Désespérément entraîné et pas de freins: exposition au stress développemental et risque subséquent d'abus de substances (2009)

Neurosci Biobehav Rev. 2009 Apr;33(4):516-24.

Andersen SL, Teicher MH.

Identifier

Programme de recherche en biopsychiatrie du développement, McLean Hospital / Harvard Medical School, Belmont, MA 02478, USA. [email protected]

Abstract

Les événements indésirables de la vie sont associés à un large éventail de psychopathologies, notamment un risque accru de toxicomanie. Dans cette revue, nous nous concentrons sur les relations réciproques entre l'exposition à l'adversité et le développement du cerveau, et les relions à de plus grandes fenêtres de vulnérabilité. Cette revue comprend des données cliniques et précliniques, des preuves tirées d'études épidémiologiques, d'imagerie morphométrique et d'imagerie fonctionnelle, ainsi que de biologie moléculaire et de génétique. L'interaction de l'exposition pendant une période sensible et des événements de maturation produit une cascade qui conduit à l'initiation de la consommation de substances à un plus jeune âge et augmente le risque de dépendance à l'adolescence ou au début de l'âge adulte. Un modèle d'incubation de stress / dysfonctionnement corticolimbique est proposé, fondé sur l'interaction de l'exposition au stress, du stade de développement et d'événements neuromaturaux pouvant expliquer la recherche de classes spécifiques de médicaments plus tard dans la vie. Trois facteurs principaux contribuent à la progression de l’usage de drogues en fonction de l’âge: (1), un système de réponse au stress sensibilisé; (2) périodes de vulnérabilité sensibles; et (3) les processus de maturation pendant l'adolescence. La combinaison de ces facteurs peut expliquer pourquoi l'exposition à l'adversité précoce augmente le risque d'abus de substances pendant l'adolescence.

Mots clés: abus, adolescence, alcool, cocaïne, période sensible, stimulant, stress

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Introduction

L’adversité dans l’enfance, liée à la maltraitance, à la perte des parents, au témoignage de violence domestique ou au dysfonctionnement du ménage est une cause majeure de mauvaise santé physique et mentale (Chapman et al., 2004; Dube et al., 2003; Felitti, 2002). L’une des conséquences majeures de l’adversité précoce est l’augmentation sensible du risque de toxicomanie, de toxicomanie et de dépendance (Dube et al., 2003). Nous avons proposé, ainsi que d’autres, que la maltraitance dans l’enfance produise une cascade d’événements physiologiques et neurohumoraux qui modifient les trajectoires du développement du cerveau (par exemple,Andersen, 2003; Teicher et al., 2002)), et que les conséquences neurobiologiques de l'exposition à la maltraitance infantile sont parallèles aux effets de l'exposition au stress du développement dans les études précliniques (Teicher et al., 2006). Le but de cette revue est de résumer certains des effets récemment signalés du stress précoce sur le développement du cerveau chez les animaux et chez l’homme, en se concentrant sur les associations potentielles qui pourraient aider à élucider les liens de causalité entre l’adversité précoce et l’abus subséquent d’alcool, de nicotine et de drogues illicites. . Cet examen mettra l’accent sur les facteurs développementaux et temporels, reconnaissant que la toxicomanie est un «trouble du développement» dans lequel il existe des fenêtres de vulnérabilité lorsque l’exposition à des drogues toxicomanes est plus susceptible de conduire à la maltraitance et à la dépendance (Chambers et al., 2003; Wagner et Anthony, 2002). À ce cadre, nous ajoutons de nouvelles preuves de l’existence de périodes sensibles pendant lesquelles des régions cérébrales discrètes sont le plus susceptibles aux effets du stress, et soulignons le retard important qui peut s’interposer entre le moment de l’exposition et celui des conséquences néfastes.

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Épidémiologie du développement et de l'abus de substances psychoactives

L’impact de l’adversité sur l’enfance est le plus clairement démontré dans l’étude ACE (Adverse Childhood Experiences) basée sur des enquêtes rétrospectives menées auprès de membres 17,337 du groupe Kaiser-Permanente HMO de San Diego (Chapman et al., 2004; Dube et al., 2003; Felitti, 2002). Le nombre de différents ACE «dose-dépendant» augmente les symptômes ou la prévalence de la maladie. Le risque attribuable à la population associé à l’adversité précoce était de 50% pour la toxicomanie, 54% pour la dépression actuelle, 65% pour l’alcoolisme, 67% pour les tentatives de suicide et 78% pour la consommation de drogues intraveineuse (Chapman et al., 2004; Dube et al., 2003). D'autres études ont exploré la relation entre la toxicomanie et l'adversité chez les enfants. La gravité de l'exposition aux abus sexuels durant l'enfance (CSA) et le risque d'abus d'alcool et de drogues ont été évalués en fonction de la division des CSA en trois catégories (Fergusson et al., 1996). En tenant compte des facteurs psychosociaux, l’ASC sans contact n’a pas été associée à une augmentation significative du risque de dépendance à l’alcool ou à d’autres substances. Contacter CSA sans relations sexuelles augmente le risque d'abus d'alcool / de dépendance à l'alcool, mais pas d'abus d'autres substances. Cependant, les CSA impliquant des relations sexuelles tentées / achevées ont augmenté le risque d'abus d'alcool / dépendance 2.7 et le risque accru d'abus / dépendance à la drogue 6.6. Kendler et ses collègues (Kendler et al., 2000) ont également montré que la gravité de la CSA était importante, mais dans cette étude, même de faibles niveaux étaient associés à un risque accru. En bref, ils ont constaté que le CSA non génital était associé à un risque de dépendance à la drogue multiplié par 2.9, alors que le rapport sexuel associé au rapport sexuel associé était associé à une augmentation du facteur de multiplication 5.7 (Kendler et al., 2000).

L'association entre maltraitance précoce et consommation d'alcool ou de drogue se manifeste à un âge alarmant. Dans le cadre d’une enquête à grande échelle menée par les écoles publiques sur les comportements à risque pour la santé des adolescents, les élèves des classes 8, 10 et 12 (N = 4790) ont été interrogés sur leur consommation de drogues passée et actuelle, sur (oui / non) des abus sexuel (Bensley et al., 1999). L'abus était associé à une multiplication par plus de la probabilité d'expérimentation d'alcool ou de cigarettes multipliée par 3 et par une multiplication par plus de la probabilité qu'une consommation de marijuana ou une consommation régulière d'alcool se produise avant l'âge de 12. Pour les élèves de huitième année, les abus sexuels et physiques combinés étaient associés à un risque multiplié par 14 10 plus élevé d'alcool léger à modéré et à un risque presque multiplié par 2 de consommation excessive d'alcool. Dans les classes 8th, la maltraitance était associée à une augmentation du risque de consommation légère à modérée multipliée par XNU et à une augmentation supérieure à celle du facteur 10 du risque de consommation excessive d'alcool. Cependant, par classe 2th, le niveau de consommation d'alcool chez les adolescents non victimes de violence était essentiellement égal à celui de ceux qui ont signalé avoir été victimes de violence. L’exposition à chaque catégorie d’adversité infantile est associée à un risque multiplié par 3 par 12 du risque de consommation de drogues illicites d’après l’âge 2 (Dube et al., 2003). De plus, le CSA a doublé le risque de consommation de drogues par voie parentérale au cours de la vie et multiplié par plus de 12 le risque de consommation de drogues par voie parentérale dès le plus jeune âge (Holmes, 1997). Ensemble, ces études suggèrent que l'exposition à un stress précoce améliore la psychopathologie en général et déplace le début de la consommation de drogue vers un plus jeune âge. L'ampleur de l'effet dépend du degré d'exposition à différentes formes de maltraitance ou de la gravité de la forme primaire. En conséquence, un pourcentage substantiel de victimes de mauvais traitements sont exposés au cours d’une fenêtre de vulnérabilité de développement lorsque leur utilisation est plus susceptible de conduire à des mauvais traitements et à une dépendance future (King et Chassin, 2007; Orlando et autres, 2004).

Dans les sections restantes de cette revue, nous décrivons un modèle qui intègre la manière dont le moment d'exposition au stress interagit avec les processus de maturation normaux pour accroître la vulnérabilité aux substances abusives. Nous avons récemment proposé une cascade de développement cortico-incubation-stress / incubation qui suggère que l'adversité précoce peut être associée à une manifestation plus précoce de symptômes dépressifs par rapport à une population normale (Andersen et al., 2008; Teicher et al., Sous presse). Nous appliquons ici le même modèle pour expliquer en quoi une exposition précoce au stress peut également prédisposer un individu à consommer et à abuser de substances à un âge plus précoce que celui généralement observé dans la population normale.

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La neurobiologie de l'abus de substances - a Très Cadre de base

Les drogues considérées comme valorisantes produisent un certain nombre de changements impliqués dans le processus de toxicomanie, principalement par le biais de quelques régions cérébrales clés (Hyman et al., 2006). Premièrement, le sentiment hédonique et agréable qui relie toutes les drogues d’abus est associé à une augmentation de la dopamine dans le noyau accumbens (Dayan et Balleine, 2002; Koob et Swerdlow, 1988; Weiss, 2005). Deuxièmement, l’hippocampe consolide le processus d’apprentissage de ce goût et maintient la mémoire des associations de l’expérience (Grace et al., 2007). L'hippocampe peut alors moduler ou «gâcher» les réponses du noyau accumbens pour refléter ces expériences antérieures. Troisièmement, les signaux environnementaux liés à l’expérience de la consommation de drogues se voient attribuer une valeur qui devient déterminante sur le plan de la motivation grâce aux processus de conditionnement (Berridge, 2007). La saillance motivationnelle résultante est principalement véhiculée par l’entrée excitatrice de cortex préfrontal dans l’accumbens (Kalivas et al., 1998; 2005; Pickens et al., 2003; Robinson et Berridge, 1993), avec les associations de drogue-cue formés dans l'amygdale (Voir et al., 2003). La toxicomanie résulte d’une série spécifique de neuro-adaptations consécutives à un usage répété (Hyman et al., 2006). Ces adaptations peuvent se produire à n'importe lequel de ces principaux niveaux après une exposition répétée à des médicaments. Ensemble, la prémisse de «conduire désespérément sans freins» intègre trois idées principales sur la manière dont l’adversité précoce peut moduler de manière différentielle les régions du cerveau qui sous-tendent ces processus de dépendance et le circuit lui-même (voir page suivante). Figure 1).

Figure 1

«Conduit désespérément sans freins» est illustré par ce circuit du cerveau exposé au stress. Dans les états non addictifs, le noyau accumbens reçoit les informations de plusieurs régions du cerveau, y compris l’hippocampe et les régions préfrontales. ...
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Hypothèse en cascade de la vulnérabilité à l'abus de drogues en cascade d'incubation de stress / développement corticolimbique

D'après la littérature examinée ici, les taux élevés de toxicomanie consécutifs à des mauvais traitements dans l'enfance peuvent s'expliquer en partie par l'hypothèse d'une cascade de développement cortico-incubateur / corticolimbique (Andersen et Teicher, 2008) appliqué aux drogues d'abus. Cette hypothèse suggère que l'exposition au stress en début de vie prédispose les individus à abuser de drogues à un âge plus précoce via les trois principes suivants:

  1. L’usage compulsif de drogues augmente en raison d’un axe hautement réactif hypothalamo-hypophyso-surrénalien (HPA) (Hyman et al., 2006).
  2. L’exposition au stress est associée à des périodes sensibles de vulnérabilité (Andersen et Teicher, 2008; Andersen et Teicher, 2004) qui contribuerait de manière unique à la vulnérabilité à l’abus de drogues. Le stress en début de vie peut être plus sélectif pour l'hippocampe et améliorer la réponse contextuelle aux signaux liés à la drogue. L’adversité précoce peut également augmenter l’activité de la dopamine dans le noyau accumbens, ce qui entraîne un état de base anhédonien qui prédispose les individus à rechercher de la drogue (Matthews et Robbins, 2003). Le stress postérieur peut être plus sélectif pour le cortex préfrontal (Leussis et Andersen, 2008) et augmente la vulnérabilité aux signaux liés à la drogue (Ernst et al., 2006; Brenhouse et al., 2008a).
  3. Les régions et les circuits du cerveau doivent mûrir dans une certaine mesure pour que les effets d'une exposition précoce au stress se manifestent.

Ensemble, ces processus augmentent la vulnérabilité à la consommation de drogues et modifient l'âge de la première utilisation plus tôt que ce qui est généralement observé chez les populations non victimes de violence. Nous examinerons les preuves à l’appui de ces affirmations et englobant les trois facteurs.

1. L'exposition au stress programme la réactivité HPA

L’exposition précoce au stress active les systèmes de réponse au stress et modifie fondamentalement leur organisation moléculaire afin de modifier leur sensibilité et leur biais de réponse (Caldji et al., 1998; Liu et al., 1997; Meaney et Szyf, 2005; Seckl, 1998; Weaver et al., 2004; Welberg et Seckl, 2001; Jeune, 2002). Les modifications moléculaires identifiées à ce jour comprennent: (1) des altérations de la structure sous-unitaire du complexe supramoléculaire GABA-benzodiazépine, entraînant un développement atténué de la benzodiazépine centrale et des récepteurs GABA-A de haute affinité de l'hippocampe, de l'amygdale et du locus coeruleus (Caldji et al., 2000a; Caldji et al., 2000b; Caldji et al., 1998; Hsu et al., 2003) (2) des élévations des taux d’ARNm de l’hormone de libération de la corticotropine (CRH) dans l’amygdale et de l’hypothalamus et une diminution de l’ARNm de la CRH dans l’hippocampe (Caldji et al., 1998; Liu et al., 1997) (3) a diminué la densité de récepteurs noradrénergiques ∝2 dans le locus coeruleus (Caldji et al., 1998) et (4) altération épigénétique du schéma de méthylation de l’ADN du gène promoteur du récepteur du glucocorticoïde (GR) de l’exon XONUM de l’hippocampe (Weaver et al., 2004; Weaver et al., 2006). En bref, par le biais de ces événements moléculaires ou d’attentes à découvrir, des programmes de lutte contre le stress précoce incitent le cerveau des mammifères à subir des réactions de stress accrues, qui interagissent avec d’autres facteurs pour accroître la consommation de drogues et la dépendance.

La relation entre le stress et la consommation de drogue

On a postulé que le stress jouerait un rôle important dans l'initiation et le maintien de l'abus de drogues et a été identifié comme un facteur clé conduisant à la rechute de la consommation de drogues chez l'homme (Kreek et Koob, 1998). Des expériences contrôlées ont montré que le stress psychologique induisait de fortes envies de cocaïne chez les toxicomanes (Sinha et al., 1999; Sinha et al., 2000). Quelques études ont examiné les effets de la maltraitance infantile sur la réponse au stress et la régulation de l'axe HPA. Les filles (âgées de 7-15 âgées) ayant des antécédents d’ASC (n = 13) présentaient des taux significativement plus bas d’ACTH stimulé par la CRH ovale de base et nette chez les ovins par rapport aux témoins (n ​​= 13; (De Bellis et al., 1994a)). Les taux basaux de cortisol urinaire et plasmatique et les taux ovins stimulés par la CRH étaient toutefois similaires chez les victimes de CSA à celles des témoins. Ces résultats peuvent refléter une forme de dysrégulation HPA avec hypo-réactivité hypophysaire à la CRH ovine et une réponse surrénalienne exagérée à la réduction des taux d'ACTH chez les enfants. En revanche, Heim et al., (Heim et al., 2001) ont rapporté des conséquences dysrégulatrices opposées de la CSA en adultes. Les femmes victimes d'abus dépourvues de trouble dépressif majeur ont présenté des réponses ACTH supérieures à la normale à l'administration de CRF ovine, alors que les femmes abusées présentant un trouble dépressif majeur et les femmes dépressives sans maltraitance précoce avaient émoussé les réponses ACTH par rapport aux témoins. Les femmes maltraitées sans trouble dépressif majeur présentaient des concentrations de cortisol plasmatique plasmatiques plus basses et stimulées par l'ACTH. De même, les hommes ayant des antécédents de traumatismes dans leur enfance ont présenté une augmentation de la réponse de l'ACTH et du cortisol au dexaméthasone / CRF. La réponse accrue a été associée à la gravité, à la durée et à l’apparition précoce de la violence (Heim et al., 2008). Ces résultats indiquent que la sensibilisation de l'hypophyse antérieure et l'adaptation contre-régulatrice du cortex surrénalien se produisent chez les personnes maltraitées sans trouble dépressif majeur ni trouble de stress post-traumatique.

Des études sur des modèles animaux ont montré que le stress influe de plusieurs manières sur la réaction aux drogues. Une première exposition répétée à des situations stressantes augmente la réactivité individuelle aux drogues entraînant une dépendance. Une variété de facteurs de stress, y compris le stress répété du pincement de la queue (Piazza et al., 1990), contrainte de contrainte (Deroche et al., 1992a), stress social (Deroche et al., 1994) et le stress lié à la privation de nourriture (Deroche et al., 1992a), augmente la réponse locomotrice à l’amphétamine ou à la morphine systémique. La sensibilisation à l'amphétamine et à la morphine induite par le stress dépend d'un axe HPA intact et ne survient pas chez les animaux chez lesquels la sécrétion de corticostérone induite par le stress est supprimée (Deroche et al., 1992a; Deroche et al., 1994; Marinelli et al., 1996). L'administration répétée de corticostérone seule (sans exposition au stress) est suffisante pour sensibiliser la réponse locomotrice à l'amphétamine, tout comme le stress prénatal résultant de la contention maternelle au cours de la dernière semaine de grossesse (Deroche et al., 1992b). Les glucocorticoïdes ont eux-mêmes des effets euphorisants chez certains individus et des propriétés renforçantes chez les animaux de laboratoire, comme en témoigne le développement de l'auto-administration intraveineuse de corticostérone, qui se produit à des taux plasmatiques de corticostérone comparables à ceux induits par le stress (Piazza et al., 1993). Cependant, il existe des différences importantes entre les individus en matière de sensibilité à l’auto-administration de corticostérone (Piazza et al., 1993).

Peut-être plus important encore, il a été découvert que l'exposition à une variété de facteurs de stress rétablissait la recherche d'héroïne jusque-là éteinte (Shaham et al., 2000; Shaham et Stewart, 1995), cocaïne (Ahmed et Koob, 1997; Erb et al., 1996), de l'alcool (Le et al., 2000; Le et al., 1998) et la nicotine (Buczek et al., 1999). Dans certaines études, le stress exerçait un effet de réintégration encore plus puissant que la nouvelle exposition au médicament (Shaham et al., 1996; Shaham et Stewart, 1996). Le stress rétablit les préférences de lieu induites par la drogue précédemment éteintes (Wang et al., 2000). La metyrapone (qui bloque la sécrétion de corticostérone induite par le stress mais ne modifie pas les taux de corticostérone de base) atténue la rechute de l'auto-administration de cocaïne induite par le stress, sans induire de perturbation non spécifique des comportements moteurs ou liés à la nourriture (Deroche et al., 1994).

En conclusion, des études précliniques ont montré que le stress est un facteur déterminant dans l’initiation, le maintien et le rétablissement de la toxicomanie (Deroche et al., 1992a; Erb et al., 2001; Goeders, 1997; Kabbaj et al., 2001; Piazza et al., 1990; Shaham et al., 2000; Shalev et al., 2002; Shalev et al., 2001; Stewart, 2000). Des réactions de stress accrues ou dysrégulées dues à la maltraitance dans l'enfance peuvent, du moins en partie, expliquer la vulnérabilité accrue des survivants de la maltraitance à la toxicomanie (McEwen, 2000a; Rodriguez de Fonseca et Navarro, 1998; Sinha, 2001; Stewart et al., 1997; Triffleman et al., 1995).

2. L'exposition au stress est associée à des périodes sensibles de vulnérabilité qui contribueront de manière unique à la vulnérabilité à l'abus de drogues

Le moment choisi pour l'agression peut également jouer un rôle sous-estimé dans la vulnérabilité liée à l'usage de substances. Les systèmes de neurotransmetteurs individuels ou les régions du cerveau sont les plus vulnérables aux influences extérieures au cours de fenêtres spécifiques appelées périodes sensibles. Les périodes sensibles sont associées aux événements maturationnels de la neurogenèse, de la différenciation et de la survie (Andersen, 2003; Bottjer et Arnold, 1997; Harper et al., 2004; Heim et Nemeroff, 2001; Koehl et al., 2002; Nowakowski et Hayes, 1999; Sanchez et al., 2001). Bien que les processus qui définissent réellement une période sensible soient inconnus, les mécanismes de changement plausibles incluent, sans toutefois s'y limiter, la modification des mécanismes de réparation du cerveau, l'expression altérée des facteurs neurotrophiques et le développement de mécanismes de signalisation. Les modifications de l’un quelconque de ces facteurs au cours d’une période sensible produisent un effet durable sur la structure et la fonction (Adler et al., 2006; Andersen, 2003). Comme indiqué ci-dessous, le stress au tout début de la vie affecte une multitude de processus qui façonnent le cerveau.

Une réactivité accrue au stress modifie le développement du cerveau

Les changements d’axe HPA augmentent la réactivité au stress (principe #1), mais ces changements ont des effets uniques sur le développement du cerveau. Les effets dramatiques et profonds de la CRH (Brunson et al., 2001) et des hormones de stress, travaillent de concert avec les neuromodulateurs monoamines et les acides aminés excitateurs (McEwen, 2000b), pour modifier les processus neuronaux de base. L'administration de glucocorticoïdes au début de la vie chez des animaux de laboratoire réduit de façon permanente le poids du cerveau et le contenu en ADN (Ardeleanu et Strerescu, 1978) supprime la mitose postnatale des cellules granulaires du cervelet et du gyrus denté (Bohn, 1980), interfère avec la division des cellules gliales (Lauder, 1983) et réduit le nombre d'épines dendritiques dans diverses régions du cerveau (Schapiro, 1971). Des travaux plus récents montrent clairement que l’exposition précoce à des signaux moléculaires induits par le stress a un impact sur la myélinisation (Leussis et Andersen, 2008; Meyer, 1983; Tsuneishi et al., 1991), arborisation neuronale (McEwen, 2000b), la neurogenèse (Gould et Tanapat, 1999; Mirescu et Gould, 2006) et la synaptogenèse (Andersen et Teicher, 2004; Garcia, 2002).

Les effets du stress sur le cerveau ne sont toutefois pas universels. Les régions spécifiques du cerveau diffèrent par leur sensibilité aux effets induits par le stress. La susceptibilité peut être influencée par la génétique (Caspi et al., 2002; Caspi et al., 2003; Koenen et al., 2005), le sexe (Barna et al., 2003; De Bellis et Keshavan, 2003; Teicher et al., 2004), le calendrier (Andersen, 2003; Andersen et al., 2008; Leussis et Andersen, 2008; Perlman et al., 2007), densité des récepteurs des glucocorticoïdes (Benesova et Pavlik, 1985; Haynes et al., 2001; McEwen et al., 1992; Pryce, 2007) et la capacité des neurones locaux à libérer la CRH en réponse au stress (Chen et al., 2004). Dans cette revue, nous nous concentrons sur la manière dont le moment choisi pour l'exposition au stress peut faciliter l'expression de la consommation de drogues précociale par le biais de changements cérébraux régionaux. Les régions du cerveau qui semblent montrer une vulnérabilité morphométrique aux effets du stress précoce ou de la maltraitance infantile comprennent le corps calleux, l’hippocampe, le cervelet et le néocortex (Andersen et al., 2008). Pour commencer, nous discuterons de l’impact retardé du stress au début de la vie sur l’hippocampe, qui se manifeste entre l’adolescence et l’âge adulte (Andersen et Teicher, 2004). Les modifications du noyau accumbens et du cortex préfrontal seront également discutées.

L'adversité précoce affecte le développement de l'hippocampe

Les recherches cliniques et précliniques combinées suggèrent que l'exposition au stress au début de la vie produit des effets retardés sur le développement de l'hippocampe. Des changements dans le volume de l'hippocampe semblent apparaître à l'âge adulte. Des études cliniques évaluant la morphométrie hippocampique chez les survivants d'abus infantile ont montré une perte de volume importante (Andersen et al., 2008; Bremner et al., 1997; Driessen et al., 2000; Stein, 1997; Vermetten et al., 2006; Vythilingam et al., 2002). En revanche, les études menées chez des enfants atteints de SSPT et maltraités n’ont pas permis de mettre en évidence de perte de volume dans l’hippocampe (Carrion et al., 2001; De Bellis et al., 1999b; De Bellis et al., 2002), et en fait, une augmentation significative du volume de matière blanche a été rapportée (Tupler et De Bellis, 2006). Ainsi, les effets de la maltraitance infantile sont associés à une perte de volume dans l'hippocampe à l'âge adulte, mais pas pendant l'enfance ou le début de l'adolescence (Andersen et al., 2008; Teicher et al., 2003). Nous avons récemment découvert que la réduction du volume bilatéral de l'hippocampe après CSA chez un échantillon de jeunes adultes était maximale si l'abus avait eu lieu entre l'âge de 3-5 et entre celui de 11-13 (Andersen et al., 2008). Ces périodes correspondent aux phases de surproduction de la matière grise de l’hippocampe humain (Gogtay et al., 2006). Les observations précliniques semblent concilier ces résultats apparemment disparates entre les études portant sur des enfants ou des adultes. Le stress d'isolement précoce chez les rats en développement empêche la surproduction normale de synapses péripubères dans les régions CA1 et CA3 de l'hippocampe de rats; cependant, le stress précoce n’empêche pas l’élagage, ce qui entraîne un déficit persistant de la densité synaptique vers la fin de l’adolescence / au début de l’âge adulte (jours 60 chez le rat) (Andersen et Teicher, 2004). Ainsi, il est probable que l'exposition à un stress précoce modifie la trajectoire du développement de l'hippocampe, l'impact négatif du stress précoce devenant manifeste pendant la transition de l'adolescence au début de l'âge adulte.

Le rôle de l'hippocampe est de fournir une information contextuelle en provenance du cortex préfrontal au niveau du noyau accumbens (Grace et al., 2007) et participe donc aux processus de sensibilisation aux médicaments. La perte de densité synaptique de l'hippocampe, ou du volume de matière grise, qui semble se produire chez les individus exposés au stress au début de leur adolescence lors du passage à l'adolescence, peut interférer avec cette fonction de déclenchement ou la modifier. À l'heure actuelle, on sait peu de choses sur les effets des premiers changements hippocampiques induits par le stress sur la vulnérabilité à la toxicomanie. Cependant, les lésions excitotoxiques de l’hippocampe ventromédial au cours de la première semaine de vie chez le rat augmentent la quantité et la fréquence des comportements de prise de drogue, mais ne constituent pas le point de rupture d’un schéma de rapport progressif d’auto-administration de méthamphétamine (Brady et al., 2008). Ces données concordent avec une réduction du blocage des entrées corticales dans l'accumbens et rendraient un pré-adolescent exposé au stress plus susceptible de consommer de la drogue à un plus jeune âge que ses pairs. Une explication alternative pourrait être que les modifications de l’hippocampe induites par le stress réduisent le contrôle de rétroaction négatif de l’axe HPA (principe #1; Goursaud et al., 2006). Les résultats d'une plus grande vulnérabilité à l'utilisation de médicaments suite à des manipulations de l'hippocampe lors d'études précliniques concordent avec les résultats cliniques discutés ci-dessus.

Programmes d'exposition au stress développemental le système de dopamine accumbens pour une récompense réduite et une anhédonie élevée

Il est bien établi que l'exposition au stress en début de vie augmente les sensations de dysphorie, d'anhédonie et d'anxiété (Ruedi-Bettschen et al., 2006). Un examen détaillé et complet présenté par Matthews et Robbins dans 2003 (Matthews et Robbins, 2003) suggère que le stress au début de la vie atténue le système de récompense. Les séparations maternelles répétées sont associées à une réduction durable des réactions comportementales aux stimuli d'appétit chez le rat adulte par rapport aux témoins traités (Matthews et al., 1996). Comme observé dans plusieurs procédures expérimentales, y compris l'auto-administration, l'auto-stimulation intercranienne et les préférences de saccharose, les données suggèrent systématiquement que les stimuli d'appétit induisent des réponses moins vigoureuses chez des rats séparés (Matthews et Robbins, 2003). Par exemple, des rats isolés présentent également des effets de contraste positifs et négatifs atténués avec le saccharose comme solution de comparaison, suggérant un traitement de récompense réduit à ce stimulus naturel (Matthews et Robbins, 2003). L'usage de drogues aide à surmonter ce sentiment d'anhédonie et il s'ensuit que le sujet stressé sera plus sensible aux effets des drogues dans le but de normaliser cet état basal.

L’exposition au stress fonctionne en partie en modifiant le système de dopamine (DA) dans le noyau accumbens. Sur la base des résultats chez les adultes de la privation maternelle, des preuves comportementales, telles que des augmentations de l'activité locomotrice en réponse à la nouveauté (Frein et al., 2004), à la cocaïne (Frein et al., 2004), et le stress postérieur soutiennent l’hypothèse selon laquelle la privation maternelle augmente la sensibilité de base de la DA dans le noyau accumbens. Nous avons constaté que la privation maternelle avant sevrage augmentait le contenu en DA et diminuait le turnover de la sérotonine (rapport 5-HT / 5-HIAA) dans le noyau accumbens et l’amygdale à l’âge adulte (Andersen et al., 1999). Les mesures directes montrent que les isolats présentent des niveaux élevés de DA extracellulaire dans cette région en réponse à la cocaïne (Kosten et al., 2003), un effet qui peut être médié par des niveaux inférieurs du transporteur de DA (Frein et al., 2004; Meaney et al., 2002). Les effets de stress sur le noyau accumbens ne se limitent toutefois pas aux événements de la vie. Hall et al (Hall et al., 1998) ont constaté que le stress post-sevrage dû à l'élevage en isolement entraînait une diminution durable des taux de 5-HIAA, une augmentation des taux de DA et une augmentation de la libération de DA induite par un stimulant dans le noyau accumbens. Par conséquent, le stress chronique précoce peut augmenter la vulnérabilité à la toxicomanie en modifiant le développement du système DA mésolimbique, mais les effets du stress peuvent apparaître à tout âge.

Un mécanisme possible par lequel des augmentations soutenues du nombre d'accumbens DA provoque des sensations de dysphorie et d'anhédonie est son action sur le facteur régulateur de la transcription, CREB (Nestler et Carlezon, 2006). Toutefois, il n’a pas été observé d’augmentation des taux de CREB d’accumbens chez des animaux séparés de manière maternelle (Lippmann et al., 2007) et suggèrent que l'anhédonie pourrait être entraînée par un autre mécanisme ou par des modifications ailleurs dans le cerveau. Les effets de la corticostérone et / ou de la CRH sur le système DA mésolimbique peuvent moduler la modulation induite par le stress de la sensibilité comportementale à la toxicomanie (Barrot et al., 1999; Deroche et al., 1995; Koob, 1999; 2000; Marinelli et Piazza, 2002; Piazza et al., 1996; Rouge-Pont et al., 1998; Soi-même, 1998). Le stress chronique produit des adaptations neuronales dans le noyau accumbens - zone tegmentale ventrale qui sont très similaires aux effets de l'exposition aux médicaments (Fitzgerald et al., 1996; Ortiz et al., 1996).

L'exposition à la maltraitance durant l'enfance peut également augmenter le risque de toxicomanie en affectant le système d'AD et la sensibilité aux stimulants. L’abus dans l’enfance a été associé à une augmentation périphérique de DA ou d’acide homovanillique à la périphérie (De Bellis et al., 1999a; De Bellis et al., 1994b) et une diminution des taux plasmatiques de dopamine beta-hydroxylase (Galvin et al., 1995) l'enzyme responsable de la conversion du DA en norépinéphrine.

Le stress chez les adolescents affecte le cortex préfrontal

Contrairement aux effets différés du stress sur la morphométrie de l'hippocampe, le stress exerce ses effets maximaux sur le cortex préfrontal pendant l'adolescence (Andersen et al., 2008; Hall, 1998; Leussis et Andersen, 2008). De plus, ces effets sont observables sans délai, comme pour l'hippocampe (Andersen et Teicher, 2004). Le développement prolongé du cortex préfrontal (Crews et al., 2007; Lance, 2000) peut le rendre de plus en plus vulnérable aux effets du stress pendant l’adolescence. En outre, des niveaux élevés de récepteurs des glucocorticoïdes sont exprimés dans le cortex au cours de cette étape, ce qui peut augmenter les effets du stress (Pryce, 2007). Exposition au stress pendant l’adolescence, y compris CSA dans le cadre d’études cliniques (Andersen et al., 2008) ou isolement social dans les études précliniques (Hall, 1998; Leussis et Andersen, 2008), est associée à une diminution de la matière grise préfrontale et de la densité synaptique, avec peu ou pas de changement dans les autres régions du cerveau. D'après des études pharmacologiques, cette perte synaptique reflète les augmentations de l'activité glutamatergique induites par le stress (Leussis et al., 2008). Une activité glutamatergique accrue dans le cortex préfrontal correspond à une augmentation du conditionnement des drogues faisant l’abus (voir le principe #3).

En effet, les études qui ont examiné la relation entre le stress chez les adolescents et la toxicomanie montrent une vulnérabilité accrue. Les lésions iboténiques du cortex préfrontal médial des rats, qui atténuent vraisemblablement l'innervation de l'accumbens, ont entraîné une plus grande réaction comportementale au stress et une libération accrue de dopamine induite par le stress dans l'accumbens (Frein et al., 2000). Des rats élevés isolés par isolement, mais non privés de mères, ont montré une sensibilisation locomotrice aux doses intermittentes de 1.5 en mg / kg d’amphétamine (Weiss et al., 2001). À cet égard, les drogues entraînant une dépendance avec une recherche de drogue associée à un indice élevé (c.-à-d. L'héroïne et le crack (Franken et al., 2003)) peuvent être plus susceptibles d’être affectés par des facteurs de stress ultérieurs. Comme indiqué dans le principe #3, le cortex préfrontal est impliqué dans l'expression comportementale de la recherche de drogue une fois que l'association drogue-signal est formée.

3. Un certain niveau de maturation du cerveau doit se produire pour que les effets d’une exposition antérieure au stress se manifestent.

L’adolescence représente une fenêtre critique de vulnérabilité à la dépendance aux drogues, bien qu’il existe une variabilité importante de l’âge de début dans chaque classe de drogues (voir Figure 2). ). As Comme Figure 2 montre que la consommation de drogue n’est pas initiée chez 50% de la population avant l’adolescence (principe #3). Cela semble être vrai pour toutes les classes de médicaments. Les statistiques montrent que l’initiation précoce à l’usage de drogues augmente considérablement le risque relatif de dépendance et de dépendance à vie (Hill et al., 2000; SAMHSA, 1999). Par exemple, le risque accru d’alcoolisme augmente 40% pour ceux qui commencent à boire avant les années 15 (SAMHSA, 1999). De même, le risque relatif de dépendance à la cocaïne après l'exposition initiale est quatre fois plus élevé si l'utilisation est initiée avant l'âge de 12 et diminue considérablement avec chaque année supplémentaire d'abstinence (O'Brien et Anthony, 2005). Le risque durable d’abus de marijuana, de tabac et d’inhalants est également accru si l’exposition a lieu pendant l’adolescence (Waylen et Wolke, 2004; Westermeyer, 1999). Ici, nous émettons l'hypothèse que l'exposition au stress pendant les périodes de développement sensibles (principe #2) a également des implications en produisant un décalage à gauche de la courbe d'âge de l'expérimentation de la drogue.

Figure 2

Âge de première utilisation de divers types de substances pouvant donner lieu à des abus. Les données sont représentées par le pourcentage cumulé d'utilisateurs totaux pour un type donné de substance pouvant faire l'objet d'un abus, par âge de première utilisation. Les données ont été recueillies par l’Enquête nationale sur l’usage de drogues et la santé, 2002 ...

Tenet #3 propose que tous les effets du stress précoce sur la vulnérabilité à la consommation de substances demeurent relativement dormants jusqu'à l'adolescence, comme le supposait la schizophrénie (Weinberger, 1987), dépression (Andersen et Teicher, 2008; Teicher et al sous presse) et l'exposition précoce à la drogue (Andersen, 2005). Les premiers événements de la vie programment une trajectoire de développement qui se poursuit tout au long de l'adolescence et du début de l'âge adulte. Certains effets du stress sont facilement observables à court terme, notamment les réarrangements dendritiques (Leussis et Andersen, 2008; Radley et al., 2005). D’autres, telles que l’atténuation de la densité synaptique de l’hippocampe, ne peuvent émerger que plus tard dans la vie (Andersen et al., 1999; Andersen et Teicher, 2004). Nous proposons que les changements de maturation dans le cortex préfrontal, qui joue un rôle essentiel dans la recherche de drogue et les rechutes, peuvent être la clé pour comprendre l'apparition de la toxicomanie chez les adolescents.

Le processus de dépendance comprend une composante motivationnelle forte, réactivée par des signaux associés à la consommation de drogue et considérée comme un facteur clé de la rechute (Kalivas et al., 2005; Volkow, 2005; Robinson et Berridge, 1993; Vezina et Stewart, 1984)). Les données d’imagerie humaine montrent que les signaux associés à la consommation de drogues et à l’état de manque (contexte environnemental, paraphénales) chez l’homme activent des circuits de motivation dans le cortex frontal impliqué dans le traitement de la récompense (Goldstein et Volkow, 2002; Grant et al., 1996; Maas et al., 1998; Tzschentke, 2000). Cette information est utilisée pour estimer la valeur motivationnelle des signaux basés sur la récompense potentielle (Elliott et al., 2003; London et al., 2000) et produit une incitation conditionnée (envie de drogue) (Childress et al., 1999). Lors de conditions non addictives, l'activité du GABA améliore la flexibilité comportementale en permettant à plusieurs sources d'informations de moduler la production de glutamate (Marins et Yang, 2004). Cependant, dans des conditions qui favorisent la dépendance et les rechutes, les récepteurs D1 sont sélectivement surexprimés par les neurones glutamatergiques qui se projettent sur les accumbens. De ce fait, les augmentations de l’activité de la dopamine induites par le patient sont plus susceptibles de stimuler cette voie et d’améliorer les comportements de recherche de drogues au détriment d’autres comportements (par exemple, réduction de la flexibilité comportementale; Figure 1, (Kalivas et al., 2005)).

La maturation du cerveau de l'adolescent est associée à la vulnérabilité aux signaux associés à la drogue

Recherche épidémiologique (Figure 2) montre que la plupart des dépendances ne se manifestent qu’à l’adolescence. La maturation du cortex préfrontal et sa connectivité à d’autres régions peuvent être un facteur important dans la synchronisation de ce processus (Ernst et al., 2006). Des différences développementales dans le traitement des récompenses ont été observées dans les études BOLD sur l'IRMf chez les enfants. La réactivité du cortex frontal immature à la récompense est plus diffuse et atténuée par rapport aux adultes (Durston, 2003). En revanche, les enfants montrent une plus grande activation chez les accumbens (Ernst et al., 2005). La maturation conduit à un schéma d'activation corticale plus restreint dans l'espace (moins diffus) (Rubia et al., 2000), ce qui reflète probablement l’élagage des connexions synaptiques.

S'appuyant sur les travaux de Kalivas et al, Brenhouse et ses collègues {Brenhouse, 2008 #7113} ont récemment démontré que les récepteurs D1 de la dopamine sur des fibres faisant saillie du cortex préfrontal au noyau accumbens sont normalement surexprimés pendant l'adolescence, mais les récepteurs D1 dans cette région et situés sur ces terminaux sont plus faibles chez les animaux plus jeunes et plus âgés. Cette observation est conforme aux précédentes études précliniques chez le rat qui suggéraient que les stimulants avaient des effets diminués dans les régions frontales du cerveau par rapport aux actions sous-corticales avant l'adolescence (Andersen et al., 2001; Leslie et al., 2004). L’augmentation des récepteurs D1 dans le cortex préfrontal accroît la sensibilité aux environnements / signaux associés à la cocaïne chez les adolescents, qui nécessitent des doses de cocaïne plus faibles que les animaux plus jeunes ou plus âgés pour créer des préférences de place importantes (Badanic et al., 2006; Brenhouse et al., 2008a). Une fois formées, ces associations de drogue-contexte adolescentes sont plus résistantes à l'extinction que les associations d'adultes (Brenhouse et Andersen, 2008b). En résumé, le principe #3 suggère que les comportements provoquant une dépendance se manifestent à l'adolescence, tant chez les individus stressés que chez les individus non stressés, en partie à cause de la maturation du cortex préfrontal.

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Conclusions

L’exposition à l’adversité précoce ramènera la recherche de drogues à un âge plus précoce dans cette fenêtre, mais ces changements sont-ils dus à des modifications du blocage de l’hippocampe (stress précoce), à ​​un taux élevé de dopamine dans les accumbens (stress précoce) ou à des modifications synaptiques de la maladie? cortex préfrontal (stress chez les adolescentes) reste à déterminer. Un modèle désespérément motivé de consommation de drogue sans freins est présenté dans Figure 1. Ensemble, les données examinées dans cette étude suggèrent que le système de récompense est amélioré. Un axe HPA dysrégulé peut prédisposer une personne à une utilisation compulsive, alors qu'une augmentation de l'anhédonie augmente davantage le risque d'utilisation et la dépendance. Les freins normaux qui réduisent la consommation de substances, que l'on trouve dans l'hippocampe et le cortex préfrontal, sont dysfonctionnels et peuvent même amener le système à rechercher de la drogue encore plus que prévu. Cet examen fournit des preuves que l'exposition à des événements indésirables au cours du développement prédispose un individu à abuser de substances plus tôt que les individus non agressés. Comprendre le rôle que le développement joue dans l'expression de ces facteurs de risque est souvent négligé, mais nécessite une plus grande attention pour comprendre pleinement l'impact total du stress en début de vie (CSA, séparation de la mère) sur la toxicomanie. En effet, les effets de l'adversité précoce peuvent être différés dans leur expression, mais se manifester soudainement au début de l'adolescence. Ce retard initial peut donner un faux sentiment de sécurité que l'adversité précoce n'a causé que peu ou pas de préjudice à long terme à l'individu. Cependant, ce délai peut offrir une fenêtre d'opportunité où des interventions précoces peuvent prévenir l'influence de l'adversité du développement.

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Remerciements

Pris en charge, en partie, par des récompenses de NARSAD (2001, 2002, 2005), NIDA RO1DA-016934, RO1DA-017846), NIMH (RO1MH-66222) et les familles Simches et Rosenberg. MHT était un enquêteur du John W. Alden Trust.

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Notes

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