Neuroscience. 2011 Mar 10;176:296-307.
Identifier
Centre Bowles d'études sur l'alcool et département de psychiatrie, Université de Caroline du Nord, Chapel Hill, NC 27713, USA. [email protected]
Abstract
Fluctuations inférieures à la seconde dopamine (dopamine transitoires) dans le noyau Accumbens sont souvent limités aux récompenses et aux indices et fournissent un signal d'apprentissage important lors du traitement des récompenses. Comme le mésolimbique dopamine système subit des changements dynamiques pendant l’adolescence chez le rat, il est possible que dopamine les transitoires encodent différemment les présentations de récompense et de stimulus chez les adolescents. Cependant, à ce jour, aucune mesure de dopamine des transitoires ont été effectués chez des adolescents éveillés. Ainsi, nous avons utilisé vite balayer la voltamétrie cyclique pour mesurer dopamine transitoires dans le noyau Accumbens noyau de mâle rats (Jours 29-30) au départ et avec la présentation de divers stimuli qui se sont révélés déclencher dopamine libérer chez l'adulte rats. Nous avons trouvé que dopamine les transitoires étaient détectables dans adolescent rats et s'est produite à un taux de base similaire à celui des adultes rats (Jours 71-72). Cependant, contrairement aux adultes, adolescent rats n'a pas exposé de manière fiable dopamine transitoires lors de la présentation inattendue de stimuli visuels, audibles et odorants. En revanche, une brève interaction avec un autre rat a augmenté dopamine transitoires dans les deux adolescent et adulte rats. Bien que cet effet s’habitue chez les adultes lors d’une deuxième interaction, il persiste chez les adolescents. Ces données sont la première démonstration de dopamine transitoires dans adolescent rats et révèlent une divergence importante par rapport aux adultes dans l'occurrence de ces transitoires, ce qui peut entraîner un apprentissage différentiel des avantages.
Droits d'auteur © 2011 IBRO. Publié par Elsevier Ltd. Tous droits réservés.
Introduction
Le déclenchement en rafale de neurones dopaminergiques et les événements de libération de dopamine qui en résultent (ou transitoires dopaminergiques) sont supposés constituer un signal d'apprentissage clé dans le cerveau (Schultz, 2007; Roesch et al., 2010), reliant les récompenses et les indices externes aux comportements appétitifs. Les transitoires dopaminergiques se produisent spontanément dans plusieurs régions cibles de la dopamine (Robinson et al., 2002) et sont plus présents lors de la présentation de stimuli inattendus (Rebec et al., 1997; Robinson et Wightman, 2004), interaction sociale (Robinson et al., 2001; Robinson et al., 2002) et des récompenses (Roitman et al., 2008). Les événements de libération rapide de dopamine sont souvent suivis de comportements appétitifs, tels que s’approcher d’un autre rat ou appuyer sur le levier d’un renforçateur (Robinson et al., 2002; Phillips et al., 2003; Roitman et al., 2004). De plus, les signaux neutres qui, normalement, n’évoquent pas les transitoires de la dopamine peuvent le faire quand ils sont associés de façon répétée à une récompense (Stuber et al., 2005b; Stuber et al., 2005a; Day et al., 2007), montrant que ce signal neural subit une plasticité induite par l’apprentissage. Il est important de noter que les transitoires dopaminergiques résultent de la transmission en volume et permettent d'atteindre des concentrations extrasynaptiques élevées pouvant activer des récepteurs extrasynaptiques de la dopamine à faible affinité (Wightman et Robinson, 2002). Ainsi, les transitoires dopaminergiques semblent fonctionner comme un signal cérébral de récompense potentielle et établie pouvant diriger l’attention et faciliter l’acquisition de cette récompense.
Le système dopaminergique mésolimbique subit des changements dynamiques au cours de l'adolescence chez le rat. Par exemple, l’expression des récepteurs D1 et D2 de la dopamine dans le striatum ventral augmente de la pré-adolescence à l’adolescence (par exemple, Andersen et al., 1997), certaines études suggérant que la liaison à l'adolescence est plus élevée qu'à l'âge adulte (pour les références et la discussion, voir Doremus-Fitzwater et al., 2010; Wahlstrom et al., 2010b). De plus, les vitesses de décharge des neurones dopaminergiques (McCutcheon et Marinelli, 2009) et les concentrations basales de dopamine (Badanich et al., 2006; Philpot et al., 2009) présentent des courbes en forme de U similaires, culminant à l'adolescence. Bien que les transitoires dopaminergiques n’aient pas encore été mesurés chez les rats adolescents, les réponses comportementales améliorées à la nouveauté (Douglas et al., 2003; Stansfield et Kirstein, 2006; Philpot et Wecker, 2008) et des pairs sociaux (Varlinskaya et Spear, 2008) ont été rapportés chez des rats adolescents par rapport à des rats adultes.
La présente étude visait à fournir les premières mesures de transitoires dopaminergiques dans le noyau accumbens (NAc) de rats adolescents et à les comparer à celles observées chez les adultes. Nous avons utilisé la voltamétrie cyclique à balayage rapide, une technique électrochimique avec la résolution spatiale et temporelle requise pour détecter les transitoires de la dopamine (Robinson et al., 2008). Nous avons examiné la libération de dopamine au début de l’adolescence (jours 29 - 30), étant donné que les rats présentaient des niveaux accrus d’interactions sociales dirigées par les pairs à cet âge par rapport aux âges ultérieurs adolescents et adultes (Varlinskaya et Spear, 2008). En conséquence, nous avons mesuré les transitoires dopaminergiques au cours de brèves interactions sociales, ainsi qu’au début et à la présentation de nouveaux stimuli inattendus qui auraient déclenché des transitoires dopaminergiques chez le rat adulte (Robinson et Wightman, 2004).
Procédures expérimentales
Sujets animaux
Toutes les expériences décrites dans ce document ont été approuvées par le comité pour le traitement et l'utilisation des animaux de l'université de Caroline du Nord à Chapel Hill, conformément au guide du National Institute of Health pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire (publication NIH n ° 80-23, 1996 révisé). Des rats mâles Long Evans ont été achetés auprès de Charles River Laboratories (Raleigh, Caroline du Nord) en cohortes de quatre au jour postnatal (PND) 21. Chaque rat a été logé individuellement à l'arrivée avec de la nourriture et de l'eau ad libitum. Deux des rats de chaque cohorte ont été affectés au groupe des adolescents et ont subi une intervention chirurgicale sur PND 26 (67 ± 2 g) et des mesures voltampérométriques sur PND 29 ou 30 (76 ± 3 g). Les deux rats restants de chaque cohorte ont été affectés au groupe des adultes et ont subi une intervention chirurgicale sur PND 68 (379 ± 12 g) et des mesures voltampérométriques sur PND 71 ou 72 (379 ± 14 g); ces rats ont été logés par paire chez PND 30 - 63.
Préparation chirurgicale
Les procédures chirurgicales sont telles que décrites précédemment (Robinson et al., 2009) avec les exceptions suivantes. Les rats ont été anesthésiés avec de l'isoflurane; les rats adolescents ont été induits à 3% et maintenus à 1 - 1.5% pendant la chirurgie, tandis que les rats adultes ont été induits à 5% et maintenus à 2%. Les rats ont été fixés dans un cadre stéréotaxique pour l'implantation d'une canule de guidage au-dessus du NAc, d'une électrode de stimulation bipolaire dans la région tegmentale ventrale et d'une référence Ag / AgCl, comme décrit précédemment. Les coordonnées (en mm de bregma) de la canule guide étaient 1.3 antérieur et 1.6 latéral (adolescent) ou 1.7 antérieur et 1.7 latéral (adulte). L'électrode de stimulation a été implantée à un angle 6 ° aux coordonnées (versus bregma en mm) 4.1 postérieur, 1.3 latéral (adolescent) ou 5.2 postérieur, 1.2 latéral (adulte). Après l'opération, les rats ont été étroitement surveillés et ont reçu de l'ibuprofène (15 en mg / kg par jour, po) et de la nourriture au goût agréable.
Conception expérimentale
La libération de dopamine a été mesurée à l’aide d’une voltamétrie cyclique à balayage rapide, telle que décrite précédemment (Robinson et al., 2009). Les enregistrements voltamétriques ont été réalisés dans une chambre en plexiglas construite sur mesure. La surface au sol était de 21 × 21 cm avec un insert en angle qui s'étendait du sol jusqu’à 10 cm contre le mur à un angle 48 °; Cela a empêché les rats de frapper l’ensemble électrode et tête de scène contre le mur de la chambre. Les rats ont été retenus manuellement pendant que la fibre de carbone était abaissée dans le noyau NAc via la canule guide, puis laissés à l'état intact pour 15 - 20 min. Ensuite, des enregistrements voltamétriques ont été effectués toutes les minutes 2 - 4 pour évaluer la présence de transitoires de dopamine naturels et la libération de dopamine évoquée électriquement (impulsions 16 - 24, 40 Hz, 60, xNUMX, xNUMX μA, 120 ms, phase / biphasique). Une fois que nous avons vérifié que l’électrode était positionnée près des terminaux dopaminergiques, l’expérience a commencé; il s’agissait généralement de 2 - 60 min après la mise en place initiale dans la chambre. L'enregistrement était continu pour 85 min. Au cours de la première minute 50, des stimuli 25 ont été présentés pour les 5 à des intervalles de 3 min dans un ordre aléatoire: lumière éteinte, tonalité, bruit blanc, odeur de coco et de citron. Les odeurs ont été présentées de la manière suivante (Robinson et Wightman, 2004): l'expérimentateur a plongé un applicateur de coton dans un extrait (McCormick), a ouvert la porte de la chambre d'enregistrement, a tenu l'applicateur à 1 à 2 cm du nez du rat pendant 3 s, puis a retiré et fermé la porte de la chambre. Après la présentation de tous les stimuli, l'enregistrement a continué pendant 5 min, puis un autre rat mâle Long Evans a été placé dans la cage avec le rat test pendant 60 s et laissé à interagir. Pour le groupe adolescent, le rat conspécifique a été apparié à l'âge du rat test; pour les adultes, le partenaire était un adulte légèrement plus petit (87 ± 6% du poids du rat test) pour tenter de prévenir l'émergence d'interactions agressives. Une deuxième période d'interaction de 60 s s'est produite avec le même partenaire 10 min plus tard. Après enregistrement, les rats ont reçu une dose létale d'uréthane (> 1.5 g / kg, ip) puis perfusée avec une solution de formol. Les cerveaux ont été prélevés, congelés, sectionnés (épaisseur 40 μm) et colorés avec de la thionine pour déterminer les sites d'enregistrement.
Evaluation des transitoires dopaminergiques
Les transitoires dopaminergiques au cours de l’enregistrement ont été identifiés statistiquement comme décrit précédemment (Robinson et al., 2009). En résumé, chaque balayage voltamétrique a été soustrait de l’arrière-plan et comparé à un modèle de libération de dopamine évoquée électriquement. Après identification des événements de libération de dopamine, chaque événement a été examiné pour déterminer le rapport signal sur bruit, le signal étant la concentration maximale de dopamine ([DA]max) et le bruit calculé comme l’amplitude efficace dans les balayages 10 (1) utilisés dans la soustraction d’arrière-plan. Seuls les transitoires de la dopamine avec un rapport signal sur bruit de 5 ou supérieur ont été inclus dans l’étude. Pour déterminer la libération de dopamine au cours des présentations de stimulus, la fréquence des transitoires a été calculée pour une période 20-s englobant la présentation du stimulus et comparée à la fréquence au cours de 4 min précédant immédiatement la présentation (basal). Pour déterminer la libération de dopamine au cours de l'interaction sociale, la fréquence des transitoires a été calculée pour une période 80-s englobant la période d'interaction et comparée à la fréquence du 4 min précédant immédiatement l'interaction (basal). La concentration maximale de chaque événement de libération de dopamine a été calculée en convertissant le courant (nA) en concentration (μM) après in vitro calibration de l'électrode (Logman et al., 2000).
Notation comportementale
La réponse comportementale aux présentations de stimuli (de l’initiation de la présentation aux 2 suivant la présentation) a été évaluée à partir de la vidéo sur une échelle de 0 - 3 (0, pas de mouvement; 1, reniflement / mouvement de la tête; 2, mouvement d’orientation / sursis; 3, locomotion). L'interaction sociale a été notée comme étant la durée globale en s des comportements suivants dirigés vers l'autre rat: toilettage, reniflement, poursuite, inspection ano-génitale, escalade par dessus et par dessous. Les essais ont été notés pour les comportements sociaux se produisant dans les 45 immédiatement après la fermeture de la porte de la chambre d’atténuation acoustique après l’insertion du rat partenaire dans la chambre; ce laps de temps a été choisi pour éviter toute influence déroutante de l’ouverture et de la fermeture des portes de la chambre. Les essais ont également été notés pour la durée en s de l'activité locomotrice non sociale via des croisements de quadrant au cours de la même période 45.
analyses statistiques
L'analyse statistique de la fréquence transitoire de la dopamine entre les groupes et les conditions expérimentales a été calculée en utilisant une analyse de régression multivariée non paramétrique (procédure de Genmod avec distribution de Poisson, mesures répétées et contrastes par paires de Wald; SAS, SAS Institute Inc., Research Triangle Park, Caroline du Nord). Les variations d'amplitude des phénomènes transitoires dopaminergiques et des rapports signal sur bruit entre groupes et périodes expérimentales ont été calculées à l'aide d'une analyse de régression similaire avec distribution gamma. Les mesures comportementales ont été comparées entre les groupes en utilisant une ANOVA 2-way à mesures répétées ou au sein de groupes en utilisant des tests t appariés (GraphPad Prism, Logiciel GraphPad Inc., La Jolla, Californie).
Résultats
Douze rats adolescents et dix rats adultes ont été utilisés pour cette étude. Trois rats adolescents n'ont pas été inclus en raison de difficultés lors d'une intervention chirurgicale ou de la voltamétrie, et un rat adulte n'a pas été inclus en raison d'un mauvais placement des électrodes. De plus, les données d'interaction sociale d'un adolescent ont été écartées en raison de difficultés voltampérométriques qui n'ont pas affecté les autres présentations de stimulus. Les n finals étaient les adolescents 9 et les adultes 9 pour les présentations de stimulus, les adolescents 8 et les adultes 9 pour les interactions sociales.
Transitoires dopaminergiques au départ
Les taux basaux de transitoires dopaminergiques se chevauchaient entre les rats adolescents et adultes dans le noyau NAc. Lorsque la fréquence transitoire a été déterminée pour tous les échantillons de base (fichiers dans lesquels aucune présentation de stimulus ni aucune interaction de rat ne s’est produite), les rats adolescents ont présenté 1.5 ± 0.4 transitoires / min et les adultes, 2.5 ± 0.6. Cependant, dans chaque groupe, il existait une plage de fréquence transitoire, telle que décrite précédemment chez le rat mature (Robinson et al., 2009; Robinson et Wightman, 2007; Wightman et al., 2007): chez les adolescents, la fréquence de base variait entre les transitoires 0.2 - 4.0 par minute, tandis que chez les adultes, elle était comprise entre les transitoires 0 - 5.0 par min. Fait important, la libération stimulée électriquement a révélé la présence de terminaux dopaminergiques fonctionnels sur le site d'enregistrement voltamétrique, même lorsque les transitoires de dopamine basale étaient absents ou peu fréquents.
Transitoires dopaminergiques lors de la présentation de stimuli inattendus
Ensuite, nous avons examiné si les transitoires dopaminergiques étaient plus susceptibles de se produire lors de la présentation inattendue de stimuli chez des rats adolescents. Figure 1A montre que de brèves présentations de stimuli ont augmenté la fréquence des transitoires dopaminergiques de 50% au-dessus des niveaux de référence chez les rats adultes (contraste Wald de la ligne de base adulte vs stimuli, p <0.05), reproduisant des travaux antérieurs (Robinson et Wightman, 2004). En revanche, le taux d'événements de libération de dopamine n'a pas changé de manière significative chez les rats adolescents (contraste de Wald entre la ligne de base de l'adolescent et les stimuli, p> 0.86). Comparés entre les groupes, les taux de base ne différaient pas (contraste de Wald entre les adolescents et les adultes, p> 0.19), tandis que les taux pendant les présentations de stimulus étaient plus élevés chez les rats adultes (contraste de Wald des stimuli adolescents contre adultes, p <0.05). Les rats adultes étaient plus susceptibles d'avoir une libération de dopamine synchronisée aux stimuli: 8/9 adultes ont présenté une libération de dopamine à au moins une présentation de stimulus, tandis que 6/9 adolescents l'ont fait. De plus, les rats adultes qui présentaient des transitoires de dopamine verrouillés dans le temps l'ont fait à 3.8 ± 0.4 stimuli (médiane 4), tandis que les adolescents qui présentaient des transitoires verrouillés dans le temps l'ont fait à 2.3 ± 0.4 stimuli (médiane 2).
Nous avons ensuite déterminé si les transitoires survenant pendant les présentations de stimulus étaient plus importants que ceux pendant la période de référence. Figure 1B montre la distribution des concentrations maximales de transitoires de dopamine. L'analyse de régression a révélé que les amplitudes ne différaient pas entre les rats adolescents et adultes (contrastes de Wald, toutes les valeurs p> 0.05). Chez les rats adolescents, les concentrations maximales de transitoires pendant les présentations de stimuli n'étaient pas significativement différentes de celles pendant la ligne de base. Chez les rats adultes, les concentrations de dopamine étaient légèrement plus élevées pendant les présentations de stimulus, un déplacement vers la droite qui s'approchait de la signification statistique (contraste de Wald de la ligne de base adulte par rapport aux stimuli, p <0.06). Les concentrations médianes et moyennes de transitoires de dopamine sont décrites dans Tableau 1.
Bien que les données de groupe aient indiqué que les événements de libération de dopamine étaient plus susceptibles de se produire lors de présentations de stimulus inattendues chez les rats adultes que chez les rats adolescents, les graphiques individuels illustrent les différences entre les stimuli et au sein des groupes. Figure 1C montre l'évolution de la fréquence des transitoires dopaminergiques au cours de la présentation d'un stimulus par rapport au 4-min de la ligne de base précédant ce stimulus. Chez l'adulte, l'efficacité des stimuli variés pour augmenter les taux transitoires de dopamine variait; ils sont classés du plus efficace au moins efficace de la manière suivante: transitoires de la dopamine survenus à 208% du débit de base à l’odeur de noix de coco; 184% à la tonalité; 161% à l'odeur de citron; 142% au bruit blanc; et 91% à la lumière éteinte. Chez les rats adolescents, les stimuli étaient globalement moins efficaces pour déclencher des transitoires de dopamine; ils sont classés du plus efficace au moins efficace de la manière suivante: les transitoires dopaminergiques sont survenus à 158% des débits basaux au tonus; 127% à l'odeur de citron; 123% à l'odeur de noix de coco; 84% au bruit blanc; et 23% à la lumière éteinte.
Néanmoins, Figure 1C démontre une variabilité individuelle distincte dans l'émission d'une réponse de la dopamine à des stimuli particuliers dans chaque groupe d'âge. Pour déterminer si cette variabilité neurochimique était associée à la variabilité comportementale, nous avons évalué le mouvement de chaque rat associé à la présentation du stimulus, comme indiqué dans Tableau 2 (un rat adulte a été exclu de cette analyse en raison de la perte partielle de l'enregistrement vidéo). Nous avons ensuite utilisé la corrélation non paramétrique de Spearman pour comparer les réponses comportementales et dopaminergiques aux stimuli au sein de chaque groupe d'âge. Nous avons constaté que la fréquence des transitoires dopaminergiques n'était pas corrélée à l'activation comportementale dans l'un ou l'autre groupe d'âge à aucun stimulus, que le stimulus ait été analysé individuellement ou en groupe (données non présentées, toutes les valeurs p> 0.05), indiquant que le stimulus et les réponses neurochimiques aux stimuli n'étaient pas directement liées. De plus, les scores de comportement des rats qui n'ont pas émis de transitoires de dopamine verrouillés dans le temps aux présentations de stimulus (3/9 adolescents et 1/9 adultes) chevauchaient complètement les scores de comportement des rats qui présentaient des transitoires de dopamine. Cependant, la comparaison des réponses comportementales entre les groupes d'âge a révélé que les adolescents en tant que groupe affichaient beaucoup moins de mouvement lors de présentations de stimulus inattendues que les rats adultes (test de Mann-Whitney, p <0.05).
Transitoires dopaminergiques au cours d'une interaction sociale
Ensuite, nous avons mesuré la libération de dopamine au cours d'une interaction de 60 s avec un autre rat mâle. Contrairement aux présentations des stimuli non sociaux, l'analyse de régression a déterminé que les transitoires dopaminergiques augmentaient de manière significative par rapport à la valeur de départ lors de la première interaction avec un autre rat chez les rats adolescents et adultes. Le taux moyen de transitoires a été multiplié par 3 par rapport à la valeur initiale, passant de 1.0 ± 0.3 à 3.0 ± 0.9 transitoires / min chez les rats adolescents (contraste de Wald de la ligne de base de l'adolescent par rapport à l'interaction, p <0.05) et de 2.0 ± 0.5 à 7.3 ± 1.3 adultes (contraste de Wald de la ligne de base adulte vs interaction, p <0.001). Dix minutes plus tard, la libération de dopamine a été mesurée lors d'une seconde interaction avec le même rat. Chez les adultes, l'augmentation du taux transitoire de dopamine n'était plus significative (p> 0.32); bien que le taux moyen de transitoires soit passé de 1.8 ± 0.5 à 3.7 ± 1.3 transitoires / min, ce changement était plus variable d'un rat à l'autre. En revanche, les adolescents ont présenté la même augmentation des transitoires dopaminergiques lors de la deuxième présentation que lors de la première, de 0.8 ± 0.2 à 3.1 ± 0.9 transitoires / min (p <0.01). Les données individuelles des rats par groupe et épisode sont présentées dans Figure 2A.
Nous avons examiné si des différences de comportement au cours des premier et deuxième épisodes d'interaction pouvaient expliquer l'absence d'augmentation de la libération de dopamine chez le rat adulte au cours de la deuxième interaction. Tableau 3 montre le temps passé en recherche sociale et en locomotion pendant les 45 s de la période d'interaction notée. Dans cette chambre expérimentale (21 × 21 cm de surface au sol), les rats adolescents ont passé moins de temps en interactions sociales actives (ANOVA à mesures répétées à 2 voies: effet principal du groupe, p <0.05) et plus de temps en locomotion (répétition à 2 voies - mesures ANOVA: effet principal du groupe, p <0.05) que les rats adultes. Cependant, nous avons observé que les rats adolescents avaient plus d'espace pour s'éloigner les uns des autres, tandis que les rats adultes plus gros étaient plus susceptibles d'être à proximité physique. Ainsi, les comparaisons critiques étaient des tests t appariés pour comparer le comportement intra-groupe pendant la première et la deuxième période d'interaction. Ces analyses n'ont révélé aucune différence de comportement entre la première et la deuxième période d'interaction dans l'un ou l'autre groupe d'âge (toutes les valeurs p> 0.05). De plus, ni la fréquence absolue des transitoires dopaminergiques ni l'augmentation de la fréquence par rapport à la ligne de base n'étaient corrélées aux interactions sociales ou à la locomotion pendant la période d'interaction (données non présentées, toutes les valeurs p> 0.05).
La concentration maximale de transitoires de la dopamine au cours de l'interaction avec un autre rat a été comparée aux concentrations de la base. Pour cette analyse, les données des deux épisodes d'interaction ont été regroupées pour augmenter la puissance statistique. Figure 2B montre que la distribution de l'amplitude transitoire de la dopamine a été déplacée vers des événements de libération plus importants chez les rats adolescents et adultes au cours d'une interaction conspécifique; les amplitudes moyennes et médianes sont listées dans Tableau 1. Parce que les interactions sociales peuvent produire du bruit associé au mouvement dans le signal voltammétrique, nous avons également étudié les niveaux de bruit et avons constaté qu'ils étaient en effet plus élevés pendant les épisodes d'interaction chez les rats adultes et adolescents (contrastes de Wald entre la ligne de base et l'interaction, p <0.05 pour chaque groupe ). Néanmoins, les rapports signal / bruit ne différaient pas d'un groupe à l'autre (Tableau 1: Contrastes de Wald, toutes les valeurs p> 0.05), ce qui suggère que les problèmes de bruit n'ont pas contribué aux résultats différentiels entre les rats adolescents et adultes.
Tous les enregistrements ont été réalisés dans le noyau de la NAc, comme indiqué dans Figure 3.
a lieu
La neurotransmission de la dopamine est essentielle à de nombreux aspects du comportement motivé, notamment la saillance du stimulus, la prévision des récompenses et la facilitation du comportement. Comme le comportement motivé diffère entre les adolescents et les adultes, la présente étude a examiné les événements de libération rapide de dopamine chez les rats adolescents précoces par rapport aux adultes. Nous rapportons que, bien que les taux basaux de transitoires dopaminergiques ne diffèrent pas de manière significative entre les deux groupes d’âge, les transitoires en réponse à des stimuli inattendus sont moins nombreux chez les rats adolescents que chez les adultes. En revanche, la fréquence et l'amplitude des transitoires dopaminergiques augmentent dans les deux groupes d'âge lors de l'interaction avec un autre rat; cependant, le changement de fréquence s'habitue chez l'adulte mais pas chez l'adolescent lors de la deuxième présentation du rat partenaire. Ainsi, les événements de libération rapide de dopamine lors de la présentation des stimuli diffèrent chez les rats adolescents par rapport aux adultes, et cette différence physiologique peut être associée à des différences de traitement des stimuli sociaux et non sociaux dépendant de l'âge.
Les fréquences et les amplitudes des transitoires de dopamine dans le noyau de NAc étaient similaires chez les rats mâles au début de l'adolescence (âge 29 - 30 jours) et à l'âge adulte (âge 71 - 72 jours). Ces résultats concordent avec les enregistrements électrophysiologiques de neurones dopaminergiques chez des rats anesthésiés. Les vitesses de décharge des neurones dopaminergiques augmentent de la naissance au milieu de la fin de l’adolescence, puis diminuent à l’âge adulte (Pitts et al., 1990; Tepper et al., 1990; Lavin et Drucker-Colin, 1991; Marinelli et al., 2006; McCutcheon et Marinelli, 2009), avec une activité maximale au milieu ou à la fin de l'adolescence. Effectivement, McCutcheon et Marinelli (2009) ont indiqué que les vitesses de décharge basales sont similaires aux débuts de l'adolescence et de l'âge adulte ciblés dans la présente étude, et les données présentées ici suggèrent que les vitesses d'éclatement neuronal sont également similaires, dans la mesure où les transitoires de la dopamine résultent de la décharge en rafale de neurones de la dopamine (Suaud-Chagny et al., 1992; Sombers et al., 2009). Notamment, les rats adolescents ont présenté une variabilité dans la fréquence de base des transitoires de dopamine, allant de sites avec peu ou pas de transitoires spontanés à des sites avec plusieurs par minute. Cette découverte est similaire aux sites d’enregistrement «chaud» et «froid» rapportés chez les adultes (Robinson et al., 2009; Robinson et Wightman, 2007; Wightman et al., 2007) et peut refléter la variabilité de la vitesse d'éclatement des neurones dopaminergiques (Hyland et al., 2002). Les études de microdialyse ont montré une augmentation des niveaux de dopamine à la fin de l'adolescence (jours 45), ce qui correspond au rythme de déclenchement du développement, par rapport au début de l'adolescence ou à l'âge adulte (Badanich et al., 2006; Philpot et al., 2009). Ainsi, bien que nos résultats fournissent la première évaluation des débits de base transitoires de la dopamine entre rats adolescents et adultes, il faut plus de points horaires pendant cette période de développement dynamique, car les transitoires de dopamine pourraient être plus importants au milieu de la fin de l'adolescence.
Conformément à notre rapport précédent (Robinson et Wightman, 2004), nous avons constaté que la fréquence des transitoires dopaminergiques augmentait avec la présentation inattendue de stimuli chez le rat adulte mâle, souvent liée à la présentation initiale du stimulus. Dans la première étude, nous avons présenté des stimuli odorants et auditifs similaires à ceux utilisés ici; dans les deux études, ces stimuli ont augmenté la fréquence des transitoires de la dopamine dans la NAc au-dessus des vitesses de base, ce qui a été interprété comme un signal neurochimique de saillance potentielle des stimuli chez l'animal. Cependant, l'augmentation de la fréquence transitoire de la dopamine en réponse à la présentation inattendue de stimuli observés chez l'adulte n'était pas présente de manière fiable dans le noyau de NAc de rats adolescents précoces, et les adolescents en tant que groupe présentaient moins de réponses comportementales aux stimuli que les adultes. Bien que l’activation phasique des neurones dopaminergiques ne soit pas corrélée à des mouvements moteurs spécifiques, les types de stimuli qui tendent à favoriser le déclenchement en rafale et les transitoires de dopamine induisent souvent une activation comportementale (Nishino et al., 1987; Romo et Schultz, 1990; Robinson et al., 2002). Ainsi, les présents résultats indiquent une différence de développement dans la réponse dopaminergique et comportementale à ce type de présentation de stimulus nouvelle, ce qui peut être dû au manque de visibilité de ces stimuli chez les rats adolescents. Il est important de noter que la réponse comportementale réduite aux stimuli ne consistait pas simplement en une réduction de la capacité de mouvement (peut-être en raison de l'attache ou de la tête voltamétrique), les rats adolescents manifestant à la fois une locomotion et des comportements dirigés par la société lors des interactions sociales. De plus, il n'y avait pas d'association entre la réponse comportementale et la fréquence des transitoires de dopamine aux stimuli lors de l'analyse sur des rats individuels dans chaque groupe d'âge. La relative insensibilité aux nouveaux stimuli inattendus constatés dans la présente étude contraste avec les résultats de recherches antérieures selon lesquels les rats adolescents présentent souvent des niveaux plus importants d'exploration que les adultes de nouveaux environnements et objets nouveaux (par exemple, Douglas et al., 2003; Stansfield et Kirstein, 2006; Philpot et Wecker, 2008), avec une nouvelle exploration d’objet dont le pic culinaire chez les rats au milieu de l’adolescence (35 - 36 en âge, Spear et al., 1980). Des études supplémentaires seraient nécessaires pour déterminer les différences ontogénétiques entre l'activation comportementale et les événements simultanés de libération de dopamine induits par les présentations de stimulus brèves utilisées ici par rapport aux réponses à de nouveaux environnements et à de nouveaux objets statiques placés dans des environnements familiers tels qu'utilisés dans les études précédentes.
La fréquence et l'amplitude des transitoires dopaminergiques dans le noyau NAc ont augmenté de manière fiable au cours d'une brève interaction avec un autre rat dans les groupes adolescents et adultes. Conformément à notre rapport précédent (Robinson et al., 2002), la réponse dopaminergique habituée chez le rat adulte lors de la deuxième présentation du rat conspécifique. En revanche, la fréquence accrue de transitoires dopaminergiques persistait chez les rats adolescents. Ce manque d’habituation peut refléter la récompense accrue associée à l’interaction sociale chez les rats adolescents par rapport aux rats adultes (p. Ex. Douglas et al, 2004). En effet, il a été démontré que l'activité sociale culmine au début de l'adolescence par rapport à la fin de l'adolescence et à l'âge adulte, un effet amplifié lorsque les rats sont hébergés dans un isolement pendant les jours précédant les tests (Varlinskaya et Spear, 2008), comme cela a été fait dans la présente étude. Il est intéressant de noter que les deux groupes d’âge différaient sur le niveau global d’activité sociale par rapport à la locomotion générale. Des rapports antérieurs indiquent que les rats adolescents logés isolés ont plus de comportement social et de locomotion que les adultes au cours d'essais discrets sur les interactions sociales, ces effets étant particulièrement prononcés chez les jeunes adolescents (Varlinskaya et Spear, 2008), nous avons constaté que la locomotion était plus élevée et que le comportement social était plus bas chez les premiers adolescents testés que chez leurs homologues adultes. Cela peut être dû à la taille de l'appareil: à 21 × 21 cm, les rats adultes plus grands étaient plus susceptibles d'être à proximité du partenaire conspécifique que les rats adolescents plus petits, rendant le contact social presque inévitable pour ces animaux adultes. En outre, le fait que seul le rat de test soit attaché peut avoir affecté son répertoire comportemental au cours d'une interaction sociale. Enfin, la courte période d’interaction (60) utilisée ici ne capture que les interactions initiales susceptibles de produire différents types de comportement social liés à l’âge par rapport aux périodes d’interaction plus longues (270 – 600) généralement utilisées en termes d’interactions sociales de rongeurs. (par exemple, Varlinskaya et Spear, 2008; Glenn et al, 2003).
Une interaction sociale peut induire un bruit électrique associé aux mouvements lorsque l'ensemble de la platine touche le mur de la chambre ou l'autre rat, ce qui peut entraîner une sous-estimation de la fréquence transitoire de la dopamine au cours de l'interaction sociale. Il est important de noter que les niveaux de signal sur bruit ne différaient pas entre les groupes d'âge ou entre les première et deuxième périodes d'interaction, ce qui indique que l'augmentation persistante de la fréquence transitoire de la dopamine observée chez les rats adolescents au cours de la deuxième période d'interaction n'était pas un artefact lié au bruit. De même, le comportement d'investigation et le comportement locomoteur étaient essentiellement les mêmes lors des deux interactions au sein de chaque groupe d'âge. Par conséquent, les différences de comportement n'expliquent pas non plus la différence d'accoutumance de la réponse dopaminergique entre les rats adolescents et adultes. En effet, dans notre étude précédente (Robinson et al., 2002), il a été observé que les rats adultes manifestaient des comportements socialement plus intenses lors d’une seconde interaction avec un rat partenaire, alors qu’ils émettaient moins de transitoires dopaminergiques, ce qui suggère que les transitoires dopaminergiques ne sont pas nécessaires pour promouvoir des comportements dirigés par le partenaire. Si les transitoires dopaminergiques sont interprétés comme des signaux de prédiction de récompense (Schultz et Dickinson, 2000; Schultz, 2007; Roesch et al., 2010), l'accoutumance des événements de libération de dopamine chez l'adulte après des présentations répétées du partenaire peut refléter une baisse de la récompense ou une plus grande prévisibilité de la seconde présentation, et la persistance de la libération de la dopamine chez les rats adolescents peut refléter une récompense accrue ou la surprise d'une interaction répétée avec un partenaire .
Le système dopaminergique mésolimbique participe aux comportements d’appétit et à l’acquisition de récompenses (pour plus de détails, voir: Depue et Iacono, 1989; Panksepp, 1998; Depue et Collins, 1999; Ikemoto et Panksepp, 1999; Schultz et Dickinson, 2000; Schultz, 2007). Comme plusieurs aspects de cette voie dopaminergique subissent des changements dynamiques au cours de l’adolescence, il n’est pas surprenant que les réponses comportementales et neurochimiques aux récompenses et les stimuli nouveaux susceptibles de prédire les récompenses soient également dynamiques (pour les revues, voir Chambers et al., 2003; Ernst et al., 2009; Wahlstrom et al., 2010b; Wahlstrom et al., 2010a). Notre constat que la réponse dopaminergique à l'interaction sociale ne s'est pas habituée chez le rat adolescent précoce est cohérent avec de nombreuses études qui ont montré une sensibilité accrue aux récompenses pendant l'adolescence, y compris une récompense sociale et une récompense médicamenteuse (pour plus d'informations, reportez-vous à la section Doremus-Fitzwater et al, 2010; Spear et Varlinskaya, 2010). Les nouveaux stimuli sont également essentiels et peuvent déclencher la libération de dopamine et la facilitation du comportement, car ils pourraient prédire la récompense ou la menace; Cependant, nous n'avons pas observé d'augmentation de la libération de dopamine avant de présenter brièvement de nouveaux stimuli chez des rats adolescents précoces. Ainsi, la présente étude peut avoir échantillonné la libération de dopamine à un moment du développement (début de l'adolescence), au cours duquel la sensibilité à la récompense sociale est optimale mais la réponse à la nouveauté ne l'est pas. Cette interprétation ouvre de nouvelles pistes de recherche, notamment l'examen de la libération de dopamine sous forme de stimuli nouveaux et sociaux à plusieurs moments de l'adolescence. Nous prévoyons également d’étudier la libération de dopamine au cours d’un apprentissage explicite par récompense (comme le conditionnement de Pavlovian) afin de déterminer si les types de présentations de stimuli utilisés dans le présent document, tels que la lumière ou les odeurs, peuvent provoquer une réponse dopaminergique chez les rats adolescents quand ils prédisent une récompense (Day et al, 2007; Roesch et al., 2007).
En résumé, les événements de libération rapide de dopamine, ou transitoires de dopamine, sont différentiellement exprimés au début de l'adolescence par rapport à l'âge adulte. Alors que les taux et les concentrations de transitoires étaient similaires au départ, nous avons observé une activation moindre de la libération de dopamine par des stimuli non sociaux inattendus et une activation plus persistante par des stimuli sociaux chez les rats adolescents par rapport aux adultes. Ces différences dans les événements de libération de dopamine contribuent probablement aux différences de développement en termes de sensibilité aux signaux et aux récompenses, en particulier aux récompenses sociales. Il sera utile de s’appuyer sur ces résultats en évaluant davantage de points de temps à l’adolescence et en surveillant la libération de dopamine au cours d’un apprentissage explicite associé à une récompense.
Remerciements
Merci au Dr Thomas Guillot III pour son aide concernant les coordonnées neuroanatomiques, à Rachel Hay et Sebastian Cerdena pour l'évaluation du comportement, à Vahid Sanii pour l'étalonnage des électrodes et à Chris Wiesen de l'Institut de recherche en sciences sociales Odum de l'UNC pour son expertise statistique. Ce travail a été financé par le NIH (R01DA019071 to LPS) et le Bowles Center for Alcohol Studies de l’University of North Carolina.
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