Neurocircuits développementaux de la motivation à l'adolescence: une période critique de vulnérabilité des dépendances (2003)

Abstract

Objectif

Des études épidémiologiques indiquent que l’expérimentation de drogues addictives et l’apparition de troubles de la dépendance se concentrent principalement à l’adolescence et au début de la vie adulte. Les auteurs décrivent les données de base et cliniques soutenant le développement neurologique chez les adolescents comme une période biologiquement critique de plus grande vulnérabilité pour l’expérimentation de substances et l’acquisition de troubles liés à l’utilisation de substances.

Method

Les auteurs ont examiné la littérature récente sur les circuits neurocircuits sous-jacents à la motivation, à l'impulsivité et à la toxicomanie, en mettant l'accent sur les études portant sur le développement neurologique chez l'adolescent.

Resultats

Le neurodéveloppement de l'adolescent se produit dans des régions du cerveau associées à la motivation, à l'impulsivité et à la dépendance. La recherche de l'impulsivité et / ou de la nouveauté chez l'adolescent en tant que comportement transitoire peut s'expliquer en partie par les changements de maturation des systèmes monoaminergiques corticaux frontaux et sous-corticaux. Ces processus de développement peuvent avantageusement favoriser les efforts d’apprentissage pour s’adapter aux rôles des adultes, mais peuvent aussi conférer une plus grande vulnérabilité aux actions toxicomanogènes.

Conclusions

Une exploration des changements développementaux dans les circuits neuronaux impliqués dans le contrôle des impulsions a des implications importantes pour la compréhension du comportement des adolescents, la vulnérabilité à la dépendance et la prévention de la dépendance à l'adolescence et à l'âge adulte.

Les troubles liés à l’utilisation de substances sont une cause majeure de morbidité médicale, de mortalité et de dépenses de santé aux États-Unis (1). La disponibilité régionale des substances et les tendances sociales influencent la prévalence de certains troubles liés à l’utilisation de substances (2). Trois observations principales suggèrent que les périodes de développement de l'adolescence et du début de l'âge adulte sont les principaux corrélats de la consommation de substances et de troubles de la consommation de substances, agissant selon les tendances culturelles et les substances. Premièrement, les adolescents et les jeunes adultes présentent généralement des taux plus élevés de troubles de l’utilisation expérimentale et de l’utilisation de substances que les adultes plus âgés, comme le montrent des études menées auprès de la population en général au cours des deux dernières décennies et utilisant d’autres critères de diagnostic (3-5). Deuxièmement, les troubles de dépendance identifiés chez les adultes apparaissent le plus souvent à l’adolescence ou au début de l’âge adulte (6, 7). Par exemple, la plupart des fumeurs américains adultes commencent à fumer avant l’âge 18 (8) et le début du tabagisme quotidien est peu fréquent après l’âge 25 (9). Plus de 40% des alcooliques adultes présentent des symptômes liés à l’alcool entre les âges 15 et 19, et 80% de tous les cas d’alcoolisme commencent avant l’âge 30 (10). L’âge médian d’initiation à l’usage de drogues illicites chez les adultes présentant des troubles liés à l’utilisation de substances est le nombre d’années 16, 50% des cas commençant entre 15 et 18 et une initiation rare après l’âge 20 (3). Troisièmement, la consommation précoce de substances psychoactives prédit une aggravation de la gravité de la toxicomanie et de la morbidité, y compris la toxicomanie et les troubles liés à la toxicomanie associés à plusieurs substances (6, 11, 12). Bien que les enquêtes épidémiologiques montrent généralement une prévalence plus élevée de troubles liés à l'utilisation de substances chez les hommes que chez les femmes, à travers les âges, ces tendances spécifiques à l'âge sont observées dans les sous-groupes d'hommes et de femmes, suggérant l'existence de facteurs indépendants du sexe dans l'apparition des troubles de consommation (4, 13).

Le 1) degré de consommation de drogue et 2), la vulnérabilité inhérente à la toxicomanie étant donné une quantité fixe de drogue consommée (14, 15). Comprendre si l'un ou l'autre de ces facteurs sont plus importants à l'adolescence est important pour expliquer l'apparition des troubles liés à l'utilisation de substances. Bien que des influences culturelles, entre pairs et familiales contribuent à la disponibilité et à l’expérimentation de substances (16), plusieurs sources de données suggèrent que les aspects socioculturels propres à la vie des adolescents ne rendent pas pleinement compte d’une consommation accrue de drogue. Bien que la commercialisation et la disponibilité des drogues légales (alcool et nicotine) soient omniprésentes dans la société américaine et ne soient légalement sanctionnées que par les adultes, les troubles liés à la toxicomanie associés à ces drogues se manifestent principalement à l'adolescence et au début de l'âge adulte et n'augmentent pas de manière cumulative avec l'âge. En Europe, où les normes culturelles chez les adolescents et les limitations sociétales concernant les substances diffèrent de celles des États-Unis, l’incidence et la morbidité associées aux troubles liés à l’abus de substances se produisent fréquemment chez les adolescents et les jeunes adultes (17, 18).

On pense que les facteurs génétiques et neurobiologiques chez les individus abaissent le seuil d’exposition aux médicaments requis pour «déclencher le passage» de la consommation expérimentale à la toxicomanie (15). De plus en plus de preuves cliniques suggèrent que l'adolescence représente une période de vulnérabilité biologique accrue aux propriétés de dépendance des substances illégales et sanctionnées par la loi. Par exemple, les adolescents présentent une progression de l’utilisation de drogues illicites plus précipitée que les adultes (4, 19). Bien qu'ils fument moins de cigarettes que les adultes, les adolescents présentent des taux de dépendance plus élevés à des niveaux d'utilisation similaires (20), et bien que les taux de consommation d’alcool soient similaires tout au long de l’adolescence et de l’âge adulte, les taux d’abus / dépendance varient inversement avec l’âge (5). Cet article passe en revue les bases factuelles et cliniques du développement neurologique chez les adolescents en tant que période critique de vulnérabilité liée à la dépendance. Les comportements apparemment caractérisés par l'impulsivité et la prise de décision sous-optimale sont décrits comme des traits normatifs de l'adolescence correspondant au développement de circuits de motivation impliqués dans la physiopathologie de la toxicomanie. Les événements développementaux qui facilitent les motivations favorisant l'apprentissage des expériences des adultes peuvent simultanément accroître la vulnérabilité aux effets neurocomportementaux des drogues entraînant une dépendance, conduisant à des troubles liés à l'utilisation de substances.

Impulsivité et prise de décision

La prévalence des troubles liés à l'utilisation de substances est élevée chez les adultes atteints de schizophrénie, de troubles affectifs majeurs, de troubles antisociaux et de troubles de la personnalité limite et de jeu pathologique (2, 3, 10, 21, 22). Les adolescents avec des versions antécédentes ou pleinement exprimées de ces troubles sont également plus susceptibles d’avoir des troubles liés à l’utilisation de substances (23-25). Les associations de ces maladies mentales et de l’adolescence avec des troubles liés à la toxicomanie suggèrent que des mécanismes cérébraux courants peuvent sous-tendre la vulnérabilité aux troubles liés à la toxicomanie dans ces différents contextes. Ces mécanismes peuvent se manifester sous la forme d'un motif clinique général ou d'un trait de comportement transcendant les groupes d'adolescents, psychiatriques ou atteints de troubles liés à l'utilisation de substances. Le contrôle impulsif altéré représente un tel motif (23, 26, 27). Comme pour d'autres constructions descriptives en psychiatrie clinique, la signification précise de l'impulsivité et ses relations avec les traits de nouveauté ou de recherche de sensations sont discutables. Des variétés d’impulsivité ont été proposées, en fonction de la mesure clinique et de la fonction de régions spécifiques du cerveau évaluées (28). Ici, nous formulons l’impulsivité en tant que comportement orienté vers un but caractérisé par un manque de discernement dans l’obtention de récompenses, telles que drogues addictives, sexe, nourriture, pouvoir social (au moyen de la violence), argent ou d’autres ressources (27, 28). Avec cette définition, les comportements impulsifs entraînent généralement des conséquences défavorables ou néfastes; Les comportements caractérisés par une recherche accrue de nouveauté ou une mauvaise prise de décision peuvent être considérés comme impulsifs (29).

Les troubles psychiatriques couramment associés à des perturbations de la motivation à la récompense et à une comorbidité liée à une substance sont associés à l’impulsivité (3, 27, 28, 30). Les instruments mesurant la prise de décision identifient l’impulsivité comme une préférence pour les choix à risque élevé / peu avantageux ou pour des avantages immédiats moins importants que pour des avantages différés plus importants (actualisation temporelle) (31, 32). Des schémas de réponse impulsive ont été identifiés en association avec des troubles du contrôle des impulsions, des troubles liés à l'utilisation de substances et des diagnostics psychiatriques avec un trouble du contrôle des impulsions et / ou une comorbidité liée aux troubles de l'utilisation d'une substance (26, 33). Bien que des instruments similaires n’aient pas encore été appliqués chez les adolescents, on observe généralement une augmentation de l’impulsivité et / ou de la recherche de nouveautés à l’adolescence et une diminution avec l’âge (34, 35).

Comprendre la relation entre l'impulsivité et les troubles liés à l'utilisation de substances peut s'avérer important pour comprendre la pathogenèse des troubles liés à l'utilisation de substances et leur plus grande prévalence dans des contextes cliniques spécifiques, y compris l'adolescence. Les conceptualisations des syndromes cliniques de troubles liés à l'utilisation de substances psychoactives et d'un contrôle insuffisant du contrôle des impulsions ou de la prise de décision partagent des caractéristiques suggérant des formes similaires de psychopathologie motivationnelle. Les individus avec un faible contrôle des impulsions montrent une tendance thématique à adopter des comportements caractérisés par des résultats défavorables à long terme. De même, les substances addictives sont associées collectivement à la stimulation chimique et aux modifications neuroplastiques des substrats de la motivation cérébrale, ce qui entraîne une consommation accrue de la drogue au détriment des résultats sociaux et professionnels (15). Des conceptualisations cliniques analogues de l'impulsivité et des dépendances en termes de répertoires de motivation dysfonctionnels peuvent refléter des mécanismes neurobiologiques courants impliquant des neurocircuits de motivation.

Neurocircuitry de substrats de motivation

Comprendre l'anatomie et la fonction des systèmes cérébraux de motivation peut fournir des informations importantes sur les correspondances entre l'impulsivité, le risque de troubles liés à l'utilisation de substances et l'adolescence. La motivation peut être conceptualisée comme une activité cérébrale qui traite les informations «d'entrée» sur l'état interne de l'environnement individuel et externe et détermine le «résultat» comportemental (36). Plutôt que de fonctionner comme un simple système réflexe produisant des comportements discrets en réponse à des stimuli discrets, la motivation implique un traitement de niveau supérieur conçu pour organiser le comportement de manière à maximiser la survie (37). Un comportement orienté vers un objectif implique d'intégrer des informations sur de multiples états internes changeants (par exemple, la faim, le désir sexuel ou la douleur) et les conditions environnementales (y compris les ressources ou les possibilités de procréation, la présence d'un danger) afin de générer une réponse comportementale avantageuse (31). Si l'on ajoute à cette complexité, plusieurs objectifs de survie peuvent être simultanément importants, mais peuvent être atteints indépendamment dans l'espace et dans le temps, et il peut exister un grand nombre de stratégies comportementales potentiellement efficaces pour atteindre un ou plusieurs de ces objectifs. Les neurocircuits liés à la motivation devraient donc comporter des mécanismes capables de représenter des pulsions motivées alternatives, ainsi que de hiérarchiser et de sélectionner efficacement les pulsions motivées appropriées à la mise en acte (36, 38).

Les neurosciences translationnelles commencent à générer des preuves neurobiologiques appuyant ces considérations théoriques. L'importance de la motivation pour la forme évolutive laisserait supposer que des parties substantielles du cerveau sont impliquées, en suivant une organisation hiérarchique anatomique et fonctionnelle conservée entre les espèces. Des études chez l'animal et chez l'homme suggèrent l'existence d'un circuit de motivation primaire impliquant le cortex préfrontal et le striatum ventral, qui a un accès direct aux structures de «sortie» motrice et qui influe sur ces structures (37). Ce système antérieur est soutenu par un circuit de motivation secondaire plus largement distribué et situé plus à l'arrière qui fournit de multiples modalités d'informations «d'entrée» sensorielles au moyen de projections axonales directes convergeant vers des circuits de motivation primaires (Figure 1) (39-41). Par exemple, l’hippocampe et l’amygdale fournissent une mémoire contextuelle et des informations affectives pertinentes pour les stimuli de motivation (31, 39, 42, 43), tandis que les noyaux hypothalamiques et septaux fournissent des informations pertinentes pour les comportements à motivation primitive ou instinctive, tels que l'ingestion de nutriments, l'agressivité et les réactions de reproduction (44).

FIGURE 1  

Principaux circuits cérébraux de motivation potentiellement impliqués dans l'impulsivité, la prise de décision et la toxicomaniea

Des découvertes récentes indiquent que les circuits de motivation primaire contiennent des populations de neurones capables de générer des schémas de déclenchement pouvant coder de multiples aspects de motivations motivées ou de motivations alternatives alternées (45). Ces représentations se produisent parmi des ensembles neuronaux reliés entre eux par des boucles parallèles de projections axonales en série allant du cortex préfrontal au striatum ventral (le noyau accumbens au globus pallidus ventral) au thalamus et de nouveau au cortex (46, 47) (Figure 1 et Figure 2). Les boucles corticales-striatales-thalamiques-corticales sont décrites comme parallèles car des sous-régions spécifiques du cortex préfrontal (par exemple, les régions cingulaires antérieures, ventromédiales et dorsolatérales) se projettent dans des compartiments spécifiques du striatum, ce qui maintient à son tour un certain degré de ségrégation dans les projections. le thalamus et retour au cortex (48). Les preuves anatomiques et neurophysiologiques suggèrent que les schémas d'allumage d'ensembles neuronaux au sein de compartiments fonctionnels spécifiques du striatum sont en partie corrélés à des schémas d'allumage dans des sous-régions spécifiques du cortex préfrontal (42, 49). À leur tour, les schémas de mise à feu à la fois dans le noyau accumbens et dans le cortex préfrontal sont influencés par les apports glutamatergiques de l’hippocampe et de l’amygdale, ce qui suggère que des anomalies de ces structures distales peuvent provoquer à la fois des troubles mentaux et des troubles de la motivation (50). Comme les populations striatales ont une influence directe sur les cortex pré-moteur et moteur et les centres moteurs du tronc cérébral, leur activité détermine plus directement les états de motivation et le rendement comportemental (39, 44). Des collections denses de neurones inhibiteurs de l’acide γ-aminobutyrique (GABA) dans le striatum communiquent au moyen d’une inhibition collatérale récurrente suggérant la grande capacité des réseaux de neurones locaux à coder un grand nombre de schémas de tir alternatifs qui pourraient servir de blocs de construction informatiques. multiples motivations très élaborées (39, 47, 51-67).

FIGURE 2  

Boucles corticales-striatales-thalamiques-corticales au sein du circuit de motivation principal impliqué dans la représentation des entraînements motivés et des événements neurocomputatoires de prise de décision motivationnelle et d'incitation comportementalea

Les preuves accumulées suggèrent que les répertoires de codage neurocircuit des différentes motivations motrices sont sujets à des événements neurobiologiques qui hiérarchisent et sélectionnent des motivations motivées pour une action comportementale. Des substrats neuronaux particuliers ont été associés à la promotion (augmentation de la probabilité d'activation) ou à l'inhibition des pulsions motivées. Les perturbations du répertoire de motivation, y compris les variétés d’impulsivité et de dépendances, peuvent donc généralement refléter une mauvaise coordination ou un fonctionnement anormal des systèmes neuronaux promoteurs ou inhibiteurs faisant partie intégrante du circuit de motivation primaire (41, 52). En accord avec cette notion, les études de neuroimagerie impliquent des régions communes sous-corticales-striatales et le cortex préfrontal dans les processus émotionnels et cognitifs de la prise de décision et l’action pharmacologique de drogues créant une dépendance (53). Pour approfondir cette hypothèse, les données caractérisant les substrats de la motivation promotionnelle et inhibitrice seront décrites, suivies d'un examen des modifications de ces voies au cours de l'adolescence.

Substrats de Motivation Promotionnels

La libération de dopamine dans le striatum est un événement neuromodulateur principal impliqué dans la traduction des commandes motivées codées en action, fonctionnant comme un signal général «de départ» (54). La libération de dopamine dans le striatum ventral (nucleus accumbens) et le striatum dorsal (putamen caudé) est provoquée par des signaux excitateurs du cortex et d'autres zones qui stimulent l'activité des neurones dopaminergiques dans la région tegmentale ventrale et la substance noire, respectivement (55, 56) (Figure 1). Cependant, les sections ventrale et dorsale sont associées à différents niveaux de traitement prémoteur. La libération de dopamine dans le striatum dorsal, compromise par la pathogenèse de la maladie de Parkinson, est principalement associée à l'initiation et à la circulation d'une activité motrice concrète et d'un comportement habituel (57). En revanche, la libération de dopamine dans le noyau accumbens est associée à des stimuli de motivation, à une récompense subjective, à la cognition prémotrice (pensée) et à l’apprentissage de nouveaux comportements (43, 46, 58). La manière précise dont la libération de dopamine est impliquée dans la traduction de la pensée en action est inconnue. Certains travaux indiquent que les décharges de dopamine affectent directement les schémas d'allumage des ensembles neuronaux du noyau accumbens et influencent leurs réponses aux intrants glutamatergiques du cortex, de l'amygdale et de l'hippocampe (51, 59) (Figure 2B). Cette découverte suggère que les informations de mémoire sensorielle, affective et contextuelle, conduisant à la génération de représentations de motivations motivées, sont déclenchées par la libération de dopamine dans le striatum, de sorte que les centres moteurs en aval puissent recevoir et agir sur des informations de motivation spécifiques (51, 59, 60). En conséquence, les lésions neurotoxiques du cortex préfrontal, de l'amygdale et de l'hippocampe modifient les répertoires comportementaux provoqués par la stimulation pharmacologique de la libération de dopamine dans le noyau accumbens (61-63).

Il a été démontré qu'une grande variété de stimuli de motivation augmentent la dopamine dans le noyau accumbens. Celles-ci incluent les actions pharmacologiques des drogues entraînant une dépendance (y compris la nicotine, l'alcool, la cocaïne, l'amphétamine, les opiacés, le cannabis), les récompenses naturelles (nourriture, sexe ou autres ressources), les stimuli et les situations liés aux récompenses (jeux vidéo) et les situations stressantes. ou des stimuli aversifs (43, 64-67). La prise de conscience environnementale est vitale pour l’acquisition efficace de ressources de récompense, et la volonté de rechercher et d’explorer l’inconnu constitue en soi une motivation principale puissante (43). La nouveauté environnementale provoque la libération de dopamine ventrale-striatale (68) et, comme les drogues entraînant une dépendance, induit un comportement locomoteur chez les animaux de laboratoire (69). La nouveauté, présentée sous forme d'éventualités imprévues ou de stimuli environnementaux, associée à des drogues entraînant une dépendance, est particulièrement motivante (70). Les récompenses distribuées de façon intermittente, aléatoire ou inattendue ont une plus grande capacité, après des essais répétés, à maintenir le déclenchement des cellules de la dopamine et un comportement conditionné par les récompenses (71, 72). En revanche, de nombreux comportements ou habitudes motivés bien appris adoptés dans des circonstances imprévues deviennent moins dépendants de la libération de dopamine par le noyau accumbens. Ainsi, la stimulation pharmacologique directe des systèmes dopaminergiques à médiation par des médicaments entraînant une dépendance semble imiter et / ou agir en synergie avec les propriétés naturelles de codage motivationnel de la nouveauté environnementale.

Une deuxième fonction importante de la dopamine, associée à une activité afférente glutamatergique dans le noyau accumbens et à une activité GABA-ergique intrinsèque des neurones du noyau accumbens, implique la détermination de futures représentations et les préférences de sélection des pulsions motivées. Dans l'apprentissage lié aux récompenses, le comportement futur est façonné en fonction des expériences passées associées aux récompenses par le biais de modifications neuroplastiques des neurones du noyau accumbens (73). La libération répétée de dopamine provoquée par un médicament dans le noyau accumbens induit des modifications des protéines cellulaires impliquées dans les voies de signalisation des récepteurs intracellulaires, l’expression des gènes et l’architecture cellulaire (15). La transmission de la dopamine dans le noyau accumbens et dans les régions du cortex préfrontal se projetant vers le noyau accumbens a été impliquée dans des mécanismes d’apprentissage et de plasticité, notamment des modifications de la potentialisation à long terme et de la morphologie des arbres neuronaux dendritiques (74-77). Ces processus neuroplastiques peuvent être à la base de la sensibilisation comportementale, la motivation associée à une récompense devenant de plus en plus forte à mesure que ce contexte de récompense est expérimenté à plusieurs reprises (78, 79). La sensibilisation, en tant qu’augmentation de la priorité motivationnelle associée à une récompense contextuelle particulière par rapport à d’autres motivations codées, produit un comportement d’acquisition spécifique à la récompense qui devient de plus en plus compulsif (78). De cette manière, l'activité des systèmes dopaminergiques peut servir à long terme à rétrécir ou à centrer le répertoire des pulsions de motivation de l'individu.

Substrats à motivation inhibitrice

Les déficiences fonctionnelles ou structurelles des systèmes inhibiteurs sont associées à la mise en place de pulsions motivées jugées sous-optimales ou inappropriées. Parmi ceux-ci, les plus importants sont le système de neurotransmetteur de la sérotonine (5-HT) et les composants du cortex préfrontal des circuits de motivation (Figure 1). Les mesures de la diminution de l'activité de 5-HT dans le cerveau sont associées à des comportements impulsifs, notamment la violence extérieure et auto-dirigée, le suicide, l'allumage d'un feu et le jeu pathologique (80-82). Les lésions pharmacologiques des systèmes 5-HT chez les animaux entraînent une réponse impulsive à l'apprentissage lié aux récompenses et à la motivation par incitation (83). Inversement, les agents pro-sérotoninergiques diminuent l’agressivité sociale et l’impulsivité chez les animaux et les humains (84, 85). Bien que les mécanismes de ces découvertes n’aient pas été complètement élaborés, les projections 5-HT des noyaux du rapha du cerveau moyen aux circuits de motivation, y compris la région du tegmental ventral, le noyau accumbens, le cortex préfrontal, l’amygdale et l’hippocampe, semblent impliquées (55, 86).

La fonction du cortex préfrontal a longtemps été associée au contrôle des impulsions. Documentée dès 1848, les dommages subis par le cortex préfrontal ventromédial provoquent une impulsivité motivationnelle omniprésente, associée à une instabilité affective, à une prise de décision et à une planification exécutive médiocre, ainsi qu’à une indifférence pour les signaux sociaux (87). Des troubles de la personnalité antisociale, des troubles affectifs, la schizophrénie, des troubles liés à l'usage de substances psychoactives, des démences et des lésions cérébrales traumatiques, caractérisés par des mesures anormales de la fonction du cortex préfrontal26, 30, 88-90).

Les anomalies du cortex préfrontal sont associées à un risque accru de développer des troubles liés à l'utilisation de substances, pouvant entraîner des modifications des réponses motivationnelles aux drogues engendrant une dépendance. Des études cliniques démontrent un lien entre une lésion cérébrale traumatique, impliquant souvent le cortex préfrontal, et une comorbidité accrue des troubles liés à l'utilisation de substances, et suggèrent que l'apparition de l'un de ces facteurs augmente à elle seule le risque pour l'autre (91-93). Des anomalies fonctionnelles ou anatomiques du cortex préfrontal d’étiologie non spécifique sont également couramment identifiées chez des populations présentant des troubles liés à l’utilisation de substances (94-97). Correspondant à ces observations cliniques, les lésions du cortex préfrontal chez le rat peuvent augmenter l'efficacité de la cocaïne lors de son auto-administration (98, 99).

Les recherches sur les interactions corticostriatales suggèrent un mécanisme de dysfonctionnement du cortex préfrontal, produisant à la fois une impulsivité et un risque accru de troubles liés à l'utilisation de substances. Les projections glutamatergiques excitatrices du cortex préfrontal au noyau accumbens et à la région tégmentale ventrale ont une influence sur la libération de dopamine, le déclenchement neuronal et les processus neuroplastiques dans le noyau accumbens (39, 100, 101). Ces liens anatomiques et fonctionnels suggèrent que le cortex préfrontal est impliqué dans la représentation, l'exécution et l'inhibition des motivations par la motivation en influençant les schémas de la mise à feu des ensembles neuronaux dans le noyau accumbens. Un compromis du cortex préfrontal ou de ses entrées dans le noyau accumbens pourrait 1) modifier la variété de représentations d'options de motivation dans le noyau accumbens, 2) modifier les schémas de réponse des ensembles neuronaux du noyau accumbens au signal «aller» fourni par l'influx de dopamine , entraînant une plus grande probabilité de mise en œuvre de pulsions motivées particulières, et / ou 3) altèrent les processus neuroplastiques dans le noyau accumbens, qui réduiraient normalement la force des pulsions motivées jugées inappropriées par l'expérience antérieure. Une mauvaise fonction du cortex préfrontal, quelle que soit la pathologie spécifique, pourrait augmenter la probabilité d'effectuer des pulsions motivées inappropriées considérées cliniquement comme impulsives. De même, un dysfonctionnement du cortex préfrontal peut entraîner 1) une réponse motivationnelle préférentielle répondant aux avantages directement codés procurés par les effets prodopaminiques des médicaments et / ou 2), une progression non contrôlée des effets neuroadaptifs des médicaments sous-jacents à la sensibilisation motivationnelle et un passage à la recherche compulsive de médicaments (102, 103). En tant que tel, une déficience relative des systèmes motivationnels inhibiteurs dans le cadre d’une activité de systèmes de motivation promotionnelle robuste augmenterait généralement l’impulsivité et le risque de troubles liés à l’utilisation de substances. Les changements neurodéveloppementaux conduisant à ces conditions pendant l'adolescence pourraient générer une vulnérabilité accrue à la dépendance.

Maturation Des Neurocircuits Motivationnels À L'adolescence

Un profond changement psychophysiologique se produit pendant l'adolescence. Les adolescents acquièrent des styles cognitifs et émotionnels de plus en plus semblables à ceux des adultes (104, 105) et deviennent de plus en plus motivés par les stimuli environnementaux des adultes (106). Dans l’enfance, la motivation à jouer favorise l’apprentissage non participatif des expériences des adultes, processus qui minimise les conséquences dommageables (43). À l'adolescence, la motivation à jouer progresse vers la participation à de nouvelles expériences pour adultes, sans les avantages de la connaissance expérimentale contextuelle pour guider la prise de décision (107). Du point de vue des adultes, le comportement des adolescents induit par la nouveauté peut paraître de mauvais jugement et impulsif (34, 35).

Substrats de Motivation Promotionnels

Des altérations du développement dans les circuits de motivation primaires à l'adolescence peuvent promouvoir un comportement de recherche de nouveauté et augmenter les processus de motivation. Les troubles neuropsychiatriques impliquant une fonction centrale de la dopamine suivent des schémas de développement compatibles avec cette notion. Les tics, traités en bloquant l’activité de la dopamine, sont plus fréquents vers la fin de l’enfance et au début de l’adolescence et ont tendance à disparaître à l’âge adulte (108). En revanche, l’incidence de la maladie de Parkinson, impliquant une déficience de la fonction dopaminergique, augmente avec l’âge (4).57). Des études sur des animaux montrant des différences de comportement entre adolescents et mettant en jeu la fonction des systèmes dopaminergiques confirment que ces observations reflètent des thèmes généraux du développement.109). Les rats péri-adolescents manifestent un comportement exploratoire accru dans un nouveau terrain découvert et participent davantage au jeu social que des rats plus jeunes et plus âgés (110). Les rats péri-adolescents présentent une hyporéactivité motrice vis-à-vis des agents prodopaminergiques et une hypersensibilité au blocage de la dopamine, ce qui semble indiquer que leur système dopaminergique fonctionne au niveau de référence proche du plafond fonctionnel avant toute provocation pharmacologique (110). Les souris péri-adolescentes montrent une préférence plus grande pour les nouveaux environnements que les souris adultes (111). Lors du traitement à l'amphétamine, les adultes manifestent une augmentation de leurs préférences en matière de nouveauté et les péri-adolescents présentent une diminution, préférant plutôt l'environnement familier auparavant associé à la livraison d'amphétamine (111). Les rats péri-adolescents présentent une sensibilisation comportementale et une libération de dopamine striatales plus importantes après des injections répétées de psychostimulants par rapport aux rats adultes (112, 113). Ensemble, ces résultats suggèrent que l'expérimentation et la vulnérabilité des adolescents aux drogues entraînant une dépendance impliquent des différences de développement dans l'activité et la sensibilisation du système dopaminergique.

Les différences de maturation dans les systèmes dopaminergiques promotionnels et les systèmes inhibiteurs 5-HT peuvent contribuer à la recherche / impulsivité de la nouveauté chez l'adolescent. Les concentrations de métabolites de la dopamine et de 5-HT dans le LCR diminuent pendant l’enfance et atteignent des niveaux proches de ceux de l’adulte à l’âge 16 (114). Cependant, le rapport entre l'acide homovanillique, métabolite de la dopamine, et l'acide 5-hydroxyindole-acétique, métabolite de 5-HT, augmente, ce qui suggère un taux plus élevé de renouvellement de la dopamine par 5-HT (114). Chez les singes, la densité des terminaisons présynaptiques contenant de la dopamine dans le cortex préfrontal augmente de la moitié des niveaux chez l'adulte à l'âge de 6 jusqu'à l'âge de l'adulte à la fin de l'adolescence (années 2), lorsque la densité d'intrants axonaux de la dopamine est environ trois fois plus grande de 5-HT (115). En revanche, les sites de production de 5-HT sur les neurones du cortex préfrontal atteignent leur niveau adulte la deuxième semaine après la naissance (115). Ensemble, ces résultats indiquent que l'adolescence peut être caractérisée par une plus grande activité dans les systèmes dopaminergiques promotionnels que dans les systèmes inhibiteurs 5-HT.

Les changements hormonaux chez les adolescents affectant les circuits de motivation secondaires peuvent également contribuer au fonctionnement promotionnel des systèmes dopaminergiques. Les récepteurs stéroïdiens sexuels induisant des effets neuroplastiques profonds sont fortement exprimés dans l'hippocampe et l'hypothalamus (116, 117). La révision neuroplastique au cours de la puberté peut modifier les représentations des stimuli de motivation contextuels dans ces structures, modifiant ainsi la nature des motivations motivantes représentées dans les circuits de motivation primaires (118, 119). Par exemple, les augmentations d'hormones sexuelles contribuent à une plus grande motivation sexuelle, à la sensibilité aux nouveaux stimuli sexuels et sociaux, à la compétition sexuelle et à l'agressivité des adolescents (43, 120, 121).

La fonction de l'hippocampe peut jouer un rôle important dans les modifications du comportement axé sur la nouveauté liées aux hormones sexuelles. Grâce à une large connectivité avec le cortex, l'hippocampe compare les contextes environnementaux immédiats aux souvenirs du passé afin de détecter la nouveauté environnementale (122). Les informations résultantes peuvent être codées dans les motivations par la régulation hippocampique de l’amplitude ou de l’impact de la décharge de dopamine dans le noyau accumbens ou par des influences directes sur l’activité neuronale du noyau accumbens (51, 123, 124). Cette notion est compatible avec les données anatomiques et physiologiques montrant que les dommages de l'hippocampe modifient la libération quantitative de dopamine dans le noyau accumbens et les réponses comportementales à de nouveaux environnements (69). Ensemble, ces données suggèrent un mécanisme par lequel des conditions hormonales à des stades spécifiques de la vie (enfance, adolescence, âge adulte) peuvent influencer les systèmes dopaminergiques promotionnels pour orienter le comportement le plus adaptable au stade de développement.

Substrats à motivation inhibitrice

Les changements dans les substrats de motivation promotionnelle se produisent en même temps que les événements de développement dans le cortex préfrontal. À l'adolescence, le cortex préfrontal n'a pas encore optimisé une variété de fonctions cognitives pouvant inclure sa capacité à inhiber les impulsions. Les mesures de la fonction du cortex préfrontal, y compris la mémoire de travail, la résolution de problèmes complexes, la pensée abstraite et la pensée logique continue, s'améliorent nettement pendant l'adolescence (104, 105, 125). Bien que la capacité à inhiber les réponses psychomotrices s’améliore au cours de l’enfance, elle atteint son apogée à la fin de l’adolescence (126), des mesures plus directes de l’impulsivité de l’adolescent (par exemple, la prise de décision) restent largement inexplorées.

Les modifications de l'anatomie et de la fonction du cerveau correspondent temporairement aux modifications de la fonction cognitive. Tout au long de l'adolescence, des modifications des mesures de l'activité corticale et des réponses aux stimuli sensoriels de l'EEG sont observées (104, 127). Entre les âges 6 et 12, le rapport entre le volume du ventricule latéral et celui du cerveau reste constant. il augmente ensuite progressivement d’âge 12 à 18 (128). Entre les âges 4 et 17, on observe une augmentation progressive de la densité de la substance blanche dans le cortex frontal, probablement due à une myélinisation accrue des neurones et des diamètres axonaux et contribuant à une efficacité accrue de la propagation du potentiel d’action (129). Des modifications du métabolisme cérébral reflétant une neuroplasticité altérée et un traitement de l'information sont également observés. À l’échelle mondiale, le cerveau augmente sa consommation d’énergie en se rapprochant des niveaux de l’âge adulte selon l’âge 2, jusqu’à doubler par rapport à celui des adultes en fonction de l’âge 9 et en diminuant pour atteindre les niveaux adultes à la fin de l’adolescence (130, 131). Comparées aux régions sous-corticales, les zones corticales subissent des fluctuations temporelles des taux métaboliques similaires mais plus prononcées, et présentent ces modifications plus tard, les régions corticales frontales effectuant la dernière transition (131).

Les changements développementaux bruts dans le cortex préfrontal sont accompagnés de changements neuroplastiques, comme le montrent les densités de processus dendritiques, de synapses et de myélinisation, les taux de synthèse de la membrane neuronale et l’émergence de styles cognitifs adultes (129, 132-134). Le déclin de l'activité métabolique dans la région frontale et dans d'autres régions corticales peut être le reflet de l'élagage synaptique, qui se traduit par une réduction des connexions neuronales consommatrices d'énergie qui ne transmettent pas efficacement les informations relatives à l'expérience accumulée. Dans le cortex préfrontal humain, la densité synaptique dans les principales zones de réception axonales augmente jusqu'à 17 × 108 par mm3 entre l'âge de 1 et de 5 et le déclin des concentrations de 11 × 10 chez l'adulte8 par mm3 à la fin de l'adolescence (135). La taille synaptique chez les singes péri-adolescents se produit dans des composants de la microarchitecture corticale indiquant des effets spécifiques sur le traitement de l'information (134). Les réductions dans les synapses du cortex préfrontal sont plus importantes pour ceux des axones provenant de régions corticales locales plutôt que de cortex d'association distants et sont proposées pour refléter une augmentation relative de la dépendance des circuits locaux du cortex préfrontal sur des informations multimodales hautement traitées (125). Cette fonctionnalité peut permettre un traitement descendant, de sorte qu'un répertoire plus vaste et plus sophistiqué d'expériences passées stockées dans des structures distantes exerce une plus grande influence sur les calculs (134). L’élagage synaptique péri-adolescent diminue les apports excitateurs et inhibiteurs (136). Ces réductions contrebalancées peuvent augmenter la stabilité des schémas de déclenchement des neurones corticaux (137) et renforcer la capacité des ensembles de neurones du cortex préfrontal de tirer de manière soutenue et concertée (134, 138), facilitant le stockage à court terme d’une quantité croissante d’informations. Conformément à cette notion, l'amélioration des performances de la mémoire de travail chez les singes adolescents correspond positivement au pourcentage de neurones du cortex préfrontal montrant une activité soutenue pendant le délai de la tâche (139).

Les simulations de réseaux neuronaux suggèrent que l’augmentation de l’interconnectivité corticale chez l’enfant, suivie d’un déclin à l’âge adulte à l’adolescence, reflète l’optimisation du potentiel d’apprentissage, correspondant à une diminution du taux de changement neuroplastique (125, 140). Ces processus déterminent un compromis entre la capacité d’apprendre de nouvelles informations et celle d’utiliser et de développer des informations précédemment apprises (140). Au fur et à mesure que les informations accumulées sont stockées dans des connexions au sein de réseaux de neurones, les vitesses d'apprentissage ou les capacités de neuroplasticité, représentées par le nombre de connexions synaptiques, devraient diminuer, permettant ainsi à un système de prévenir la perte d'informations précédemment apprises (140). L'élagage synaptique et d'autres processus de développement dans le cortex préfrontal, qui s'accompagnent de plus grandes motivations pour des expériences inédites d'adultes, peuvent contribuer à faciliter l'acquisition par les adolescents d'une compréhension cognitive et perceptuelle de l'environnement de plus en plus sophistiquée. La maturation du cortex préfrontal est ainsi facilitée par des pulsions de motivation pour participer à de nouvelles expériences de type adulte, menant finalement à une motivation basée sur l'expérience qui guide la mise en place d'une prise de décision plus «appropriée».

Conclusions

Le neurodéveloppement de l'adolescent implique des changements dans l'organisation et la fonction du cerveau, caractérisés par une influence relativement plus grande des substrats de motivation promotionnelle dans le cadre de substrats inhibiteurs immatures. De plus grandes motivations pour de nouvelles expériences, associées à un système de contrôle inhibiteur immature, pourraient prédisposer à la réalisation d'actions impulsives et de comportements à risque, y compris l'expérimentation et l'utilisation abusive de drogues entraînant une dépendance. De manière similaire, les maladies psychiatriques couramment associées à des troubles liés à l'utilisation de substances impliquent souvent un dyscontrôle impulsif reflétant potentiellement des mécanismes inhibiteurs et / ou hyperactifs promotionnels déficients chroniques du neurocircuit de motivation. À l'adolescence normale, les neurocircuits de motivation subissent une phase de transition ressemblant à ces conditions. Les effets pharmacologiques-motivationnels directs des drogues entraînant une dépendance sur les systèmes dopaminergiques peuvent être accélérés au cours de ces périodes de développement, améliorant ainsi la progression ou la permanence des modifications neuronales sous-jacentes à la dépendance.

Une implication majeure de ce modèle est que les troubles liés à l'utilisation de substances constituent des troubles neurodéveloppementaux. Ainsi, la recherche et le traitement ciblant les adolescents et les jeunes adultes peuvent profiter à tous les groupes d’âge atteints de troubles liés à l’utilisation de substances. La caractérisation plus poussée de composants spécifiques de neurocircuits motivationnels en cours de développement neurologique d'adolescents (notamment la dopamine sous-corticale et le cortex préfrontal et d'autres substrats associés) peut révéler des mécanismes discrets impliqués dans les différences de vulnérabilité liées aux problèmes de toxicomanie liées au genre ou à la maladie mentale. L’impact des pratiques de psychopharmacologie sur les enfants et les adolescents sur le développement de circuits neuronaux de motivation et le risque de troubles liés à l’utilisation de substances est pratiquement inexploré. Il existe peu de données. La majorité des informations proviennent de rapports faisant état de l'utilisation de psychostimulants dans le traitement du trouble d'hyperactivité avec déficit de l'attention. Les résultats suggèrent des effets protecteurs contre les troubles liés à l'utilisation de substances dans des groupes ou sous-groupes de diagnostics spécifiques et éventuellement des effets nuls ou néfastes chez d'autres (141-144).

Des recherches supplémentaires sont nécessaires pour tester les mécanismes proposés et les implications de ce modèle. Les preuves d'un lien entre l'impulsivité et le risque de troubles liés à l'utilisation de substances dans différents contextes cliniques, y compris l'adolescence et / ou les troubles psychiatriques, sont solides mais principalement corrélatives. Une recherche coordonnée avec une variété d'approches est nécessaire pour examiner directement les relations de causalité suggérées. Les modèles animaux d’impulsivité et de comportement addictif lors de l’auto-administration du médicament doivent être testés chez des sujets ayant une approche à la fois transversale et longitudinale. Des méthodes génétiques, moléculaires, neurochimiques et neurophysiologiques devraient être appliquées à ces modèles afin d'identifier les aspects communs et uniques des circuits de motivation prédisposant à l'impulsivité et à la dépendance. Des simulations neurocomputatives de circuits de motivation primaires, incorporant plusieurs lignes de données biologiques, peuvent être nécessaires pour examiner les phénomènes au niveau des systèmes neuronaux difficiles à étudier dans les investigations biologiques unimodales.

Compte tenu de l’existence proposée de mécanismes cérébraux générant fréquemment l’impulsivité et le risque de troubles liés à la toxicomanie dans les maladies mentales et apparaissant fréquemment chez les jeunes adultes, il reste à déterminer dans quelle mesure la vulnérabilité des adolescents aux troubles liés à la toxicomanie reflète la manifestation précoce de la les syndromes psychiatriques qui présentent un risque plus élevé de troubles liés à l'utilisation de substances et / ou 1) représentent un risque plus élevé dans tous les sous-groupes d'adolescents. Les deux options sont peut-être possibles, ce qui accroît la vulnérabilité aux troubles liés à l'utilisation de substances chez tous les adolescents, mais dans une plus grande mesure chez les jeunes atteints de troubles psychiatriques. Une telle interprétation serait compatible avec l'existence de facteurs de risque et de protection génétiques et environnementaux uniques en leur genre, agissant de concert avec les modifications temporelles du développement de la fonction cérébrale pour générer un niveau spécifique de vulnérabilité à la dépendance. Pour évaluer les contributions relatives de ces possibilités, la modélisation animale de troubles liés à l'utilisation de substances chez des sujets au cours de différents stades de développement, avec des schémas alternatifs d'exposition aux médicaments pendant l'adolescence, sera importante, y compris l'utilisation de modèles animaux intra-sujets de maladie mentale et de substances psychoactives. troubles de l'utilisation. Les études cliniques longitudinales, en particulier celles qui utilisent des mesures objectives de l’impulsivité et de la prise de décision et utilisent des technologies de neuro-imagerie génétiques et fonctionnelles, seront très utiles pour comprendre la vulnérabilité à la toxicomanie chez les adolescents en bonne santé et souffrant de troubles psychiatriques (31). L’identification de sous-groupes d’adolescents présentant une vulnérabilité accrue aux troubles liés à la toxicomanie, l’élaboration de stratégies préventives fondées sur des preuves et l’affinement de traitements pharmacothérapeutiques et psychosociaux sont des domaines importants à poursuivre afin de réduire l’impact considérable des troubles liés à la toxicomanie sur la société.

Remerciements

Avec le soutien d'une bourse de recherche spéciale en neuroscience de l'Administration des anciens combattants et de l'Alliance nationale pour la recherche sur la schizophrénie et la dépression (Prix du jeune chercheur), du National Institute on Drug Abuse (DA-11717, DA-00167), de l'American Psychiatric Association (DA) -00366), et le Centre national pour le jeu responsable.

Les auteurs remercient George Heninger pour ses commentaires sur le manuscrit.

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