Preuve in vivo de maturation neurophysiologique du striatum humain chez l'adolescent (2015)

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Abstract

MOTS-CLÉS:

Adolescence; Développement; Analyse multivariée de modèles; Neurophysiologie; Striatum; T2 *

Les données pondérées par T2 * ont été recueillies dans le cadre d'une étude distincte sur le traitement des récompenses. En bref, les sujets ont participé à une tâche antisaccade modulée en récompense, dans laquelle ils avaient pour instruction de créer des saccades aux emplacements miroirs des stimuli présentés en périphérie. Au début de chaque essai, les sujets recevaient une récompense, une perte ou un indice neutre indiquant la possibilité d'une récompense en fonction des performances. Les performances ont été évaluées à l'aide d'un suivi oculaire et les participants ont reçu des commentaires auditifs sur des essais corrects et incorrects.

2.3. Jeu de données sur l'état de repos

Cent sujets ont également participé à une analyse de l'état de repos. Onze ont été exclus en raison d’artefacts de mouvement. Les sujets 89 ont donc été inclus dans cette analyse (âges 10 – 25, M = 16.2, SD = 3.77; 43 hommes). Nous avons collecté une analyse de l'état de repos de 5 minutes (200 volumes) pour chaque sujet en utilisant les mêmes paramètres d'analyse énumérés ci-dessus. Au cours de l'analyse de l'état de repos, les participants ont été invités à fermer les yeux, à se détendre, mais à ne pas s'endormir.

2.4. Prétraitement des données pondérées T2 *

Tous les prétraitements ont été effectués à l'aide de la bibliothèque de logiciels FMRIB (FSL); Smith et al., 2004) et le progiciel d’analyse des images neuro fonctionnelles (AFNI) (Cox, 1996). Les étapes de prétraitement initiales sont similaires à celles utilisées dans l'IRMf conventionnelle. Les données pondérées en T2 * ont été initialement dé-dopées et le temps de coupe a été corrigé pour tenir compte de l'acquisition séquentielle. Pour traiter le mouvement, nous avons utilisé des estimations de mouvement de rotation et de translation de la tête pour calculer les mesures de mouvement de la racine quadratique moyenne (RMS), et les participants avec un RMS relatif supérieur à un seuil strict de 0.3 mm pour plus de 15% des volumes dans une série ont été exclus une analyse. Pour les autres sujets, nous avons appliqué une correction de mouvement en alignant chaque volume de la série chronologique sur le volume obtenu au milieu de l'acquisition. Les données pondérées T2 * de chaque participant ont été enregistrées linéairement dans le MPRAGE à l'aide de l'utilitaire FLIRT de FSL, puis l'image MPRAGE a été enregistrée de manière non linéaire dans l'espace de l'INM (Institut neurologique de Montréal) à l'aide de l'utilitaire FNIRT de FSL. La concaténation de l'enregistrement linéaire d'EPI à MPRAGE et l'enregistrement non linéaire de MPRAGE dans l'espace MNI a ensuite été appliquée à toutes les images EPI pour chaque participant. Les volumes ont été filtrés passe-haut à 008 Hz. Les données n'ont pas été lissées afin de ne pas perturber les modèles voxel pour l'analyse ultérieure MVPA. Le lissage peut potentiellement biaiser les performances des machines vectorielles à support linéaire (Misaki et al., 2013). Les données relatives à l'état de repos et aux tâches ont été traitées séparément à l'aide de procédures identiques.

2.4.1. Normalisation et calcul de la moyenne

Généralement, les données EPI pondérées de T2 * sont analysées dans le temps, permettant de quantifier les petites fluctuations du signal pondéré de T2 * en relation avec la réponse BOLD (taux d'oxygène du sang). Nous souhaitons souligner que dans cette étude, ces petites fluctuations de BOLD ne nous intéressent pas. Nous nous intéressons plutôt aux propriétés du signal pondéré T2 *, qui ne changent pas avec le temps et reflètent les propriétés neurophysiologiques persistantes du tissu cérébral. Ainsi, le flux de prétraitement diverge de celui de l'analyse BOLD conventionnelle à ce stade. Procédures de traitement de nos images pondérées T2 * suivies de près Vo et al. (2011). Chaque volume a d'abord été normalisé à sa propre moyenne, et le signal normalisé a ensuite été moyenné, voxel, sur les quatre essais (1208 volumes) de l'acquisition de la tâche. Ce processus a abouti à une image pondérée T2 * normalisée pour chaque participant. Les données sur l'état de repos ont été analysées séparément et ont été moyennées sur les 200 volumes de l'acquisition de 5 min. L'étape de normalisation est nécessaire car le signal pondéré T2 * seul est sensible aux différences potentielles entre les examens IRM - que ce soit au sein des sujets dans le temps ou entre les sujets - qui peuvent entraîner des changements dans l'intensité du signal pondéré T2 *. La normalisation permet ainsi de comparer les valeurs T2 * entre les participants. Bien que le signal T2 * puisse être calculé à partir d'un seul volume, nous avons fait la moyenne des volumes pour améliorer le rapport signal sur bruit.

2.5. Identification des régions striatales

Nous avons identifié anatomiquement le putamen, le caudé et le noyau accumbens selon les atlas cérébraux inclus dans le progiciel AFNI. Les masques de région ont été rendus plus conservateurs en supprimant tous les voxels susceptibles de contenir du liquide céphalo-rachidien (LCR). Le LCR a été fragmenté en utilisant la segmentation FAST de FSL, et les voxels qui avaient une probabilité moyenne par sujet supérieure à 0.15 d'être du LCR ont été retirés des régions anatomiquement définies.

2.6. Analyse univariée

Nous avons d’abord appliqué une analyse univariée classique pour évaluer les différences de niveau moyen de développement de T2 * striatal. Pour chaque sujet, nous avons calculé l'intensité spatiale moyenne du signal pondéré par T2 * sur des voxels dans une région anatomiquement définie et analysé la relation entre les moyennes spatiales et l'âge chronologique. Plus précisément, nous avons régressé l’âge sur les valeurs moyennes de T2 * en utilisant une régression simple et calculé la corrélation de Pearson entre les valeurs ajustées de l’âge et les âges réels des sujets dans chaque région d’intérêt.

2.7. Analyse de modèle multivariée

Il est bien établi que le striatum et ses sous-régions (caudée, putamen) ne sont pas homologues spatialement sur le plan de la fonction, de la connectivité ou de la neurobiologie (Cohen et al., 2009, Martinez et al., 2003, Middleton et Strick, 2000 et Postuma et Dagher, 2006). En outre, le développement structurel du striatum progresse de manière spatialement non uniforme (Raznahan et al., 2014). Par conséquent, le développement de la neurophysiologie striatale sous-jacente, y compris la concentration de fer dans le tissu, est probablement également non uniforme. Nous avons donc émis l’hypothèse que les différences liées à l’âge dans T2 * striatal seraient mieux prises en compte par une approche multivariée plus sensible. Pour analyser la relation entre les modèles d’intensité et d’âge T2 *, nous avons appliqué la régression multivariée à vecteur de support linéaire (SVR) dans MATLAB (The MathWorks, Inc., Natick, Massachusetts, USA) à l’aide de LIBSVM (Chang et Lin, 2011). La régression vectorielle de support est devenue un outil d'analyse populaire dans les études de neuroimagerie en raison de sa capacité à gérer des ensembles de données de grande dimension et à générer des prédictions précises (Misaki et al., 2010). L’approche multivariée permet d’évaluer les changements dans les schémas de T2 * dans le striatum dans le striatum en fonction de l’âge. Il est important de noter que cette analyse présente des avantages par rapport aux analyses univariées classiques des régions d’intérêt moyennes en ce sens qu’elle est sensible à l’hétérogénéité spatiale potentielle des trajectoires développementales de T2 * à travers le striatum qui ne sont pas capturées par une moyenne spatiale de masse. En ce qui concerne plus particulièrement cette étude, SVR était auparavant utilisé par Vo et al. (2011) pour prédire le succès de l'apprentissage à partir des modèles spatiaux de T2 * striatal, et en Dosenbach et al. (2010) pour prédire l'âge à partir de modèles de connectivité fonctionnelle à l'état de repos. Les machines à vecteurs de support ont été décrites en détail d’une manière pratique (Luts et al., 2010 et Pereira et al., 2009) et point de vue mathématique détaillé (Burges Christopher, 1998, Chih-Wei et al., 2003 et Vapnik, 1999), et ne sera décrit que brièvement ici.

La régression linéaire des vecteurs de support est une extension de la classification des vecteurs de support qui permet d'associer des modèles de caractéristiques à une variable à valeurs réelles, permettant ainsi des prédictions à valeurs réelles. Les échantillons (points de données) avec des étiquettes à valeurs réelles sont représentés dans un espace de grande dimension avec des dimensions égales à la quantité de caractéristiques d'une variable d'intérêt. SVR définit une ligne de régression dans l’espace des caractéristiques de grande dimension qui modélise de manière optimale la relation fonctionnelle entre les caractéristiques d’une variable, x (par exemple, valeurs T2 * dans une région d’intérêt), et étiquettes de valeur réelle d’une variable, y (par exemple l'âge d'un sujet). Les échantillons sont pénalisés proportionnellement à leur distance par rapport à la ligne de régression. Nous avons appliqué la RVS insensible à epsilon, qui définit un tube autour de la droite de régression dont la largeur est contrôlée par le paramètre epsilon, dans lequel les échantillons ne sont soumis à aucune pénalité. Le compromis entre le degré de pénalisation des échantillons situés en dehors du tube insensible epsilon et la régularité de la ligne de régression est contrôlé par la constante, C. En tant que valeur de C augmente, la ligne de régression peut être moins plate, ce qui peut augmenter la généralisabilité du modèle.

Nous avons formé et validé notre modèle SVR sur tous les sujets (un ensemble de valeurs T2 * par voxel et une étiquette d'âge par sujet) en utilisant la validation croisée LOSO (Leave-One-Subject-Out). LOSO est un processus itératif dans lequel les données d'un sujet sont utilisées pour la validation tandis que l'autre n - 1 sujets sont utilisés pour la formation. Une prédiction d'âge est générée pour l'échantillon laissé de côté sur la base des valeurs T2 * voxel uniquement, et le processus est répété jusqu'à ce que chaque sujet ait été utilisé pour la validation. Il en résulte une prédiction d'âge pour chaque sujet, et la performance du modèle SVR peut être déterminée par la corrélation entre les âges réels des sujets et ceux prédits par le modèle. Le paramètre C a été optimisé pour chaque volet de validation croisée LOSO à l’aide de la validation croisée LOSO imbriquée. Nous avons utilisé la valeur par défaut de epsilon de la boîte à outils LIBSVM de 0.001. L'analyse SVR a été répétée pour les données T2 * à l'état de repos. Tout p-Les valeurs ont été confirmées par des tests de significativité par permutation aléatoire (itérations 1000). Nous avons choisi LOSO plutôt que d’autres méthodes de validation croisée afin de maximiser la quantité de données de formation utilisées dans chaque itération de validation croisée; bien que la taille de notre échantillon soit grande, le nombre de sujets dans l'échantillon était souvent inférieur au nombre de caractéristiques incluses dans le modèle de RVS.

2.7.1. Correction partielle du volume

Pour nous assurer que les prévisions d'âge multivariées ne reflétaient pas simplement les différences systématiques potentielles de T2 * résultant d'effets de volume partiel, nous avons utilisé l'outil de segmentation tissulaire FAST de FSL pour créer des masques de probabilité de matière blanche et grise à partir des images pondérées en T1 des participants. Nous avons ensuite régressé les probabilités de la matière grise hors de la mesure T2 * chez les sujets pour chaque voxel et répété l'analyse SVR en utilisant les données corrigées. En plus de contrôler les différences systématiques dans le volume partiel, ce processus orthogonalisé les différences liées à l'âge dans les valeurs T2 * en ce qui concerne les différences potentielles dans le volume striatal et la normalisation spatiale non linéaire.

2.7.2. Caractérisation du motif

Pour caractériser les modèles spatiaux de T2 * striatal et leur trajectoire avec l'âge, nous avons estimé la trajectoire de développement de T2 * en régressant l'âge sur le signal T2 * à l'aide de modèles de régression linéaire, quadratique et inverse pour chaque voxel striatal utilisé dans l'analyse SVR. Pour quantifier la contribution relative des composants (voxels) des modèles spatiaux de T2 *, nous avons calculé la valeur absolue du poids moyen des entités pour chaque voxel striatal utilisé dans l'analyse SVR dans tous les volets de validation croisée du LOSO.

2.8. Analyse par projecteurs

Afin d’explorer la relation entre l’intensité de T2 * et l’âge au-delà de nos régions a priori striatales, nous avons effectué une analyse à l’aide d’un projecteur à cerveau entier (Kriegeskorte et al., 2006). Pour mener l'analyse, nous avons défini un modèle sphérique avec un diamètre de voxels 5 (total des voxels 81), centré le modèle sur chaque voxel du cerveau et effectué l'analyse SVR décrite ci-dessus sur les voxels 81 du modèle. Seuls les voxels inclus dans un masque de cerveau de conjonction ont été inclus dans cette analyse. La corrélation entre l'âge réel et l'âge prévu à chaque emplacement du modèle a été enregistrée dans le voxel central. En répétant ce processus pour chaque voxel, nous avons obtenu un masque de corrélations pour le cerveau entier. Les emplacements des grappes de voxels ont été estimés à l'aide d'atlas inclus dans AFNI.

3. Résultats

3.1. Analyse univariée

La moyenne spatiale de T2 * parmi tous les voxels du striatum n’a pas été reliée de manière significative à l’âge (4).r = 0.02), le modèle ne représentant que 0.0004% de la variance dans l'échantillon. Lorsque nous avons segmenté le striatum en caudé, putamen et noyau accumbens et répété l'analyse, nous avons constaté que les informations portées en T2 * moyen étaient suffisantes pour générer des prédictions d'âge significatives chez le caudé (r = 0.286 p <0.001) et putamen (r = 0.182 p <0.05), et était particulièrement prédictive dans le noyau accumbens (r = 0.506 p <10^-9, Fig. 1A, barres blanches). Cependant, les subdivisions fonctionnelles et neurobiologiques du striatum existent à une échelle plus fine que celle qui peut être capturée par l'analyse du niveau moyen spatial ( Cohen et al., 2009, Martinez et al., 2003 et Postuma et Dagher, 2006). Par conséquent, nous avons émis l’hypothèse que les différences de développement dans T2 * striatal seraient mieux prises en compte par une approche multivariée plus sensible.

3.2. Analyse de modèle multivariée

Les modèles multivariés du signal T2 * ont produit des prédictions d’âge très significatives dans toutes les régions striatales (Fig. 1A, barres noires), indiquant une forte relation entre cette mesure et le développement des adolescents. La corrélation la plus forte entre l’âge prédit et l’âge réel du participant a été observée dans l’ensemble du striatum (caudé, putamen et noyau accumbens combinés), les schémas T2 * expliquant 63% de la variance de l’âge du participant (r = 0.79, p <10^-30; test de permutation: p <0.001, Fig. 1B).

Le volume de matière grise striatale varie avec l’âge au cours de l’adolescenceRaznahan et al., 2014 et Sowell et al., 1999). Pour nous assurer que les prédictions d'âge multivariées ne reflétaient pas les différences de volume partielles systématiques dues à la modification du volume striatal ou aux artefacts de normalisation spatiale, nous avons répété l'analyse SVR en contrôlant les différences de volume de matière grise au niveau des voxels. Nous n'avons trouvé aucune différence significative dans les performances du modèle à l'aide de données à volume contrôlé (Fig. 1 supplémentaire).

Le signal T2 * reflète les propriétés neurophysiologiques persistantes des tissus (Vo et al., 2011) et doit être insensible aux effets de tâche ou de contexte. Néanmoins, nous avons reproduit l'analyse pour les sujets ayant participé à une étude sur l'état de repos au cours de la même session de scan. Nous n'avons trouvé aucune différence significative dans notre capacité à prévoir l'âge des modèles T2 * à l'aide de données sur l'état de la tâche et l'état de repos (Fig. 1B, barres grises). De plus, nous avons calculé la corrélation voxel entre chaque modèle spatial au repos et T2 * lié à la tâche dans le striatum de chaque participant et avons observé une corrélation médiane de 0.97 selon Pearson, indiquant que les modèles sont cohérents entre la tâche et le repos. Ainsi, nous nous limitons ici aux données T2 * collectées pendant la tâche, qui sont moyennées sur plusieurs volumes (1208 vs 200) et dont la taille de l’échantillon est plus grande (142 vs 89).

Comme nous l'avions prédit, les modèles spatiaux prédisaient l'âge avec plus de précision pour presque chaque région d'intérêt striatale. L'amélioration était particulièrement frappante dans le striatum entier où la quantité de variance expliquée selon l'âge des participants est passée de près de 0% en utilisant des moyennes spatiales à 63% en utilisant des modèles spatiaux. Ce contraste indique fortement que le striatum subit un schéma complexe de développement neurophysiologique qui se reflète dans les voxels striataux au cours de l'adolescence. Afin de mieux élucider la nature de ce modèle de développement, nous avons caractérisé les trajectoires de développement de T2 * à travers le striatum.

3.3. Caractérisation du motif

Le principal avantage de SVR est la possibilité de quantifier les caractéristiques qui contribuent au prédicteur multivarié. Pour utiliser ces informations quantitatives, nous avons extrait les poids de caractéristiques attribués à chaque voxel à partir de l'analyse SVR. Une pondération d'entité peut être considérée comme un indice de l'importance d'une entité (voxel) dans la génération de la prédiction multivariée par âge. Pour déterminer les composantes de la configuration spatiale des intensités striatales de T2 * qui ont la plus grande contribution relative au prédicteur multivarié, nous avons quantifié les poids des caractéristiques absolues afin d'identifier les voxels striataux ayant le plus grand poids relatif. Un groupe de voxels dans le striatum ventral, à la jonction du caudé, du putamen et du noyau accumbens étaient les plus influents, suivi par un groupe de caudés dorsaux (Fig. 2UNE). Le groupe striatal ventral avait une association linéaire négative avec l’âge (R² = 0.361, p <10^-14; Fig. 2B en trait continu), et le groupe caudé dorsal avait une association inverse croissante avec l’âge (R² = 0.078, p <0.001; Fig. 2B pointillé).

Bien que ces grappes aient la plus grande pondération relative, il est important de garder à l'esprit que la prédiction de l'âge est fonction de la relation multivariée parmi tous les voxels inclus dans le modèle. Par conséquent, nous avons estimé la trajectoire développementale du signal T2 * pour chaque voxel utilisé dans l'analyse SVR à l'aide de modèles simples de régression linéaire, quadratique et inverse, connus pour caractériser l'évolution du développement au cours de cette période (Luna et al., 2004) afin de visualiser de manière exhaustive les modèles de maturation. La majorité des voxels étaient linéairement liés à l'âge, un sous-ensemble étant le mieux ajusté par les relations quadratiques et inverses. Pour illustrer cette distribution, nous avons classé les voxels selon le modèle le mieux ajusté - relations linéaires, quadratiques et inverses positives et négatives - et les avons superposés sur une image anatomique standard, créant ainsi un masque de développement du striatum (T2 *)Fig. 2RÉ).

De manière descriptive, les trajectoires développementales de T2 * se sont largement repliées suivant un gradient ventral vers dorsal, allant de relations très négatives dans les parties ventrales du striatum connues pour avoir des connexions corticales principalement limbiques à des relations positives dans les parties dorsales connues pour avoir des connexions corticales principalement exécutives et motrices (Alexander et al., 1986 et Cohen et al., 2009), symétrique entre les hémisphères (Fig. 2C; rappeler l'augmentation de la concentration de fer dans les tissus diminue le signal T2 *). Des relations quadratiques négatives («U» inversé) et des relations inverses croissantes ont été observées dans les parties dorsales du putamen, du caudé et du noyau accumbens, avec des relations quadratiques négatives (en forme de «U» inversé) plus concentrées dans l'hémisphère droit et des relations inverses croissantes plus sur la gauche. Les relations quadratiques négatives ont atteint les maxima moyens au cours de l'adolescence à l'âge 18.4 chez le caudé et 17.4 chez le putamen. Des relations quadratiques positives (en forme de «U») et des relations inverses décroissantes ont été observées bilatéralement dans le putamen ventral, avec des relations inverses décroissantes dans le putamen rostroventral et des relations quadratiques positives dans le putamen caudoventral atteignant des minima à l'âge 20. L'hétérogénéité observée dans les trajectoires développementales des voxels striataux explique probablement la meilleure performance de notre modèle multivarié par rapport au modèle univarié en ce qui concerne la capture des différences liées à l'âge.

3.4. Analyse du cerveau entier

Pour étudier les associations possibles entre les modèles spatiaux T2 * et le développement cérébral et pour confirmer la spécificité des contributions striatales, nous avons effectué une analyse exploratoire à l'aide d'un projecteurKriegeskorte et al., 2006). Le projecteur a révélé que la prédiction de l’âge était prédite de manière significative dans le striatum et le mésencéphale, y compris le noyau rouge, la substance noire et d’autres parties des ganglions de la base (Fig. 3). Les autres régions qui ont généré des prédictions d'âge très significatives incluent le cortex cingulaire antérieur perigenual, la région de Brodmann 10, le cortex préfrontal frontal, le gyrus frontal supérieur antérieur, l'insula, le gyrus pré et post central, le thalamus antérieur et le noyau denté du cervelet. Des corrélations significatives ont également été observées dans les structures du corps calleux et de la substance blanche fronto-pariétale. Nombre de ces régions (par exemple, les noyaux gris centraux, le tronc cérébral, le noyau denté, la substance blanche frontale) comptent parmi les régions du cerveau les plus riches en fer (Connor et Menzies, 1996, Drayer et al., 1986, Haacke et al., 2005, Haacke et al., 2007 et Langkammer et al., 2010) et une partie des voies dopaminergiques mésolimbiques / mésocorticales et nigrostriatales (par exemple cerveau central, striatum, cortex préfrontal (Beaulieu et Gainetdinov, 2011, Haber et Knutson, 2010 et Puglisi-Allegra et Ventura, 2012). Les corrélations les plus importantes ont été observées à la jonction du noyau accumbens, du putamen ventromédial et du caudé ventromédial (pic voxel: MNI −8, 5, −11), ce qui indique que T2 * entretient une relation particulièrement étroite avec le développement des adolescents dans cette partie de la cerveau, fortement associé aux voies de récompense dopaminergiques et au système limbique (Galvan et al., 2006, Galvan et al., 2007, McGinty et al., 2013 et Puglisi-Allegra et Ventura, 2012).

Le signal pondéré T2 *, en particulier lorsqu'il est collecté dans le plan, comme dans l'EPI, est susceptible de perdre du signal en raison d'artefacts de susceptibilité situés près de la base du cerveau (cortex orbitofrontal et cortex inférotemporal, par exemple), ce qui augmente la possibilité que des différences liées à l'âge T2 * pourrait être dû à des artefacts de susceptibilité dans ces zones du cerveau. Cela ne devrait pas avoir un effet important étant donné que la morphométrie globale du cerveau est établie par des âges plus jeunes que notre groupe d'âge (Caviness et al., 1996). De plus, (1) nos effets les plus importants sur l’âge se produisent dans les zones du cerveau dont on sait qu’elles présentent une concentration élevée en fer (par exemple, les noyaux gris centraux et le tronc cérébral) et à l’intérieur de zones avec une perte de signal prononcée et (2) qui sont les zones du cerveau les plus exposées aux artefacts de susceptibilité. (par exemple, cortex orbito-frontal et cortex inférotemporal; Fig. 2A et B supplémentaires) ne montrent pas d'effet significatif sur l'âge (Fig. 2C supplémentaire).

4. Discussion

La présente étude a utilisé des modèles spatiaux d’images pondérées T2 * normalisées liées à une tâche striatale et à l’état de repos pour générer des prédictions très significatives sur l’âge dans un vaste échantillon transversal d’adolescents et de jeunes adultes, fournissant des preuves in vivo du développement neurophysiologique de l’être humain. striatum sur l'adolescence. Les schémas spatiaux de T2 * permettaient de prédire l’âge des adolescents dans le striatum dans son ensemble ainsi que dans les sous-régions striatales, caudé, putamen et noyau accumbens à partir de cinq minutes d’IRMf à l’état de repos, ce qui démontre une forte association entre T2 et * et développement des adolescents tout au long du striatum.

4.1. Le signal T2 *

Une compréhension des composants neurophysiologiques qui contribuent au signal T2 * est essentielle pour une interprétation complète de ces résultats. T2 * est le plus étroitement lié au temps de relaxation transversale (spin – spin), à la susceptibilité magnétique des tissus et à l'homogénéité du champ magnétique. Ainsi, la concentration tissulaire-fer (non hémique) et la concentration de myéline sont les types de tissus qui contribuent le plus fortement au signal T2 * (Aquino et al., 2009, Daugherty et Raz, 2013, Langkammer et al., 2012 et Schenck, 2003). Le fer et la myéline ont tous deux de longs temps de relaxation transversale, provoquant ainsi un signal hypo-intense T2 * (Aoki et al., 1989, Chavhan et al., 2009 et Lui et Yablonskiy, 2009). Cependant, la myéline est diamagnétique et le tissu – fer est paramagnétique. Par conséquent, le fer-tissu contribue davantage à T2 * (hypo-intensité supérieure) en raison de sa susceptibilité magnétique et de ses effets sur l'inhomogénéité du champ magnétique (Langkammer et al., 2010 et Schenck, 2003). Par conséquent, bien que le fer-tissu et la myéline contribuent tous deux à T2 *, le signal devrait être influencé plus fortement par la concentration en fer-tissu, en particulier dans le striatum riche en fer (Haacke et al., 2010 et Langkammer et al., 2010). Cette notion est corroborée par l’analyse du projecteur (Fig. 3) qui montre les associations les plus fortes avec T2 * et l'âge se produisant dans les zones cérébrales riches en fer (noyaux gris centraux, cerveau moyen) plutôt que dans les zones avec moins de tissu dans le fer, comme le cortex et les tractus postérieurs de substance blanche. Ainsi, les différences de développement dans la neurophysiologie striatale mesurées avec T2 * semblent être principalement influencées par les différences de développement dans la concentration de fer dans le tissu au cours de l'adolescence.

Il est important de noter que, bien que l'hémoglobine contienne également du fer, sa contribution à T2 * est négligeable par rapport à celle de fer-tissu (Langkammer et al., 2010 et Vymazal et al., 1996). La contribution de l'hémoglobine à la susceptibilité magnétique ne se produit que dans la désoxy-hémoglobine et est maximale lorsque la saturation en oxygène est faible (Pauling, 1977), mais le paramagnétisme tissu-fer est plusieurs fois supérieur à celui de l'hémoglobine, même complètement désoxygénée (Vymazal et al., 1996). Ce petit effet du fer hémique ne devrait pas contribuer aux effets sur le développement observés dans cette étude car son influence sur le signal de T2 * ne devrait pas varier systématiquement avec l'âge dans notre échantillon. Le système vasculaire est en grande partie stable pendant l’adolescence, avec une couverture vasculaire piale et une formation capillaire (Harris et al., 2011) et le débit sanguin cérébral total vers l'artère carotide interne (l'apport principal de sang vers le striatum) s'établissant dès la petite enfance (Schöning et Hartig, 1996).

4.2. Tissu - le fer et le cerveau

La sensibilité de T2 * au fer-tissu est particulièrement pertinente dans le contexte du développement des adolescents. Le fer est transporté à travers la barrière hémato-encéphalique via la protéine transferrine et stocké dans les corps cellulaires sous forme de ferritine (Aquino et al., 2009 et Daugherty et Raz, 2013, Drayer et al., 1986). Les noyaux gris centraux et le tronc cérébral sont les régions du cerveau avec la plus grande concentration de ferritine (Haacke et al., 2005 et Schenck, 2003). Les cellules ayant la plus grande concentration de ferritine sont des oligodendrocytes présents dans la matière blanche et grise (Haacke et al., 2005). La ferritine peut également être trouvée dans les neurones, en particulier ceux des ganglions de la base (Drayer et al., 1986 et Moos, 2002). Dans ces cellules, le fer contribue à une foule de processus neurophysiologiques critiques. Dans les oligodendrocytes, le fer est nécessaire à la synthèse de la myéline et à la production d'ATP, nécessaire au maintien du métabolisme très oxydant de ces cellules (Connor et Menzies, 1996, Moos, 2002 et Todorich et al., 2009). Dans les ganglions de la base, des modèles animaux de carence en fer (Erikson et al., 2000) et des modèles de maladie du syndrome des jambes sans repos (Connor et al., 2009) et le TDAH (Adisetiyo et al., 2014) indiquent que le fer et le tissu sont étroitement liés au système dopaminergique (Barbe et Connor, 2003). Le fer-tissu striatal favorise l’expression des récepteurs D2 (Barbe, 2003 et Jellen et al., 2013), fonction de transmission de la dopamine (Adisetiyo et al., 2014, Erikson et al., 2000 et Wiesinger et al., 2007), et l’excitabilité des neurones dopaminergiques (Jellen et al., 2013). Comme il a été démontré que le système dopaminergique striatal se développe pendant l’adolescence dans des modèles animaux (Kalsbeek et al., 1988, Rosenberg et Lewis, 1995 et Teicher et al., 1995) et a été présumée sous-tendre le comportement et les fonctions cérébrales caractéristiques chez l’homme adolescent (Casey et al., 2008, Padmanabhan et Luna, 2014 et Lance, 2000), le signal T2 * a une pertinence unique pour l’étude du développement striatal chez les adolescentes. En outre, post mortem (Hallgren et Sourander, 1958) et IRM (Aquino et al., 2009 et Wang et al., 2012) des études explorant les différences de durée de vie entre le tissu et le fer ont montré une augmentation générale de la concentration de fer dans le striatum jusqu’à l’âge moyen et suggèrent que le taux d’accumulation de fer est plus important au cours des deux premières décennies de la vie, ce qui indique une diminution du taux de changement de l’accumulation après l’adolescence.

4.3. T2 * et le cerveau des adolescents

La trajectoire développementale du signal T2 * variait systématiquement entre les aspects dorsal et ventral du striatum. Les parties ventrales du striatum, qui ont des connexions corticales principalement limbiques (Cohen et al., 2009), ont montré de fortes relations négatives avec l’âge tandis que les parties dorsales, qui ont des connexions corticales principalement exécutives et motrices, ont montré des relations positives plus faibles avec l’âge, ce qui suggère que, pendant l’adolescence et le début de l’âge adulte, les systèmes striatal limbique et exécutif peuvent avoir des contributions neurophysiologiques relatives différentes au comportement. Les résultats sont en accord avec les résultats indiquant que le striatum présente un schéma de développement hétérogène sur le plan spatial, c'est-à-dire que les noyaux du striatum ne se développent pas de manière uniforme à l'échelle mondiale (Raznahan et al., 2014). Les fortes relations négatives dans le striatum ventral indiquent une augmentation constante de la concentration tissulaire en fer avec des ajustements inverses, ce qui suggère que le taux d'augmentation est maximal au début de l'adolescence. Étant donné l’association tissu-fer avec la fonction dopaminergique et la myélinisation, ces augmentations pourraient favoriser la maturation et la prolifération du système dopaminergique et la myélinisation des connexions cortico-striatales observées dans les modèles animaux du développement de l’adolescent (augmentant par exemple les projections de dopamine dans le cortex préfrontal de primates). ; Rosenberg et Lewis, 1995), en soutenant la maturation des circuits de motivation.

La trajectoire développementale de T2 * striatal est unique au cours de l’adolescence dans certaines parties du caudé et du putamen. Dans ces zones, les valeurs de voxel de T2 * variaient de manière non linéaire avec l’âge, atteignant parfois un maximum à l’adolescence entre les âges 17 et 18. Les relations quadratiques positives (en forme de «U») dans le putamen ventral indiquent un pic de concentration de fer dans le tissu dans cette région au cours de l’adolescence, ce qui pourrait indiquer le pic d’expression du récepteur D2 de la dopamine observé chez le rongeur (Teicher et al., 1995) et l'hypothèse de se produire chez l'homme (Casey et al., 2008). Globalement, ces trajectoires développementales non linéaires suggèrent une période de maturation neurophysiologique striatale qui pourrait contribuer aux pics observés dans les comportements de recherche de sensations et de prise de risque et de sensibilité à la récompense striatale à ce stade de développement (Padmanabhan et al., 2011 et Lance, 2000), alors que les relations linéaires peuvent refléter le développement continu du système de motivation jusqu'au début de l'âge adulte (Arnett, 1999 et Hoogendam et al., 2013). Étant donné que les modèles animaux indiquaient des pics d'expression des récepteurs de la dopamine chez l'adolescent et des études d'IRMf humaines suggérant une réactivité striatale ventrale maximale dans certains contextes incitatifs, nous avons été surpris d'observer des associations linéaires ou inverses de T2 * avec l'âge dans certaines parties du striatum. Il est possible que l'augmentation de la réponse BOLD des adolescents à la récompense puisse être sensible à d'autres aspects de la fonction de l'AD auxquels le tissu-fer n'est pas directement lié, tels que la quantité ou la probabilité de libération de l'AD, qui peuvent avoir des trajectoires développementales différentes. La tendance des effets observés reflète probablement aussi la nature indirecte de la relation entre la densité des récepteurs tissu-fer et dopamine et la fonction DAT, ainsi que son rôle dans de nombreux autres processus neurophysiologiques (par exemple, la myélinisation et la production d’ATP) qui ne diminuent pas à l’âge adulte. De manière spéculative, il se peut que les différences individuelles de T2 * et de la concentration de fer dans les ganglions de la base soient liées à des différences individuelles dans les indices de structure et de fonction du système dopaminergique. De toute évidence, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour caractériser directement cette relation, en particulier chez les populations normatives.

Quantitativement, la distribution voxel des poids caractéristiques de la régression multivariée du vecteur de support indique que la maturation neurophysiologique du striatum est le plus fortement influencée par la maturation continue du striatum ventral, y compris le noyau accumbens et les parties ventromédiales du caudé et du putamen, en l'âge adulte. Pendant l'adolescence, le striatum ventral montre une réactivité fonctionnelle maximale pour récompenser les stimuli dans certains contextes d'incitation et est associé à une prise de risque pendant cette période (Ernst et al., 2005, Galvan et al., 2006, Galvan et al., 2007, Geier et al., 2010 et Padmanabhan et al., 2011). De plus, cette région est fortement innervée de dopamine et constitue un élément central des voies de récompense de la dopamine dans les régions frontalostriatales (Knutson et Cooper, 2005, McGinty et al., 2013, Puglisi-Allegra et Ventura, 2012) a supposé sous-tendre un comportement de recherche de sensations et de prise de risque (Blum et al., 2000, Lance, 2000). De manière spéculative, l’augmentation de la concentration de fer dans les tissus dans cette région pourrait donc être liée mécaniquement au comportement des adolescents et à la réactivité de la récompense striatale par son association avec l’expression des récepteurs de la dopamine, la fonction de transporteur et l’excitabilité (Erikson et al., 2000, Jellen et al., 2013 et Wiesinger et al., 2007) et la myélinisation (Connor et Menzies, 1996, Moos, 2002 et Todorich et al., 2009) dans les voies striatales cortico-ventrales.

Une analyse exploratoire du cerveau entier a révélé que les associations les plus fortes entre T2 * et l'âge se rencontrent dans les régions sous-corticales et du cerveau moyen ventromédiales connues pour être les régions du cerveau les plus riches en dopamine et en fer (Drayer et al., 1986, Haacke et al., 2005 et Langkammer et al., 2010) avec des taux d'accumulation de fer fluctuant au cours de la vie (Aquino et al., 2009, Haacke et al., 2010 et Hallgren et Sourander, 1958). Dans le cortex, des associations significatives ont été observées dans les zones limbiques frontales situées le long des voies de la dopamine mésolimbique et mésocorticale, ainsi que dans les régions motrices et motrices frontales. Il convient de noter que l'interprétation des propriétés neurophysiologiques précises sous-jacentes au signal T2 * en dehors du striatum riche en fer est un peu moins simple. Par exemple, le degré auquel T2 * cortical reflète la concentration de fer dans le tissu est moins clair, car la myélinisation devrait avoir une contribution relative plus importante au signal dans les zones contenant moins de fer au niveau du tissu (par exemple, cortex, substance blanche). Pour cette raison, il pourrait être judicieux que les futurs chercheurs concentrent les analyses T2 * sur des zones du cerveau connues pour contenir de fortes concentrations de fer-tissu (par exemple les noyaux gris centraux et le mésencéphale). Néanmoins, cette collection de régions cérébrales corticales et sous-corticales va dans le sens de nos conclusions concernant le striatum en ce qu’elles sont structurellement et fonctionnellement liées au sein du système dopaminergique et qu’elles sont sensibles au développement des adolescents (Casey et al., 2008, Cohen et al., 2009, Galvan et al., 2006, Geier et al., 2010, Giedd et al., 1999, Hwang et al., 2010, Lehéricy et al., 2004, Martino et al., 2008 et Sowell et al., 1999). En tant que tels, ces résultats fournissent des preuves à l’appui de l’hypothèse selon laquelle le développement neurophysiologique du circuit de dopamine frontostriatal chez l’homme se produit au cours de l’adolescence (Casey et al., 2008 et Lance, 2000).

4.4. Limites et orientations futures

Nos résultats, ainsi que ceux de Vo et al. (2011), suggèrent que les données EPI pondérées par T2 * pourraient constituer un outil utile pour l’étude de la neurophysiologie striatale. L'un des avantages de cette méthode est que cette mesure peut être dérivée des jeux de données IRMf existants, qu'ils soient liés à l'état de repos ou à la tâche. Comme mentionné ci-dessus, nous recommandons de centrer les analyses futures sur les noyaux gris centraux et d'autres zones cérébrales connues pour contenir des concentrations relativement élevées de fer dans le tissu car l'interprétabilité des mécanismes neurophysiologiques contribuant à T2 * est maximale dans ces régions. De plus, nous recommandons d'éviter les zones du cerveau telles que le cortex orbitofrontal ventral et les parties du cortex inférotemporal sujettes aux artefacts de susceptibilité pour les analyses EPI pondérées T2 *. Nous souhaitons noter que les chercheurs intéressés à quantifier spécifiquement les concentrations de fer dans le tissu pourraient également appliquer des séquences MR quantitatives, telles que R2 ′ ou R2 *, qui se sont révélées être linéairement liées au contenu en fer dans le tissu (Sedlacik et al., 2014 et Yao et al., 2009) pour évaluer cette propriété tissulaire plus précisément. Une direction importante pour les travaux futurs consiste à caractériser directement l’association entre la concentration tissulaire en fer dans les ganglions de la base et les indices de fonction du système dopaminergique dans les populations normatives, en développant les travaux menés dans les populations RLS, ADHD et carence en fer et conduisant à une augmentation du taux fonctionnel. l’interprétabilité et l’importance de T2 * et des mesures associées. Bien entendu, une meilleure compréhension de cette relation a de fortes implications pour les études de développement humain dans lesquelles des techniques d'imagerie plus invasives capables d'évaluer la neurobiologie du système dopaminergique ne sont pas disponibles. Enfin, bien que cette étude ait été réalisée à l’aide d’un vaste ensemble de données transversales couvrant une large gamme d’âge, les travaux futurs devraient utiliser une conception longitudinale afin de mieux évaluer les performances liées à l’âge. change dans T2 *, en soi.

5. Conclusion

Nos résultats fournissent des preuves in vivo de la maturation neurophysiologique continue des régions striatales tout au long de l'adolescence humaine. Nos résultats et la nature du signal T2 * suggèrent que les différences de neurophysiologie striatale liées à l'âge sont le plus fortement influencées par les différences de concentration tissulaire en fer (Aoki et al., 1989, Chavhan et al., 2009, Lui et Yablonskiy, 2009, Langkammer et al., 2010 et Schenck, 2003). Compte tenu de la contribution de cette propriété tissulaire à la fonction cérébrale, y compris la fonction dopaminergique, et du rôle du striatum dans l'apprentissage, la motivation et le traitement des récompenses, la maturation prolongée du striatum, telle qu'indiquée par T2 *, peut fortement contribuer aux changements de développement connus dans le comportement et au développement. la fonction cérébrale à l'adolescence.

Contributions des auteurs

B. Larsen et B. Luna ont collaboré à la conception et à la conception de l'expérience. B. Larsen a analysé les données et rédigé la première version du document. B. Luna a apporté des modifications au manuscrit original.

Conflits d'intérêts

Aucun à signaler.

Ce qui suit sont les données supplémentaires à cet article.

Bibliographie