PLoS One. 2014 peut 1; 9 (5): e96337. doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.
Abstract
L’adolescence est associée à une impulsivité élevée et à une prise de risque, ce qui rend les adolescents plus enclins à consommer de la drogue. La consommation précoce de drogue est corrélée à un risque accru de troubles liés à l'utilisation de substances plus tard dans la vie, mais la base neurobiologique n'est pas claire. Le cerveau subit un développement important pendant l'adolescence et des perturbations à ce moment sont supposées contribuer à une vulnérabilité accrue. La transition de la toxicomanie à la consommation contrôlée et à la toxicomanie implique des changements durables dans les réseaux de neurones, notamment un changement du noyau accumbens, médiateur des effets de renforcement aigus, vers le recrutement du striatum dorsal et la formation d'habitudes. Cette étude visait à tester l'hypothèse d'une libération accrue de dopamine après un défi pharmacologique chez des rats adolescents. La libération et l'absorption de dopamine évoquées par le potassium ont été étudiées à l'aide d'enregistrements chrono-ampérométriques de dopamine associés à une provocation par l'amphétamine chez des rats adolescents précoces et tardifs et des rats adultes. En outre, les conséquences de la consommation volontaire d'alcool pendant l'adolescence sur ces effets ont été étudiées. Les données montrent une augmentation progressive de la libération de dopamine évoquée avec l’âge, corroborant des études antérieures suggérant que le pool de dopamine libérable augmente avec l’âge. En revanche, une diminution progressive de la libération évoquée avec l’âge a été observée en réponse à l’amphétamine, ce qui a favorisé un pool de stockage de dopamine proportionnellement plus important chez les animaux plus jeunes.. Les mesures de la dopamine après consommation volontaire d'alcool ont entraîné des amplitudes de libération inférieures en réponse au chlorure de potassium, indiquant que l'alcool affecte le réservoir libérable de dopamine, ce qui peut avoir des conséquences sur la vulnérabilité à la toxicomanie et à d'autres diagnostics psychiatriques impliquant de la dopamine dans le striatum dorsal.
Introduction
L'adolescence est associée à une impulsivité élevée et à une prise de risque, ce qui rend les adolescents plus enclins à consommer de la drogue . La nicotine, l'alcool ou le cannabis sont probablement testés avant les psychostimulants ou les opiacés , et la consommation précoce de drogue est corrélée à une augmentation des troubles liés à l'utilisation de substances plus tard dans la vie - . La neurobiologie sous-jacente à cette augmentation du risque de SUD n'est pas claire, mais l'adolescence est une période de développement cérébral étendu et des perturbations du développement cérébral normal dues à la toxicomanie pourraient contribuer à accroître la vulnérabilité après la consommation de drogues chez les adolescents. .
Les drogues d'abus agissent généralement sur le système de récompense et augmentent les niveaux extracellulaires de dopamine dans le noyau accumbens de manière aiguë après la prise . Cependant, la transition de la consommation initiale de drogues à la consommation compulsive et à la dépendance implique des changements durables dans de nombreux réseaux de neurones. et l'un d'entre eux est supposé impliquer un changement du noyau accumbens, médiateur des effets de renforcement aigus, vers le recrutement du striatum dorsal et la formation d'habitudes . L'activité dopaminergique dans le striatum dorsal pourrait donc également contribuer à la vulnérabilité des adolescents.
Les modèles animaux revêtent une grande importance pour la compréhension de ces mécanismes et la fenêtre d'âge identifiée comme l'adolescence chez les rongeurs se situe entre le jour postnatal (PND) 28 et 50 . Des études antérieures ont montré que les rats adolescents avaient un taux de libération basale de dopamine réduit, un pool réduit de dopamine facilement libérable, mais aussi un plus grand pool de stockage de dopamine par rapport aux rats adultes.s . Il a également été suggéré que, malgré la libération réduite de dopamine dans des conditions basales, les adolescents pourraient être en mesure de libérer davantage de dopamine s’ils étaient stimulés par des problèmes pharmacologiques. . Le premier objectif de cette étude était donc de vérifier l'hypothèse d'une libération accrue de dopamine après un défi pharmacologique chez des animaux adolescents. La libération et l'absorption de dopamine ont été étudiées à l'aide d'enregistrements chronoampérométriques de dopamine associés à une provocation par amphétamine chez des rats Wistar non consanguins à la fin et à la fin de l'adolescence, ainsi que des adultes.
Le deuxième objectif de cette étude était d’étudier l’effet de l’influence environnementale de la consommation volontaire d’alcool pendant l’adolescence. Cela s'explique par le fait que des études antérieures ont montré que, pendant la période adolescente, des facteurs environnementaux, tels que l'alcool administré par voie intrapéritonéale, augmentaient les taux extracellulaires basaux de dopamine. tandis que la consommation volontaire d'alcool chez les rats P préférant l'alcool augmente l'absorption de dopamine, sans affecter les taux extracellulaires basaux . Les divergences entre ces études peuvent être expliquées par un certain nombre de facteurs, tels que la voie d’administration, la dose, la souche de rat et la période exacte, mais dans les deux cas, la consommation d’alcool chez les adolescents affecte la dynamique de la dopamine.
Matériels et méthodes
Déclaration d'éthique
Toutes les expériences sur les animaux ont été effectuées conformément à un protocole approuvé par le comité d'éthique animale d'Uppsala et au respect des directives de la législation suédoise sur l'expérimentation animale (loi sur la protection des animaux SFS1998: 56) et de la directive du Conseil des Communautés européennes (86 / 609 / EEC).
Animaux
Des rats enceintes Wistar (RccHan: WI, Harlan Laboratories BV, Horst, Pays-Bas) sont arrivés à l'animalerie le jour de la gestation, 16. Les animaux sont arrivés par lots pendant plusieurs semaines afin de s'adapter au moment des enregistrements chrono-ampérométriques. Les barrages étaient logés individuellement dans des cages en macrolon (59 cm × 38 cm × 20 cm) avec de la nourriture en granulés (type R36; Lantmännen, Kimstad, Suède) et de l’eau du robinet. ad libitum. Les cages contenaient une litière en copeaux de bois et des feuilles de papier (40 × 60 cm; Cellstoff, Papyrus) et étaient changées une fois par semaine par le personnel de soin des animaux. La salle des animaux a été maintenue à une température constante (22 ± 1 ° C) et à une humidité relative (50 ± 10%) pendant un cycle lumière / obscurité 12 h régulier avec des lumières allumées à 06: 00 am. Un bruit de fond masquant était atténué dans toutes les pièces afin de minimiser les bruits inattendus susceptibles de gêner les animaux.
Vous trouverez un aperçu du plan expérimental dans Figure 1. Les portées nées le même jour (jour postnatal 0) ont été croisées pour inclure les mâles 6 et les femelles 4 afin de contrôler le stress causé par le trafic maritime, le comportement et la génétique de la mère. Les chiots ont été sevrés sur le PND 22 et logés dans une cage 3 jusqu'au PND 28 (jour ± 1) ou au PND 42 (jour ± 1) lorsque des enregistrements chrono-ampérométriques ont été réalisés. Seuls les chiots mâles ont également été utilisés dans cette étude. Un groupe de trente rats mâles a eu accès volontairement à une frénésie volontaire à 20% d'éthanol dans un paradigme de deux bouteilles en libre choix de PND28 à PND65. Les animaux ont eu accès à l'éthanol pendant trois heures consécutives par semaine, soit du mardi au jeudi pendant six semaines, soit un nombre total de séances de 24. Pour mesurer l'apport en éthanol, les bouteilles ont été pesées avant et après chaque session et des grammes d'éthanol pur par kilogramme de poids corporel ont été calculés. Les positions des bouteilles ont été modifiées entre les sessions pour éviter les préférences de positionnement. Les animaux buvant de l'éthanol ont été logés individuellement de PND 18 jusqu'à PND 28. Les animaux avec la consommation cumulée d'éthanol la plus élevée (g / kg) ont été sélectionnés et des enregistrements électrochimiques ont ensuite été réalisés à PND 70 (± 70 jours). Des contrôles de consommation d’eau appariés selon l’âge ont également été logés individuellement au cours de la même période.
Figure 1. Le plan expérimental.
E = consommation d'éthanol, PND = jour postnatal, W = consommation d'eau.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g001
Enregistrements chronoampérométriques de dopamine In vivo
Matériaux.
L'inactine, la solution à% de Nafion 5, le chlorhydrate de dopamine, l'acide L-ascorbique, le chlorure de potassium, le chlorure de sodium, le phosphate de sodium, le chlorure de calcium et le sulfate de d-amphétamine ont été obtenus auprès de Sigma-Aldrich, LLC (St Louis, MO, USA). La cire collante Kerr a été obtenue auprès de DAB LAB AB (Upplands Väsby, Suède). Des microélectrodes en fibre de carbone (SF1A; diamètre extérieur 30 µm x longueur 150 µm) ont été achetées à Quanteon, LLC (Nicholasville, KY, USA), le fil d'argent pour électrode de référence (200 µm isolé au téflon) a été acheté à AM Systems Inc. ( Carlborg, Washington, USA) et les capillaires en verre (diamètre interne en mm 0.58) pour les micropipettes ont été achetés auprès de World Precision Instruments Ltd (Stevenage, Royaume-Uni).
Chirurgie.
Les enregistrements de la dopamine ont été effectués à la date limite 28 (le jour ± 1), la valeur 42 (le jour 1) ou la durée 70 (le jour 2). La chirurgie a été effectuée immédiatement avant les enregistrements électrochimiques. Un coussin chauffant à circulation d'eau (Gaymar Industries, Inc., Orchard Park, New York) a été utilisé pour maintenir la température corporelle. Les animaux ont été anesthésiés avec Inactin 125, mg / kg par voie intraperitoneale (ip) et placés dans un cadre stéréotaxique (Stoelting Co., Wood Dale, IL, USA). Un trou dans le crâne a été foré au-dessus du site d'enregistrement pour l'électrode, et un autre trou a été foré à distance du site d'enregistrement pour la mise en place de l'électrode de référence Ag / AgCl.
Enregistrements chronoampérométriques à grande vitesse de la libération et de l'absorption de dopamine.
Des mesures chronoampérométriques à grande vitesse (taux d'échantillonnage 1 Hz, total 200 ms) ont été effectuées à l'aide du système d'enregistrement FAST16-mkII (Technologie de détection analytique rapide, Quanteon, LLC, Nicholasville, Kentucky, États-Unis) selon une procédure décrite précédemment . Des microélectrodes en fibre de carbone (SF1A) ont été revêtues de trois couches de Nafion avec chauffage 5 min à 200 ° C avant le premier revêtement et après chaque revêtement. . Les électrodes ont ensuite été calibrées in vitro dans une solution saline tamponnée au phosphate 0.05 M pour déterminer la sélectivité, la limite de détection et la pente avant utilisation in vivo . Les microélectrodes présentaient des réponses linéaires aux ajouts en série de dopamine (2 – 6 µM), avec un coefficient de corrélation moyen (R2) de 0.999 ± 0.0003. La sélectivité moyenne pour toutes les électrodes utilisées dans cette étude était 14482 ± 3005 µM pour la dopamine par rapport à l'acide ascorbique. La LD moyenne était de 0.026 ± 0.004 µM de dopamine et la pente moyenne de −1.00 ± 0.03 nA / µM de dopamine. Le rapport moyen de réduction / oxydation mesuré pendant les réponses de référence maximales de la dopamine était 0.67 ± 0.02, ce qui indique la détection de la présence dominante de dopamine. . Un fil d'argent était plaqué et utilisé comme in vivo Electrode de référence Ag / AgCl .
Protocole expérimental in vivo.
Une micropipette (diamètre interne 10 – 15 µm) a été remplie avec une solution isotonique de chlorure de potassium (120 mM KCl, 29 mM NaCl, 2.5 mM CaCl2· 2H2O) (pH 7.2 – 7.4) à l'aide d'une aiguille de remplissage de pipette (28G, World Precision Instruments, Aston, UK). La micropipette a été fixée à environ 150 – 200 µm de la pointe en fibre de carbone à l'aide de cire collante. L'électrode a été placée de manière stéréotaxique dans le striatum dorsal, AP: + 1.0 mm, L: + 3.0 mm de Bregma, la barre incisive a été ajustée en fonction de l'âge et du poids. , . L'électrode a été initialement placée dorsale (−3.0 mm) sur le site d'enregistrement, à l'aide d'un micromanipulateur (Narishige International Ltd, Londres, Royaume-Uni) pour l'abaisser, et a permis d'atteindre une ligne de base stable pendant environ 45 – 60 avant d'être abaissée à un minimum. profondeur de -4.0 mm à partir de bregma. On a ensuite laissé à l'électrode un autre 5 – 10 min se stabiliser sur le site d'enregistrement avant de déterminer l'effet d'une seule injection de chlorure de potassium sur la libération de dopamine. La solution de potassium a été appliquée localement en utilisant une éjection de pression contrôlée par un PicoSpritzer III (Parker Hannifin Corporation, Pine Brook, NJ, USA) et la pression (10 – 20 psi) et le temps (0.5 – 1.0 s) ont été ajustés pour délivrer 100 nl de la solution de potassium, mesurée au microscope chirurgical muni d'un réticule d'oculaire .
La libération évoquée de potassium a été utilisée en association avec des injections sous-cutanées d'amphétamine ou de solution saline. Trois pics de référence d'amplitude similaire ont été produits, 10 min à part. Cinq minutes après le dernier pic de référence, les rats ont reçu soit 2 mg / kg d'amphétamine, soit une quantité équivalente de solution saline (1 ml / kg), puis une nouvelle libération de 5 min a été évoquée à chaque fois par 10 min, produisant des pics de 5, 15, 25 , 35, 45, 55 et 65 min après l’injection systémique, voir Figure 2A pour une trace représentative. La dose d'amphétamine a été choisie en fonction des effets sur le comportement dans les études de locomotion et d'auto-administration. - .
Figure 2. Traces représentatives.
A) Une trace représentative du courant d'oxydation chez un rat au jour après la naissance, 28 recevant de l'amphétamine et B) un plan rapproché du deuxième pic de référence pour le même animal, montrant comment l'amplitude et T80 ont été calculés. Amp = amplitude, Base = base, Ref = référence.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g002
Vérification du placement et des exclusions des électrodes.
Les électrodes ont été coupées et laissées en place à la fin de l'expérience et les cerveaux ont été congelés. Le placement a été vérifié en sectionnant les cerveaux congelés. Parmi les animaux 12 de PND28, 1 a été exclu en raison d'un placement erroné et 2 en raison d'erreurs d'enregistrement. Pour les animaux 12 de PND 42, l’animal 1 a été exclu en raison d’un placement illicite. Pour les animaux 16 chez PND 70, 3 ont été exclus en raison d’erreurs d’enregistrement. Pour les animaux 16 buvant de l'éthanol chez PND 70, 2 ont été exclus en raison d'erreurs d'enregistrement. Les erreurs d'enregistrement incluent le colmatage de la pipette et des perturbations électriques telles que des coupures de courant et des perturbations de l'alimentation générale de l'unité d'enregistrement.
L'analyse des données.
L'amplitude maximale des pics évoqués et le temps nécessaire pour que le pic baisse jusqu'à 80% de son amplitude (T80) ont été calculés à l'aide de la version 4.4 du logiciel FAST Analysis (Quanteon, LLC, Nicholasville, KY, USA). Figure 2B pour une trace représentative. Les trois pics de référence ont été moyennés et le pourcentage de ces pics a été calculé pour les pics suivant l'injection. Pour l'analyse statistique, une analyse par mesures répétées de la variance (ANOVA) a été utilisée pour comparer les données chronoampérométriques au fil du temps entre les âges ou les groupes de consommation et le traitement (solution saline ou amphétamine), suivie du test post-hoc de la différence la moins significative (LSD) de Fisher. Pour les données sur la consommation d'éthanol, qui n'étaient pas normalement distribuées, l'ANOVA de Friedman a été utilisée. Des analyses statistiques ont été effectuées en utilisant Statistica 10 (StatSoft Inc., Tulsa, OK, USA). Les différences ont été considérées comme statistiquement significatives à p <0.05.
Résultats
Effets liés à l'âge
Les différences d’amplitudes de référence entre les groupes d’âge sont indiquées dans Figure 3. Une ANOVA à mesures répétées comparant l’âge et le temps a mis en évidence un effet principal de l’âge [F (2,22) = 5.81; p = 0.009], mais pas d'effet du temps [F (2,44) = 1.43; p = 0.25] ou tout effet d'interaction entre le temps et l'âge [F (4,44) = 1.70; p = 0.17].
Figure 3. Amplitudes maximales de référence à différents âges.
Amplitudes (µM) (moyenne ± SEM) des trois pics de référence avant le traitement avec des amphétamines ou une solution saline dans les trois groupes d'âge; jour postnatal (PND) 28, 42 et 70. ** p <0.01.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g003
Aucun effet de l'âge [F (2,24) = 1.02; p = 0.38], temps [F (2,48) = 0.94; p = 0.40] ou heure et âge [F (4,48) = 0.22; p = 0.93] ont été trouvés pour les valeurs T80 de référence. La moyenne ± erreur type des valeurs T80 de référence moyennes (SEM) était 17.3 ± 1.3 pour le PND 28, 19.5 ± 0.9 pour le PND 42 et 20.5 ± 1.0 pour le PND70.
Les différences entre les groupes d’âge en réponse en amplitude à l’amphétamine sont présentées dans Figure 4A – C. Le traitement aux amphétamines a eu les principaux effets de l'âge [F (2,26) = 3.95; p = 0.03], traitement [F (1,26) = 10.77; p = 0.003] et le temps [F (6,156 3.32) = 0.004; p = 12,156], et les effets d'interaction entre le temps et l'âge [F (2.23 0.01) = 6,156; p = 4.20], durée et traitement [F (0.001 2,26) = 2.37; p <0.11], mais pas d'interaction entre l'âge et le traitement [F (12,156) = 0.77; p = 0.68] ou heure, âge et traitement [F (XNUMX XNUMX) = XNUMX; p = XNUMX].
Figure 4. Amplitudes et réponses T80 dans le temps et à différents âges.
Réponses dans le temps après des injections sous-cutanées (sc) de solution saline ou d'amphétamine, en pourcentage des valeurs de référence (moyenne ± SEM), pour les amplitudes à A) jour postnatal (PND) 28, B) PND 42 et C) PND 70, et pour les valeurs T80 à D) PND 28, E) PND 42 et F) PND 70. * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001 par rapport aux témoins salins, #p <0.05 par rapport au point temporel équivalent au PND 42, ° p <0.05, °° p <0.01, °°° p <0.001 par rapport au point temporel équivalent au PND 70, §p <0.05, §§p <0.01, § § §p <0.001 par rapport au point temporel équivalent au PND 28.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g004
La réponse de T80 à l’amphétamine est indiquée dans Figure 4D – E. Il n'y avait aucun effet principal de l'âge [F (2,25) = 1.87; p = 0.17], mais il y a eu des effets du traitement [F (1,25) = 26.52; p <0.001], temps [F (6,150 7.70) = 0.001; p <6,150] et un effet d'interaction du temps et du traitement [F (12.29) = 0.001; p <2,25]. Il n'y avait pas d'interaction entre l'âge et le traitement [F (1.29) = 0.29; p = 12,150], heure et âge [F (0.66 0.78) = 12,150; p = 1.60] et une tendance à une interaction entre le temps, l'âge et le traitement [F (0.098 XNUMX) = XNUMX; p = XNUMX].
Consommation volontaire d'alcool chez les adolescents
Les données sur l’absorption d’éthanol chez les rats 14 utilisés dans les enregistrements chrono-ampérométriques sont présentées dans Tableau 1. Une analyse de variance de Friedman n'a montré aucune différence significative dans l'ingestion dans le temps, bien qu'il y ait eu une tendance [2 = 9.80; p = 0.08] vis-à-vis des différences induites par la consommation au cours de la deuxième semaine (PND 35 – 37), légèrement supérieure à celle des semaines suivantes. Une ANOVA de Friedman de la préférence a montré une augmentation avec le temps [2 = 19.7; p = 0.001], principalement en raison d’augmentations au cours des trois premières semaines, voir Tableau 1.
Tableau 1. Consommation d’alcool médiane, minimale et maximale (g / kg / 24 h) et préférence (%) pour les six semaines d’accès à l’alcool et consommation médiane, minimale et maximale cumulée (g) après les séances de 18.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.t001
Les différences d’amplitude de référence entre les groupes buveurs d’éthanol et d’eau sont indiquées dans Figure 5. Une ANOVA à mesures répétées comparant le groupe de consommation et l'heure, a montré un effet principal du groupe de consommation [F (1,17) = 16.22; p <0.001], mais pas d'effet du temps [F (2,34) = 1.76; p = 0.19] ou tout effet d'interaction entre le temps et le groupe de consommation [F (4,44) = 1.32; p = 0.28].
Figure 5. Amplitudes maximales de référence chez les animaux qui boivent de l'eau ou de l'éthanol.
Amplitudes (µM) (moyenne ± SEM) des trois pics de référence avant le traitement avec des amphétamines ou une solution saline dans les groupes de consommation d'eau et d'éthanol. ** p <0.01, *** p <0.001.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g005
Aucun effet du groupe buvant [F (1,18) = 0.04; p = 0.85], temps [F (2,36) = 1.96; p = 0.16] ou groupe de temps et de consommation [F (2,36) = 0.22; p = 0.81] ont été trouvés pour les valeurs T80 de référence. Les valeurs moyennes de T80 de référence ± SEM sont 20.5 ± 1.0 pour les rats buveurs d’eau et 19.1 ± 1.3 pour les rats mangeurs d’éthanol.
La réponse à l'amphétamine dans les groupes buvant de l'éthanol et de l'eau est montrée dans Figure 6. Pour les amplitudes, comme indiqué dans Figure 6A, il y avait une tendance à un effet de traitement [F (1,19) = 3.01; p = 0.099] et il y avait un effet principal du temps [F (6,114) = 2.30; p = 0.04], mais pas d'effet du groupe buveur [F (1,19) = 0.39; p = 0.54] ou tout effet d'interaction entre le groupe traitement et le groupe buvant [F (1,19) = 0.83; p = 0.37] ou durée et traitement [F (6,114) = 1.13; p = 0.35], groupe de temps et de consommation [F (6,114) = 0.44; p = 0.85] ou durée, groupe de traitement et de consommation [F (6,114) = 0.27; p = 0.95].
Figure 6. Amplitudes et réponses T80 au fil du temps chez des animaux buvant de l'eau ou de l'éthanol.
Réponses au fil du temps après des injections sous-cutanées (sc) de solution saline ou d'amphétamine, en pourcentage des valeurs de référence (moyenne ± SEM), pour les amplitudes A) et les valeurs B) T80 dans les groupes de consommation d'eau (W) ou d'éthanol (E) . * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001 par rapport aux témoins salins.
doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g006
Pour les valeurs T80, Figure 6B, il y avait un effet principal du traitement [F (1,19) = 17.35; p <0.001] et temps [F (6,114) = 2.42; p = 0.03], et un effet d'interaction entre le temps et le traitement [F (6,114 10.28) = 0.001; p <1,19]. Il n'y avait aucun effet du groupe de consommation d'alcool [F (0.33) = 0.57; p = 1,19], ou tout effet d'interaction entre le groupe de traitement et le groupe buveur [F (0.76) = 0.40; p = 6,114], heure et groupe de consommation [F (1.66 0.14) = 6,114; p = 1.75], ou heure, traitement et groupe de consommation [F (0.12 XNUMX) = XNUMX; p = XNUMX].
a lieu
Les effets liés à l'âge sur la libération et l'absorption de dopamine ont été étudiés dans des conditions basales et en réponse à l'amphétamine chez des rats précoces et tardifs, ainsi que des adultes. L’impact de la consommation d’alcool pendant l’adolescence a également été examiné. Il s’agit, à notre connaissance, de la première étude sur la libération et l’absorption chez des rats adolescents qui boivent de façon volontaire avec une technique chronoampérométrique.
Effets liés à l'âge
Les différences d'amplitude de référence dépendant de l'âge sont en accord avec une étude antérieure utilisant la voltamétrie en combinaison avec une stimulation électrique, qui a montré que les rats adultes libéraient plus de dopamine lors de la stimulation que les rats jeunes. . Le moment de l'adolescence utilisé par Stamford (1989) était d'environ PND 30, mais depuis lors, des études ont montré que, autour de PND 40 – 45, il existe des pics de taux extracellulaires basaux de dopamine. - et le récepteur de la dopamine D2 densité , tandis que les niveaux de tyrosine hydroxylase sont inférieurs à ceux du début de l'adolescence et de l'âge adulte . La présente étude inclut donc deux points de temps pendant l'adolescence, PND 28 et PND 42, équivalents au début et à la fin de l'adolescence. . Les amplitudes chez les animaux en fin d'adolescence étaient intermédiaires aux amplitudes au début de l'adolescence et à l'âge adulte, indiquant que le développement de l'adolescence à l'âge adulte impliquait une augmentation progressive de la capacité de libération de la dopamine en réponse au chlorure de potassium dans le striatum dorsal. Cela concorde avec les rapports faisant état d'une augmentation des taux extracellulaires de dopamine dans le noyau accumbens à l'âge adulte par rapport à l'adolescence. , . Comme mentionné précédemment, certaines études montrent également des niveaux de pointe à PND 45 - et ils peuvent être réconciliés avec l’étude en cours grâce à des rapports sur l’augmentation des cadences de tir autour du même PND , . La présente étude n’a pas mesuré les taux extracellulaires basaux et il est possible qu’une augmentation de la vitesse de décharge entraîne une augmentation des taux basaux sans aucun pic de libération induite par le potassium. En outre, l’une des études montrant que les concentrations extracellulaires dans le noyau accumbens induites par le potassium atteignait un pic autour de PND 42 les contrastes avec les données du striatum dorsal, de Stamford (1989) et de l’étude actuelle, qui indiquent des différences régionales.
La mesure d'absorption, T80, n'a révélé aucune différence entre les âges dans l'étude actuelle, alors que Stamford (1989) a constaté que le taux d'absorption était plus élevé chez les rats adultes. Cela peut être dû à des différences méthodologiques dans la mesure de l'absorption; T80 inclut à la fois les parties linéaire et curviligne de la courbe, tandis que Stamford utilise la partie linéaire de la courbe. . Les concentrations atteintes dans cette étude ne représentent qu'un dixième de celles de l'étude précédente et Vmax ne devrait donc pas être atteint. L'utilisation de la partie linéaire de la courbe de crête pour calculer le taux d'absorption dans ces conditions produira uniquement des taux d'absorption dépendant de l'amplitude . T80 a été choisi car il prend également en compte la partie curviligne de la courbe, où les concentrations de dopamine sont plus basses et plus sensible aux bloqueurs de l'absorption de dopamine. , . Naturellement, T80 dépend également de l’amplitude, mais comme on peut le voir dans cette étude, les différences d’amplitude n’entraînent pas automatiquement des différences dans T80, ce qui suggère que le rapport entre l’absorption et la libération est transféré vers l’absorption chez les animaux plus jeunes. À l'appui des conclusions actuelles, une étude utilisant une microdialyse quantitative n'a révélé aucune différence dans la fraction d'extraction, une mesure indirecte du taux d'absorption, dans le noyau accumbens des rats à PND 35, 45 et 60. .
La plus grande libération évoquée de potassium à l’âge adulte pourrait être due à un plus grand réservoir libérable de dopamine et un certain nombre de facteurs pourraient être impliqués, tels que les différences de synthèse de la dopamine par la tyrosine hydroxylase en fonction de l'âge , , vésicules contenant du monoaminé vésiculaire-2 (VMAT-2) , et cinétique du VMAT-2 , ainsi que l'élagage des récepteurs D2 et fonction . Ces facteurs pourraient également aider à expliquer les amplitudes accrues observées après l'amphétamine chez des animaux adolescents précoces. Encore une fois, les données actuelles concordent avec les données montrant une augmentation plus importante de la libération de dopamine chez les animaux jeunes par rapport aux adultes, en réponse à la nomifensine. indiquant que les rats adolescents précoces ont un pool de stockage proportionnellement plus grand, qui peut être libéré lors d'une stimulation par des substances psychoactives. Ceci est en outre corroboré par les données montrant une augmentation plus importante de la dopamine extracellulaire stimulée après l'amphétamine chez des animaux adolescents. . Cependant, des études de microdialyse montrent que les taux extracellulaires de dopamine après l'amphétamine sont plus bas chez les adolescents que chez les adultes. , , qui soulignent encore une fois que la possibilité d'une augmentation de la libération stimulée ne signifie pas nécessairement une augmentation des niveaux extracellulaires et que différentes techniques peuvent ajouter des informations complémentaires.
Aucun effet dépendant de l'âge sur T80 après la découverte d'amphétamine n'a été observé, ce qui indique que l'amphétamine exerce des effets similaires sur l'absorption de dopamine à tous les âges. Ceci est à nouveau corroboré par les résultats de Stamford (1989), qui ne montrent aucune différence dans le degré de blocage de l'absorption après la nomifensine entre les groupes d'âge. Il existe également des études suggérant que les différences de structure et de fonction du transporteur de la dopamine liées à l'âge sont liées au site de liaison à la cocaïne du transporteur, mais pas au site de liaison à l'amphétamine. ce qui pourrait indiquer que les effets de l'amphétamine sur l'absorption dépend de l'âge n'existent pas. Cependant, il existait une tendance à une interaction entre le temps, l'âge et le traitement, ce qui suggère qu'ils réagissaient différemment avec l'amphétamine dans le temps, en fonction de l'âge. D'autres études sur l'absorption par l'application de dopamine exogène pourraient également aider à séparer l'absorption dépendante de l'amplitude de la fonction du transporteur - . Les études sur des rats éveillés seraient également importantes, car l'étude actuelle a été réalisée sur des animaux anesthésiés. L'anesthésie utilisée était le barbiturate thiobutabarbital (Inactin), un modulateur allostérique positif des récepteurs de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) A, qui produit une anesthésie prolongée et stable chez le rat. . Le GABA peut exercer différents effets en fonction de l'âge et des antécédents de consommation d'alcool et par conséquent, l'anesthésie pourrait interagir avec l'âge ou le traitement et produire des effets confondants. Cependant, il a été démontré que le pentobarbital, un autre barbiturique, n’avait que peu d’effet sur le taux de dopamine dans le striatum. . En outre, dans la présente étude, la libération a été induite en utilisant du chlorure de potassium et ne repose pas sur des événements spontanés, ce qui devrait diminuer l’importance du tonus GABAergique lors de la libération. En ce qui concerne l'absorption de la dopamine, il a été signalé que les barbituriques pourraient affecter spécifiquement l'absorption de la dopamine. , mais l’interaction avec l’âge ou le traitement n’est pas claire.
Consommation volontaire d'alcool chez les adolescents
La consommation volontaire d'alcool chez les adolescents pendant six semaines a entraîné des amplitudes de référence inférieures à celles des témoins buveurs d'eau. Les amplitudes étaient similaires à celles observées chez les rats adolescents précoces. Étant donné que les effets ont été observés en amplitude et non en temps d'absorption, il est concevable que l'alcool affecte les facteurs contrôlant le pool libérable de dopamine plutôt que le transporteur de dopamine et il existe des données corroborant l'absorption non affectée après l'alcool chez les adolescents. . Il existe également des données de microdialyse montrant une augmentation des niveaux extracellulaires de dopamine après une exposition à des injections d'alcool intrapéritonéales chez l'adolescent. , , , et ceci est quelque peu contradictoire avec les conclusions actuelles de diminution de la dopamine libérable. Comme mentionné précédemment, l'augmentation des vitesses de déclenchement peut être un moyen de réconcilier les données de microdialyse avec les données actuelles, mais aucune étude ne le permet. En outre, des études montrent que le mode d'exposition à l'alcool, volontaire ou forcé, peut avoir des effets différents sur la neurobiologie. .
Lorsqu’il a été traité avec de l’amphétamine, il n’ya pas eu de différence significative entre les groupes d’alcool et d’eau potable en ce qui concerne les amplitudes ou T80. Cependant, il y avait une tendance vers un effet sur les amplitudes, en raison de l'augmentation affichée par le groupe des alcooliques. La réponse à l'amphétamine dans le groupe des alcooliques varie également davantage, ce qui pourrait être dû à une variation de la consommation d'alcool, bien que cette variation ne soit pas corrélée à la réponse (données non présentées). Cela indique également une limite avec cette étude, à savoir que les taux d'alcool dans le sang n'ont pas été mesurés. L’étude était basée sur un accès non perturbé pour 24 h et pour mesurer l’alcoolémie, il aurait fallu limiter l’accès et limiter le stress induit par les prélèvements sanguins à perturber les schémas d’absorption des animaux. Ainsi, des corrélations entre la réponse et le taux d'alcoolémie individuel ne peuvent être exclues. Cependant, les données sur l'ingestion présentées dans cette étude sont similaires à celles d'autres études, montrant les effets neurobiologiques de l'alcool, en utilisant des rats Wistar d'âges ou de paradigmes d'ingestion similaires. - . Ceci suggère que non seulement les individus prédisposés à une consommation élevée, mais aussi les buveurs modestes appartenant à un échantillon représentatif de la population générale, risquent de subir des modifications neurobiologiques après une consommation volontaire d'alcool chez l'adolescent.
Aucune différence dans le temps d'absorption après l'amphétamine ne suggère que l'alcool chez les adolescents n'ait aucun effet sur la fonction de transporteur de la dopamine en réponse à l'amphétamine, mais bénéficierait également d'une investigation par l'application de dopamine exogène. - .
En outre, deux observations intéressantes ont été faites. Premièrement, les amplitudes de référence après consommation d'alcool sont similaires à celles observées chez les animaux au début de la période de consommation d'alcool, c'est-à-dire PND 28. Deuxièmement, l'ampleur de l'augmentation des amplitudes après l'amphétamine chez les animaux buvant de l'alcool est similaire à celle des rats adolescents tardifs, à savoir PND 42. Reste à savoir si ces résultats sont liés à la modification du développement du pool libérable et du pool de stockage de dopamine dans les neurones. La présente étude n'inclut pas de groupe de rats adultes buvant de l'alcool, de sorte qu'il est impossible de tirer des conclusions sur la possibilité d'effets spécifiques à l'âge. Cependant, on peut trouver des indications d'effets spécifiques à l'âge dans les différences entre les études chez des rats exposés à l'alcool et présentant une absorption non affectée de la dopamine. et des études sur des rats et des singes adultes exposés à l'alcool qui montrent une absorption accrue, mais aucun effet sur le débordement de dopamine évoqué , . Pour les études futures, il serait donc très intéressant d'étudier l'exposition à l'alcool et les mécanismes à la base de ses effets à différents âges. Des études plus poussées sur des facteurs tels que la tyrosine hydroxylase, la densité et la fonction des récepteurs de la dopamine et le transporteur de monoamine vésiculaire pourraient aider à éclaircir les effets possibles de l’alcool sur l’ensemble libérable et le réservoir de stockage de la dopamine. À notre connaissance, ces facteurs n'ont pas été étudiés après consommation d'alcool chez les adolescents.
Conclusion
Les données montrent une augmentation progressive du débordement de dopamine évoqué avec l’âge, corroborant des études antérieures suggérant que le pool de dopamine libérable augmente avec l’âge. En revanche, une diminution progressive du débordement évoqué avec l’âge a été observée en réponse à l’amphétamine, ce qui a favorisé un pool de stockage de dopamine proportionnellement plus important chez les animaux plus jeunes, les rendant potentiellement plus sensibles aux médicaments libérant de la dopamine. L’abus d’alcool chez les adolescents a entraîné un débordement inférieur aux contrôles de consommation d’eau, indiquant que l’alcool affecte le réservoir libérable de dopamine, ce qui peut avoir des conséquences sur la vulnérabilité à la toxicomanie et à d’autres diagnostics psychiatriques impliquant le système de dopamine dans le striatum dorsal.
Remerciements
Les auteurs souhaitent remercier Mme Marita Berg pour son assistance technique et M. Martin Lundblad pour ses discussions méthodologiques.
Contributions d'auteur
Conçu et conçu les expériences: SP IN. Effectué les expériences: SP. Analysé les données: SP IN. A écrit le papier: SP.
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