18 décembre 2012, est ce que je: 10.1101 / cshperspect.a011932
Copyright © Presse de laboratoire Cold Spring Harbor de 2013; tous les droits sont réservés
+ Affiliations d'auteurs
- 1Département des animaux dans la science et la société, Division des neurosciences du comportement, Faculté de médecine vétérinaire, Université d'Utrecht, 3584 CG Utrecht, Pays-Bas
- 2Institut des neurosciences Rudolf Magnus, Département des neurosciences et de la pharmacologie, Centre médical universitaire d'Utrecht, 3584 CG Utrecht, Pays-Bas
- 3Université de Bordeaux, Institut des Maladies Neurodégénératives, UMR 5293 du CNRS, F-33000 Bordeaux, France
- Correspondance: [email protected]
Abstract
Il est de plus en plus reconnu qu'étudier la prise de drogues chez des animaux de laboratoire ne signifie pas étudier une dépendance réelle, caractérisée par une perte de contrôle de l'usage de drogues. Cela a inspiré des travaux récents visant à capturer un comportement authentique semblable à une dépendance chez les animaux. Dans ce travail, nous résumons les preuves empiriques de l'apparition de plusieurs symptômes de dépendance du type DSM-IV chez les animaux après une consommation prolongée de drogue. Ces symptômes comprennent l’escalade de la consommation de drogues, les déficits neurocognitifs, la résistance à l’extinction, une motivation accrue pour les drogues, la préférence pour les drogues par rapport aux avantages non liés aux médicaments et la résistance à la sanction. Le fait que des comportements analogues à la dépendance puissent se produire et être étudiés chez les animaux nous offre une opportunité passionnante d’enquêter sur les antécédents neuronaux et génétiques de la toxicomanie, qui, nous l’espérons, déboucheront finalement sur la mise au point de traitements plus efficaces pour ce trouble dévastateur.
La toxicomanie est un problème médical énorme, notamment en raison du mode de vie malsain qui en découle et de la comorbidité avec d’autres troubles neuropsychiatriques. De plus, en raison de son impact socio-économique et juridique sur la société, il touche beaucoup plus de personnes que les toxicomanes eux-mêmes. Il a été calculé que la toxicomanie représente plus de 40% du coût financier pour la société de tous les principaux troubles neuropsychiatriques (Uhl et Grow 2004).
La dépendance est un trouble chronique récurrent qui se caractérise par une perte de contrôle sur la prise de drogue. Au cours du processus de toxicomanie, l'usage de drogues passe d'une consommation occasionnelle à une utilisation inappropriée («abus») et le sujet perd finalement le contrôle de la recherche et de la consommation de drogues, qui se caractérise notamment par la survenue d'activités liées à la drogue. au détriment d’activités sociales et professionnelles auparavant importantes et de la poursuite de la consommation de drogues malgré la prise de conscience de ses conséquences néfastes.
Bien que des progrès aient été accomplis ces dernières années (O'Brien 2008; Koob et al. 2009; van den Brink 2011; Pierce et al. 2012), il existe toujours un besoin pressant de pharmacothérapies plus efficaces pour la toxicomanie, en particulier celles qui visent la perte de contrôle de la prise de drogue qui constitue le cœur de la maladie. Pour faciliter le développement d'une telle thérapie, il est essentiel d'élucider les substrats neuronaux de la consommation de drogues compulsive. Cependant, les facteurs neurobiologiques qui distinguent la consommation occasionnelle de la consommation compulsive de drogues ne sont pas connus, notamment en raison des difficultés rencontrées pour établir la perte de contrôle de la consommation de drogues dans les études sur les animaux. Au cours des deux dernières décennies, plusieurs chercheurs ont réussi à imiter le phénotype dépendant chez les animaux de laboratoire et nous commençons à comprendre les facteurs neurobiologiques qui distinguent la consommation occasionnelle de la consommation compulsive de drogues (p. Ex. Hollander et al. 2010; Im et al. 2010; Kasanetz et al. 2010; Zapata et al. 2010).
Dans la présente revue, nous décrirons les progrès récents réalisés dans l’étude des aspects du comportement addictif chez l’animal. Au cours des cinq dernières décennies, des études sur l’auto-administration de médicaments, la préférence de lieu conditionné et l’autostimulation intracrânienne ont donné lieu à une masse considérable de données sur les substrats neuraux de la récompense et du renforcement des médicaments (par exemple, Wise 1996; Tzschentke 2007; O'Connor et al. 2011). Cette connaissance a été précieuse dans la compréhension des raisons pour lesquelles les gens commencent à consommer des drogues et, dans une certaine mesure, des raisons de la poursuite de leur consommation après la première exposition. Cependant, on prend de plus en plus conscience que le fait d’enquêter sur la simple consommation de drogues chez les animaux n’équivaut pas à étudier une dépendance réelle, caractérisée par une perte de contrôle de la consommation de drogues. La reconnaissance de ce fait sur le terrain a inspiré des recherches au cours des deux dernières décennies au cours desquelles des chercheurs ont tenté (et ont réussi, comme nous l’avons prétendu, réussi dans une mesure considérable) à saisir de véritables aspects du comportement semblable à celui de la dépendance chez les animaux de laboratoire. (Ahmed 2005, 2012; Vanderschuren et Everitt 2005; Kenny 2007). Nous discuterons ci-dessous des preuves de la présence de phénotypes du type toxicomanie dans des études sur des animaux. Parce que les critères de dépendance du DSM-IV (Tableau 1) (American Psychiatric Association 2000) sont largement acceptés comme une pierre de touche pour définir et caractériser un comportement de type dépendance, nous les utiliserons comme guide pour décrire les études sur les animaux. En particulier, nous identifions plusieurs manières par lesquelles ces critères du DSM-IV peuvent être étudiés dans un modèle animal (Tableau 2) (Wolffgramm et Heyne 1995; Ahmed et Koob 1998; Deroche-Gamonet et al. 2004; Vanderschuren et Everitt 2004; Ahmed 2012), et décrira ensuite la preuve que ces phénomènes peuvent être observés chez des animaux de laboratoire après une utilisation répétée ou prolongée du médicament.
Voir ce tableau:
Tableau 1.
Critères DSM-IV pour la toxicomanie
Voir ce tableau:
Tableau 2.
Apparition des critères du DSM-IV dans les études chez l'animal de la toxicomanie
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ÉTUDES ANIMALES DE COMPORTEMENT ADDICTIF
Escalade de la consommation de drogue
L’escalade de la consommation de drogue est une étape marquante de la transition vers la dépendance (Ahmed 2012). Dans presque tous les cas de dépendance, la perte de contrôle de la consommation de drogue est précédée ou accompagnée par une augmentation considérable de la consommation de drogue, ce qui est susceptible de provoquer une série d’adaptations neuronales facilitant la descente dans l’état toxicomane (Vanderschuren et Everitt 2005; Kalivas et O'Brien 2008). Traditionnellement, l’augmentation de la consommation de drogue au fil du temps a été attribuée à la survenue de tolérance (diminution des effets subjectifs positifs ou négatifs de la drogue) ou de symptômes de sevrage (la consommation de drogue ne servant pas seulement à obtenir des effets subjectifs positifs, mais également à améliorer l'état négatif de sevrage). Ces deux facteurs, qui sont les deux premiers symptômes de la dépendance dans le DSM-IV, peuvent clairement contribuer à une augmentation de la consommation de drogue. Cependant, il ne faut pas assimiler l'escalade de consommation de drogue à la tolérance, car d'autres facteurs médicaux, psychologiques, sociétaux et économiques peuvent également contribuer à l'escalade de la consommation de drogue (Ahmed 2011).
Dans les études chez l’animal, l’augmentation de la consommation de drogues a fait l’objet des recherches les plus nombreuses dans les environnements d’auto-administration de cocaïne et d’éthanol. Dans le contexte de l’auto-administration de la cocaïne, une étude marquante réalisée par Ahmed et Koob (1998) ont montré que les rats bénéficiant d’un accès prolongé à l’auto-administration de cocaïne (6 h / j) augmentaient progressivement leur consommation de cocaïne au fil des jours, alors qu’avec un accès aux médicaments plus limité (1 h / j), il restait remarquablement stable mois d'essais (Ahmed et Koob 1999). L’augmentation de la consommation de cocaïne avec un accès prolongé à la drogue auto-administrée a été répétée plusieurs fois de manière indépendante (par exemple, Ben-Shahar et al. 2008; Mantsch et al. 2008; Oleson et Roberts 2009; Quadros et Miczek 2009; Hao et al. 2010; Hollander et al. 2010; Pacchioni et al. 2011; pour examen, voir Ahmed 2011, 2012). Il a également été démontré que les rats présentant une auto-administration de cocaïne suralimentée présentaient d’autres caractéristiques comportementales du comportement addictif, telles que la motivation accrue à la drogue (Paterson et Markou 2003; Lenoir et Ahmed 2008; Wee et al. 2008; Orio et al. 2009; mais voir Liu et al. 2005a), une sensibilité accrue à la réintégration de la cocaïne en quête d'extinction (Mantsch et al. 2004; Ahmed et Cador 2006; Kippin et al. 2006; Knackstedt et Kalivas 2007) et une sensibilité réduite à la punition de la recherche de cocaïne (Vanderschuren et Everitt 2004; Ahmed 2012). Une augmentation de l'auto-administration après un accès prolongé au médicament auto-administré a également été constatée pour d'autres médicaments d'abus, y compris la méthamphétamine (par exemple: Kitamura et al. 2006), l'héroïne (Ahmed et al. 2000) et le méthylphénidate (Marusich et al. 2010), mais remarquablement pas pour la nicotine (Paterson et Markou 2004; Kenny et Markou 2005).
Dans un contexte quelque peu différent, il a été démontré à plusieurs reprises que l'ingestion orale d'éthanol chez le rat et la souris augmentait également avec le temps. Dans une étude pionnière, Sage (1973) ont montré que les rats recevant un accès intermittent à l'éthanol (c'est-à-dire tous les deux jours) augmentaient progressivement leur consommation d'alcool au fil du temps. Par la suite, Wolffgramm et Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm et Heyne 1991, 1995) ont montré qu'après plusieurs mois d'absorption relativement stable d'éthanol, les rats augmentaient leur consommation d'alcool d'éthanol, ce qui était associé à d'autres signes de comportement semblable à une dépendance (p. ex. résistance au châtiment, voir ci-dessous). Fait intéressant, ils ont montré une augmentation comparable dans le temps de l’ingestion de drogues par voie orale pour d’autres drogues, telles que l’amphétamine (Heyne et Wolffgramm 1998), l'opiacé étonitazène (Wolffgramm et Heyne 1995, 1996), mais moins pour la nicotine (Galli et Wolffgramm 2011). Conformément à ces conclusions, Spanagel et Hölter (Hölter et al. 1998; Spanagel et Hölter 1999) ont montré que les rats ayant accès à différentes concentrations d'éthanol dans leurs cages domestiques augmentaient leur consommation après une exposition prolongée à l'éthanol avec des périodes de sevrage répétées. En outre, ces animaux ont développé une préférence pour boire des concentrations d'éthanol plus élevées et ont également montré des signes de sensibilité réduite à la punition. Dans un contexte opérant, il a également été démontré que la privation répétée d’éthanol augmentait les réactions liées à l’éthanol dans les schémas à rapport fixe et à rapport progressif, suggérant une augmentation de la motivation pour l’auto-administrationRodd et al. 2003). Étendre ces études à une autre espèce, Lesscher et al. (2009) ont montré que dans un paradigme de choix d’accès limité, dans lequel les souris avaient accès à l’éthanol pour 2 h / j, ces animaux augmentaient progressivement leur consommation d’éthanol au cours de la semaine de tests effectuée par 4.
Contrôle altéré du comportement: déficits neurocognitifs
La survenue de déficits neurocognitifs dans la toxicomanie est bien documentée (Bechara 2005; Garavan et Stout 2005; Paulus 2007; Robbins et al. 2008; Chambers et al. 2009; Goldstein et al. 2009). Dans l'ensemble, les déficits cognitifs de la dépendance sont relativement légers et affectent diverses fonctions, telles que l'attention, la mémoire de travail, la mémoire, la planification, le contrôle des impulsions et la prise de décision. Ces déficits contribuent à la dépendance de plusieurs manières. Par exemple, le contrôle des impulsions avec facultés affaiblies, dans la mesure où il est difficile d’empêcher les actions prépotentes de consommation de drogues ou d’attendre une récompense future, c’est-à-dire de peser les bénéfices différés d’un mode de vie sans drogue par rapport à une récompense immédiate, est probablement déterminant. dans le maintien d'un comportement addictif. En outre, des déficits cognitifs dans le domaine de l’attention, de la mémoire de travail et des fonctions de la mémoire peuvent limiter le succès des programmes de réadaptation, si les participants ont du mal à s’occuper de ou à se souvenir de ce qui a été appris au cours d’une séance de conseil. En effet, il a été prouvé que la prise de décision altérée sur une tâche de jeu prédisait le risque de rechute des alcooliques (Bowden-Jones et al. 2005), et le manque de contrôle des impulsions est associé à un traitement médiocre chez les cocaïnomanes (Moeller et al. 2001) et une rechute plus précoce chez les alcooliques (Charney et al. 2010).
De toute évidence, il est difficile de distinguer des études chez l’homme si ces déficits neurocognitifs sont la cause ou la conséquence d’un comportement addictif, bien que certaines données montrent que les déficits du contrôle de l’impulsion prédisposent les adolescents au tabagisme, à l’alcoolisme et à la toxicomanie (Nigg et al. 2006; Audrain-McGovern et al. 2009). Fait intéressant, il existe un corpus émergent d'études sur les animaux pour étudier la relation entre le comportement addictif et la fonction neurocognitive. En général, ces études soutiennent les notions de cause et de conséquence. Ainsi, une impulsivité élevée chez le rat prédit la vulnérabilité à la consommation d’alcool, à l’auto-administration de nicotine, à l’auto-administration de cocaïne et à des signes de dépendance à la cocaïne (Poulos et al. 1995; Perry et al. 2005; Dalley et al. 2007a; Belin et al. 2008; Diergaarde et al. 2008), bien qu'un comportement impulsif ne semble pas prédire l'auto-administration d'héroïne (McNamara et al. 2010; Schippers et al. 2012). Inversement, une période d’auto-administration de cocaïne, de méthamphétamine, de MDMA ou d’héroïne a des effets sur une variété de fonctions cognitives chez le rat, notamment l’attention, la mémoire de travail, la flexibilité cognitive, la mémoire de reconnaissance d’objets et le comportement impulsif (Dalley et al. 2005, 2007b; Calu et al. 2007; Briand et al. 2008; Rogers et al. 2008; Gipson et Bardo 2009; Winstanley et al. 2009; Mendez et al. 2010; Parsegian et al. 2011; Schenk et al. 2011; Schippers et al. 2012). Il est intéressant de noter que certains de ces déficits ont été spécifiquement observés (ou plus clairement) chez des animaux ayant des antécédents de prise de drogue avec escalade (Briand et al. 2008; George et al. 2008; Rogers et al. 2008; Gipson et Bardo 2009). Une étude récente chez les primates a également montré une rigidité cognitive et des déficits de la mémoire de travail après de longs antécédents d’auto-administration de cocaïne (Porter et al. 2011). Il est toutefois intéressant de noter que des résultats opposés ont également été rapportés, dans la mesure où il a été démontré que l’auto-administration de cocaïne réduit l’impulsivité chez les rats très impulsifs et améliore l’apprentissage et la mémoire dans un labyrinthe aquatique (Dalley et al. 2007b; del Olmo et al. 2007), effet paradoxal pouvant expliquer certaines formes d’automédication.
Résistance à l'extinction
La difficulté à s'abstenir de médicaments peut être étudiée chez les animaux de laboratoire en évaluant la recherche de médicament lorsque le médicament n'est plus disponible (c.-à-d. En répondant à l'extinction). En effet, des résistances à l'extinction ont été observées chez des rats sevrés d'héroïne ayant des antécédents d'accès prolongé à l'auto-administration d'héroïne (Ahmed et al. 2000; Lenoir et Ahmed 2007; Doherty et al. 2009). Toutefois, l'escalade de l'auto-administration ne semble pas être une condition préalable à la résistance à l'extinction, car un accès étendu à l'auto-administration de cocaïne ou de méthamphétamine n'entraîne pas une augmentation du nombre de réponses à l'extinction (p. Ex. Mantsch et al. 2004; Sorge et Stewart 2005; Kippin et al. 2006; Allen et al. 2007; Knackstedt et Kalivas 2007; Rogers et al. 2008). Il est toutefois intéressant de noter que des augmentations graduelles de la réponse à la cocaïne au cours de périodes de non-disponibilité explicite de la drogue ont été observées dans des sous-groupes de rats présentant également d’autres signes de comportement semblable à une dépendance après une expérience prolongée d’auto-administration de cocaïne (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin et al. 2009). En outre, il a été récemment démontré que la formation de la cocaïne à une disponibilité prolongée dans le cadre d’un programme à intervalles aléatoires (qui favorise le développement d’une structure de comportement associative dans laquelle la réponse opérée est moins sensible à la valeur de son résultat; [Dickinson 1985]) ont entraîné une réaction persistante après extinction de la prise de cocaïne (Zapata et al. 2010). Dans cette étude (voir aussi Olmstead et al. 2001), le fait de répondre à une demande de cocaïne était sensible à l'extinction chez les animaux ayant un bref historique de formation, conformément aux études décrites ci-dessus (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin et al. 2009), qui a montré que la réponse persistante à l'extinction se développait avec une expérience croissante d'auto-administration de cocaïne.
Un autre facteur qui semble déterminer la sensibilité à l'extinction est la durée du retrait de l'auto-administration. Ainsi, le degré de résistance à l'extinction de la recherche de cocaïne et d'héroïne a augmenté avec la durée du retrait de l'auto-administration prolongée de drogue (Ferrario et al. 2005; Zhou et al. 2009). Shaham et ses collègues ont étudié de manière approfondie cette incubation de médicaments répondant à un sevrage prolongé ((Grimm et al. 2001; pour les avis, voir Lu et al. 2004; Pickens et al. 2011). Ces études ont montré que la sensibilité à l'extinction de l'opérant répondant aux médicaments ou aux signaux associés aux médicaments dépend du temps. Avec le sevrage prolongé, les réponses en extinction augmentent, les pics (selon le médicament auto-administré) entre la semaine 1 et le 3 après le sevrage, puis diminuent. Bien que la dissipation des effets inhibiteurs de réponse du sevrage aigu du médicament puisse expliquer en partie les augmentations de la réponse au cours des premiers jours suivant le sevrage, les profils temporels de l'effet d'incubation et les adaptations neuronales impliquées - dont la majorité n'est probablement pas associée aux effets indésirables. les propriétés suppressives ou anhédoniques du sevrage du médicament (Lu et al. 2004; Pickens et al. 2011) - suggérer que l’incubation de la réponse aux drogues implique également des mécanismes comportementaux liés à la motivation pour la drogue ou au contrôle cognitif du comportement.
Motivation accrue pour les drogues
La motivation à prendre des médicaments chez les animaux est le plus souvent étudiée en utilisant un schéma de ratio de renforcement progressif, dans lequel les animaux doivent donner un nombre croissant de réponses pour chaque récompense ultérieure (Hodos 1961; Richardson et Roberts 1996). À l'aide de ce programme, il a souvent été signalé qu'après une période d'auto-administration de médicaments, la motivation des animaux pour les médicaments pouvait augmenter. Ainsi, les animaux ayant des antécédents de consommation accrue de cocaïne se sont révélés réagir à des niveaux plus élevés que les animaux ayant un accès limité à la cocaïne (Paterson et Markou 2003; Allen et al. 2007; Larson et al. 2007; Wee et al. 2008, 2009; Orio et al. 2009; Hao et al. 2010, mais voir Quadros et Miczek 2009). Cet effet a également été constaté par la suite pour d’autres drogues, y compris la méthamphétamine (Wee et al. 2007) et l'héroïne (Lenoir et Ahmed 2007). Remarquablement, Roberts et ses collègues ont également montré qu'une période d'auto-administration de drogue (cocaïne ou héroïne) entraînait une augmentation des points de rupture selon un schéma de rapport de renforcement progressif (Liu et al. 2005b, 2007; Morgan et al. 2005, 2006; Ward et al. 2006), mais cette augmentation de la motivation pour la cocaïne a semblé être plus prononcée chez les animaux ayant une expérience d’auto-administration de drogue limitée (Liu et al. 2005b; Morgan et al. 2006). Une étude ultérieure de ce laboratoire (Oleson et Roberts 2009) ont montré que l'augmentation de la consommation de cocaïne augmentait la motivation pour la cocaïne à des doses unitaires élevées, mais réduisait le taux de réponse à une dose seuil de cocaïne, suggérant qu'après des antécédents de consommation accrue de cocaïne, les animaux en prenaient plus si disponibles, mais ne sont pas disposés à payer le prix fort pour une faible quantité du médicament (Oleson et Roberts 2009). En revanche, il a été démontré que l’augmentation de la quantité d’auto-administration d’héroïne augmentait la valeur de la drogue, car le prix maximum que les animaux étaient disposés à payer pour l’héroïne était augmenté (Lenoir et Ahmed 2008). Des augmentations de la motivation pour la cocaïne ont également été observées dans un sous-groupe de rats ayant une expérience prolongée d’auto-administration de cocaïne (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin et al. 2009).
Des preuves supplémentaires de la motivation accrue pour la cocaïne après une auto-administration accrue ont été obtenues en utilisant la procédure de piste en service. Dans cette procédure, les rats ayant une consommation prolongée de cocaïne couraient plus vite que les témoins pour atteindre un objectif et recevoir un bolus de cocaïne par voie intraveineuse (Ben-Shahar et al. 2008). Un peu en accord avec cette observation, Deroche et al. (1999) Auparavant, on avait constaté que les propriétés de motivation de la drogue étaient augmentées chez les animaux, car la longue cocaïne avait des antécédents historiques, car ces animaux mettaient moins de temps à parcourir une piste pour le renforcement de la cocaïne.
Préférence de drogue par rapport aux récompenses non médicamenteuses
Comme mentionné précédemment, l'un des principaux symptômes comportementaux de la toxicomanie est la négligence progressive des plaisirs alternatifs ou des intérêts en faveur d'une consommation continue de drogue. En raison de la préférence pour la drogue, d'importantes activités sociales, professionnelles ou récréatives sont abandonnées, ce qui entraîne de graves coûts d'opportunité (par exemple, une éducation médiocre et les conséquences négatives associées à long terme). L'un des obstacles les plus difficiles à surmonter par les traitements de la toxicomanie est de remplacer cette préférence mésadaptée pour la consommation de drogue par d'autres activités ou comportements non médicamenteux.
Dans les études de toxicomanie menées chez l'animal, il est possible d'étudier les préférences médicamenteuses en donnant accès à d'autres options ou choix comportementaux au cours de l'accès aux médicaments - une opportunité manquant dans un cadre expérimental standard (Ahmed 2005, 2010). Dans une expérience de choix typique, les animaux sont confrontés à deux options de comportement: réagir à un médicament ou recevoir une récompense non médicamenteuse, généralement un petit morceau de nourriture (Aigner et Balster 1978). L’étude de premier choix - qui était aussi la première étude à montrer l’auto-administration de médicaments chez des animaux non humains - a été menée chez des chimpanzés adultes (un homme et une femme) rendus physiquement dépendants de la morphine par administration passive de médicaments (Spragg 1940). Les chimpanzés préféraient la morphine à un morceau de fruit frais (orange, banane) lors du sevrage du médicament, mais ils préféraient la nourriture (voir aussi Negus 2006). Des recherches ultérieures ont montré que la préférence du médicament chez les animaux dépendait de la dose (par exemple, Nader et Woolverton 1991; Paronis et al. 2002; Negus 2003) et surmontable en augmentant la valeur du renforçateur non médicamenteux de remplacement (par exemple, en augmentant sa valeur; Nader et Woolverton 1991). Seul un sous-groupe d’animaux a persisté à préférer le médicament malgré la possibilité de faire un choix différent (Nader et Woolverton 1991; Lenoir et al. 2007; Cantin et al. 2010; Kerstetter et al. 2010; Augier et al. 2011; Norman et al. 2011; Perry et al. 2011; pour les avis récents, Ahmed 2010, 2012).
Par exemple, dans une récente série d’expériences, on a proposé à des rats un choix entre la cocaïne et une récompense non médicamenteuse (c’est-à-dire sucrée à l’eau avec de la saccharine ou du saccharose). Face à ce choix, les rats préféraient la cocaïne ou étaient indifférents lorsque la valeur attendue de l’eau douce était faible, mais inversaient leur préférence pour le renforçateur alternatif lorsque sa valeur était suffisamment élevée. Ce changement de préférence a eu lieu quelle que soit la dose de cocaïne disponible et même après une longue période d'accès prolongé à l'auto-administration de cocaïne (Lenoir et al. 2007; Cantin et al. 2010). Ces résultats sont généralement cohérents avec les recherches précédentes (Carroll et al. 1989; Carroll et Lac 1993) et de récentes études d'économie comportementale montrant que la demande d'aliments (ou de saccharose) était plus inélastique que la demande de cocaïne (Christensen et al. 2008; Koffarnus et Woods 2011; pour examen, voir Kearns et al. 2011). Ils sont également en accord avec une étude récente montrant que les souris ont préféré boire du saccharose à l'optostimulation directe des neurones à dopamine du cerveau moyen (Domingos et al. 2011). Cependant, après un accès prolongé à l’auto-administration de cocaïne, un sous-groupe de rats (approximativement 15% –20%) a continué à préférer la cocaïne à l’option alternative, comportement qui ne pouvait être attribué à un simple désintérêt ou à une aversion pour , eau douce. En effet, lorsque l’eau douce était la seule option disponible, les rats préférant la cocaïne buvaient autant et aussi rapidement que les rats ne préférant pas la drogue (Cantin et al. 2010). Plus important encore, ce sous-groupe de rats préférant la cocaïne a continué de prendre de la cocaïne même lorsqu'ils avaient faim et leur a offert du saccharose pour soulager leur besoin de calories (Cantin et al. 2010). La persistance de la préférence de la cocaïne malgré ses coûts d'opportunité suggère fortement une perte de contrôle et une consommation compulsive de cocaïne chez ces rats (voir aussi ci-dessous). Le sous-groupe de rats préférant la cocaïne peut donc représenter le stade le plus avancé et le plus grave de la transition vers la dépendance à la cocaïne. Cette conclusion a récemment été généralisée à d’autres récompenses alimentaires (Kerstetter et al. 2010; Perry et al. 2011) et à d'autres drogues faisant l'objet d'abus, y compris l'héroïne (M Lenoir, L. Cantin, F Serre et autres, inédit) et la nicotine (Le Sage 2009; Norman et al. 2011). Enfin, il est compatible avec d’autres approches méthodologiques qui ont également identifié des sous-groupes de rats résistant aux effets répressifs de la punition sur l’auto-administration de cocaïne, d’amphétamine ou de nicotine (Deroche-Gamonet et al. 2004; Galli et Wolffgramm 2004, 2011; Pelloux et al. 2007; Belin et al. 2008).
Résistance à la punition
Au cours des dernières années, de nombreuses études visant à imiter l'utilisation de médicaments se sont poursuivies malgré la connaissance des conséquences néfastes d'une expérimentation animale. Ces études ont en commun l’utilisation de dispositifs de punition dans lesquels la recherche ou la consommation de drogues était associée à un stimulus négatif. Dans les études utilisant l'ingestion de médicaments par voie orale (principalement de l'éthanol), cela a été réalisé en adultérant la solution de médicament avec la quinine au goût amer. En outre, d’autres études ont puni la recherche de drogues ou la prise de maladies post-ingestion à l’aide de chlorure de lithium, de chocs au pied ou de stimuli associés à un choc (par exemple, Grove et Schuster 1974; Bergman et Johanson 1981; Kearns et al. 2002).
Le modèle à la quinine a été publié pour la première fois par Wolffgramm et Heyne (Wolffgramm 1991; Wolffgramm et Heyne 1991). Cette étude, ainsi que les travaux ultérieurs, ont montré qu'après une longue période de consommation d'éthanol, suivie d'une période d'abstinence forcée, l'ingestion d'éthanol devenait insensible à l'ajout de quinine. En d’autres termes, si de la quinine était ajoutée à l’éthanol disponible pour les rats qui en buvaient avant, leur consommation n’a pas été réduite, ou n’a été réduite que par le goût amer de la quinine. En revanche, les rats ayant une expérience limitée de l'éthanol ont considérablement réduit leur consommation. Une insensibilité comparable à l’adultération de la quinine après prise prolongée du médicament a ensuite été mise en évidence pour l’opiacé étonitazène (Wolffgramm et Heyne 1995; Heyne 1996), amphétamine (Heyne et Wolffgramm 1998; Galli et Wolffgramm 2004) et la nicotine (Galli et Wolffgramm 2011). Fait intéressant, ces deux dernières études (Galli et Wolffgramm 2004, 2011) ont rapporté que l'insensibilité à l'adultération de la quinine s'était développée après une longue expérience en matière d'amphétamine et de nicotine dans un sous-groupe de rats uniquement.
Le modèle d’adultération de la quinine a récemment fait l’objet de deux études distinctes (Hopf et al. 2010; Lesscher et al. 2010). Hopf et al. (2010) ont montré que les rats qui avaient été autorisés à boire de l'éthanol de façon intermittente (3 j / sem) pour 3 – 4 mo étaient insensibles à l'ajout de quinine à l'éthanol lorsque leur motivation à s'auto-administrer selon un schéma de renforcement progressif a été évaluée. Fait intéressant, la sensibilité à la quinine a été découverte après une expérience plus courte de l’éthanol (1.5 mo). Dans une installation d'abreuvage en cage à domicile, les rats ayant une expérience intermittente de l'éthanol étaient moins sensibles à la quinine que les animaux ayant un accès continu à l'éthanol, faisant écho, par exemple, aux résultats de Sage (1973) cet accès intermittent à l'éthanol entraîne une ingestion d'éthanol plus importante qu'un accès continu. Dans un paradigme de choix d’accès limité, Lesscher et al. (2010) ont montré que les souris sont devenues insensibles à l’adultération de la quinine après seulement 2 semaines d’éthanol. Ainsi, alors que l’addition de quinine supprimait effectivement l’acquisition de l’éthanol, l’ajout d’une concentration aversive de quinine à l’éthanol ne permettait pas de réduire la consommation d’alcool chez les souris atteintes d’expérience 2 à la semaine, alors que c’était leur seule source d’éthanol. Remarquablement, un nouveau signe d'insensibilité à la quinine est apparu après plusieurs semaines d'expérience de l'éthanol chez 6, chez des souris ayant consommé de l'éthanol par le passé, 8 sem. Est devenu indifférent à la quinine, car elles buvaient en quantités égales dans des flacons d'éthanol avec et sans quinine. concentration.
Dans une série d’études conçues pour évaluer les aspects habituels de la recherche de drogues, Dickinson et ses collègues (Dickinson et al. 2002; Miles et al. 2003) a vérifié si la dévalorisation de l'éthanol ou de la cocaïne ingéré par voie orale, en associant sa consommation à une maladie induite par le chlorure de lithium, réduisait la réponse à ces drogues. Alors que l'opérateur qui répondait pour la nourriture semblait sensible à la dévaluation, le répondant pour l'extinction de l'éthanol ou de la cocaïne ne l'était pas. De manière remarquable, à la fois pendant le conditionnement de l'aversion gustative au lithium et lors de la réacquisition de la réponse au médicament, la réponse au médicament et la prise de la solution de médicament associée au malaise induit par le lithium ont été nettement réduites (Dickinson et al. 2002; Miles et al. 2003). Cela montre que la consommation de drogue peut être sensible à la dévaluation, contrairement à la réponse au médicament en voie d'extinction. Etant donné que d’autres études résumées ci-dessus (Wolffgramm 1991; Wolffgramm et Heyne 1991, 1995; Heyne 1996, 1998; Galli et Wolffgramm 2004, 2011; Hopf et al. 2010; Lesscher et al. 2010), montrent clairement que la consommation du médicament lui-même peut devenir insensible à une sanction après une expérience prolongée du médicament, il est possible que le développement d’une consommation de médicament inflexible se produise par étapes. Les signaux de drogue distaux ou les actions liées à la drogue deviennent insensibles à la sanction avant la consommation de la drogue elle-même, ce qui peut représenter une aggravation progressive du syndrome de dépendance avec l’expérience de la drogue.
Conformément à cette notion, il a été démontré que la réponse opérée par un opérateur aux drogues est initialement sensible aux sanctions, mais que cette flexibilité comportementale est progressivement perdue après une expérience prolongée avec la drogue (Deroche-Gamonet et al. 2004; Vanderschuren et Everitt 2004; Pelloux et al. 2007; Belin et al. 2009). Dans ces études, la recherche de cocaïne chez le rat était punie de choc dans les pieds ou évaluée en présence d'un stimulus conditionnel associé à un choc dans les pieds. Chez les animaux ayant une expérience limitée d’auto-administration de cocaïne, le CS aversif a nettement inhibé la recherche de cocaïne. En revanche, le SC associé au choc de pied n’a eu aucun effet sur la recherche de cocaïne chez les rats ayant des antécédents d’auto-administration de cocaïne prolongée (Vanderschuren et Everitt 2004). À la suite d'une punition par choc en pied (plutôt que d'un SC associé), les rats ayant un accès étendu à la cocaïne ont repris l'auto-administration de la drogue plus rapidement que les animaux ayant un accès limité à la cocaïne (Ahmed 2012). De même, les punitions infligées à la cocaïne cherchant des coups de pied ont été nettement supprimées, mais un sous-groupe d’animaux a par la suite manifesté une insensibilité à la punition (Pelloux et al. 2007). Deroche-Gamonet et ses collègues (Deroche-Gamonet et al. 2004; Belin et al. 2009) ont observé que l'association d'un accouchement par voie intraveineuse de cocaïne et d'un remous de pied supprimait considérablement la cocaïne chez les animaux dont l'expérience de consommation de drogues était limitée, mais que cette sensibilité à la punition était perdue dans un sous-groupe de rats après une longue expérience de cocaïne.
Enfin, dans une configuration basée sur la classique «Obstruction Box», dans laquelle les rats doivent traverser une grille électrifiée pour obtenir une récompense (Jenkins et al. 1926), Cooper et al. (2007) ont montré que l'augmentation de l'intensité de choc de la grille a conduit les rats ayant des antécédents limités d'auto-administration de cocaïne à s'abstenir de prendre la drogue, bien que l'intensité nécessaire pour atteindre cet objectif variait d'un animal à l'autre. Fait intéressant, la présentation de signaux associés à la cocaïne a ensuite provoqué le rétablissement de la réponse à ces signaux, mais uniquement dans un sous-groupe de rats. Ensemble, ces données montrent qu’avec suffisamment d’expérience en matière de toxicomanie, la recherche et la prise de drogues peuvent devenir insensibles aux sanctions. Cependant, il existe des différences marquées entre les individus expérimentés avec le médicament en ce qui concerne le développement de cette résistance aux conséquences néfastes.
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OBSERVATIONS FINALES
Nous avons résumé ici les preuves empiriques de l’apparition de symptômes de toxicomanie chez les animaux. Sur la base des critères de toxicomanie du DSM-IV (Tableau 1) (American Psychiatric Association 2000), il a été démontré que les animaux de laboratoire présentaient plusieurs symptômes de dépendance, à savoir une augmentation de la consommation de drogue, des déficits neurocognitifs, une résistance à l'extinction, une motivation accrue pour les drogues, une préférence pour les drogues par rapport aux médicaments non médicamenteux et une résistance à la peine. Ces données indiquent qu'un comportement addictif peut survenir et être étudié sur des modèles animaux, montrant que le mécanisme neuronal qui sous-tend la recherche et la prise de drogue est présent et peut devenir dérégulé chez les animaux non humains, comme chez l'homme. Cela nous donne la possibilité passionnante d’étudier les antécédents neuronaux et génétiques de la toxicomanie lors d’études sur des animaux. Dans le cas d'une augmentation progressive de la consommation de cocaïne, cette recherche est déjà en cours et commence à révéler d'importantes informations neurobiologiques. Par exemple, il a récemment abouti à la découverte décisive de voies moléculaires entièrement nouvelles dans le striatum dorsal qui contrôlent l'escalade de l'auto-administration de cocaïne (Hollander et al. 2010; Im et al. 2010; pour une revue récente, voir Ahmed et Kenny 2011). Nous espérons que ces recherches déboucheront finalement sur la mise au point de traitements plus efficaces pour ce trouble dévastateur.
Le résumé présenté ici identifie également plusieurs questions en suspens qui doivent être abordées dans les recherches futures. Premièrement, il convient de reconnaître que la présence d’un symptôme de dépendance dans un modèle animal n’équivaut pas à un modèle de toxicomanie. Les critères du DSM-IV indiquent clairement que trois ou plus des sept critères doivent être respectés (American Psychiatric Association 2000). Par conséquent, une question importante consiste à déterminer si les expressions distinctes du comportement de dépendance discutées ici se rencontrent chez certaines personnes ou dans certaines conditions. Certaines preuves empiriques suggèrent que divers aspects du comportement de dépendance se produisent effectivement (par exemple, Wolffgramm 1991; Deroche-Gamonet et al. 2004). Par exemple, il a été démontré que la consommation croissante de cocaïne se produisait dans le même groupe de personnes présentant une motivation accrue, des déficits neurocognitifs, une préférence pour une drogue ou une résistance à la peine (pour une revue récente, voir Ahmed 2012). Un autre défi majeur à relever sur le terrain consiste à élucider les circonstances qui déterminent la cooccurrence de divers aspects du comportement de dépendance et les changements neuronaux sous-jacents pertinents. Un autre défi connexe pour les recherches futures consistera à déterminer si tous les symptômes de dépendance peuvent survenir chez les animaux ou si certains symptômes sont spécifiques à l'homme. Cette dernière possibilité soulèvera d’intéressants problèmes d’évolution du cerveau. En outre, nous devons rester conscients que la toxicomanie, même après une exposition prolongée à la drogue, ne se produit que dans un sous-groupe de personnes. Par conséquent, il est impératif de déterminer les facteurs génétiques, neuronaux et environnementaux qui rendent un individu vulnérable au développement d'un comportement addictif. Ceux-ci incluent, mais ne sont certainement pas limités à, des caractéristiques tempéramentales préexistantes telles que l’impulsivité (Dalley et al. 2007b; Belin et al. 2008), sexe (Anker et Carroll 2011), et le statut social (par exemple, Wolffgramm 1991; Morgan et al. 2002). Par exemple, deux études de choix indépendantes récentes menées chez le rat ont montré que la préférence de la cocaïne par rapport aux aliments appétissants était environ 2 – 3 fois plus fréquemment chez les femmes que chez les hommes, ce qui suggère que les femmes pourraient être plus vulnérables à la dépendance à la cocaïne (Kertstetter et al. 2009; Perry et al. 2011). Enfin, les drogues entraînant une dépendance proviennent de classes pharmacologiques très différentes, telles que les psychostimulants (cocaïne, amphétamine, méthamphétamine), les opiacés (héroïne), l’éthanol et la nicotine. Même si chacun de ces médicaments est connu pour créer une forte dépendance, son potentiel de dépendance relatif varie et sa force de renforcement dépend de facteurs environnementaux (p. Ex. Caprioli et al. 2009; Solinas et al. 2011) Par conséquent, nous devons déterminer dans quelle mesure l’apparition d’un comportement de dépendance et ses facteurs neuronaux, génétiques et environnementaux sous-jacents s’appliquent aux drogues engendrant une dépendance en général, ou s’ils sont spécifiques à un médicament (Badiani et al. 2011) Par exemple, il a été récemment constaté que l’escalade de l’auto-administration de cocaïne ne s’est pas généralisée à l’auto-administration de l’héroïne et inversement, ce qui laisse supposer que les différences entre les drogues ont effectivement de l’importance (Lenoir et al. 2011).
Même en gardant à l’esprit ces questions non résolues et ces questions en suspens, nous pensons que les cinq dernières décennies de recherche sur la toxicomanie préclinique ont généré une excellente masse d’informations et que l’intérêt récent porté à l’étude d’un comportement semblable à celui de dépendance dans l’expérimentation animale a abouti au développement. d’un tremplin pour d’autres recherches passionnantes qui nous aideront à mieux comprendre la nature du syndrome de dépendance.
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REMERCIEMENTS
LJMJV bénéficie du soutien de ZonMw (organisation néerlandaise pour la recherche et le développement en matière de santé), subvention 91207006 (octroyée à LJMJV, P. Voorn et AB Smit), de ZonMw (organisation néerlandaise pour la recherche en santé et le développement) / Institut national de lutte contre les toxicomanies (NIDA). ) Subvention de collaboration 60-60600-97-211 (attribué à LJMJV et RC Pierce). Le SHA est soutenu par le Conseil français de la recherche (CNRS), l'Agence nationale de la recherche (ANR), l'Université de Bordeaux-Segalen et le Conseil régional d'Aquitaine (CRA).
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Notes
- Editeurs: R. Christopher Pierce et Paul J. Kenny
- Points de vue supplémentaires sur la toxicomanie disponibles à www.perspectivesinmedicine.org
- Copyright © Presse de laboratoire Cold Spring Harbor de 2013; tous les droits sont réservés
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