Subst Abuse Rehabil. 2019; 10: 33-46.
Publié en ligne 2019 Jul 12. est ce que je: 10.2147 / SAR.S202996
PMCID: PMC6634303
PMID: 31372088
Fiona Kehinde,1 Opeoluwa Oduyeye,2 et Raihan Mohammed1
Abstract
Il existe un large consensus sur le fait que l’évolution de la toxicomanie à l’âge adulte est étroitement liée à l’apparition de la consommation de drogues à l’adolescence. Cependant, la relation entre l'exposition à la drogue à l'adolescence et la vulnérabilité ultérieure à la dépendance n'a pas encore été pleinement comprise. Cette revue utilisera d’abord les preuves tirées d’études sur la récompense et la toxicomanie chez l’adulte pour donner un point de référence actualisé sur les circuits de récompense normaux et les changements mésadaptés qui se produisent plus tard dans la dépendance. Ceci sera ensuite comparé avec les preuves actuelles d’études chez des adolescents sur les circuits de récompense. Les similitudes entre les processus de récompense régissant les traits de comportement caractéristiques à l'adolescence et le profil de récompense dans la dépendance à l'adulte pourraient aider à expliquer pourquoi le risque de développer ultérieurement une dépendance augmente lorsque la consommation de drogue est initiée à l'adolescence. Nous soutenons que l'âge d'apparition est un facteur de risque majeur dans le développement d'un trouble lié à l'utilisation de substances en raison de la confusion des frontières entre les processus incitatifs et hédoniques, qui se produisent pendant l'adolescence. Une meilleure compréhension des processus à l'origine de ce flou pourrait ouvrir de nouvelles voies pour la prévention et le traitement de la toxicomanie chez les adultes.
Introduction
Aux États-Unis, 75% des lycéens auraient consommé des drogues illicites, bu de l'alcool ou fumé du tabac.1 Étant donné que les structures cérébrales à l’adolescence sont très plastiques,2 ce chiffre est alarmant. L'adolescence est une période de développement qui est (en général) acceptée pour commencer avec la puberté à l'âge de 10 et se terminer lorsque la maturation sexuelle et physique est terminée vers l'âge de 20.3,4 Sur le plan comportemental, l'adolescence est caractérisée par des changements rapides du fonctionnement social provoqués par une impulsivité accrue, une sensibilité aux récompenses et une recherche de sensations.5,6 L'exposition aux médicaments pendant cette période de développement sensible pourrait entraîner des modifications inadaptées des structures cérébrales qui persistent à l'âge adulte et augmenter le risque de développer des troubles de santé mentale tels que la dépendance.
La dépendance est définie comme un mode de consommation de drogues mésadapté qui persiste malgré les conséquences négatives.7 Elle se caractérise par un fort désir de prendre des drogues, des difficultés à contrôler la consommation de drogues et une dépendance physiologique ou psychologique.8 Étant donné qu'en moyenne, seulement un consommateur de cocaïne sur six développe une dépendance,9 il est évident que certaines personnes sont plus susceptibles que d’autres de développer une toxicomanie. Cette vulnérabilité individuelle a été associée à la présence ou à l'absence de traits de comportement tels que la recherche de sensations, qui prédit l'initiation de la cocaïne,10 l'impulsivité, qui prédit la recherche compulsive de cocaïne10 et l'anxiété, qui prédit l'escalade de la consommation de cocaïne.11
Les troubles liés aux substances psychoactives à l’adolescence constituent également un facteur de risque majeur pour le développement de la dépendance à l’âge adulte.1 Une compréhension plus approfondie des circuits neurologiques sous-jacents qui régissent la motivation à prendre des drogues à l'adolescence pourrait élucider ce qui présente un risque pour certains et une résilience pour d'autres. Cette compréhension peut également mettre en évidence des mécanismes de protection qui pourraient être extrapolés et utilisés pour prévenir et traiter efficacement la dépendance à l'âge adulte.
Cette revue a pour but d’analyser les circuits neuronaux sous-jacents de la récompense à l’adolescence afin de mieux comprendre l’étiologie de la toxicomanie chez les adultes lorsque la consommation de substances psychoactives commence à cet âge. Les mécanismes de récompense du cerveau peuvent être classés comme étant de nature préparatoire ou consommatrice; On pense que ces aspects de la récompense reposent respectivement sur des processus incitables et hédoniques dissociables.12 Nous répondons à la question «Le lien entre la toxicomanie à l’âge adulte et la consommation de substances à l’adolescence pourrait-il découler de la confusion des frontières entre les processus incitatif et hédonique?». Un résumé des principales conclusions de l’examen se trouve dans Tableau 1.
Tableau 1
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Comme nous nous appuyons sur des preuves d’études animales et humaines (voir matériaux supplémentaires), nous devons reconnaître qu’il existe des facteurs qui limitent l’utilité et la fiabilité des données provenant des deux. Ces facteurs incluent: les différences juridiques quant au point où l’âge adulte est atteint,13 conduisant à la création de différentes activités sociales autorisées liées à cette période de développement;1 variabilité interindividuelle quant au moment où la puberté est atteinte2 (les individus du même âge peuvent ne pas être au même stade de développement); et la variabilité interindividuelle de la présence de traits connus pour augmenter les risques de trouble lié à l'utilisation de substances10 (décrit ci-dessus). Ces facteurs ne sont souvent pas pris en compte dans les études humaines, ce qui explique pourquoi beaucoup produisent des résultats contradictoires. Bien que les modèles animaux n'expliquent peut-être pas entièrement la complexité de l'adolescence et le développement de la toxicomanie à l'âge adulte, ils permettent une meilleure opérationnalisation et, dans une certaine mesure, un contrôle des variables, permettant ainsi une meilleure évaluation de la causalité.14
Il est important de noter qu'un échec dans le domaine de la recherche au sens large pour parvenir à un consensus sur la définition des termes clés, qui sont liés à la récompense, signifie que des études sur le même construit étudient souvent des choses différentes et que les études sur des concepts «différents» étudient la même chose. Par conséquent, aux fins de cet examen, les termes clés sont définis dans Tableau 2.
Tableau 2
La recherche de sensations: la recherche d'expériences originales.2 |
Impulsivité: la tendance à agir sur les impulsions comportementales sans considération des conséquences.5 |
Récompense-sensibilité: sensibilité aux propriétés enrichissantes des stimuli, "aimer".18 |
Processus incitatifs: mécanismes psychologiques et neuronaux du comportement de vouloir / d’approche.12 Ces processus ne sont pas uniquement liés à la réduction des coûts, mais bien à la motivation et à la motivation. |
Processus hédoniques: mécanismes psychologiques et neuronaux du plaisir.12 |
Récompenser: les effets gratifiants d’un stimulus ou d’une drogue décrivent le plaisir subjectif attribué à cette stimulation ou à cette drogue. Le plaisir subjectif est composé de modifications du traitement sensoriel (sentiments positifs) et / ou de modifications de la saillance de l'environnement.79 |
Renforcement: le renforcement d'une association entre: un stimulus conditionné et non conditionné, un stimulus et une réponse, ou une action et un résultat.15 Les renforçateurs positifs augmentent la probabilité d'une réponse contingente et les renforçateurs négatifs, lorsqu'ils sont omis, augmentent la probabilité d'une réponse contingente.79 |
La toxicomanie: mode de consommation inadapté de drogues qui persiste malgré les conséquences négatives.80 |
Circuit de récompense: structures neuronales responsables du comportement de vouloir / d’approche, de l’apprentissage associatif et du plaisir.12,81 |
Contrôle cognitif: le contrôle des pensées et des actions afin d'atteindre un objectif.82 |
Transmission dopaminergique: un processus impliquant la libération de dopamine à partir de terminaux pré-synaptiques, l'activité de cette dopamine sur d'autres neurones et la réabsorption de cette dopamine par d'autres cellules.83 |
Circuit de récompense pour adulte
Afin de comprendre pourquoi la consommation de drogue à l’adolescence augmente le risque de développer un trouble lié à la toxicomanie à l’âge adulte,1 Il est d'abord important de bien distinguer les différences entre le traitement des récompenses des adolescents et celui des adultes. Un bref aperçu du traitement des récompenses pour adultes fournira une «base» que le présent document utilisera comme point de référence pour la comparer aux études portant sur la nature du traitement des récompenses chez les adolescents. Des différences notables seront ultérieurement soulignées et utilisées pour traiter le lien entre la consommation de drogue à l’adolescence et le trouble de l’abus de substances.
Bref historique du traitement des récompenses pour adultes: l'hypothèse de récompense de la dopamine
Dans 1978, Roy Wise a proposé l’hypothèse de récompense de la dopamine, selon laquelle la transmission de la dopamine était responsable de toutes les formes de récompense.15 À l'époque, l'hypothèse semblait être étayée par des preuves impliquant la voie de la dopamine mésolimbique dans un comportement motivé. La voie mésolimbique relie la région tegmentale ventrale (VTA) au noyau accumbens (NaC).16 L'activation de cette voie entraîne une augmentation de la libération de dopamine dans le NaC. Cette augmentation de la libération de dopamine augmente la saillance des récompenses et des stimuli liés aux récompenses pour faciliter le renforcement, le comportement axé sur les objectifs et le comportement habituel.17 La voie nigrostriatale relie la substance noire au striatum dorsal. Cette voie contrôle la production de mouvement, qui est également impliquée dans le comportement habituel.18 La voie mésocorticale relie le VTA au cortex préfrontal (PFC). Cette voie est impliquée dans le contrôle cognitif et est donc étroitement associée à la voie mésolimbique.19 En outre, la dopamine dans l’amygdale basolatérale (BLA) favorise l’apprentissage par le désir et l’incitation.20
Olds & Milner ont découvert que des rats adultes avec des électrodes implantées dans divers sites de leur cerveau appuyaient sur un levier pour s'auto-stimuler, un phénomène connu sous le nom d'auto-stimulation intra-crânienne (ICSS).21 Des études ultérieures ont révélé que les électrodes implantées le long de la voie de la dopamine mésolimbique ont facilité la plus grande augmentation de l'ICSS. On a constaté que les électrodes de stimulation augmentaient la dopamine extracellulaire dans cette voie,22 qui semble renforcer le levier de pression chez les rats. Ainsi, les données ICSS ont lié la dopamine aux propriétés renforçantes des récompenses.
La théorie de Wise a également été soutenue par des études de micro-dialyse cérébrale. Chez les rats mâles adultes, Di Chiara et Imperato23 ont constaté que les niveaux de dopamine augmentaient avant et pendant le comportement sexuel dans le NaC. En outre, Pfaus et ses collaborateurs ont constaté que les médicaments couramment impliqués dans les troubles liés à l'utilisation de substances telles que les opiacés, l'alcool et l'amphétamine augmentaient également la dopamine extracellulaire dans le NaC de rats adultes.24 Cette preuve a montré que la dopamine accumbal était corrélée à la récompense.
Des études d'auto-administration ont également soutenu la théorie de Wise. Par exemple, lorsque Hoebel et al. Ont implanté des canules dans le NaC de rats adultes et mesuré les taux d’auto-administration d’amphétamine et de solution saline, les rats ont maintenu des taux plus élevés de pression sur le levier pour l’auto-administration d’amphétamine.25 De plus, Yokel & Wise a découvert que les neuroleptiques (D2Antagonistes R) diminuent les taux d’auto-administration d’amphétamine chez le rat adulte.26 Sous de faibles doses de neuroleptiques, les rats ont augmenté leur pression sur le levier pour surmonter l'antagonisme (un décalage vers la droite de la courbe dose-réponse). Mais, sous fortes doses de neuroleptiques, les rats ont considérablement réduit leur taux de réponse. Il semble donc que les neuroleptiques réduisent les propriétés enrichissantes de l’amphétamine et réduisent ainsi son auto-administration. Pris ensemble, ces éléments de preuve suggèrent que la dopamine est responsable des effets de renforcement de l’amphétamine.
Cependant, l'hypothèse de récompense de la dopamine de Wise était limitée à plusieurs égards. Premièrement, la dopamine n’a pas été jugée nécessaire pour l’auto-administration de tous les médicaments. L’antagonisme des récepteurs de la dopamine n’a pas entraîné d’augmentation compensatoire dose-dépendante de l’auto-administration de l’héroïne, alors que l’antagonisme du MOR (récepteur des opioïdes) avec la naltrexone l’a fait,27 ce qui suggère que les principaux effets de renforcement de l'héroïne ne résultent pas d'une signalisation par la dopamine, mais plutôt d'une signalisation par les opiacés.
Deuxièmement, il n’était pas possible de dissocier les mécanismes de désir et de sympathie lors d’expériences ICSS et d’auto-administration, ce qui rendait invalide la conclusion que la dopamine induisait tous les aspects de la récompense. Des études ultérieures ont réussi à dissocier les mécanismes du désir de manger des rats.28 Les humains et les rongeurs nouveau-nés ont des réactions affectives caractéristiques vis-à-vis des goûts sucrés et amers: les réactions positives aux stimuli sucrés incluent le léchage des pattes et la protrusion de la langue, tandis que les réactions négatives aux goûts amers incluent les béances et les tremblements de tête.21 Ces mesures orofaciales ont été largement utilisées pour étudier les circuits neuronaux qui régissent le goût pour les récompenses alimentaires. Pecina et al. Ont donné au rat du pimozide, un antagoniste des récepteurs de la dopamine, et ont constaté que les rats ne présentaient aucun changement dans les réponses orofaciales à une nourriture au goût agréable.29 Cela suggère que la dopamine ne contrôle pas la valeur hédonique de la récompense alimentaire. Au lieu de cela, la signalisation par les opiacés semble jouer un rôle, comme en témoigne le fait que l'agonisme du MOR améliore les réactions orofaciales à une nourriture au goût agréable chez le rat.30 Cependant, il est important de noter que les réactions orofaciales sont exprimées chez les nouveau-nés sans cortex et les animaux décérébrés.12 Par conséquent, ces données seules ne peuvent pas être utilisées pour tirer des conclusions sur le plaisir subjectif chez l'homme, car ces comportements ne reposent pas sur des fonctions cognitives supérieures.
Chez l'humain, vouloir et aimer peuvent être dissociés à l'aide de rapports subjectifs. Par exemple, la L-Dopa est un médicament qui augmente les niveaux de dopamine dans le cerveau. Cependant, les patients humains recevant de la L-Dopa pour traiter la maladie de Parkinson ne signalent pas eux-mêmes une augmentation de leur plaisir.31 Cela indique que la dopamine n’est pas toujours corrélée avec la récompense, ce qui remet en cause la force de la relation entre la dopamine et la récompense, que Wise a tenté d’établir.
Vues actuelles des circuits de récompense pour adultes
D'autres découvertes de patients humains ont contribué à façonner notre vision actuelle du système de récompense pour adultes. De manière significative, les patients souffrant de troubles liés à l'utilisation de substances décrivent souvent un besoin intense de médicaments sans ressentir un sentiment de plaisir subjectif.32 indiquant une nette dissociation entre les processus incitatifs et hédoniques.
Processus d'incitation chez l'adulte
La dopamine ne semble pas être impliquée dans les aspects agréables de la récompense, mais elle peut en effet coder la valeur de saillance et de motivation qui est attribuée aux récompenses et aux signaux prédictifs de récompense.32 Des preuves considérables soutiennent le rôle de la dopamine dans les processus d'incitation.
Tout d’abord, on pense maintenant que l’ICSS est une mesure de renforcement. L'augmentation de la dopamine extracellulaire dans la NaC provoquée par l'ICSS semble augmenter la saillance du levier, ce qui renforce la pression sur le levier.12 Les rats adultes augmentent donc leur taux de réponse en raison du désir accru d'appuyer sur le levier, par opposition au plaisir accru de le faire.
Il existe également des preuves convaincantes que la dopamine intervient dans les processus d'incitation chez l'homme adulte. La stimulation cérébrale profonde chez les patients souffrant de dépression dans des sites tels que le NaC augmente leur désir de participer à des activités spécifiques.33 De plus, lorsque les patients atteints de la maladie de Parkinson sont traités avec des agonistes de la dopamine, beaucoup indiquent avoir ressenti un effet secondaire de désirs intenses, notamment le désir de consommer de la drogue, le jeu et le sexe.34
Deuxièmement, les processus d'incitation peuvent également être médiés par le recrutement de la transmission dopaminergique dans la voie nigrostriatale. Difeliceantonio & Berridge ont entraîné des rats à répondre au saccharose selon un calendrier de renforcement de second ordre, dans lequel les renforçateurs conditionnés associés à la récompense maintenaient la recherche de saccharose pendant une période de retard avant l'accès au saccharose.35 Certains rats ont manifesté un comportement de recherche vis-à-vis du stimulus conditionné (CS), tandis que d'autres ont fait preuve de recherche d'un comportement vis-à-vis de l'objectif. Ces rats ont été appelés traqueurs de signes et traqueurs de buts, respectivement. Les injections d'amphétamine dans le striatum dorsolatéral (DLS) des rats ont augmenté le suivi des signes chez les suiveurs de signes et le suivi des objectifs dans les suivis des objectifs. Ils ont également constaté que les suiveurs de panneaux travailleraient pour accéder aux présentations du levier CS et qu'ils le suivraient à de nouveaux endroits pendant l'expérience. Cela montre que la dopamine dans le DLS augmente la pertinence des signaux prédictifs de récompense pour augmenter l'approche conditionnée. Cependant, les auteurs ont conclu de manière ténue que les améliorations de l’attraction des signaux observées étaient dues à un comportement plus axé sur les objectifs et non à des habitudes plus fortes. Cette preuve ne suggère pas que; il nous dit plutôt que le levier lui-même était devenu un renforçateur conditionné. Pour vérifier si la dopamine dans le DLS entraîne un comportement habituel, des expériences de dévaluation, dans lesquelles le résultat recherché est dévalorisé, sont nécessaires. Si les comportements étaient effectivement habituels, ils résisteraient à la dévaluation des objectifs car les habitudes sont régies par des associations stimulus-réponse.
Dans l’ensemble, les expériences ont montré que les processus d’incitation, qui régissent l’état appétitif du comportement motivé, sont principalement véhiculés par la transmission de la dopamine dans la voie mésolimbique. Etant donné que des augmentations dopaminergiques du besoin de récompenses peuvent se produire sans modifier l'évaluation hédonique, comme on le voit parfois dans la maladie de Parkinson et la toxicomanie chez les adultes, il semble exister une dissociation entre les processus incitatif et hédonique. Mais qu'est-ce qui gouverne ces processus hédoniques?
Processus hédoniques chez l'adulte
Les opiacés endogènes semblent jouer un rôle important dans les processus hédoniques. Les injections d'agonistes de MOR et de DOR (récepteurs delta-opioïdes) dans le quadrant rostrodorsal de la coque médiane de NaC augmentent les réactions orofaciales au goût sucré chez les rats, tandis que l'agonisme de KOR (récepteur kappa-opioïde) dans la même région provoque une aversion.17 De plus, l'agonisme de la MOR dans le pallidum postérieur ventral (VP) du rat, une structure de sortie majeure du NaC, bloque les augmentations normales observées chez le sucrose dans les états affamés.36 Pris ensemble, ces données montrent que le quadrant rostrodorsal de la coque médiane de NaC et le VP postérieur sont des points chauds hédoniques et que la neurotransmission des opioïdes au sein de ces points chauds incite à aimer les aliments.
Il existe deux points chauds hédoniques dans le cerveau. Le point névralgique de la coque médiane du NaC, dont le volume correspond à environ un millimètre cube chez le rat, est situé dans le quadrant rostrodorsal de la coquille. Le second point névralgique se situe dans le pallidum postérieur ventral. MOR et DOR et la signalisation au sein de ces points chauds augmentent de goût, alors que la stimulation de KOR produit de l'aversion.17 Inversement, il existe des points froids hédoniques; Les signaux MOR et DOR dans ces points froids suppriment le goût. Les points froids sont situés dans la coquille de NaC caudale et dans le pallidum antérieur ventral.37 Les points chauds dans le VP et le NaC sont connectés; Si la signalisation par les opiacés est bloquée dans une zone, il est impossible d'obtenir une augmentation de la préférence.17 La neurotransmission des opiacés à travers le NaC et le VP améliore ou supprime le plaisir selon l'endroit où la stimulation a lieu; de cette manière, un clavier affectif est créé sur ces sites.28 De plus, le circuit glutamatergique de l'hypothalamus latéral (LH) au VTA est modulé par l'orexine.38 Orexin de LH travaille ici pour augmenter le goût subjectif pendant les périodes de famine.
Les résultats qui relient les opiacés aux processus hédoniques ont également été reproduits chez des sujets humains. Ziauddeen et ses collaborateurs ont donné à GSK18, un antagoniste de 60 – 1521498 MOR, une consommation excessive d'aliments.39 Par rapport aux témoins, les personnes qui ont consommé de manière excessive le médicament ont présenté une diminution significative de leurs réactions hédoniques autodéclarées aux aliments sucrés.
Pris ensemble, il existe des preuves d'une dissociation entre les processus incitatifs et hédoniques, la dopamine contrôlant le premier et opiât le second (Figure 1). Cependant, cela n'explique pas pourquoi les consommateurs de cocaïne auto-déclarent souvent ce qu'ils ressentent comme des hauts et de l'euphorie lorsque l'action principale de la cocaïne consiste à augmenter les taux de dopamine extracellulaire.40 Il faut donc examiner de plus près cette dissociation.
La dissociation a exploré plus loin
À y regarder de plus près, la dissociation entre le rôle des opiacés et celui de la dopamine dans les processus incitatifs et hédoniques semble trop simpliste. Des nuances subtiles et pas si subtiles existent.
Nuances subtiles
Premièrement, les preuves suggèrent que des nuances subtiles existent dans les processus hédoniques qui régissent les effets de renforcement des médicaments psychostimulants. Il semble que les effets de renforcement des médicaments psychostimulants se fassent au moins en partie par la signalisation de la dopamine et non par celle des opiacés. Cela présente un scénario particulier dans lequel la dopamine semble jouer un rôle dans les processus hédoniques. Giuliano et al. Ont entraîné des rats à s'auto-administrer de la cocaïne ou de l'héroïne.41 Les antagonistes du MOR, GSK1521498 ou naltrexone (NTX), ont été administrés. GSK1521498 a un profil antagoniste plus complet, alors que NTX aurait une activité agoniste partielle au niveau des MOR.42 Dans le cadre d'un programme de renforcement continu, aucune des deux drogues n'a influencé l'auto-administration de cocaïne; Cependant, les doses des deux médicaments ont augmenté l'auto-administration d'héroïne (les rats ont augmenté leur capacité de réaction pour surmonter l'antagonisme). Le fait que les antagonistes du MOR n’ont eu aucun effet sur l’auto-administration de cocaïne indique que la stimulation du MOR n’interdit pas les principaux effets de renforcement de la cocaïne. Les médicaments stimulants, tels que la cocaïne, entraînent une augmentation du taux de dopamine extracellulaire dans le NaC. Des études d'imagerie ont montré que ces augmentations sont associées à une euphorie auto-déclarée.43 Cette preuve, combinée à celle de Giuliano et al., Ajoute du poids à la théorie voulant que la dopamine incite à aimer les médicaments stimulants.
Cependant, l’antagonisme des récepteurs de la dopamine chez l’être humain ne réduit pas systématiquement les valeurs maximales associées aux médicaments stimulants. Par exemple, le pimozide, un antagoniste des récepteurs de la dopamine, ne bloque pas l’euphorie induite par l’amphétamine chez l’homme.44 Une autre explication qui explique cela est que les médicaments stimulants recrutent secondairement le système opioïde endogène dans le NaC, conduisant à la génération de plaisir comme effet secondaire.45 Cependant, ce recrutement est souvent freiné par la consommation continue de drogues et ne peut donc pas expliquer pourquoi les toxicomanes déclarent eux-mêmes une euphorie lorsqu'ils prennent des médicaments psychostimulants. Au lieu de cela, il est plus probable que le manque intense, généré par l'augmentation de la dopamine, soit réévalué subjectivement en tant que plaisir chez l'homme.12 Par conséquent, séparer le goût de vouloir est un processus difficile. Cela signifie qu'il existe un chevauchement subjectif entre les processus incitatifs et hédoniques en ce qui concerne les médicaments psychostimulants. Cela a des implications importantes pour les traitements pharmacologiques de la toxicomanie chez les adultes, car des médicaments qui fonctionnent sur les deux systèmes sont nécessaires.
Des nuances pas si subtiles
La signalisation à la dopamine domine actuellement les cadres théoriques sur les processus d'incitation. Cependant, un nombre croissant d’œuvres suggèrent que la signalisation par les opiacés joue également un rôle. Dans le cadre d'un programme de renforcement de second ordre, l'administration de GSK1521498, un antagoniste du MOR, à des rats a considérablement réduit leur comportement de recherche de nourriture avant la présentation des aliments.46 Les programmes de renforcement de second ordre sont des mesures de recherche contrôlée. On pense que le comportement de recherche contrôlé par la mémoire est contrôlé par la neurotransmission de la dopamine, mais dans cette expérience, GSK1521498 est parvenu à réduire ce comportement. Cela montre que les opiacés jouent un rôle dans les mécanismes d'anticipation. La réduction du comportement de recherche pourrait être provoquée par l'action de GSK1521498 sur les MOR sur les interneurones GABAergiques dans la VTA ou par des modifications de l'influence des stimuli conditionnés sur la réponse instrumentale.
L'activité des opioïdes dans les MOR sur les interneurones GABAergiques dans la VTA conduit indirectement à une augmentation de la libération de dopamine dans le NaC, aboutissant à une augmentation de la motivation par incitation. Les opiacés inhibent les interneurones GABAergiques, qui désinhibent les neurones VTA dopamine.47 Les opiacés agissent également directement sur les MOR sur les neurones à NaC et dans de nombreuses autres régions. Les récepteurs aux opiacés et les récepteurs à la dopamine sur les neurones NaC transmettent via Gi; ainsi, la signalisation est améliorée.47
GSK1521498 agit donc en inhibant l'action indirecte et directe des opiacés au niveau des MOR dans cette voie. Il existe cependant une autre explication à la réduction du comportement de recherche que GSK1521498 entraîne. Les MOR dans la BLA sont nécessaires pour l'apprentissage incitatif.22,36 L'apprentissage incitatif est un processus par lequel les effets positifs d'une récompense sont codés en tant que valeur d'incitation pour guider le comportement futur de recherche de récompense. Par conséquent, l'antagonisme dans la BLA pourrait affaiblir le codage des associations instrumentales conduisant à une réduction du comportement de recherche. Une étude comparant les effets d'une action antagoniste de la MOR localisée et systémique aiderait à mieux analyser les effets des opiacés sur la recherche d'un comportement.
Il existe d'autres sites où la neurotransmission des opioïdes peut jouer un rôle médiateur dans les processus d'incitation. Premièrement, les données probantes appuient le rôle des opiacés dans les processus d'incitation dans le DLS. Dans une expérience d'autoshaping où l'agoniste de MOR, DAMGO, a été injecté dans le DLS de rats, le comportement de recherche s'est révélé spécifique à chaque rat. Certains rats ont fait défection vers le plat de but en prévision de la récompense, tandis que d'autres ont viré au levier CS. Les injections de DAMGO ont augmenté l’approche contrôlée par la réplique chez les deux types de rats. Cela montre que l'agonisme MOR au sein de la DLS joue un rôle dans les processus d'appétit.35 De plus, il a également été démontré que l'agonisme de MOR dans le noyau central de l'amygdale (CeN) améliore la saillance incitative des signaux appariés de récompense et augmente le comportement de recherche de rats.22
Chez l'homme, seules des manipulations systémiques ont été effectuées. Cambridge et ses collaborateurs ont administré GSK1521498 à des patients présentant un comportement de frénésie alimentaire modéré.48 Par rapport aux témoins, les patients recevant le médicament ont montré une réduction des efforts pour conserver des images d'aliments appétibles sur leurs écrans à l'aide d'un capteur de force de préhension. Cela montre que le médicament réduit la volonté de travailler pour obtenir des stimuli gratifiants et indique que le médicament et donc les opiacés jouent un rôle dans les mécanismes d'incitation. Cependant, le rôle des opiacés semble complexe, Ziauddeen et ses collaborateurs ayant indiqué que GSK1521498 ne différait pas de ceux du placebo quant à ses effets sur le poids, la masse grasse et les scores de consommation occasionnelle excessive d’hyperphages.39 Ainsi, les antagonistes du MOR ont une efficacité mitigée sur le comportement motivé dans la pratique.
En résumé, les preuves suggèrent que les opiacés et la dopamine interviennent à la fois dans le besoin et le désir dans certaines situations. Les preuves suggèrent également que l'appréciation est notre évaluation cognitive des processus incitatifs et hédoniques. Il existe donc un chevauchement entre les processus incitatifs et hédoniques. Ce chevauchement dans les circuits de récompense pour adultes pourrait avoir des implications importantes pour l'analyse des théories concernant les circuits de récompense pour adolescents.
Traitement des récompenses à l'adolescence: théorie des systèmes doubles
À l'adolescence, les traits de recherche de sensations et d'impulsivité suivent des trajectoires développementales distinctes.5 Au milieu de l'adolescence, la recherche de sensations et l'impulsivité sont élevées. La recherche de sensations a une relation curviligne avec l'âge au cours de l'adolescence. On pense que cela reflète l'hyperactivité des circuits de récompense provoquée par la maturation rapide du striatum par rapport au PFC. L’impulsivité a une association linéaire négative avec l’âge au cours de l’adolescence. Ceci est censé refléter un contrôle cognitif accru à mesure que le PFC se développe. Ceci constitue la base de la théorie des systèmes doubles, selon laquelle la recherche de sensations et l'impulsivité augmentent, tout d'abord au cours de l'adolescence, en raison du déséquilibre entre un système de récompense déjà mature et un système de contrôle cognitif immature dans le PFC.5 Les sections suivantes examinent de plus près les mécanismes de récompense à l'adolescence, avec une brève description des changements cognitifs qui se produisent également à l'adolescence, en faisant référence aux études sur l'adolescent.
Développement de circuits neurologiques régissant la recherche de sensations à l'adolescence
Activation accrue des circuits d'incitation à l'adolescence
Il semble que la recherche de sensations augmente à l'adolescence en raison de l'hyperactivité des circuits qui médiatisent les processus d'incitation. Burton et al. Ont comparé l'acquisition d'une réponse conditionnée chez des rats adolescents et adultes.49 Premièrement, des rats adolescents et adultes ont appris à associer la délivrance de saccharose à un CS clair. La réponse sur un levier qui a livré le CS a ensuite été mesurée pour vérifier si le CS était devenu un renforçateur conditionné. Après un programme d’entraînement non exhaustif (appariements 420 sur 14 jours), les rats adolescents ont acquis une réponse au levier, alors que les rats adultes ne l’ont pas fait, ce qui démontre qu’avec un entraînement relativement minime, les adolescents peuvent acquérir une réponse pour un renforçateur conditionné. Ceci suggère que les processus d'incitation peuvent être améliorés chez les adolescents par rapport aux adultes. Les auteurs ont également donné aux rats adolescents des antagonistes des récepteurs de la dopamine et des opioïdes et ont mesuré les effets sur la réponse conditionnée, les deux manipulations ayant réduit la réponse pour le levier de prédiction de CS. Cela indique que chez les adolescents, les opiacés et la dopamine jouent un rôle dans la médiation des processus d'incitation. La dopamine améliore les processus d'incitation par la signalisation dans la voie mésolimbique et les opiacés renforcent les processus d'incitation soit par une action au niveau des MOR sur les interneurones GABAergiques dans la VTA, soit par une action au niveau des MOR dans la BLA.
Les données humaines suggèrent également que les processus d'incitation sont améliorés à l'adolescence. Une méta-analyse d'études IRMf conduites chez des adultes et des adolescents a révélé une activation plus importante du NaC chez les adolescents par rapport aux adultes lors du traitement des récompenses.50 En outre, Urošević et al ont découvert que, pendant l’adolescence, l’augmentation de la sensibilité aux signaux environnementaux était reflétée par l’augmentation du volume de NaC.6 Pris dans leur ensemble, les preuves issues de ces études sur des animaux et des humains suggèrent qu'en raison d'une activité accrue dans le NaC, les adolescents ressentent une plus grande importance des stimuli gratifiants. Cela aide à expliquer pourquoi la recherche de sensations augmente à l'adolescence.
Le pouvoir explicatif de l'augmentation de l'activité de NaC dans le comportement des adolescents est encore renforcé par des preuves expliquant les différences entre les sexes observées dans la recherche de sensations. Les garçons adolescents manifestent généralement plus de recherche de sensations que les adolescentes.51 Alarcón et al ont comparé l'activité cérébrale des adolescents garçons et filles lors d'une tâche Wheel of Fortune.52 Les garçons avaient une activité de NaC plus élevée comparée aux filles, ce qui était également associé à une augmentation des décisions risquées pendant la tâche et à une importance accrue de la motivation chez les personnes qui renforçaient la tâche. Il est important de noter que les différences entre les sexes n'étaient pas liées aux différences de niveaux d'hormones sexuelles. Cela indique donc qu'une activité plus élevée en NaC joue un rôle crucial dans la recherche de sensations pendant l'adolescence en augmentant la saillance des stimuli gratifiants. S'appuyant sur des preuves dans des études chez le rat,49 cette activité plus élevée de NaC semble être médiée par un chevauchement entre l'activité des substrats neurobiologiques impliqués dans les processus incitatifs et hédoniques; à la fois la transmission dopaminergique et la transmission opiacée sont importantes ici.
Une explication alternative pour la découverte que les adolescents ont une activation plus élevée de la NaC par rapport aux adultes lors du traitement des récompenses50 est que leurs cerveaux ont un signal d'apprentissage de la dopamine phasique altéré, par opposition à une augmentation de la saillance des stimuli enrichissants. Cohen et al. Ont découvert que, sur l'IRMf, les signaux d'erreur de prédiction dopaminergique dans le striatum étaient plus élevés chez les adolescents que chez les participants adultes.53 Cela suggère que le signal d'apprentissage associé aux stimuli valorisants est altéré à l'adolescence. Le signal d'erreur de prédiction dopaminergique surélevé pourrait expliquer l'activation plus élevée observée dans le NaC et pourrait également contribuer à l'augmentation du comportement de recherche de sensations observé à l'adolescence.
Cette théorie est encore renforcée par les preuves provenant d'études IRMf qui montrent que les adolescents présentent une activité striatale réduite pendant la phase d'anticipation de la récompense par rapport aux adultes;54 cependant, ils montrent une activité striatale accrue pendant la notification / le résultat de la phase de récompense.55 Ces résultats sont également caractéristiques de la dépendance chez les adultes. Luijten et ses collaborateurs ont constaté que l'activation de l'IRMf chez les adultes présentant un trouble lié à l'utilisation de substances psychoactives diminuait au cours de l'anticipation de la récompense, mais augmentait l'activité du striatum ventral au cours de la phase de résultat de la récompense.56 Une explication des résultats observés à la fois chez l'adolescent et dans le trouble lié à la toxicomanie chez l'adulte est un déficit d'apprentissage par récompense.56 Au cours des processus d’apprentissage de la récompense normaux, une activité accrue dans les régions striatales se produit en réponse à des récompenses inattendues (phase de résultats).57 Ces signaux représentent des signaux d'erreur de prédiction.57 Au cours du processus d'apprentissage, ces signaux sont ensuite associés à des signaux prédictifs de la récompense (phase d'anticipation).57 L'activité striatale réduite observée à l'adolescence et le trouble lié à la toxicomanie chez l'adulte pourraient refléter un déficit d'apprentissage qui prédit une erreur dans la prévision des récompenses.58 Cela conduirait à des erreurs de prédiction persistantes car les récompenses futures seraient inattendues.58 Ceci explique la forte activité striatale dans la phase de notification / résultat de la récompense car elles représentent des erreurs de précision des récompenses «inattendues». D'après la preuve ci-dessus, il semble que le processus d'apprentissage de la récompense soit moins efficace à l'adolescence et chez l'adulte. Les adolescents qui démontrent cette activité accrue de NaC au cours de la phase de développement de la récompense / apprentissage de la récompense avec facultés affaiblies risquent davantage de développer une dépendance plus tard dans la vie s'ils commencent à consommer de la drogue à l'adolescence, leur cerveau se comportant déjà de la même manière qu'un adulte toxicomane désordre.
Diminution du contrôle cognitif
La diminution du contrôle cognitif au cours de l'adolescence semble également contribuer à l'escalade de la recherche de sensations observée au cours de cette période. Normalement, le développement du PFC est prolongé et se termine à la fin de l'adolescence.59 À mesure que le PFC évolue, les fonctions exécutives telles que l'inhibition et la planification sont améliorées.60 Cela aide à expliquer pourquoi la recherche de sensations diminue à l'approche de l'âge adulte.
Développement de neurocircuits gouvernant l'impulsivité à l'adolescence
Le deuxième type de comportement qui peut être accru pendant l'adolescence est l'impulsivité. L’impulsivité est la tendance à donner vie à ses désirs sans penser aux conséquences à long terme.61 et est initialement élevé pendant l'adolescence. On pense que cela est dû à une diminution du contrôle cognitif, provoquée par l'immaturité dans le PFC. L'impulsivité décline plus tard du milieu de l'adolescence à l'âge adulte à mesure que le PFC mûrit.5
Mécanismes de régulation au sein de la NaC
Le rôle que joue le PFC dans le contrôle descendant de l'impulsivité est largement reconnu. Cependant, certains éléments semblent indiquer que le NaC pourrait également contribuer de manière ascendante.62 Premièrement, le noyau de NaC semble être important pour la régulation de l'impulsivité. Dans une mesure impulsive de choix, les rats adolescents à restriction alimentaire ont eu le choix entre un levier permettant de délivrer les pastilles 4 après un certain délai et un levier permettant de délivrer immédiatement une petite pastille. Les lésions excitotoxiques du noyau de NaC ont altéré la capacité des rats à choisir la plus grande récompense retardée.63 Ces données suggèrent que le noyau de NaC joue un rôle dans la régulation de l'impulsivité.
D'autres études ont montré que la transmission dopaminergique est impliquée dans ces mécanismes de régulation. Besson et al. Ont utilisé l'hybridation in situ pour mesurer l'expression de la dopamine D2des récepteurs dans le cerveau des rats à impulsivité élevée et à impulsivité faible.64 Les rats à forte impulsivité présentaient des niveaux inférieurs de dopamine D2ARNm-récepteurs dans la voie mésolimbique que chez les rats à faible impulsivité. Les auteurs ont étudié cela de plus près quand ils ont administré à des rats une perfusion élevée de D2/D3antagoniste des récepteurs dans le noyau ou la coque de NaC et mesure l'impulsivité lors d'une tâche de temps de réaction en série choisie par 5.65 Les perfusions de noyau de NaC ont significativement réduit l'impulsivité, tandis que les perfusions de coque de NaC ont augmenté l'impulsivité. Ensemble, ces résultats impliquent la dopamine accumbal dans la régulation de l'impulsivité.
En plus de la transmission dopaminergique, la transmission opioidergique au sein du NaC pourrait également jouer un rôle dans la régulation de l'impulsivité. Olmstead et al. Ont formé des souris KO et DOR adultes à une tâche d'élimination du nez qui mesure l'impulsivité motrice.66 Les souris knock-out MOR ont montré une impulsivité motrice réduite, tandis que les souris knock-out DOR étaient plus impulsives que les témoins. Ces données suggèrent que la signalisation MOR sert à renforcer l'impulsivité et la signalisation DOR à la diminuer. Étant donné que le noyau de NaC est riche en MOR, il est probable que la transmission opioïdergique ait les effets observés dans cette étude. Des études sur l'administration d'antagonistes du MOR dans le noyau ou la coquille de NaC et sur la mesure de l'impulsivité chez le rat permettraient de confirmer l'action des opiacés dans cette région. Cependant, les preuves existantes suggèrent toujours un chevauchement des fonctions des substrats qui véhiculent les processus incitatifs et hédoniques.
Le chevauchement dans la fonction des substrats médiateurs incitant et des substrats hédoniques contribue donc à la fois à l'augmentation de la recherche de sensations et à l'impulsivité accrue observée à l'adolescence. De plus, l'hyperactivité des mécanismes au sein du NaC est déséquilibrée par un système de contrôle cognitif immature dans le PFC. Par conséquent, la théorie des systèmes doubles semble rendre compte de manière cohérente de la recherche de sensations et de l'impulsivité observées à l'adolescence. Cependant, il est important de noter qu'il existe des différences interindividuelles dans les niveaux de ces traits pendant l'adolescence. Certains jeunes subissent des changements rapides dans leurs niveaux de recherche de sensations et d'impulsivité à l'adolescence, tandis que d'autres maintiennent des niveaux constants de ces traits avec l'âge.5 Ceci est significatif car ces traits sont des endophénotypes prédictifs dans la toxicomanie chez l'adulte. Les liens entre le profil de récompense de la toxicomanie chez l'adulte et la présence de ces traits à l'adolescence pourraient expliquer pourquoi l'âge d'apparition est un facteur de risque majeur pour le développement de la dépendance.
Mécanismes favorisant la dépendance dès le début (adolescence)
Bien que la plupart des adolescents traversent l'adolescence sans aucun problème à long terme, une proportion importante risque de développer plus tard une toxicomanie. Les adolescents qui commencent à consommer de la drogue avant l'âge de 14 sont ceux qui présentent le plus grand risque de dépendance à une substance.67 Par conséquent, l’adolescence représente une période de développement sensible où l’initiation à la consommation de drogue peut accroître le risque de devenir toxicomane plus tard.
La toxicomanie chez les adultes est définie comme une consommation compulsive de drogues qui persiste malgré les conséquences négatives.68 La perte de contrôle est une caractéristique centrale du trouble, car le comportement est initialement orienté vers un objectif, puis évolue vers une nature habituelle et compulsive. La toxicomanie chez les adultes peut être caractérisée par trois caractéristiques principales: sensibilisation incitative, augmentation de la formation d'habitudes et diminution du contrôle cognitif. Premièrement, une exposition répétée à des drogues entraînant une dépendance entraîne une sensibilisation des processus incitatifs. Le NaC augmente sa réponse aux drogues et aux signaux associés qui incitent à prendre des drogues. Au fil du temps, l'allostase hédonique se produit également. Pour cette raison, les toxicomanes continuent à se droguer pour soulager les états affectifs négatifs qui surviennent. Le comportement axé sur les objectifs évolue progressivement vers le comportement habituel et le comportement impulsif augmente également au cours de cette période. Enfin, les processus incitatifs aberrants et le contrôle habituel accru du comportement donnent lieu à des habitudes incitatives. Ces habitudes d’incitation facilitent la recherche de drogues compulsive chez les toxicomanes adultes.68
La section suivante vise à examiner les liens entre les trois caractéristiques principales de la dépendance des adultes soulignées ci-dessus et les traits de comportement caractéristiques observés à l'adolescence. Ce faisant, nous espérons élucider un mécanisme possible pour accroître la vulnérabilité de la dépendance qui se développe plus tard et qui est associée à la consommation de drogues chez les adolescents.
Sensibilisation accrue
La sensibilisation décrit le processus par lequel l'administration répétée d'un stimulus améliore la réponse à ce stimulus. Les preuves suggèrent que les médicaments sensibilisent le système dopaminergique mésolimbique dans la toxicomanie chez l'adulte. Par exemple, chez le rat, des doses intermittentes d'amphétamine délivrées par l'expérimentateur augmentent les profils de déclenchement des neurones dans les structures mésolimbiques.32 Ces résultats ont également été reproduits chez des humains où des doses répétées d’amphétamine, administrées par intermittence, sensibilisent à la libération de dopamine dans le NaC. Un an plus tard, la consommation d’amphétamine provoquait toujours une libération accrue de dopamine.69 Cela montre que les effets de la sensibilisation sont durables. Le NaC, qui fait partie du système dopaminergique mésolimbique, est nécessaire aux stimuli pavloviens pour contrôler la réponse instrumentale. Dans les schémas de renforcement de second ordre, on pense que la sensibilisation à la libération de dopamine facilite la recherche de drogue contrôlée. Chez le rat, les antagonistes des récepteurs de la dopamine atténuent la recherche de cocaïne contrôlée par la queue.70 Ainsi, l’hypersensibilité des neurones dopaminergiques dans le NaC semble être responsable de l’attribution aberrante de la saillance à des médicaments et de signaux jumelés à des médicaments qui conduit à l’absence pathologique de médicaments. C’est la théorie de la sensibilisation par incitation à la toxicomanie chez les adultes.32
Le désir intense de toxicomanie chez les adultes ressemble à celui recherché chez certains adolescents. La sensibilisation aux médicaments n’a pas encore eu lieu à l’adolescence mais, comme nous l’avons déjà vu, le même système est hyperactif. À l'adolescence, l'hyperactivité de ce système favorise la recherche de sensations, facteur prédictif de l'initiation de la consommation de drogues.11 Les adolescents qui présentent des niveaux élevés de ce trait présentent donc un risque accru de consommation de drogue. Il est possible que les adolescents à la recherche de sensations fortes soient plus enclins à commencer à consommer des médicaments, car le circuit de saillance hyperactif améliore les processus d'incitation et rend les récompenses positives extrêmement attrayantes.49
Il est important de noter que bien que la recherche de sensations prédit le début de la consommation de drogue, cela ne confère pas le risque de développer plus tard une dépendance à la drogue. Les preuves suggèrent que dans certaines conditions, la recherche de sensations peut même constituer un facteur de protection.9 Mais qu'est-ce qui médie cela? La recherche de sensations est mesurée chez l'homme à l'aide de la forme à l'échelle de recherche de sensations (SSS-V). Les sous-échelles de recherche de sensations et de sensibilité à l’ennui de recherche de sensations sont une traduction inter-espèces de préférence de nouveauté chez le rat, un trait qui prédit le développement d’une consommation compulsive de drogue chez les rats autorisés à s’auto-administrer de la cocaïne.71 Les sous-échelles de recherche de sensations fortes et de désinhibition de la recherche de sensations sont uniquement liées au trait global de recherche de sensations, trait dominant qui prédit le début de la consommation de drogue.71 Une dissociation peut donc être observée dans le concept de recherche de sensations dans lequel le risque de développer une consommation compulsive de drogue dépend de la sous-échelle des scores élevés des adolescents.
Augmentation de la formation d'habitude
Un autre trait caractéristique de la toxicomanie chez les adultes est la formation accrue d'habitudes.68 Dans le trouble de toxicomanie chez l’adulte, le comportement de recherche de drogue ne se modifie plus mais passe de l’objectif à l’habitude. Ceci est démontré par le fait que la cocaïne et le comportement de recherche d'alcool sont initialement sensibles à la dévaluation du résultat chez le rat; Cependant, les heures supplémentaires, le comportement devient lié au stimulus et résistant à la dévaluation.72,73 La transmission de la dopamine au sein du DLS est responsable de la réponse habituelle du stimulus aux drogues. Everitt et al. Ont signalé qu'après une exposition prolongée à la cocaïne, la libération de dopamine n'augmentait que dans le striatum dorsal lors d'une recherche de cocaïne contrôlée.74
Le DLS prend le contrôle du comportement de recherche de drogue via des boucles striato-nigro-striatales fonctionnelles qui existent entre le striatum ventral, le mésencéphale et le striatum dorsal, confirmées par des preuves de Belin & Everitt en 2008.75 Les rats ont subi des lésions unilatérales du noyau de NaC et des injections d'un antagoniste de la dopamine dans le DLS controlatéral pour interrompre les connexions striato-nigro-striatales de manière bilatérale. La manipulation a diminué le comportement de recherche de drogue contrôlé par le signal chez les rats. Cela montre que les boucles striato-nigro-striatales entretiennent un comportement contrôlé par les signaux et que ce comportement est médiatisé par la transmission dopaminergique dans le DLS.
Dans la toxicomanie adulte, le comportement habituel de recherche de drogue devient éventuellement compulsif.68 L'impulsivité est un endophénotype prédictif du développement de la recherche compulsive de cocaïne et de la dépendance.10 Cela met les adolescents très attachés à ce trait au risque accru de développer un comportement compulsif de recherche de drogue.
Fait intéressant, le risque accru de consommation compulsive de drogues associé aux sous-échelles de recherche de sensations et de sensibilité à l'ennui pourrait être provoqué par une association de ces sous-échelles avec l'impulsivité. Molander et al. Ont testé des rats à forte impulsivité sur la réactivité de nouveauté et les préférences.76 Les rats à forte impulsivité ont montré une préférence pour les nouveaux environnements et ont été plus rapides à initier un comportement exploratoire dans de nouveaux contextes, alors que les rats à faible impulsivité avaient tendance à passer plus de temps dans la partie familière de l'appareil. Cela suggère que les rats à impulsivité élevée sont également très sensibles à la recherche d'expérience et à la sensibilité à l'ennui. Par conséquent, des mesures élevées sur les sous-échelles de recherche de sensations corrélées à l'impulsivité pourraient expliquer pourquoi la recherche de sensations n'est pas toujours un facteur de protection.
En résumé, les sous-échelles de la recherche de sensations; la susceptibilité à l’ennui et la recherche d’expérience sont corrélées au développement ultérieur de la prise de drogues compulsive.71 L’impulsivité est également indépendamment liée au développement tardif de la prise de drogues compulsive.10 Cependant, il est intéressant de noter que les sous-échelles susmentionnées de recherche de sensations et d’impulsivité sont également liées.76 Cela signifie que ces traits de comportement ne sont pas si discrets. Le flou entre les processus incitatifs et hédoniques que l’on voit neurobiologiquement 49,66 À l'adolescence, le comportement est également perceptible car les limites entre la recherche de sensations du trait de comportement et l'impulsivité s'estompent.71 On peut émettre l’hypothèse que les adolescents qui ont un score élevé sur cette constellation de traits flous risquent davantage de développer une dépendance plus tard dans la vie (Figure 2).
Diminution du contrôle cognitif
La dernière caractéristique de la toxicomanie chez les adultes est une diminution du contrôle cognitif.68 Le PFC assure le fonctionnement exécutif. Les anomalies du fonctionnement des PFC jouent un rôle dans le développement de la prise de drogues compulsive. Goldstein et ses collaborateurs ont signalé qu'une réduction de la densité et de l'épaisseur de la matière grise des PFC chez les toxicomanes était associée à une gravité accrue, à des périodes plus longues de troubles de la consommation d'alcool et à de plus mauvaises fonctions exécutives.77 Les effets ont été observés jusqu'à six ans après l'abstinence. Ces données suggèrent que les dommages causés par les drogues au PFC contribuent à faciliter et à maintenir la dépendance plus tard dans la vie. Cependant, la nature durable des effets suggère également que les anomalies structurelles de la densité de matière grise des PFC pourraient constituer une vulnérabilité prédisposante avant la prise de drogue.
À l'adolescence, le fonctionnement des PFC est également sous-optimal. Le développement du PFC est prolongé jusqu'au début de l'âge adulte; ainsi, le contrôle cognitif est diminué pendant l'adolescence. Cette diminution du contrôle cognitif peut faciliter l’augmentation de l’impulsivité et de la recherche de sensations au milieu de l’adolescence. Les adolescents présentant des niveaux élevés de ces deux traits pourraient être plus à risque de développer une dépendance à la drogue plus tard dans la vie.
Promouvoir le contrôle cognitif chez les adolescents à risque à l'approche de l'âge adulte pourrait réduire le risque de développer une dépendance à l'âge adulte? Le procès du programme HOPE concerne des délinquants en probation, dont beaucoup sont des adultes atteints de troubles liés à l'utilisation de substances. Les participants au programme doivent appeler chaque jour un centre pour savoir s’ils doivent se présenter à un test de dépistage aléatoire. Cela favorise le fonctionnement de l'exécutif et le contrôle cognitif car les individus doivent surveiller leur propre comportement et faire appel au centre quotidiennement. Le programme HOPE a été interrompu pendant un an via une affectation aléatoire. 13% des membres de HOPE ont échoué leurs tests de dépistage de drogues par rapport à 46% des témoins. Ces données sont prometteuses car elles montrent le pouvoir qu'un contrôle cognitif accru peut avoir sur les résultats.48
Une autre preuve à l'appui de cette affirmation provient d'un essai contrôlé randomisé mené auprès d'élèves du secondaire 732 à Londres.78 Les participants ayant obtenu un score élevé en termes d'impulsivité, de recherche de sensations et d'autres facteurs de risque de personnalité pour l'abus de substances psychoactives ont été affectés à un groupe témoin ou à un groupe d'intervention en matière de capacités d'adaptation. L'intervention sur les habiletés d'adaptation visait à enseigner la fixation d'objectifs, la sensibilisation au comportement et la TCC simplifiée. Le groupe témoin avait des taux de consommation de drogue et de consommation de médicaments supérieurs à ceux du groupe d'intervention au cours de la période de suivi de deux ans par rapport au groupe d'intervention. Cela conforte l'idée selon laquelle l'amélioration du contrôle cognitif chez les adolescents à risque pourrait prévenir l'apparition ultérieure d'un trouble lié à l'utilisation de substances psychoactives. Des études plus longues devraient également être menées pour évaluer les taux de consommation de drogues à long terme des adolescents participant à ce type de programme.
Conclusions et recherches futures
Une étude détaillée des mécanismes régissant la récompense à l'adolescence a permis de voir le chevauchement des fonctions des substrats neurobiologiques qui sont le médiateur des processus incitatifs et hédoniques. L'activation accrue des circuits incitatifs, qui repose à la fois sur les processus dopaminergiques et opioïdergiques, contribue à la recherche accrue de sensations et à l'impulsivité observée à l'adolescence. Ces traits sont également des endophénotypes prédictifs pour le développement de la toxicomanie plus tard dans la vie; Les adolescents qui présentent ces deux caractéristiques sont donc les plus exposés au risque de développer ultérieurement une toxicomanie. L'analyse des liens entre ces caractéristiques prédictives et le profil de la toxicomanie chez les adultes a mis en évidence certains domaines clés sur lesquels la recherche future devrait se concentrer.
Premièrement, la recherche de sensations et l'impulsivité étant toutes deux régies par l'activation des circuits de saillance, les traitements pourraient être ciblés ici à la fois chez l'adulte et l'adolescent. Le chevauchement entre le rôle des opiacés et celui de la dopamine signifie que le traitement médicamenteux devrait peut-être être axé sur les doubles traitements qui fonctionnent dans les deux voies.
Deuxièmement, la découverte de traits de comportement à l’adolescence qui permettent de prédire le développement d’une toxicomanie plus tard dans la vie ouvre la possibilité de programmes de prévention ciblés destinés aux jeunes à risque élevé. Comme en témoigne le programme HOPE et les stratégies d'adaptation, les interventions qui renforcent le contrôle cognitif pourraient être utilisées comme outils de traitement à l'adolescence pour réduire les niveaux de recherche de sensations et d'impulsivité chez les personnes à risque. Les résultats thérapeutiques actuels pour les toxicomanes sont médiocres. La surveillance externe effectuée dans les centres de réadaptation n’empêche pas la rechute de la consommation de drogue lorsque la personne revient dans la communauté. De plus, des médicaments tels que GSK1521498, qui réduisent le comportement de recherche, ne fonctionnent pas bien dans la pratique pour réduire la consommation excessive d'alcool ou la consommation excessive d'alcool. Donner le contrôle et le retour aux toxicomanes est clairement la clé. Les moyens de gérer la toxicomanie chez les adultes doivent être proactifs; ils doivent permettre aux individus d’interagir avec les médicaments tout en contrôlant l’exercice.
Les recherches futures dans ces domaines pourraient ne pas aboutir à des options de traitement fructueuses pour la toxicomanie chez les adultes, mais ces recherches élargiront néanmoins la base de connaissances et nous rapprocheront des solutions pratiques.
Remerciements
Nous voudrions remercier le Dr David Belin pour son soutien et ses conseils tout au long.
Contributions d'auteur
FK, OO et RM ont participé à la conception, à la conception, à la rédaction, à la rédaction et à l'approbation finale de l'article. Tous les auteurs acceptent d'être responsables de tous les aspects de l'exactitude et de l'intégrité du travail.