Systèmes de motivation à l'adolescence: conséquences possibles sur les différences d'âge entre l'abus de substances psychoactives et d'autres comportements à risque (2010)

I. Comportements de l'adolescence liés aux récompenses

Les adolescents diffèrent souvent considérablement des individus plus jeunes ou plus âgés par la manière dont ils réagissent et interagissent avec des stimuli significatifs dans leur environnement. Ces caractéristiques typiques chez les adolescents comprennent des élévations marquées des interactions avec leurs pairs, la recherche de nouveauté / la prise de risque et des comportements de consommation (Lance, 2000, 2007). Les interactions avec les pairs revêtent une importance particulière au cours de l’adolescence. Celles-ci commencent à exercer une plus grande influence sur la prise de décision et le comportement que chez les adultes (Gardner et Steinberg, 2005; Grosbras et al., 2007; Steinberg, 2005). À l'adolescence, les humains passent plus de temps à interagir avec leurs pairs qu'à toute autre période de développement (Hartup et Stevens, 1997), et ces relations constituent une source significative d'expériences positives pour les adolescents (Brown, 2004; LaGreca et al., 2001, Steinberg et Morris, 2001). De même, pendant l’intervalle d’âge allant des jours postnatals (P), 28 à 42, qui a été défini de manière conservatrice comme étant l’adolescence chez le rat (pour une synthèse, voir Lance, 2000), les rats présentent des niveaux d'activité sociale supérieurs à ceux des animaux plus jeunes et plus âgés. Ces niveaux élevés d’interactions sociales sont particulièrement caractérisés par les jeux de combats à l’adolescence, à la différence des enquêtes sociales qui prédominent dans les interactions plus modérées observées chez les adultes (voir Vanderschuren et al., 1997 pour les références et la révision; Varlinskaya et Spear, 2002, 2008). Les adolescents participent non seulement à plus d’interactions sociales que les adultes, mais ils trouvent ces interactions sociales particulièrement enrichissantes (Douglas et al., 2004).

L'augmentation de la prise de risque et de la recherche de nouveauté sont d'autres caractéristiques comportementales relativement conservées de l'adolescence. On observe une augmentation notable du comportement à risque entre l’enfance et l’adolescence, les adolescents pratiquant davantage d’activités à risque que les adultes (Steinberg, 2008). Ces augmentations du comportement de prise de risque chez les adolescents sont associées à la motivation de faire l'expérience de multiples stimuli nouveaux et intenses pour obtenir des récompenses potentielles (Arnett, 1994; Trimpop et al., 1999; Steinberg, 2005). Cette motivation à rechercher de nouvelles expériences, c’est-à-dire un comportement de recherche de nouveauté, a été identifiée comme un contributeur important à la consommation de drogues actuelle et future, à la toxicomanie, et à l’abus ultérieur (Hittner et Swickert, 2006; Kelly et al., 2006).

Une réponse améliorée de la nouveauté a également été démontrée chez les rongeurs adolescents par rapport à leurs homologues plus matures dans un certain nombre de paradigmes expérimentaux (Adriani et al., 1998; Adriani et Laviola, 2000; Beluzzi et al., 2004; Caster et al., 2007; Collins et Izenwasser, 2004; Douglas et al., 2003; Philpot et Wecker, 2008; Lance et frein, 1983; Stansfield et Kirstein, 2006, mais aussi voir Cao et al., 2007; Caster et al., 2005). Étant donné que l'adolescence est une période d'acquisition de nouvelles compétences pour survivre loin des parents, il se peut que la recherche améliorée de la nouveauté ait été conservée pour sa valeur adaptative au cours de cette période de développement, contribuant à l'exploration de nouveaux domaines et offrant la possibilité de trouver de nouvelles sources de nourriture, eau et compagnons (Lance, 2000).

Les facteurs sociaux jouent un rôle important dans la réactivité à la nouveauté chez les adolescents, ainsi que les adolescents d'autres espèces. Chez l’homme, la conformité sociale, la déviance des pairs et le soutien social influencent la recherche de nouveauté et la prise de risques à l’adolescence (Martin et al., 1995), les effets des pairs sur la prise de risque et la prise de décision risquée étant plus importants chez les adolescents que chez les adultes (Gardner et Steinberg, 2005). Les propriétés de récompense de la nouveauté sont influencées par la privation sociale de manière spécifique aux adolescents (et par sexe) dans les études sur les récompenses des rongeurs (Douglas et al., 2003).

Au moins une certaine consommation expérimentale d’alcool et d’autres drogues est également courante à l’adolescence, cette utilisation reflétant peut-être un exemple de comportement à risque. Par exemple, dans l’étude «Surveiller l’avenir» de 2007, environ 50% des aînés du secondaire ont déclaré avoir consommé une drogue illicite au cours de leur vie (Johnston et al., 2008). L'usage fréquent et excessif d'alcool est particulièrement répandu chez les adolescents: environ 25% des élèves de 12th ont signalé un épisode de consommation excessive d'alcool au cours du dernier mois. Fait important, il a été démontré que la consommation de drogue et d’alcool pendant l’adolescence était associée à une incidence accrue de problèmes de drogue et d’alcool à l’âge adulte (DeWit et al., 2000; Grant et al., 2001). De même, en utilisant un modèle animal simple d'adolescence chez le rat, nous avons démontré que les adolescents boivent 2 – 3 fois plus d'éthanol que les adultes (Brunell et Spear, 2005: Doremus et al., 2005, Vetter et al., 2007), apparemment en partie du fait de leur insensibilité à certains effets indésirables et incapacitants de l’éthanol (voir Spear et Varlinskaya, 2005 pour les références et la révision). Il est probable que les traits de comportement typiques de l'adolescence contribuent en partie à cette initiation à la consommation de drogue et d'alcool, sous la pression des pairs (Segal et Stewart, 1996) et le désir d'interactions sociales plus détendues (Smith et al., 1995) contribuant probablement à la consommation d'alcool chez les adolescents humains au cours de cette période de développement. Les rongeurs adolescents montrent également une relation unique entre l’éthanol et le comportement social, les adolescents présentant une forte augmentation des interactions sociales après des doses modérées d’éthanol, une facilitation sociale induite par l’éthanol qui n’a pas été vue chez les adultes (Varlinskaya et Spear, 2002, 2006, 2007).

Pris ensemble, ces résultats démontrent qu'un certain nombre de comportements fondamentaux liés à la récompense observés dans un modèle animal simple d'adolescence chez le rat portent une similitude avec ceux observés chez des adolescents humains. Ces comportements robustes et motivés de l'adolescence reflètent probablement, en partie, les transformations du développement dans les zones cérébrales conservées au cours de l'évolution, régulant les processus de motivation et de récompense, un sujet sur lequel nous nous tournons maintenant.

II. Neurobiologie des systèmes de motivation et de récompense

Des régions cérébrales relativement anciennes jouent un rôle médiateur dans les activités de base consistant à désirer, rechercher, localiser et profiter de récompenses naturelles telles que la nourriture, la nouveauté et les stimuli sociaux. Ces systèmes de récompense sont également activés par l'alcool et d'autres drogues utilisées pour leurs effets bénéfiques, peut-être anormalement, avec des expositions répétées à de tels stimuli «supranormaux», contribuant au développement de la toxicomanie. Un élément central de ces circuits neuronaux liés aux récompenses a longtemps été attribué au noyau accumbens (NAc) et à l’entrée de dopamine (DA) qu’il reçoit des corps cellulaires de DA situés dans la région tegmentale ventrale (VTA) du cerveau moyen. Les autres composants critiques du circuit de récompense comprennent les autres cibles du cerveau antérieur des projections de DA de la VTA, notamment l’amygdale, l’hippocampe et le cortex préfrontal (PFC), ainsi que le striatum dorsal et les informations qu’il reçoit des corps cellulaires de la DA dans le substantia nigra du cerveau moyen ( SN) (c’est-à-dire le système DA nigra-striatal), ces régions cérébrales mésolimbiques et mésocorticales étant étroitement interconnectées (voir Berridge, 2004).

Des études sur des lésions chez des animaux de laboratoire ont révélé que les comportements axés sur la motivation vis-à-vis des récompenses naturelles et des médicaments peuvent être divisés en une diversité de composants psychologiques, chacun comportant des représentations neuronales complexes, parfois se chevauchant et mal comprises (par exemple, Baxter et Murray, 2002; Cardinal et al., 2002). Cependant, la controverse persiste quant à la manière d’analyser les processus liés aux récompenses, aux rôles de composants neuronaux spécifiques dans ces processus séparables et à l’identification des composants qui deviennent dysfonctionnels lors du développement de la dépendance (voir Berridge, 2007). Par exemple, une théorie influente considère que les projections des DA sur le cerveau antérieur sont essentielles pour atténuer l’impact hédonique des récompenses, la consommation répétée de drogues induisant un état hypo-DA, entraînant une diminution de la sensibilité aux récompenses naturelles et aux médicaments, ce qui favorise une augmentation de la consommation de médicaments. utiliser pour contrer cette insuffisance (par exemple, Volkow et al., 2007). Cette hypothèse diffère énormément d'une autre perspective importante qui considère ces projections d'AD comme essentielles pour l'attribution d'une visibilité incitative, et donc d'une motivation, pour la stimulation des stimuli liés à la récompense; cette théorie postule que la consommation répétée de drogues augmente la sensibilité des DA, entraînant une augmentation du comportement de «vouloir» ou une envie de drogue (Robinson et Berridge, 2003). Selon cette perspective, la DA n'est pas essentielle pour la médiation de la réaction affective hédonique (c.-à-d., "Aimer" la réponse) à un stimulus gratifiant. Au lieu de cela, ces réactions de «sympathie» sont coordonnées par d’autres systèmes neurochimiques dans divers «points chauds» sensibles aux opioïdes et aux cannabinoïdes d’affect hédonique positif au sein de parties de l’ACN et du pallidum ventral (Smith et Berridge, 2005).

D'autres se sont concentrés sur l'importance des projections de DA mésolimbiques dans les circuits impliqués dans l'apprentissage des récompenses, citant des recherches suggérant que la DA est essentielle pour «mémoriser» l'apprentissage de la récompense ou pour détecter les erreurs de prédiction de récompense, la version résultante de DA servant de « signal pédagogique "pour un nouvel apprentissage lorsqu'une récompense prévue n'est pas reçue (voir Hollerman et al., 2000; Berridge, 2007, pour revue et références). Un tel apprentissage fondé sur les récompenses impliquerait des circuits neuronaux comprenant des afférences et des efférents des deux parties ventrales du striatum (c.-à-d. L'ANc) et du striatum dorsal (p. Ex. Le système nigrostriatal DA) (Meredith et al., 2008), ainsi que l’amygdale, l’hippocampe et les régions du cortex frontal (voir par exemple Berridge et Kringelbach, 2008).

III. Transformations du cerveau chez les adolescents dans les systèmes de motivation et de récompense

Compte tenu de la controverse actuelle quant à la manière dont les différentes composantes des systèmes de récompense du cerveau antérieur sont structurellement organisées en systèmes permettant d'attribuer une valeur hédonique, une importance incitative, un apprentissage et une importance motivationnelle relative aux stimuli pertinents pour récompenser l'adulte, il ne faut pas s'étonner que connues sur les fonctions de ces systèmes basés sur la récompense à l’adolescence. Ce qui est clair, cependant, c’est que les régions du cerveau liées aux récompenses et leurs circuits neuronaux subissent des changements développementaux particulièrement marqués pendant l’adolescence.

Des données récentes ont montré que des liens entre ces régions pertinentes pour les récompenses continuent à être élaborés pendant l'adolescence. Conforme au développement relativement retardé des régions corticales frontales qui se poursuit tout au long de l’adolescence et jusqu’au début de l’âge adulte (voir Lance, 2007b), les circuits neuronaux reliant le PFC et les régions associées à la récompense sous-corticale continuent également à se développer au cours de cette période. Par exemple, les projections glutaminergiques de l’amygdale basolatérale aux PFC continuent d’être élaborées à l’adolescence (Cunningham et al., 2008), même si la densité synaptique globale et la motivation excitatrice au PFC diminuent de façon notable pendant l’adolescence (voir Lance, 2007b, pour revue et références). Le nombre de fibres DA aboutissant au PFC augmente également à l’adolescence (Benes et al., 2000), de même que le contrôle inhibiteur de l'activité des PFC par ces afférents de DA provenant de VTA (Tseng et O'Donnell, 2007). Les taux de l'enzyme limitant la vitesse dans la synthèse de DA, la tyrosine hydroxylase, augmentent également pendant l'adolescence et jusqu'à l'âge adulte dans le PFC médial et le NAc de rats (Mathews et al., 2009).

Les connexions du PFC au NAc continuent également d'augmenter pendant l'adolescence, avec des augmentations développementales du nombre de cellules pyramidales PFC qui se projettent vers NAc, ainsi qu'une augmentation transitoire de la proportion de ces neurones de projection qui expriment les récepteurs DA D1 (D1-Rs ). En conséquence, le pourcentage de cellules pyramidales en saillie accombales contenant des D1-Rs culmine à des niveaux nettement plus élevés à la fin de l'adolescence (> 40%) qu'aux âges plus jeunes ou plus âgés (<4–5%) (Brenhouse et al., 2008). Ces résultats sont intriguants, étant donné l’importance des projections de PFC pour l’ANic dans la recherche de drogues (par exemple, Kalivas et al., 2005) et du rôle potentiel des D1-R PFC dans l’augmentation de l’efficacité des médicaments (voir Brenhouse et al., 2008). L’élagage de ces récepteurs PFC DA ne se produit pas avant le début de l’âge adulte, la densité de D1 et de D2-R diminuant sensiblement entre P60 et P80 (Andersen et al., 2000).

En revanche, les pics de développement marqués de la densité de récepteurs DA observés dans le striatum dorsal pendant l’adolescence sont suivis d’une élagage substantiel de ces récepteurs lors de la transition adolescente, caractérisée par une perte de 1 / 3 - 1 / 2 de la population de récepteurs DA entre le début de l’adolescence chez les jeunes adultes, une perte évidente à la fois dans le matériel d'autopsie humaine et dans les études utilisant des modèles animaux (par exemple, Seeman et al., 1987; Tarazi et Baldessarini, 2000; Teicher et al., 2003). De même, le NAc montre des pics de niveaux de D1 et de D2-R pendant l’adolescence, bien que l’élagage ultérieur semble y être relativement modeste, avec des baisses significatives de 20-35% entre le début de l’adolescence et le début de la vie adulte (par exemple, Andersen, 2002; Tarazi et Baldessarini, 2000😉 ce qui contraste avec l’absence de taille significative dans d’autres études (par exemple, voir Andersen et al., 2000).

Des altérations du développement du ton de la DA ont également été signalées dans ces régions associées à des récompenses. Par exemple, l’élévation du tonus DA («état hyperdopaminergique») supposée être atteinte vers la fin de l’adolescence dans le NAc et le striatum dorsal sur la base des données d’accumulation de AMPc induite par la foskoline (Andersen, 2002) et les taux de rotation estimés (voir Lance, 2000 pour examen) contraste nettement avec l'atténuation (peut-être compensatoire) de la réponse de l'AMPc à la stimulation DA D1 et D2-R (suggérant une «hyposensibilité» à l'AD) qui est également observée dans ces régions vers la fin de l'adolescence (Andersen, 2002). On sait depuis longtemps que ces réponses compensatoires sont généralisées au sein des systèmes DA (par exemple, Zigmond et al., 1990) et même à travers les systèmes. À titre d'exemple, les signes d'augmentation de la transmission de l'AD à l'adolescence étaient associés à des modifications compensatoires des neurones cholinergiques sur lesquels ils se projettent dans le striatum, ce qui aboutissait à un système d'AD fonctionnellement hyposensible (Bolanos et al., 1998), ainsi que la réponse stimulante psychomotrice émoussée aux agonistes de la DA (par exemple, Bolanos et al., 1998; Frantz et al., 2007; Mathews et al., 2009; Lance et frein, 1983; Zombeck et al., 2008) mais pas toujours (Collins et Izenwasser, 2002; Niculescu et al., 2005; Smith et Morrell, 2008) observés lorsque les rats adolescents sont comparés aux adultes. Les variables environnementales (telles que le nombre de manipulations ou de pré-tests) peuvent contribuer à ces résultats psychopharmacologiques différents selon les études (Maldonado et Kirstein, 2005a,b; Doremus-Fitzwater & Spear, en cours de révision), peut-être via leur influence sur les systèmes DA mésocorticolimbiques (Frein et al., 2004) ajoutant de la complexité.

Il est difficile de savoir comment les modifications du développement dans ces projections de l'AD visant à récompenser les régions du cerveau antérieur susceptibles d'influencer les comportements liés aux récompenses pendant l'adolescence sont incertaines. Si ces changements reflètent une hyposensibilité des systèmes DA, il pourrait en résulter une perturbation de l’attribution de la saillance incitative ou de l’expression d’un comportement orienté vers un objectif (voir par exemple: Berridge, 2007). Alternativement, toute hyposensibilité à l'AD associée à l'adolescent pourrait être supposée conduire à une sensibilité atténuée aux récompenses naturelles ou médicamenteuses, intensifiant la consommation de drogue pour compenser cette carence de récompense (semblable aux théories de la dépendance comme représentant des carences de récompense - par exemple, Volkow et al., 2007). Pourtant, il existe de nombreux autres «acteurs» potentiels dans les régions associées aux récompenses qui changent également pendant l'adolescence. Considérons, par exemple, le système cannabinoïde, avec des récepteurs (CB1-R) largement localisés aux terminaisons présynaptiques, où ils servent de régulateurs importants des entrées neurales dans les régions cibles de la DA (Cohen et al., 2008). Les CB1-R présentent un pic de développement dans le striatum et les régions limbiques pendant l’adolescence (P30 – 40 chez le rat), avant de diminuer de manière significative pour atteindre le niveau adulte (Rodriguez de Fonseca et al., 1993). Des transformations développementales notables des taux d'endocannabinoïdes sont également évidentes à l'adolescence, avec par exemple une augmentation du développement d'anandamide, mais une diminution du 2-Arachidonoylglycérol (2-AG) observé tout au long de l'adolescence dans les PFC (Ellgren et al., 2008). Ainsi, bien que l’accent ait été mis jusqu’à présent sur les modifications des systèmes liés aux AD à l’adolescence, celles-ci sont intégrées à d’autres transformations des circuits liés aux récompenses qui n’ont pas encore été explorées de manière approfondie, mais qui sont susceptibles de contribuer de manière critique au comportement typique des adolescents. répondre à des stimuli enrichissants.

IV Motivation des adolescents pour des récompenses naturelles et abus de drogues

Compte tenu des altérations du développement évoquées ci-dessus dans les régions cérébrales liées aux récompenses, il n’est pas surprenant que les adolescents se distinguent de leurs homologues plus jeunes et plus âgés par la manière dont ils répondent aux stimuli valorisants. Par exemple, les résultats chez les animaux de laboratoire utilisant le paradigme de la préférence de place conditionnée (PPC) suggèrent que la motivation pour de nombreuses récompenses naturelles, y compris les stimuli sociaux et la nouveauté, peut être renforcée à l'adolescence par rapport à l'âge adulte. La procédure de conditionnement d'espace associe essentiellement la présence d'un stimulus (par exemple, l'administration d'un médicament, la présence d'un nouvel objet ou d'un partenaire social) avec une chambre distincte, tout en couplant l'absence du stimulus avec une autre chambre distincte dans le cadre d'essais distincts. Le jour du test, les animaux sont autorisés à accéder simultanément aux deux chambres, en l'absence du stimulus d'apprentissage. On utilise plus de temps du côté précédemment associé au stimulus d’entraînement comme indice de préférence pour ce stimulus (c’est-à-dire que le stimulus était gratifiant), avec plus de temps passé du côté alternatif à indexer une aversion pour le stimulus (c.-à-d. Un place l'aversion). En utilisant cette procédure, il a été démontré que les rats mâles adolescents élevés socialement présentaient une CPP pour de nouveaux stimuli, conditionnés qui n'étaient pas évidents chez leurs homologues adultes (Douglas et al, 2003). De même, lorsque notre laboratoire a évalué l'expression du CPP social en utilisant un partenaire non familier du même sexe comme stimulant social, les adolescents, hommes et femmes, en général, ont présenté un CPP plus robuste que les adultes (Douglas et al., 2004). Ces propriétés enrichissantes des interactions sociales ont été renforcées par la privation sociale antérieure chez les adolescents et les adultes, bien que les stimuli sociaux aient toujours été gratifiants pour les adolescents même sans privation préalable de contact social (Douglas et al., 2004). De même, il a été rapporté que la privation sociale relativement courte (rats 5 à 7 par logement isolé) augmentait également le comportement social, en particulier en ce qui concerne la lutte au jeu (Holloway et Suter, 2004; Panksepp, 1981; Takahashi et Lore, 1983; Varlinskaya et al., 1999), des effets particulièrement marqués au début de l'adolescence (Varlinskaya et Spear, 2008).

Semblables aux effets gratifiants des stimuli naturels, les propriétés enrichissantes des stimuli médicamenteux peuvent également varier entre les adolescents et les adultes. Un grand nombre de ces études ontogénétiques ont porté sur la nicotine et les stimulants traditionnels, en particulier la cocaïne, et les résultats obtenus à ce jour montrent généralement une préférence accrue pour ces drogues chez les adolescents par rapport aux adultes. Une étude de notre laboratoire a montré que des rats adolescents mâles et femelles présentaient un CPP induit par la nicotine significatif à une dose relativement faible de nicotine (0.6 mg / kg), alors que leurs homologues adultes n’exprimaient pas le CPP dans ces circonstances (Vastola et al., 2002). Des études ont également montré que les adolescents présentaient un CPP plus fort induit par la nicotine que les adultes (par exemple, Shram et al., 2006; Torres et al., 2008).

De même, une plus grande expression du CPP à la cocaïne a été rapportée chez les adolescents par rapport aux adultes. Par exemple, les rats adolescents mâles ont présenté une PPC à des doses plus faibles de cocaïne que les hommes adultes (Badanich et al., 2006; Brenhouse et Andersen, 2008; Brenhouse et al., 2008; Zakharova et al., 2008a), avec cette différence d'âge de sensibilité à la cocaïne, un CPP également signalé chez les femmes (Zakharova et al., 2008b). Il a été démontré que le CPP induit par la cocaïne se développait non seulement à des doses plus faibles pendant l’adolescence, mais aussi qu’il s’éteignait plus lentement et qu’il présentait une plus grande propension à la réinsertion chez les adolescents par rapport aux adultes (Brenhouse et Andersen, 2008). Les rapports sur l'augmentation du RPC à la cocaïne chez les adolescents ne sont toutefois pas omniprésents, certaines études n'observant pas les différences liées à l'âge (Aberg et al., 2007; Campbell et al., 2000).

Les études sur le développement des propriétés enrichissantes de l’éthanol se sont avérées difficiles, en partie à cause des difficultés rencontrées pour établir le CPP pour l’éthanol chez le rat, les souris montrant en revanche un CPP fiable induit par l’éthanol (voir ci-dessous). Green et Grahame, 2008 pour les références et la révision). Cependant, les rats présentent généralement une aversion conditionnée du lieu (APC) induite par l’éthanol, des concentrations de CPP à l’éthanol étant rapportées chez les animaux après une exposition antérieure à l’éthanol (voir Fidler et al., 2004 pour les références). L’émergence fréquente de CPA induite par l’éthanol (plutôt que de CPP) chez des rats adultes naïfs d’éthanol est probablement liée à une sensibilité accrue des rats adultes aux effets aversifs de l’éthanol après absorption.Fidler et al., 2004). À l’aide d’autres stratégies d’évaluation de la récompense de l’éthanol, toutefois, quelques rapports récents ont fourni des preuves initiales selon lesquelles les rats adolescents pourraient trouver que l’éthanol est plus efficace que les adultes. Dans des travaux examinant le conditionnement de second ordre, des rats expérimentaux (appariés) ont reçu des perfusions intragastriques d'éthanol (le stimulus non conditionné [US]), associées à des perfusions intra-orales de saccharose (CS1) au cours de la phase 1, tandis que des animaux témoins non appariés étaient exposés au saccharose. CS1 quatre heures avant l’administration de l’éthanol US (Pautassi et al., 2008). Dans la deuxième phase de conditionnement, les animaux des groupes appariés et non appariés ont été exposés au saccharose CS1 dans un environnement discret (CS2). Lors du test, lorsque des rats adultes et adultes ont ensuite eu la possibilité d’explorer un appareil à chambre 3 contenant l’environnement CS2, les adolescents jumelés ont manifesté une préférence plus grande pour le CS2 que leurs témoins non appariés, ce qui suggère que le CS2 avait atteint un renforcement positif. des propriétés via une association médiée par CS1 avec l’éthanol US. Un tel conditionnement de second ordre n'était pas évident chez les adultes, les adultes recevant une exposition couplée CS1 / US en phase 1 ne différant pas des adultes non appariés lors de l'examen de la préférence de CS2 au test.

L’évaluation de la tachycardie induite par l’éthanol, mesure autonome révélée en corrélation positive avec la libération de DA dans le striatum ventral, a récemment apporté des preuves supplémentaires de l’effet plus gratifiant de l’éthanol chez les adolescents par rapport aux adultes.Boileau et al., 2003), et avec des mesures subjectives des effets récompensants de l'éthanol dans des études humaines (Conrod et al., 1998; Holdstock et de Wit, 2001; Holdstock et al., 2000). Ristuccia et lance (2008) ont utilisé la tachycardie induite par l’éthanol pour indexer la valeur hédonique de l’éthanol chez des rats mâles adolescents et adultes au cours d’une séance d’auto-administration orale à accès limité par 2-hr. Dans ces conditions, les rats adolescents ont non seulement consommé plus d’éthanol que les adultes, une différence d’âge dans la consommation d’éthanol qui a été observée à plusieurs reprises (Brunell et Spear, 2005; Doremus et al., 2005; Vetter et al., 2007), mais ils ont également montré une augmentation significativement plus importante de la fréquence cardiaque lors de la consommation d'éthanol par rapport à la solution de contrôle à la saccharine - une différence non observée chez les adultes. Dans la mesure où les réponses tachycardiques à l’éthanol auto-administré représentent un indice valable de ses effets hédoniques enrichissants / positifs, ces résultats suggèrent que les adolescents sont plus susceptibles que les adultes de consommer volontairement des quantités suffisantes d’éthanol pour obtenir ses avantages enrichissants.

Des études récentes menées chez l'homme et chez l'animal suggèrent que le contexte social peut influer sur la valeur des drogues d'abus, cette interaction étant plus prononcée à l'adolescence qu'à l'âge adulte. L’impact du contexte social sur la consommation d’alcool pendant l’adolescence est considéré comme particulièrement important (Lire et autres, 2005), les taux de consommation d’alcool étant les plus élevés chez les adolescents qui souscrivent fermement aux motifs sociaux de consommation d’alcool (Mohr et al., 2005). Les influences sociales comptent parmi les prédicteurs les plus robustes de la consommation de substances par les adolescents, la consommation de drogues de leurs pairs et de leurs amis constituant un facteur de risque majeur de la consommation de drogue par les adolescents (Epstein et al., 2007; Skara et Sussman, 2003). La propension à une consommation élevée de drogue et la pertinence particulière du contexte social à l'adolescence peuvent être, en partie, biologiques. Réminiscents de leurs homologues humains, les rats adolescents sont nettement plus sensibles aux effets facilitants sociaux de l'éthanol que les adultes (Varlinskaya et Spear, 2002). De plus, il a été démontré que l’exposition à la drogue dans un contexte social augmentait la valeur de la cocaïne (qui valait la peineThiel et al., 2008) et de la nicotine (Thiel et al., 2009) chez des rats adolescents testés selon le paradigme du RPC, bien qu'aucune comparaison d'âge n'ait été faite dans ces études. Cette amélioration sociale de la récompense de la nicotine et de la cocaïne observée chez les animaux adolescents peut être liée à l'activation du système mu opioïde endogène par des stimuli sociaux, car ce système est impliqué à la fois dans le comportement social et dans la récompense du médicament (Van Ree et al., 2000; Gianoulakis, 2004).

Contrairement à la sensibilité souvent accrue des propriétés naturelles des récompenses naturelles et de la toxicomanie chez les adolescents par rapport aux adultes, leur sensibilité aux conséquences aversives des drogues (et peut-être même à certaines récompenses naturelles) semble être atténuée. Par exemple, des études distinctes dans la même série expérimentale ont montré que, par rapport aux adultes, les adolescents présentaient à la fois une plus grande sensibilité au CPP induit par la nicotine, mais des réponses aversives plus faibles à la nicotine lorsqu’ils étaient indexés via des aversions gustatives conditionnées (CTA) à la nicotine (Shram et al, 2006) ou via des aversions conditionnées à des doses plus élevées de nicotine (Torres et al., 2008). Les adolescents peuvent montrer non seulement des effets positifs positifs mais également des conséquences aversives atténuées avec d'autres médicaments. Récemment, nous avons utilisé des procédures de CTA pour évaluer les conséquences aversives de l'éthanol, les adolescents ayant besoin de doses beaucoup plus élevées que les adultes afin d'établir une CTA significative induite par l'éthanol en solution appariée de CS (Anderson et al., 2008a, b; Varlinskaya et al., 2006) En outre, Infurna et Spear (1979) ont montré une efficacité atténuée de l'amphétamine dans l'induction du CTA à l'adolescence, ce qui contraste avec le PPC augmenté souvent rapporté pour les stimulants psychomoteurs à l'adolescence discuté plus tôt (par exemple Badanich et al., 2006; Brenhouse et Andersen, 2008; Brenhouse et al., 2008; Zakharova et al., 2009a , b). Le contexte social peut non seulement améliorer le rendement du médicament chez les animaux adolescents, mais aussi atténuer les conséquences aversives de l'exposition à l'éthanol. Par exemple, l'exposition à un contexte social au cours d'une intoxication diminue la sensibilité aux effets aversifs de l'éthanol, telle qu'indiquée par le CTA, un effet observé chez les rats mâles adolescents mais non adultes (Vetter-O'Hagen et al., 2009).

Bien que les mécanismes neuronaux exacts de cette insensibilité associée aux conséquences aversives des médicaments associés à l'adolescence soient encore inconnus, il est prouvé que les systèmes de récepteurs opioïdes Dynorphyn / kappa situés dans des circuits neuronaux liés aux récompenses peuvent être impliqués dans la sensibilité aux conséquences négatives de drogues, notamment la cocaïne et l'éthanol (Chefer et al., 2005; Zapata et Shippenberg, 2006). L'augmentation de l'activité de ce système opioïde endogène s'oppose à l'activation du système DA mésolimbique induite par la cocaïne ou l'éthanol, ce qui diminue soit les effets positifs de ces médicaments, soit même la dysphorie (voir ci-dessous). Shippenberg et al., 2007). Nos études récentes ont montré que les rats adolescents sont relativement insensibles aux effets anxiogéniques sociaux non seulement de l'éthanol (Varlinskaya et Spear, 2002), mais aussi de U60,622E, un agoniste sélectif des kappa, les médicaments réduisant l'investigation sociale et transformant les préférences sociales en évitements sociaux (Varlinskaya et Spear, 2009). Des travaux sont en cours pour explorer plus avant l'impact des différences ontogénétiques dans le système opioïde kappa sur l'insensibilité des adolescents aux conséquences néfastes de l'alcool.

Ensemble, des études de cette nature fournissent de plus en plus de preuves que l'adolescence peut être une période ontogénétique de sensibilité motivationnelle unique pour les récompenses naturelles, ainsi que pour la drogue et l'alcool, le contexte social renforçant les effets gratifiants de la drogue (Theil et al., 2008, 2009) et en atténuant leurs propriétés aversives (Vetter-O'Hagen et al., 2009). Au cours de l'adolescence, une sensibilité accrue à la récompense du médicament, combinée à une résistance relative aux conséquences d'un médicament aversif, pourrait non seulement augmenter la probabilité de poursuite de l'utilisation en raison d'une expérience initiale agréable avec la drogue, mais également de l'ampleur de la consommation ultérieure due à une diminution de la sensibilité au médicament. composants aversifs de cette utilisation.

Bien qu’il soit utile pour révéler les propriétés globalement gratifiantes et aversives de stimuli significatifs, le RPC reflèterait de multiples composantes de la récompense, telles que l’attribution affective, le comportement orienté vers un objectif et les processus d’apprentissage (Berridge et Robinson, 2003). Par conséquent, les différences d’âge dans les conclusions du RPC pourraient refléter l’un des processus composites liés aux récompenses. Par conséquent, dans nos travaux, nous avons commencé à nous concentrer sur des aspects plus discrets des processus de récompense à travers l’ontogenèse afin de mieux caractériser les différences de motivation entre adolescents et adultes. Une de ces stratégies consiste à évaluer les différences ontogénétiques dans l’effet hédonique présumé de stimuli naturellement gratifiants (en supposant, bien sûr, que l’affect hédonique représente un construit valable chez les espèces de mammifères non humaines). L’examen de la consommation de saccharose fait partie des méthodes traditionnelles d’indexation de l’état hédonique dans les études sur des animaux de laboratoire, étant donné que l’ingestion d’une solution agréable au goût est atténuée par divers états anhédoniques chez les rongeurs (par exemple: Papp et Moryl, 1996; Willner et al., 1987). Lorsque cette méthode a été utilisée pour déterminer les différences d'âge possibles en matière de consommation de saccharose chez les rats adolescents et adultes, il a été constaté que les adolescents présentaient une consommation de saccharose supérieure à la base ml / kg par rapport à leurs homologues adultes (Wilmouth et Spear, 2009).

L’évaluation de la réactivité gustative a également été utilisée pour indexer les propriétés hédoniques (ou «sympathie») des stimuli gustatifs. Cette réponse est hautement conservée d’une espèce à l’autre (pour les analyses voir Berridge, 2007; Grill et Berridge 1985). Par exemple, des saillies rythmiques ou latérales de la langue se manifestent en réponse à la délivrance d’un goût agréable au goût (réponses positives), tandis que les goûts aversifs suscitent d’autres réactions, telles que des réactions béantes (Berridge et Treit, 1986; Grill et Norgren, 1978). Le nombre et l'intensité des réponses positives aux solutions agréables au goût ont été suggérés pour indexer les propriétés hédoniques positives attribuées à la solution par le sujet testé (Grill et Berridge, 1985). Dans une série d’expériences examinant la réactivité gustative chez les adolescents et les adultes à diverses concentrations de saccharose et d’autres solutions administrées par des canules intra-buccales, il a toujours été démontré que les rats adolescents présentaient des réponses gustatives positives supérieures (par exemple, davantage de protubérances de la langue rythmiques et latérales) que les adultes (Wilmouth et Spear, 2009). De telles augmentations de la réactivité gustative positive et de la consommation de saccharose chez les adolescents rappellent la plus grande motivation des avantages naturels, liés aux drogues et à l'alcool révélée dans les études sur le RPC, le conditionnement de deuxième ordre et la tachycardie décrites précédemment. Les effets accrus observés pendant l'adolescence à l'aide de ces mesures présomptives d'affect hédonique positif sont également évocateurs d'études d'imagerie humaine suggérant un recrutement plus important de NAc lors de la réception de récompenses chez les adolescents que chez les adultes (par exemple, Ernst et al., 2005; Galvan et al., 2006), bien que ces résultats ne soient pas omniprésents (par exemple, Bjork et al., 2004).

En plus de montrer de meilleures réponses positives aux solutions de saccharose dans le paradigme de la réactivité gustative, il a également été démontré que des rats adolescents présentaient des réactions négatives gustatives réduites par rapport aux adultes, par exemple une solution aversive, comme la quinine (Wilmouth et Spear, 2009), un ensemble de résultats rappelant les propriétés aversives enrichissantes, mais atténuées, des drogues d’abus à l’adolescence décrites précédemment. Des résultats quelque peu similaires émergent dans des travaux récents en imagerie selon lesquels le cortex préfrontal dorsolatéral montrerait un recrutement plus important que le feedback négatif au début / au début de l'adolescence, avec un passage progressif à un recrutement plus important par le biais d'un retour négatif que positif à la fin de l'adolescence /début de l'âge adulte (van Duijvenvoorde et al., 2008). Crone et ses collègues (2008) de même ont des preuves de retard dans le développement de l'activation typique de l'adulte, avec une rétroaction négative dans diverses régions du cerveau frontal au cours de la période de l'adolescence.

Contrairement aux résultats des études sur la consommation de saccharose et sur la réactivité gustative, certains signes d’une atténuation liée à l’adolescence de la réponse hédonique à un stimulus social gratifiant ont été observés lorsqu’on utilisait des émissions de vocalisations ultrasonores (USV) 50 KHz comme indice de affect positif (Blanchard et al., 1993; Fu et Brudzynksi, 1994). Dans des recherches antérieures, il a été démontré que des rats émettaient des VUS dans la gamme 22 KHz dans diverses circonstances hostiles (voir Brudzynski, 2001), y compris les chocs au pied (Tonoue et al., 1986) et la présence d’une odeur de prédateur (Blanchard et al., 1991). L’expression d’USV dans la gamme 50 – 55 KHz était toutefois associée à des circonstances induisant un état affectif positif, telles que des combats de jeu (Knutson et al., 1998), expérimentateur "chatouillant" (Panksepp et Burgdorf, 2000), et stimulation électrique de la voie de la récompense (Burgdorf et al., 2000). Lors de l’évaluation de la production de ces USV 50 KHz au cours d’une période d’interaction sociale de 10-min avec un homologue du même âge et du même sexe, il a été constaté que les adolescents produisaient nettement moins d’appels positifs que les adultes au cours de cette période «consommatoire», alors comportement social pendant le test est significativement plus élevé que celui des adultes (Willey et al., 2009). Ces résultats sont hautement reproductibles et ne sont pas dus à une concurrence entre la production de VHS US 50 KHz et l’expression de comportements sociaux, étant donné que la privation sociale est positivement corrélée à la fréquence du comportement social et aux USV 50 KHz (Knutson et al., 1998; Willey et al., 2007). Ainsi, les résultats de ces expériences USV suggèrent une dissociation développementale entre le comportement social et les USV 50 KHz émis dans ce contexte - un indice présomptif de la valeur hédonique des interactions sociales.

En partant de l’hypothèse défendable selon laquelle les USV 50 kHz reflètent un effet positif, le Willey et al. (2009) les données fournissent des preuves de la diminution de l’effet positif sur les stimuli sociaux pendant l’adolescence par rapport à l’âge adulte, conduisant peut-être les adolescents à une augmentation compensatoire de la «consommation» de cette récompense naturelle (à savoir des interactions sociales accrues) afin d’atteindre le niveau souhaité de plaisir hédonique. Cependant, les données sur la consommation de saccharose et la réactivité gustative discutées ci-dessus prouvent à l’inverse un impact hédonique positif accru des solutions agréables au goût à l’adolescence, ce plaisir hédonique accru entraînant peut-être une augmentation de la consommation de récompenses pour ses aspects agréables au cours de cette transition de développement. Ainsi, les données disponibles à ce jour ne permettent pas de tirer une conclusion simple quant à savoir si l'adolescence est une période de réponses hédoniques renforcées ou atténuées à des stimuli gratifiants naturels, ni de prédire clairement les modifications liées à l'âge des sensibilités aux récompenses liées aux drogues. Il est clair que des recherches supplémentaires sont nécessaires pour résoudre ces problèmes, une attention particulière étant peut-être accordée à l'état des besoins, ainsi qu'à la modalité et à l'intensité relative de la récompense. En effet, lorsqu’on utilise l’IRMf pour comparer l’activation de NAc aux avantages chez les adolescents et les adultes, Galvan et ses collègues (2006) ont trouvé que la relation entre l'activation de l'ANc et l'ampleur de la récompense normalement observée chez les adultes était exagérée à l'adolescence, les adolescents montrant une augmentation plus spectaculaire du recrutement dans l'ANC avec des récompenses plus importantes que les adultes, mais tendant à montrer un recrutement plus faible en réponse à de petites récompenses. Ensemble, les études IRMf sur la sensibilité des adolescents humains à la récompense, combinées à d'autres études utilisant des modèles animaux de base de l'adolescence, peuvent fournir des informations importantes sur la signification affective de stimuli potentiellement gratifiants et leur impact sur les comportements orientés sur la récompense à l'adolescence par rapport à l'âge adulte.

D'autres indices concernant l'éventuelle réactivité propre aux adolescents aux récompenses peuvent être tirés de la focalisation sur la manière dont les adolescents sont motivés par les récompenses - c'est-à-dire en examinant les différences d'âge potentielles dans le processus de saillance des incitations. Le concept de saillance incitative, ou «vouloir», a été largement popularisé par Robinson & Berridge (Robinson et Berridge, 2003, 1993, 2008), avec “vouloir” se référant à un comportement orienté vers un objectif envers des stimuli environnementaux pertinents. Les organismes ont besoin d’un processus de reconnaissance et de recherche de stimulants gratifiants dans l’environnement, tels que la nourriture et l’eau, pour assurer leur survie. Selon cette hypothèse, le processus de saillance incitative est responsable de l’attribution d’une valeur motivationnelle à des indices associés aux récompenses naturelles et aux médicaments (Robinson et al., 1998). Il est important de noter que l’on a émis l’hypothèse voulant que les drogues faisant l’abus soient capables de détourner les processus responsables de l’attribution de la prime incitative, qui étaient initialement en place dans le but d’obtenir des récompenses naturelles Robinson et Berridge, 2003, 1993, 2008). En particulier, lorsque des rencontres répétées avec des médicaments induisent une sensibilisation comportementale, on pense également qu’il existe également une sensibilisation aux stimulants liés aux médicaments (via des altérations neuronales dans les circuits cérébraux liés aux récompenses), phénomène appelé «sensibilisation aux incitations».Robinson et Berridge, 1993, 2008).

Travailler dans notre laboratoire (Doremus-Fitzwater et Spear, 2008) a commencé à explorer les différences d’âge potentielles dans la saillance incitative des récompenses naturelles en évaluant le comportement de suivi des panneaux (Flagel et al., 2007, 2008, 2009). Le suivi des signes se produit lorsqu'un signal associé à une récompense appétissante suscite une approche et un comportement orienté vers un objectif envers le signal lui-même, comportement qui peut devenir excessif avec le temps (Tomie, 1995). Flagel et ses collègues ont émis l’hypothèse que l’expression d’une approche et d’un comportement orienté vers un objectif vis-à-vis de tels signaux (plutôt que de la localisation spatiale de la distribution imminente de récompenses) est révélatrice d’une plus grande visibilité incitative pour le signal (pour un examen, voir Flagel et al., 2009).

Dans la mesure où une consommation accrue de récompenses naturelles et de médicaments pendant l’adolescence est associée à une importance accrue de la motivation pour les signaux liés aux récompenses, les adolescents devraient afficher un comportement de suivi des signes supérieur à celui des adultes. Lors du travail initial visant à examiner cette hypothèse, des rats mâles adolescents et adultes (avec des animaux 12 par groupe d'âge) ont été placés dans une situation de formation automatique, avec une présentation 8-sec d'un levier rétractable éclairé précédant la délivrance d'une boulette de banane indépendante de la réponse. Les rats recevaient chaque jour des appariements levier-granule 25, pour un total de 5 jours. Au fil du temps, certains rats se sont approchés et ont contacté le levier CS lors de sa présentation («suiveurs de signes»), tandis que d’autres rats se sont approchés et sont entrés dans l’abreuvoir lorsque le levier a été inséré dans la chambre («suiveurs d’objectifs»), ni le levier ni l'abreuvoir n'ont eu un impact sur la distribution de la récompense alimentaire. Bien que les groupes d’âge adolescents et adultes contenaient tous deux certains animaux présentant des signes de suivi des signes, les adolescents affichaient globalement un suivi des signes significativement plus faible que leurs homologues adultes (voir Fig. 1). Cette réduction du comportement de suivi des signes chez les adolescentes est également évidente chez les rates (Doremus-Fitzwater et Spear, 2008; Doremus-Fitzwater & Spear, en cours de révision) et a également été confirmé par des travaux supplémentaires dans notre laboratoire (Anderson et Spear, 2009). Cette atténuation du suivi des signes chez les animaux adolescents par rapport aux adultes était surprenante et contraire à ce que nous avions supposé. Il soutient plutôt la suggestion selon laquelle la saillance incitative d'un indice discret prédisant la récompense d'un aliment pourrait être plus faible à l'adolescence qu'à maturité. Dans la mesure où le suivi des signes représente un indice de motivation incitatif valable et se généralise aux indices prédisant d’autres récompenses, les résultats pourraient être interprétés comme suggérant que les adolescents ne seraient peut-être pas plus vulnérables au besoin impérieux de récompense des médicaments. Bien que allant à l’encontre de notre hypothèse de départ, ces données rappellent les résultats des travaux d’IRMf humaine montrant que les adolescents manifestent moins de recrutement de NAc que les adultes lorsqu’ils s'attendent à une récompense, tout en répondant de manière similaire à la réception de la récompense, les données interprétées suggérant que recrutement de composants motivants mais non consommatifs du comportement dirigé par récompense »((Bjork et al., 2004, p.1793).

 

Figure 1

Des rats mâles adolescents (cercles noirs) et adultes (cercles blancs) ont été exposés à une procédure d'auto-modelage dans laquelle une présentation 8-sec d'un levier illuminé (le stimulus conditionné) était suivie par la délivrance d'une pastille de banane indépendante de la réponse. ...

Il est également possible que le suivi des signes nettement atténué observé chez les adolescents par rapport aux adultes reflète en partie les différences d'âge dans la sélection du stimulus et les tendances d'apprentissage. Par exemple, dans le cadre d’une tâche d’évitement passif, une étude plus ancienne a révélé que les rats adolescents étaient moins perturbés par un changement de signal discriminant redondant, alors qu’ils étaient davantage perturbés par un changement de contexte que les rats plus jeunes ou plus âgés (Barrett et al., 1984). Dans des travaux récents, on a observé moins de rétablissement de la consommation de drogue induite par le signal chez les rats entraînés à s'auto-administrer de la cocaïne ou de la morphine à l'adolescence par rapport aux animaux qui avaient commencé à en prendre à l'âge adulte (Doherty et al, 2009, Li et Frantz, 2009), les données concordent également avec la suggestion selon laquelle les adolescents attribueraient peut-être différemment l’importance de la motivation aux stimuli par rapport aux adultes. De toute évidence, davantage de recherches sont nécessaires pour résoudre la question de savoir en quoi les adolescents diffèrent des adultes pour ce qui est d’attribuer une importance incitative aux récompenses et d’indices prédictifs de ces récompenses, ainsi que pour déterminer les implications potentielles de ces différences de développement sur la propension des adolescents à consommer et parfois abuser de drogues et d’alcool.

Résumé et conclusions

L'adolescence est une phase de développement caractérisée par des transformations uniques du cerveau et du comportement. Les adolescents appartenant à diverses espèces montrent non seulement une augmentation des comportements de prise de risque et de recherche de nouveauté, mais également des interactions sociales élevées avec leurs pairs. Les altérations du cerveau dans les régions impliquées dans la médiation des comportements de motivation et liés aux récompenses contribuent probablement à l'expression de ces comportements typiques des adolescents. Un système de récompense précoce ou exagéré, associé peut-être à une réactivité accrue de l'ANc, peut conduire à une sensibilité accrue à l'hédonisme positif des récompenses potentielles au cours de cette phase de développement. Des preuves comportementales supplémentaires suggèrent que les adolescents peuvent au contraire montrer une sensibilité atténuée aux propriétés aversives des stimuli, peut-être en partie par des altérations du développement des composants neuronaux de ces mêmes systèmes motivationnels, bien que les mécanismes neuronaux sous-jacents à ces propriétés aversives n'aient pas été systématiquement explorés à l'adolescence. En fin de compte, cette combinaison typique chez les adolescents de biais aversifs positifs / atténués accrus à l’égard des drogues et d’autres stimuli peut contribuer à une consommation élevée de drogues à l’adolescence. Lors de la première utilisation d'un nouveau médicament, les adolescents peuvent ressentir des effets positifs en l'absence d'effets aversifs notables (par exemple, nausée, sensation de tête légère), augmentant ainsi la probabilité que cet usage initial soit répété. Avec l'utilisation continue, ces modèles de sensibilité permettent des niveaux d'utilisation relativement élevés et l'émergence de modèles d'utilisation abusive parmi les personnes vulnérables. Étant donné les différences de développement dans les circuits cérébraux entre les adolescents et les adultes, une tendance différente à la consommation abusive peut être présente chez les adultes, un usage répété pouvant conduire à une sensibilisation du «besoin impérieux» de drogue (par exemple, Robinson et Berridge, 2003) ou à l’augmentation des conséquences aversives postérieures à l’utilisation qui entraînent une utilisation continue pour leur soulagement (voir par exemple: Koob, 2001). Afin de mieux comprendre les comportements à risque et liés à la drogue pendant l'adolescence, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour caractériser le traitement lié aux récompenses chez les adolescents, ainsi que l'impact des altérations du développement sur les neurocircuits associés aux récompenses associées sur ces processus.

Notes

Bibliographie