une tâche d’incitation monétaire était en corrélation positive avec leurs difficultés psychosociales et comportementales (Bjork et al., 2011). Les auteurs de cette étude reconnaissent avec élégance que la corrélation n'implique pas une causalité mais que, néanmoins, ces observations suggèrent qu'un engagement accru dans des comportements problématiques peut en partie résulter d'une sensibilité mésolimbique aux indices prédictifs de récompense. Et ils concluent que l'augmentation de la sensibilité mésolimbique peut représenter un trait qui, en lien avec l'immaturité générale du cerveau de l'adolescent, pourrait en partie expliquer le traumatisme lié au comportement ou le décès chez les adolescents «à risque» (Bjork et al., 2011).

Certains facteurs externes, tels que le statut sociodémographique ou l'environnement familial, ont également été considérés comme jouant un rôle dans cette variabilité. Il a été démontré que les événements indésirables survenus au cours de l’enfance étaient prédictifs d’une dépendance à l’alcool plus tardive (Pilowsky et al., 2009). Des preuves convergentes ont établi l’influence des comportements répréhensibles des parents (y compris les troubles liés à l’utilisation de substances) sur la propension des enfants à développer des troubles similaires (Verdejo-Garcia et al., 2008). Des polymorphismes génétiques chez les adolescents présentant des troubles liés à l’alcool ont été proposés pour expliquer les différences interindividuelles de biais d’attention envers l’alcool (Pieters et al., 2011), ou en réponse au stress de drogues (Kreek et al., 2005). Bien que des facteurs génétiques aient été soupçonnés d’expliquer entre 30 et 60% des troubles de dépendance (Kreek et al., 2005), l’influence du gène dépend principalement de l’interaction avec les facteurs environnementaux. En particulier, il a été démontré que le polymorphisme des gènes est étroitement lié à l’alcoolisme chez les adultes, ainsi qu’au sein d’une sous-population d’adolescents exposés à un stress psychosocial élevé pendant l’enfance (Clarke et al., 2011). Une corrélation similaire a été trouvée avec un génotype spécifique du transporteur de la sérotonine (Kaufman et al., 2007). Chez les adolescents chez qui on diagnostiquait des troubles anxieux, la dépression ou chez des témoins en bonne santé, le schéma d’activation de l’amygdale en réponse à des visages émotionnels était dépendant de la pathologie diagnostiquée (Beesdo et al., 2009).

CONCLUSION

La prise de risques et la recherche de sensations sont depuis longtemps considérées comme caractéristiques du comportement typique des adolescents et, entre-temps, on pense qu'elles représentent des facteurs de vulnérabilité pour le développement de troubles liés à l'abus de substances. Étonnamment, malgré un grand nombre d’enquêtes précliniques définissant les circuits cérébraux à la base d’une impulsivité accrue et d’une réactivité émotionnelle accrue constitutive d’un vaste répertoire comportemental, très peu d’études confirment la vulnérabilité spécifique des rongeurs juvéniles à perdre le contrôle de la drogue. Une déclaration provocatrice montrerait que la science devrait mieux voir le monde des adultes avec des yeux d'adolescent, plutôt que de voir le monde des adolescents utilisant une montre pour adultes. En effet, les comportements des jeunes présentent des avantages adaptatifs pour l’acquisition des compétences appropriées pour survivre en l’absence de protection parentale. En attendant, il est vrai que ces comportements d'extériorisation rendent les adolescents, ou du moins un sous-groupe d'adolescents, plus vulnérables aux comportements irresponsables et aux blessures potentielles. Objectivement, le cerveau de l'adolescent est prédisposé à la recherche de sensations et à la prise de risques, ce qui, conformément à la motivation accrue pour obtenir des récompenses, conduit souvent à des comportements négligents. Le développement de la compétence d'autorégulation est un processus normatif (qui dépend à la fois de la maturation du cerveau et d'expériences sociales) au terme duquel les jeunes adultes ont acquis l'aptitude à mieux réguler leurs émotions et leur impulsivité.

Un objectif majeur des recherches futures consiste à rechercher des endophénotypes et des marqueurs de vulnérabilité des troubles liés à l'utilisation de substances et de la toxicomanie. Il a récemment été démontré que les personnes souffrant de troubles liés à la toxicomanie partageaient avec leurs frères et sœurs non toxicomanes des caractéristiques comportementales similaires, notamment une impulsivité élevée et la recherche de sensations (Ersche et al., 2010). Cette étude a également révélé qu'une connectivité préfrontale et striatale anormale pouvait sous-tendre les risques de toxicomanie (Ersche et al., 2012). En complément, des preuves convergentes ont révélé que les différences interindividuelles découlent de l'hétérogénéité de la fonction du PFC (George et Koob, 2010). Par conséquent, des investigations plus approfondies évaluant les adaptations interindividuelles des PFC pendant l'adolescence sont nécessaires pour comprendre comment seules des trajectoires développementales spécifiques peuvent conduire à la toxicomanie. En particulier, il est de la plus haute importance de comprendre si (et le cas échéant,) des processus de maturation cérébrale déficients sont responsables de la recherche durable de récompenses et d’une prise de décision médiocre (c’est-à-dire la persistance de la prise de risque en dépit de conséquences néfastes). " jeunes adultes. Un consensus actuel reconnaît déjà que le cerveau de l'adolescent en développement est fragile et vulnérable aux agressions neurobiologiques associées à la toxicomanie, en particulier celles liées à l'intoxication alcoolique (Crews et al., 2004). Cependant, d’autres études précliniques et cliniques axées sur les PFC adolescents sont nécessaires pour mieux comprendre la manière dont les gènes, l’environnement, le stress et le tempérament individuel interagissent pour façonner les mécanismes neurobiologiques sous-jacents à la vulnérabilité à la perte de contrôle de la recherche de récompenses et de la la transition du monde adolescent à l'univers adulte.

Déclaration de conflit d'intérêts

Les auteurs déclarent que la recherche a été menée en l'absence de toute relation commerciale ou financière pouvant être interprétée comme un conflit d'intérêts potentiel.

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