Comment grandit votre cortex? (2011)

J Neurosci. Manuscrit de l'auteur; disponible dans PMC Nov 11, 2011.
Publié sous forme finale modifiée en tant que:
PMCID: PMC3157294
NIHMSID: NIHMS297379
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Abstract

Comprendre la maturation corticale humaine est un objectif central des neurosciences du développement. Des avancées significatives vers cet objectif ont été réalisées grâce à deux volets récents de in vivo recherche sur l’imagerie par résonance magnétique structurelle (IRMs): (i) la conception d’études longitudinales a révélé que des facteurs tels que le sexe, les capacités cognitives et la maladie sont souvent mieux liés aux variations de la tempo du changement anatomique par rapport aux variations de l'anatomie à un moment donné, et (ii) des applications largement transversales des nouvelles méthodes de «morphométrie basée sur la surface» (SBM) ont montré comment la focalisation traditionnelle sur le volume cortical (CV) peut obscurcir informations sur les deux déterminants évolutionnaires et génétiquement distincts de CV - épaisseur corticale (CT) et surface (SA). Ici, en combinant ces deux stratégies pour la première fois et en appliquant la SBM à plus de 1,250 scintigraphies cérébrales acquises longitudinalement de 647 individus en bonne santé âgés de 3 à 30 ans, nous déconstruisons le développement cortical pour révéler que des trajectoires distinctes de changement anatomique sont «cachées» à l'intérieur, et donnent lieu à un modèle curviligne de maturation CV. Les changements développementaux de CV émergent à travers les changements sexuellement dimorphes et dépendant de l'âge dans CT et SA. De plus, le changement de SA lui-même reflète en fait des interactions complexes entre les changements liés à la taille du cerveau dans la zone corticale exposée de «coque convexe» (CHA) et les changements dans le degré de gyrification corticale, qui à nouveau varient selon l'âge et le sexe. La connaissance de ces dissociations développementales et la spécification de leur calendrier et de leurs préjugés sexuels fournissent de nouvelles cibles de recherche puissantes pour les neurosciences fondamentales et cliniques.

Introduction

Depuis l'avènement de in vivo neuroimagerie structurelle, l’anatomie du cortex a fait l’objet d’un examen particulièrement approfondi, le volume cortical (CV) étant le principal indice d’intérêt morphométrique. Initialement, les études transversales ont établi des relations solides entre le CV et des facteurs tels que l’âge, le sexe, la capacité cognitive et la maladie (Mechelli et al., 2005). Ensuite, des études longitudinales capables de mesurer directement le changement anatomique ont montré que (i) le développement du CV normal suit une trajectoire curviligne «en U inversé» (Giedd et al., 1999) et ii) dans ce contexte, la variation du CV à un moment donné est souvent un marqueur plus pauvre de la maturation du cerveau, du dimorphisme sexuel et de la pathologie que la variation de l’évolution du CV au fil du temps (Giedd et Rapoport, 2010). Cependant, parallèlement à ces avancées, plusieurs sources de données convergent pour démontrer que le CV est en réalité une mesure «composite» de l'anatomie corticale, qui intègre (et masque donc potentiellement des informations concernant) plusieurs propriétés morphométriques du cerveau biologiquement distinctes.

Le volume cortical est déterminé par deux dimensions différentes de la feuille corticale - la surface (SA) et l'épaisseur corticale (CT). La surface est à son tour composée de la zone de la surface corticale exposée ou «zone de coque convexe» (CHA), et de la zone du cortex cachée dans les sillons. Le degré de sulcation peut être quantifié en calculant un «indice de gyrification» (IG) - le rapport entre l'AS totale et l'ACH (Van Essen et Drury, 1997). Comme CV (Schmitt et al., 2007), et changement de CV (Brans et al., 2008), ces divers phénotypes neuroanatomiques, qui déterminent ensemble le CV, sont tous hautement héritables (Panizzon et al., 2009; Rogers et al., 2010). Cependant, différents déterminants du CV capturent l'évolution distincte (Rakic, 1995), génétique (Panizzon et al., 2009; Raznahan et al., 2010b) et cellulaire (Chenn et Walsh, 2002) processus qui sont tous confondus dans la mesure unique de CV. Par exemple, les états pathologiques (Raznahan et al., 2010a), des variantes génétiques communes (Joyner et al., 2009) et des modifications de l’environnement (Park HJ, 2009) peuvent avoir des conséquences distinctes pour différents sous-composants du CV.

Bien que CHA, GI, SA et CT portent chacune une information biologique unique, seul le CT a été étudié longitudinalement (Shaw et al., 2008). En conséquence, on sait peu de choses sur la façon dont les changements de CHA, GI, SA et CT interagissent au fil du temps pour façonner le développement CV typique (Giedd et al., 1999), ou des différences de développement du CV entre les groupes définis par le sexe ou le statut de la maladie (Giedd et Rapoport, 2010). Les tentatives transversales pour fractionner le développement du CV ont produit des résultats incohérents (Salat et al., 2004; Ostby et al., 2009).

Si des changements dans la TDM et l'AS (et au sein de l'AS - CHA et GI) apportent des contributions au changement CV qui diffèrent en fonction du stade de développement et du sexe, alors le fractionnement du changement CV devient une étape cruciale vers une meilleure compréhension du fondement biologique du développement cortical en santé et la maladie (Geschwind et Konopka, 2009). Nous avons donc utilisé la plus grande base de données longitudinale connue sur le développement cérébral typique pour caractériser les trajectoires de maturation de référence des diverses propriétés cérébrales définissant le CV et déterminer si les modifications de ces propriétés cérébrales contribuent au CV de manière variable selon l'âge et le sexe.

Matériels et méthodes

Nous avons inclus un total de scanners cérébraux par imagerie par résonance magnétique 1274, prélevés chez des femmes saines 647 (scanners 319 people / 607) et des hommes (scanners 328 people / 667) âgés entre 3 et 30 [Les caractéristiques des participants sont résumées dans Tableau 1]. Tous les balayages IRMf étaient des images pondérées T-1 avec des tranches axiales 1.5 mm contiguës et des tranches coronales 2.0mm, obtenues sur le même scanner 1.5-T Signa de General Electric (Milwaukee, WI) utilisant une séquence en écho avec rappel dégradé 3-T. Chaque examen a été traité à l’aide d’une technique d’analyse IRM bien validée et entièrement automatisée (Im et al., 2008) qui estime le CV total et crée une reconstruction dimensionnelle 3 de la feuille corticale compliquée à partir de laquelle quatre métriques sont dérivées; CT moyen sur approximativement les points 80,0000 (sommets) de la surface corticale; total SA; CHA total; et GI.

Tableau 1 

Caractéristiques des participants

Nous avons utilisé des modèles mixtes (Pinheiro et DM, 2000) pour estimer les effets fixes de l'âge, du sexe et des interactions entre ces termes, sur chaque mesure. Termes d'effets aléatoires imbriqués modélisés au sein de la famille et de la dépendance des observations à l'intérieur de la personne. Ainsi, (en utilisant la croissance CT cubique avec l'âge à titre d'exemple), CT pour le kème point temporel du jième individu de la famille a été modélisé comme suit:

CTijk = Interception + di +dij + ß1(sexe) + ß2(âge) + ß3(âge2) + ß4(âge3) ß5(sexe * âge) + ß6(sexe * âge2) + ß7(sexe * âge3) + eijk

Pour chaque indice d'intérêt morphométrique, un test F a d'abord été utilisé pour déterminer si un modèle de croissance cubique, quadratique ou linéaire correspondait le mieux aux données. Ensuite, un test du rapport de vraisemblance a été utilisé pour déterminer si un modèle comprenant des interactions entre termes d'âge et sexe prédisait beaucoup plus de variance dans la mesure de l'intérêt par rapport à un modèle plus simple comprenant uniquement des termes d'âge et un effet principal du sexe (c'est-à-dire «forme» de la courbe pour la mesure de l’intérêt était significativement différente entre les hommes et les femmes). Chaque fois qu’aucune différence significative entre les sexes n’était trouvée dans la forme d’une trajectoire de croissance, un deuxième test du ratio de vraisemblance était utilisé pour déterminer si un modèle incluant l’âge et un effet principal du sexe prédit une variance significativement plus grande de la mesure de l’intérêt par rapport à un modèle. modèle incluant uniquement les termes d'âge (c'est-à-dire si la «hauteur» de la courbe de croissance était significativement différente entre les hommes et les femmes pour la mesure de l'intérêt). Tous les modèles ont été exécutés en utilisant des termes d’âge «centrés sur la moyenne», de sorte que le coefficient de terme de sexe se réfère au principal effet du sexe à l’âge moyen (13.11 ans) plutôt qu’à l’âge zéro. Pour les indices morphométriques qui suivaient des trajectoires de développement non linéaires, l’âge au pic a été déterminé en résolvant la dérivée de premier ordre de l’équation de trajectoire de croissance définie pour cet indice en utilisant une modélisation mixte.

Afin de quantifier la contribution relative des changements de CT et d'AS au changement de CV et de changement d'IG et de CHA au changement d'AS, nous avons converti les trajectoires de croissance pour chaque mesure en trajectoires de changement annuel en pourcentage. Si le cortex est considéré comme une feuille, CV est le produit du scanner et du SA. Compte tenu de cela, la variation en% du CV est la somme des variations en pourcentage de la CT et de la SA. De même, étant donné que l'AS est le produit de la CHA et de l'IG, le pourcentage de variation de l'AS est la somme des variations en pourcentage de l'ACH et de l'IG. Ces relations peuvent être exploitées pour quantifier la contribution relative des changements de CT, SA, CHA et GI aux changements de CV.

Resultats

En notant d'abord l'évolution du CV avec l'âge chez les hommes et les femmes [Fig1], nous avons reproduit nos résultats antérieurs dans un échantillon plus petit (Lenroot et al., 2007) cette; CV suit une trajectoire cubique en U inversé (F2,629 = 64.7, p <0.0001) qui culmine à la fin de l'enfance / au début de l'adolescence puis diminue avec une vitesse décroissante avant de se stabiliser dans le 3rd décennie de vie; le CV absolu est plus élevé chez les hommes que chez les femmes (t = 14, p <0.00005); et les trajectoires CV sont sexuellement dimorphes [rapport de vraisemblance (LR) = 18, p = 0.0002], culminant plus tard chez les hommes (9.3 ans) que chez les femmes (8 ans). Les deux déterminants de CV - CT et SA - suivent également une trajectoire cubique en U inversé (F2,629= 12.8, p <0.0001 et F2,629= 66.8, p <0.0001 respectivement), qui culmine plus tôt pour CT que pour SA chez les deux sexes. Les formes de trajectoire et les valeurs de pointe d'âge à l'atteinte sont sexuellement dimorphes pour l'AS (différence de trajectoire: LR = 32.9, p <0.0001 / pic = 9.7 ans hommes vs 8.1 ans femmes), mais pas CT (LR = 0.45, p = 0.8 / pic = 8.6 ans hommes vs 8.4 ans femmes). Les deux déterminants de SA - CHA et GI - suivent également tous deux des trajectoires cubiques en U inversé [CHA (F2,629= 26.2, p <0.0001), GI (F2,629= 28.9, p <0.0001)]. Les formes de trajectoire étaient sexuellement dimorphes pour CHA (LR = 27.4, p <0.0001) et GI (LR = 11.1, p = 0.01). La surface de la coque convexe augmente fortement à partir de 3 ans chez les deux sexes, mais atteint son apogée beaucoup plus tard chez les mâles (15.2 ans) que chez les femelles (11.8 ans). En revanche, les valeurs GI maximales se produisent à la limite inférieure de notre tranche d'âge chez les deux sexes, et diminuent progressivement par la suite. Les deux CHA (t = 15.7, p <0.00005) et GI (t = 4.8, p <0.00005) sont plus élevés chez les hommes que chez les femmes. Au cours de la tranche d'âge étudiée, les trajectoires moyennes estimées du groupe pour les hommes et les femmes ne se recoupent pas pour CV, CT, SA, CHA ou GI.

Figure 1 

Trajectoires de développement pour le volume cortical et chacune de ses sous-composantes chez les hommes et les femmes

Pour mieux illustrer les contributions de CT et de SA au changement de CV, et de CHA et de GI à un changement de SA, nous avons tracé le pourcentage de variation annuelle de chacune de ces mesures en fonction de l'âge [Figure 2]. Figure 2a révèle que, alors que l'expansion rapide du CV au cours de l'enfance est également influencée par les modifications du CT et de l'AS chez les femmes, l'AS représente environ 2 / 3 de la variation du CV chez les hommes. En outre, dans toute la tranche d'âge étudiée, les différences de variation du CV fondées sur le sexe résultent de différences entre les sexes quant à la manière dont l'AS plutôt que la CT change avec l'âge. Comme le rythme de maturation du scanner diffère peu entre les sexes, une augmentation plus rapide et plus soutenue de l'AS chez les mâles (suivie d'une perte plus lente de l'AS) se traduit par un pic de CV retardé par rapport aux femmes (suivi d'une perte de CV plus lente). Figure 2b montre que les facteurs à l'origine de cette différence entre les sexes dans la maturation de l'AS varient avec l'âge. Les différences entre les sexes dans le taux d'expansion de l'AS pendant l'enfance sont également influencées par les différences de maturité entre le CHA et l'IG, liées au sexe, mais au fil du temps, les différences entre les sexes en termes de maturation de l'IG deviennent une composante moins importante des différences entre hommes et femmes. Ainsi, au-delà de l'âge de 12.9 ans (lorsque les trajectoires de changement de l'IG chez les hommes et les femmes convergent), les différences de sexe dans le changement de l'AS sont presque totalement expliquées par l'ACS. Cependant, chez les deux sexes, les pertes en ACS représentent une fraction moins importante des pertes d'AS en fin d'adolescence que les réductions de l'IG.

Figure 2 

a) Variation en pourcentage du volume cortical (CV), de l'épaisseur (CT) et de la surface (SA) tracée en fonction de l'âge pour les hommes et les femmes: Les contributions relatives de CT et SA à l'augmentation de CV chez l'enfant sont sexuellement dimorphes. Les différences de volume dans le sexe changent avec ...

a lieu

Notre étude montre pour la première fois comment des changements de maturation et des dimorphismes sexuels de CV surviennent grâce à l'interaction complexe de plusieurs facettes distinctes de l'anatomie corticale. «Tous les changements de CV ne sont pas créés égaux», car le changement de CV est composé de manière très différente de changements de CT, de CHA et de GI, en fonction du sexe et de la phase de développement considérée. La connaissance de ces dissociations permet une nouvelle réduction de la recherche des facteurs génétiques et environnementaux qui sous-tendent les variations normatives et pathologiques du développement cortical. Par exemple, les études sur l’anatomie cérébrale sexuellement dimorphique chez l’homme en bonne santé ne sont que récemment passées de la comparaison transversale des mesures volumétriques à l’accent mis davantage sur les différences entre les sexes dans le rythme de maturation volumétrique du cerveau (Lenroot et al., 2007). Nous montrons maintenant que le dimorphisme sexuel dans la dynamique de maturation CV est lui-même une propriété émergente des différences de développement développement sexuelles dans la CHA (qui varie avec la taille radiale du cerveau), plutôt que le degré de repliement cortical (indexé par GI) ou CT. Plus précisément, les différences de variation du CV entre hommes et femmes en fonction de l'âge sont en grande partie imputables au retard tardif et à la diminution plus lente de la CHA chez les hommes par rapport aux femmes. De plus, comme nous ne trouvons pas de différences significatives entre les sexes dans le tempo du changement global moyen de la tomodensitométrie, notre étude suggère que d'autres déterminants non corticaux de la taille du cerveau radial doivent sous-tendre le développement de la CHA et du CV sexuellement dimorphes. Ainsi, les prochaines étapes cruciales pour résoudre les différences entre les sexes dans le tempo du changement de CV seront les suivantes: (i) étudier longitudinalement comment les dimensions radiales de la masse tissulaire sous-jacente au manteau cortical évoluent avec l'âge, et (ii) ensuite établir comment les différences de sexe dans cette maturation radiale résulte de modifications développementales du volume de la substance blanche cérébrale, de la substance grise sous-corticale et du liquide céphalo-rachidien.

Nos résultats ont également des implications significatives pour les futures études du développement atypique du cerveau. Par exemple, il est bien établi que les hommes sont plus exposés que les femmes à l’autisme chez les enfants et que l’émergence de ce trouble dans la petite enfance est fortement associée à la croissance excessive du CV (Raznahan et Bolton, 2008). Notre fractionnement de la maturation CV montre maintenant comment l'hypothèse nouvelle (mais vérifiable) selon laquelle les facteurs de risque de l'ASD agissent en faisant dérailler la maturation du SA (plutôt que du CT) pourrait être prise en compte simultanément pour ces deux aspects fondamentaux du phénotype ASD. Figure 2a illustre pourquoi on s'attendrait à ce que la maturation SA anormale ait un impact maximal sur le développement du CV pendant la petite enfance et chez les hommes plutôt que chez les femmes. De telles connaissances représentent des pistes indispensables dans l’étude biologique de conditions de développement neurologique très héréditaires telles que l’autisme, étant donné que les influences génétiques sur la tomodensitométrie et l’AS sont connues pour être en grande partie non chevauchantes (Panizzon et al., 2009), et différentiellement altérée par la variation allélique au sein de gènes de risque de trouble du développement établis (Joyner et al., 2009). Nos résultats fournissent également la preuve la plus solide à ce jour que l'identification des altérations dissociées de différentes composantes du CV dans des états pathologiques peut aider à «dater» les insultes du développement. Par exemple, parce que nous trouvons que le pic d’IG est atteint pendant ou avant l’enfance (qui converge avec des études in utero d’autres primates (Kochunov et al., 2010)), la variation de la gyrification corticale apparaît comme un marqueur potentiellement utile de cette fenêtre cruciale du développement précoce.

Les résultats que nous présentons doivent être considérés à la lumière de certaines mises en garde. Tout d’abord, des critères d’exclusion ont été appliqués lors du recrutement des participants (détaillés dans (Giedd et al., 1996)) pour limiter les facteurs de confusion potentiels tels que les antécédents personnels ou familiaux de maladie mentale ou de troubles du développement. Les avantages résultant du renforcement de la validité interne de notre grand échantillon longitudinal doivent être mis en balance avec les inconvénients potentiels d'un biais de sélection par inadvertance pour d'autres attributs qui peuvent également être associés à des différences de développement du cerveau, telles que le QI. Deuxièmement, bien que notre étude soit la première à caractériser longitudinalement les trajectoires développementales de plusieurs déterminants distincts du CV, nous n’avons pas été en mesure d’examiner comment des différences génétiques et environnementales spécifiques pourraient agir et interagir au cours du temps développemental pour donner naissance à chacune des trajectoires anatomiques décrites. Troisièmement, pour répondre à notre question sur la manière dont les changements de CT, de CHA et de GI contribuent au changement de CV, les estimations du changement anatomique absolu pour chacune de ces diverses mesures ont dû être converties en une mesure commune et comparable du pourcentage de changement. Le changement absolu peut toutefois être un phénotype plus approprié que le pourcentage de changement dans le but de répondre à différentes questions sur les changements de développement dans l'anatomie du cerveau. Quatrièmement, bon nombre des sous-composants CV examinés dans notre étude pourraient en principe être fractionnés davantage (par exemple, des changements d'épaisseur dans différentes couches corticales contribuant au scanner, des changements de profondeur sulcal par rapport à la longueur sulcal en tant que facteurs contribuant à l'IG), ce qui constituera un objectif important. pour les travaux futurs, car les méthodes d’acquisition et de traitement des IRMf continuent de progresser.

Malgré ces limitations, notre étude montre pour la première fois en quoi des déterminants biologiquement distincts du CV contribuent au changement du CV de manière très variable en fonction du sexe et du stade de développement. La connaissance de ces dissociations permet de poser plus efficacement des questions sur les causes et les conséquences de la maturation corticale.

Remerciements

Cette étude a été financée par les National Institutes of Health, le National Institute of Health Intramural Research et une bourse de recherche clinique du UK Medical Research Council (auteur AR - G0701370). Les auteurs tiennent à remercier les participants qui ont participé à cette étude.

Notes

 

Aucun conflit d'intérêts à déclarer

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