Lauriane Cantin,# ¤a Magalie Lenoir,# ¤b Eric Augier,# Nathalie Vanhille,# Sarah Dubreucq,¤c Fuschia Serre,¤d Caroline Vouillacet Serge H. Ahmed*
Kenji Hashimoto, éditeur
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Abstract
Contexte
L’évaluation de la valeur relative de la cocaïne et de son évolution en fonction de la consommation chronique de drogue constitue un objectif de longue date de la recherche sur la toxicomanie. Étonnamment, des expériences récentes sur des rats - de loin le modèle animal le plus utilisé dans ce domaine - suggèrent que la valeur de la cocaïne est inférieure à celle que l'on pensait auparavant.
Méthodologie / Principales constatations
Nous rapportons ici une série d’expériences de choix qui définissent mieux la position relative de la cocaïne sur l’échelle de valeur des rats (c’est-à-dire le classement préférentiel des différentes récompenses). Les rats étaient autorisés à choisir de prendre de la cocaïne ou de l'eau potable sucrée à la saccharine - une alternative non médicamenteuse non biologiquement essentielle. En faisant varier systématiquement le coût et la concentration de l’eau douce, nous avons constaté que la cocaïne n’était pas très chère dans l’échelle de valeur de la grande majorité des rats, près des concentrations les plus faibles en eau douce. En outre, une analyse rétrospective de toutes les expériences menées au cours des dernières années 5 a révélé que peu importe l’importance de la consommation de cocaïne, la plupart des rats renoncent facilement à l’utilisation de la cocaïne au profit de l’alternative non médicamenteuse. Seule une minorité, moins de 15% au niveau de consommation de cocaïne le plus élevé par le passé, a continué à prendre de la cocaïne, même affamée, et lui a proposé un sucre naturel qui pourrait réduire ses besoins en calories.
Conclusions / Importance
Cette tendance des résultats (abstinence de la cocaïne chez la plupart des rats; préférence de la cocaïne chez quelques rats) correspond bien à l’épidémiologie de la dépendance à la cocaïne chez l’homme et suggère que seule une minorité de rats serait vulnérable à la dépendance à la cocaïne, tandis que la grande majorité serait résiliente malgré une consommation importante de drogue. utilisation. La résistance à la toxicomanie est suspectée depuis longtemps chez l'homme, mais elle n'a pas pu être clairement établie, principalement parce qu'il est difficile de contrôler rétrospectivement les différences d'auto-exposition à la drogue et / ou de disponibilité chez les consommateurs de drogue. Cette conclusion a des implications importantes pour la recherche préclinique sur la neurobiologie de la dépendance à la cocaïne et pour le développement futur de médicaments.
Introduction
La valeur de récompense immédiate de la cocaïne, en particulier si elle est délivrée rapidement au cerveau après le tabagisme ou une injection intraveineuse, est largement considérée comme supérieure à celle de la plupart des récompenses naturelles ou socialement valorisées - une différence qui contribuerait à expliquer son potentiel de dépendance. - . Cette hypothèse repose en grande partie sur des auto-déclarations rétrospectives d'autodépendants ou d'anciens toxicomanes à la cocaïne ou sur des preuves provenant d'animaux de laboratoire ayant eu accès à une auto-administration de cocaïne sans alternative comportementale disponible. Il semble également être corroboré, bien que plus indirectement, par des recherches neurobiologiques montrant que la cocaïne provoque une poussée de dopamine anormalement élevée dans le striatum ventral et qui ne s'accoutume pas à une exposition répétée à la drogue, par rapport à celle provoquée par la non-drogue. , , . Toutefois, l'estimation de la valeur relative de la cocaïne chez les consommateurs actuels ou les anciens toxicomanes - appartenant à une minorité non représentative - est sujette à un biais de sélection et risque donc de conduire à une surestimation lorsqu'elle est généralisée à la majorité des autres populations non sélectionnées. Il ne fait aucun doute que la cocaïne peut être très enrichissante au début chez certaines personnes vulnérables - ; si cela est vrai dans la grande majorité des autres individus non sélectionnés reste à démontrer - . De même, bien qu'il ne fasse aucun doute que la plupart des animaux de laboratoire s'auto-administrent facilement de la cocaïne lorsqu'aucun autre choix valable n'est disponible, ces éléments de preuve en eux-mêmes ne fournissent pas d'informations sur sa valeur relative par rapport à celle d'autres médicaments non médicamenteux. En fait, depuis le travail fondateur de Pickens et Thompson dans 1968 , relativement peu de recherches ont été menées sur des animaux de laboratoire pour déterminer la valeur relative de la cocaïne (c.-à-d. par rapport à un produit non médicamenteux) , .
Recherche récente sur des rats (non sélectionnés) - de loin le modèle animal le plus utilisé dans la recherche expérimentale sur la toxicomanie - a révélé que la valeur relative de la cocaïne est étonnamment plus faible qu'on ne le pensait - . Par exemple, en utilisant une approche économique comportementale fiable, il a récemment été estimé chez des rats affamés de différentes souches que la valeur de la récompense des aliments était largement supérieure à celle de la cocaïne par voie intraveineuse. , , une différence qui persistait même après une longue auto-administration de cocaïne . Considérant que la nourriture est essentielle à la survie, à la croissance et à la reproduction, ce résultat peut ne pas être surprenant. Peut-être plus surprenant encore, nous avons constaté que, lorsqu'un choix mutuellement exclusif leur est proposé, la plupart des rats non défavorisés abandonnent facilement la cocaïne pour boire de l'eau édulcorée avec un édulcorant non calorique (à savoir, la saccharine). - un comportement enrichissant par ailleurs biologiquement non essentiel. Cette observation est généralement cohérente avec les recherches antérieures montrant que l’accès à une activité ou une récompense non liée à la drogue pouvait réduire l’auto-administration de cocaïne chez le rat, le singe et l’être humain. - . La préférence pour l'eau douce n'était pas attribuable à la soif ou à la consommation d'alcool en soi et a été observée malgré une stimulation maximale de la cocaïne et des preuves d'une forte sensibilisation à la cocaïne - un changement de comportement bien documenté associé à des altérations persistantes des synapses du glutamate du cerveau et de la dopamine . Encore plus surprenant encore, la plupart des rats s’abstiennent rapidement de consommer de la cocaïne au lieu de la drogue non médicamenteuse après une période prolongée d’auto-administration de cocaïne. . Des recherches antérieures ont montré qu'après un accès prolongé à l'auto-administration de cocaïne, les rats sont plus susceptibles d'augmenter leur consommation de cocaïne , travailler plus fort et prendre plus de risques pour chercher et / ou obtenir de la cocaïne . En outre, la capacité de la cocaïne à réintégrer une cocaïne en quête d'extinction - un phénomène comportemental qui a été considérablement étudié au cours des dernières années 10 comme modèle de rechute ou de désir - - est également augmenté après une longue période d'auto-administration de cocaïne - . Clairement, tous ces changements de comportement et d’autres trahir une augmentation constante de la valeur de renforcement et / ou d'incitation de la cocaïne à la suite d'une consommation prolongée de drogue; néanmoins, quelle que soit l'ampleur de cette augmentation de la valeur de la drogue, il ne semble apparemment pas suffisant de passer outre la préférence pour le médicament non médicamenteux et de promouvoir la préférence pour la cocaïne chez le rat.
Dans l’ensemble, ces observations montrent que la consommation de cocaïne a une valeur relative étonnamment basse chez la grande majorité des rats. L’objectif de la présente série d’expériences était de vérifier la fiabilité et la généralité de cette conclusion et de définir plus précisément la position de la cocaïne sur l’échelle de valeur des rats (c.-à-d. Classement par ordre de préférence de différentes récompenses). , . Nous avons d’abord cherché à comparer les résultats de la procédure de choix avec ceux d’une autre méthode d’évaluation de la récompense - le barème des ratios progressifs (PR) . Le programme de relations publiques est la méthode la plus fréquemment utilisée pour mesurer la valeur de récompense des récompenses médicamenteuses et non médicamenteuses chez les animaux de laboratoire. , . Dans le programme de relations publiques, la quantité maximale de travail que les rats acceptent de faire pour avoir accès à une récompense donnée (c.-à-d. Le point d'arrêt) sert d'indice de sa valeur. Intuitivement, on pourrait s’attendre à ce que les rats travaillent plus pour avoir accès à leur récompense préférée (l’eau douce, par exemple). Ensuite, en utilisant la procédure de choix, nous avons tenté de quantifier avec précision l'ampleur de la différence de valeur de récompense entre la cocaïne et l'eau douce. Pour atteindre ce but, nous avons mesuré le point d'indifférence (ou d'égalité subjective) entre les récompenses 2 en ajustant le coût et la concentration en eau douce. , . Nous avons également estimé la valeur d’incitation conditionnée de chaque type de récompense en testant des rats pendant l’extinction. . Enfin, nous avons effectué une analyse rétrospective de toutes les expériences de choix effectuées en laboratoire au cours des dernières années 5 afin d'évaluer l'influence de la gravité de la consommation passée de cocaïne sur les préférences. Dans l’ensemble, nous avons constaté que, quelle que soit l’ancienne auto-administration de cocaïne, la plupart des rats apprécient peu la cocaïne et s’abstiennent facilement de la consommer lorsque l’opportunité leur est offerte de faire un choix différent. Seule une minorité de rats, représentant moins de 15% au niveau de gravité le plus élevé de consommation antérieure de cocaïne, préfèrent la cocaïne à la récompense non médicamenteuse alternative, même lorsqu'ils ont faim et offrent un sucre naturel (c.-à-d. Du saccharose) qui pourrait leur éviter de consommer des calories. La persistance de la préférence de la cocaïne face aux enjeux élevés suggère fortement un état de dépendance.
Résultats
Vingt-neuf rats de cohortes indépendantes 2 ont d'abord été entraînés sur deux séances quotidiennes afin de s'auto-administrer soit avec de l'eau sucrée à la saccharine (0.2%), soit de la cocaïne intraveineuse (0.25 mg) selon un schéma 1 (FR) à rapport fixe (c.-à-d. , une réponse donne une récompense) (voir Figure 1 et Matériels et méthodes). Après l’acquisition et la stabilisation de la performance FR, ils ont été testés alternativement selon un calendrier 3 (PR) à taux progressif (c’est-à-dire que les exigences en matière de réponse sont augmentées au cours de la session à pas constant de 3 après chaque récompense successive) d’eau douce ou d’auto-cocaïne. administration pour mesurer le point de rupture de chaque type de récompense (voir Figure 1 et Matériels et méthodes). Enfin, après stabilisation des performances du PN, les mêmes rats ont été testés selon la procédure de choix à essais discrets pour évaluer les préférences individuelles (voir ci-dessous). Figure 1 et Matériels et méthodes). Dans le programme FR, la plupart des rats ont auto-administré le nombre maximum de récompenses disponibles, limité à 30 par session 3-h. Dans le programme de relations publiques, les rats répondaient plus énergiquement pour la cocaïne que pour l’eau douce [F(1, 28) = 7.62, P Figure 2A]. En conséquence, ils ont gagné plus de doses de cocaïne que de récompenses sucrées [F(1, 28) = 11.38, P Figure 2B] et le point de rupture de la cocaïne était deux fois plus élevé que celui de l’eau douce [F(1, 28) = 11.4, P Figure 2C]. À première vue, ces résultats suggèrent que la cocaïne a une valeur plus élevée par rapport à la récompense non médicamenteuse alternative. Cependant, lorsqu'ils ont été autorisés à choisir entre deux récompenses, les mêmes rats qui ont travaillé plus fort pour la cocaïne que pour l'eau douce dans le programme de relations publiques ont clairement préféré ce dernier au précédent [du jour 1 au jour 6: t(28)> 2.69, P Figure 3A]. La préférence pour l’eau douce était évidente le premier jour du choix et augmentait ensuite [F(5, 140) = 2.54, P<0.05].
Schéma de la conception de la première expérience.
PR différentielle répondant à la cocaïne et à la saccharine.
Comparaison entre les procédures d'évaluation des récompenses.
Pour explorer plus en profondeur l’origine de cette contradiction apparente entre les procédures d’évaluation de la récompense, nous avons calculé pour chaque individu la différence de points de rupture entre l’eau sucrée à la saccharine et la cocaïne, ci-après appelée score PR. Les scores de RP positifs indiquent que les rats travaillaient plus pour l'eau douce que pour la cocaïne, tandis que les scores de RP négatifs indiquent le contraire. Nous avons ensuite tracé les scores individuels de PR avec les scores de préférence individuels, mesurés selon la procédure de choix d’essais discrets (voir Analyse des données dans Matériels et méthodes), et a obtenu un graphique avec les lignes d'indifférence 2 centrées sur 0, définissant ainsi les quadrants 4 (Figure 3B). Les scores sous la ligne d'indifférence horizontale indiquent que des rats préfèrent la cocaïne à l'eau douce (c'est-à-dire 5 sur un total de 29; 17.2%); les scores à gauche de la ligne verticale indiquent des rats qui travaillent plus pour la cocaïne que pour l’eau douce (c.-à-d. 65.5%). De toute évidence, la majorité des individus (65.5%; cercles ouverts) avaient un comportement incohérent dans les procédures d’évaluation des récompenses: ils travaillaient plus (ou à peu près également) pour la cocaïne que pour l’eau douce dans le programme de relations publiques mais préféraient la dernière à la première lors du choix. Seule une minorité d'individus (34.5%; cercles fermés) étaient en comportement congruent. Cette analyse qualitative a été confirmée par une analyse de régression linéaire montrant que les scores PR étaient un très mauvais prédicteur des scores de préférence [R2 = 0.15, F(1, 27) = 4.82, P<0.05].
La contradiction dans les résultats entre le calendrier des relations publiques et la procédure de choix suggère que ces deux procédures d'évaluation des récompenses ne mesurent pas entièrement la même chose. Des recherches antérieures suggèrent que répondre à la cocaïne dans le programme de relations publiques refléterait non seulement la valeur de la cocaïne, mais également l'effet stimulant direct de l'accumulation de cocaïne sur la production de travail ou d'effort - . Ce dernier effet, indépendant de la valeur, devrait conduire à une surestimation systématique de la valeur réelle de la cocaïne dans le programme des relations publiques. Notez que l’accumulation d’espèces de cocaïne est empêchée dans la procédure de choix par des essais d’espacement avec des intervalles de 10-min (voir plus bas). Matériels et méthodes). Dix minutes suffisent pour dissiper l'effet stimulant de la dose de cocaïne prévue . Pour tester cette hypothèse, des rats supplémentaires 23 appartenant à des cohortes distinctes de 2 ont été entraînés de la même manière que celle décrite dans l'expérience précédente, à ceci près que le programme PR a été modifié comme suit: un délai fixe de 10 min a été ajouté après chaque récompense successive. Lors de chaque délai post-récompense, le levier disponible était rétracté pour éviter l'extinction. L'ajout d'un délai post-récompense a considérablement diminué la réponse pour la cocaïne, mais pas pour l'eau sucrée à la saccharine, par rapport à l'expérience précédente sans délai [Retard X Type de récompense: F(1, 50) = 5.84, P Figure 4A]. En conséquence, le point mort de la cocaïne a diminué à un niveau comparable à celui de l’eau douce qui est resté constant [Retard X Type de récompense: F(1, 50) = 8.85, P Figure 4B]. Ce résultat suggère maintenant que les deux récompenses seraient de valeur égale. Cependant, encore une fois, quand les mêmes rats ont été autorisés à choisir de la cocaïne ou de l’eau douce, ils ont exprimé une préférence immédiate et forte pour l’eau douce [du jour 1 à 6, les scores de préférence étaient nettement supérieurs à la ligne d’indifférence; t(22)> 4.42, P<0.01]. Dans l'ensemble, les deux premières expériences révèlent de manière inattendue que la procédure de choix est plus sensible et plus fiable pour évaluer la valeur relative de la cocaïne que le calendrier PR, ce dernier étant sélectivement biaisé en faveur de la cocaïne.
Effets du délai post-récompense sur les réponses des clients pour la cocaïne.
Afin d’exclure définitivement l’effet confondant de l’accumulation de cocaïne sur l’évaluation de sa valeur relative, la différence de réponse entre la cocaïne et l’eau édulcorée avec de la saccharine a été mesurée pendant l’extinction dans un groupe séparé de rats (n = 12). Ces rats ont préalablement reçu sur une période de 6 mois 59 séances d'auto-administration quotidienne de cocaïne et de saccharine en alternance, suivies de 40 séances quotidiennes de PR en alternance d'auto-administration de cocaïne et de saccharine qui ont finalement été suivies de 52 séances de choix. En conséquence, ils se sont auto-administrés 1296.7 ± 54.4 doses intraveineuses de cocaïne correspondant à 324.2 ± 13.6 mg de cocaïne (ce qui correspond approximativement à 926 mg / kg). Pendant les tests d'extinction, les rats ont eu un accès simultané pendant 45 min au levier associé à la cocaïne et au levier associé à l'eau édulcorée à la saccharine, mais la réponse sur l'un ou l'autre levier n'a eu aucune conséquence programmée. Ainsi, lors de l'extinction, la réponse est motivée par la valeur d'incitation conditionnée que chaque levier a précédemment acquise à partir de sa récompense associée. En accord avec leurs scores de préférence avant extinction [10.4 ± 5.2% de choix de cocaïne, t(11) = −7.60, P<0.01], mais pas leurs scores PR avant extinction [point de rupture de la cocaïne: 65.0 ± 7.8; point de rupture de l'eau douce: 31.6 ± 2.5; F(1, 11) = 22.48, P<0.01], les rats ont réagi plus vivement sur le levier associé à l'eau douce que sur le levier cocaïne [F(1, 11) = 6.88, P Figure 5A), en particulier dans le premier min 3 où la différence de réponse sur les deux leviers était la plus grande [Temps X Type de récompense: F(14, 154) = 6.74, P Figure 5B]. Ce résultat démontre que lorsque l'effet stimulant direct de la cocaïne est écarté, les rats travaillent davantage pour obtenir de l'eau douce que la cocaïne.
Extinction concomitante de la réponse à la cocaïne et à la saccharine.
Ensemble avec des recherches antérieures , la série d'expériences ci-dessus suggère fortement que pour la plupart des rats, la valeur de récompense de la cocaïne par voie intraveineuse est inférieure à celle de l'eau sucrée à la saccharine. La série d'expériences suivante visait à quantifier précisément l'ampleur de cette différence de valeur de récompense à l'aide d'une analyse coûts-effets adaptée à la procédure de choix (voir ci-dessous). Matériels et méthodes). Au cours de ces expériences, les rats ont d'abord été entraînés à s'auto-administrer de la cocaïne ou de la saccharine un jour sur deux selon le programme de renforcement FR1 décrit ci-dessus. Ils ont ensuite été testés selon la procédure de choix d’essais discrets pendant au moins 6 jours consécutifs jusqu’à stabilisation de la préférence sucrée (aucune tendance à la hausse ou à la baisse tous les jours consécutifs 3). Dans la première expérience, chez des rats 11, après stabilisation des préférences, le nombre de réponses nécessaires pour obtenir de l’eau douce (ou son coût) a été progressivement augmenté de fois par 1 à 16 par rapport à celui de la cocaïne (fixée à des réponses 2 par récompense) jusqu’à inversion du la préférence et donc l'identification du point d'indifférence. Le point d'indifférence (ou aussi parfois appelé point d'égalité subjective) correspond au coût relatif auquel les rats choisissent de récompenser indifféremment (voir Matériels et méthodes). Les points d'indifférence fournissent une métrique commune continue permettant de mesurer et de comparer les valeurs de récompenses aussi différentes en nature que la cocaïne par voie intraveineuse ou l'eau sucrée. Par exemple, si le point d'indifférence entre la cocaïne et la saccharine est égal à X, on peut en déduire que la valeur de la cocaïne est égale à la valeur de l'eau douce lorsque son coût est X fois supérieur à celui de la cocaïne. Comme prévu, lorsque le coût de l'eau sucrée à la saccharine a augmenté, les rats ont progressivement changé de préférence pour la cocaïne [F(4, 44) = 30.53, P Figure 6A]. Au coût le plus élevé (16 fois la cocaïne), pratiquement tous les rats ont préféré préférer la cocaïne (10 sur un total de rats 11 qui ne préféraient pas prendre de drogue). Il convient de noter que le coût de la saccharine n'a pas eu d'incidence sur le nombre d'essais cliniques à choix terminés.F(4, 44) = 1.6, NS; Figure 6B]; cela montre que le changement de préférence n'a pas été influencé par une baisse généralisée des performances. Des résultats similaires ont été obtenus lorsque le coût relatif de l'eau douce a été augmenté de manière intra-session [F(3, 33) = 22.54, P Figure 6A, B], suggérant que les rats prenaient leur décision en se basant sur l’effort d’une réévaluation rapide, essai par essai, des options disponibles. Il est important de noter que dans les déterminations entre les sessions et entre les sessions, le point d’indifférence était atteint lorsque l’effort requis pour obtenir de l’eau douce était 7.8 (détermination au cours de la session, R2 = 0.98, P<0.01) à 8.5 (détermination inter-session, R2 = 0.99, P<0.01) fois celle de la cocaïne, estimée par l'ajustement de la courbe des données en pourcentage avec une fonction sigmoïde normale (voir Matériels et méthodes). Ce coût relatif élevé suggère que la valeur de la cocaïne est bien inférieure à celle de l'eau sucrée à la saccharine. Enfin, pour quantifier davantage la valeur relative de la cocaïne, le point d’indifférence (ou d’égalité subjective) entre la cocaïne et la saccharine a été mesuré au cours de la séance en fonction de la concentration en saccharine (0.0016 – 0.2%) dans un groupe supplémentaire (n = 10) de rats. Comme prévu, la courbe coût-effet pour la préférence de la saccharine a été déplacée vers la droite avec des concentrations croissantes de saccharine [concentration de saccharine: F(3, 27) = 14.26, P Figure 7A]. En conséquence, le point d'indifférence (tous R2 étaient plus grandes que 0.96, P<0.01) entre la cocaïne et la saccharine a augmenté linéairement jusqu'à 8.3 avec la concentration de saccharine [R2 = 0.988, P Figure 7B]. De manière particulièrement intéressante, le point d'indifférence était proche de 1 à la concentration de saccharine la plus basse (0.0016%), ce qui suggère qu'en moyenne, la valeur de la cocaïne par voie intraveineuse était égale à celle de cette faible concentration chez les rats majoritaires.
Estimation de la valeur relative de la cocaïne.
Estimation de la valeur relative de la cocaïne en fonction de la concentration en saccharine.
Bien que la grande majorité des rats préfèrent l'eau douce à la cocaïne intraveineuse, nous avons systématiquement détecté à travers les expériences l'existence d'une petite minorité de rats préférant la cocaïne (c.-à-d. Choix de cocaïne> 50% des essais terminés). Pour estimer la fréquence des rats préférant la cocaïne, nous avons effectué une analyse rétrospective de toutes les expériences de choix menées en laboratoire au cours des 5 dernières années, y compris la plupart des rats de la présente série d'expériences. Cette analyse révèle que seulement 16 rats sur un total de 184 (soit 8.7%) préfèrent la cocaïne intraveineuse à l'eau édulcorée avec de la saccharine. Pour évaluer l'impact de la consommation passée de cocaïne sur la fréquence des rats préférant la cocaïne, la quantité totale de cocaïne auto-administrée avant le test de choix a été calculée pour chaque individu. Cette quantité variait de 0 à 486.8 mg (soit environ 1388 mg / kg) et était divisée en 5 intervalles égaux (c.-à-d. De 75 mg chacun, sauf pour le dernier intervalle ouvert), définissant ainsi 5 niveaux croissants de gravité de la consommation passée de cocaïne. (Figure 8A). La fréquence des individus préférant la cocaïne a augmenté légèrement mais pas de manière significative avec la gravité de l’usage antérieur de cocaïne [Kruskal-Wallis, 1997]. H(4, 184) = 3.47)] et est resté inférieur à 15% (Figure 8B). De même, bien que la préférence pour l’eau douce ait légèrement diminué avec la gravité de l’usage antérieur de cocaïne, il n’ya manifestement pas eu de changement de préférence, même au degré de gravité le plus élevé [F(4, 179) = 2.42, P Figure 8C]. Ainsi, quel que soit le poids de l’auto-administration de la cocaïne, la préférence de la cocaïne chez le rat reste rare et exceptionnelle.
Effets de la gravité de la consommation de cocaïne sur le choix de la cocaïne.
Il est important de noter que la préférence de la cocaïne chez les rats préférant la cocaïne n’était pas imputable à un simple manque d’intérêt ou à une aversion pour l’eau sucrée à la saccharine puisque lors des essais de prélèvement de saccharine, ces rats ont bu autant que la plupart des autres rats (0.28 ± 0.02 versus 0.31 ± 0.01 ml par accès 20-s). Au contraire, lors d'essais d'échantillonnage de cocaïne, des rats préférant la cocaïne ont réagi beaucoup plus rapidement que la majorité des autres rats à s'auto-administrer de la cocaïne [16.0 ± 7.6 versus 54.1 ± 6.5; F(4, 179) = 2.42, P<0.05], suggérant une plus grande avidité pour le médicament. Cette avidité relative pour la cocaïne chez les rats préférant la cocaïne n'était pas due à une sensibilité accrue aux effets psychomoteurs de la cocaïne intraveineuse [Groupe: F(1, 182) = 1.09, Groupe x Heure: F(9, 1638) = 1.72; Figure 9], mesuré après le premier prélèvement de cocaïne en moyenne sur les dernières sessions de tests stables de 3. Enfin, pour mieux déterminer la force de la préférence de la cocaïne, un sous-groupe de rats préférant la cocaïne (n = 3) avec des antécédents d'entraînement FR1 (24 séances quotidiennes en alternance d'auto-administration de cocaïne et de saccharine) et de tests de choix (36 séances quotidiennes) ont été soumis à des restrictions alimentaires chroniques (c.-à-d. 85% de leur poids corporel d'aliments gratuits) et autorisés choisir entre la cocaïne et la saccharine (0.2%), puis entre la cocaïne et le saccharose (10%) - un sucre calorique naturel. Le but de la substitution de la saccharine par le saccharose chez les rats soumis à une restriction alimentaire était d'augmenter la valeur et l'enjeu de l'eau douce en augmentant son utilité physiologique (c'est-à-dire, le soulagement des besoins caloriques). Conforme aux recherches précédentes , nous avons montré dans une étude pilote que les rats soumis à des restrictions alimentaires préféraient principalement le saccharose (5 – 20%) à la concentration la plus élevée de saccharine testée (0.2%) (Eric Augier et Serge Ahmed, données non publiées). De plus, dans un sous-groupe parallèle de rats ne préférant pas prendre de médicaments et restreints aux aliments (n = 8, même cohorte et antécédents comportementaux que les 3 rats préférant la cocaïne décrits ci-dessus), le saccharose a déplacé à la fois vers le bas et vers la droite la courbe coût-effet de la préférence sucrée par rapport à la cocaïne [Type d'édulcorant: F(1, 7) = 21.62, P Figure 10A]. En conséquence, le point d'indifférence entre les deux récompenses est passé d'environ 5.5 à 10.6, ce qui suggère que le saccharose plus le besoin de calories ont presque doublé la valeur de l'eau sucrée par rapport à la cocaïne. En revanche, chez les rats préférant la cocaïne, le saccharose n'a pas modifié de manière significative la préférence pour la cocaïne malgré le besoin de calories [Type d'édulcorant: F(1, 2) = 15.43; Figure 10B].
La locomotion induite par la cocaïne en fonction des préférences individuelles.
Effets de la restriction alimentaire sur la préférence de la cocaïne.
a lieu
Plusieurs caractéristiques importantes de la présente série d’expériences doivent être explicitement énoncées dès le départ pour éviter toute confusion et / ou interprétation erronée. Tout d’abord, à l’exception de la dernière expérience avec le saccharose, les rats n’étaient ni privés d’aliments ni d’eau tout au long des tests expérimentaux. Par conséquent, la préférence pour l’eau douce - l’alternative non médicamenteuse - par rapport à la cocaïne rapportée ici n’est imputable à la faim ou à la soif. Deuxièmement, dans la présente étude, les rats ont d'abord été entraînés à s'auto-administrer de la cocaïne et de l'eau sucrée plusieurs jours sur deux avant d'être testés dans la procédure de choix. Cette formation initiale a clairement montré que les rats s'auto-administrent facilement de la cocaïne par voie intraveineuse lorsqu'il n'y a pas d'autre choix - comme l'a démontré de nombreuses recherches antérieures. , , , . Troisièmement, dans la procédure de choix d'essais discrets, les rats étaient autorisés à choisir de la cocaïne ou de l'eau sucrée avec de la saccharine (c'est-à-dire que le choix s'excluait mutuellement ou que l'un ou l'autre était choisi). En conséquence, le choix d'une récompense excluait la récompense alternative, permettant ainsi aux rats individuels d'exprimer leur préférence. En d'autres termes, choisir une récompense équivalait à un renoncement à la récompense alternative. En termes de coûts d'opportunité, le coût de sélection d'une récompense correspond à la perte d'opportunité d'obtenir l'autre récompense. Quatrièmement, le nombre d’essais à choix a été limité à 8 par jour pour éviter l’effet confondant de la satiété différentielle de la récompense sur l’évaluation de la valeur de la récompense. . Cependant, dans une étude pilote, nous avons constaté que l'augmentation du nombre d'essais à choix quotidiens jusqu'à 40 n'avait pas d'impact significatif sur les préférences sucrées (Sarah Dubreucq, Lauriane Cantin et Serge Ahmed, résultats non publiés). Cinquièmement, les essais ont été espacés d'au moins 10 min afin de réduire l'effet anorexigène direct de l'accumulation de cocaïne sur le comportement ingéré - un effet qui biaiserait évidemment le choix en faveur de la cocaïne, comme suggéré dans d'autres recherches. . Cependant, comme indiqué ici, cette précaution était superflue car la plupart des rats choisissent spontanément de ne pas continuer à prendre de la cocaïne. Notez que l'espacement des essais n'est pas en soi la cause du manque d'intérêt relatif des rats pour la cocaïne. Lorsqu'aucun autre choix n'est disponible, les rats s'auto-administrent de la cocaïne avec des intervalles entre les doses forcées de 10 minutes ou même plus , . Enfin, la dose unitaire de cocaïne testée dans la série d’expériences décrites ci-dessus (mg 0.25 par perfusion) est une dose modérée à élevée qui a été largement utilisée dans des recherches antérieures sur le rat. , , . En fait, comme indiqué dans une étude précédente, la plupart des rats ont continué à préférer l'eau sucrée à la saccharine même lorsque la dose unitaire de cocaïne était multipliée par 6, de 0.25 à la dose sub-convulsive de 1.5 mg . Fait important à noter, l’absence d’effet des doses de cocaïne sur la préférence sucrée a également été constatée après une consommation prolongée de drogue et une augmentation progressive de la consommation, ce qui suggère que la valeur maximale de la cocaïne est inférieure à celle de l’eau sucrée. . Ces résultats expliquent pourquoi le reste de la discussion est axé sur la valeur relative de la cocaïne indépendamment de sa dose.
Dans l’ensemble, et compte tenu des informations susmentionnées, la présente étude montre que, quelle que soit l’ancienne auto-administration de cocaïne, la grande majorité des rats abandonnent facilement et presque complètement la consommation de cocaïne pour se lancer dans une autre activité gratifiante et biologiquement non essentielle l'eau édulcorée avec un édulcorant non calorique n'est pas indispensable à la croissance, à la survie et / ou à la reproduction). Seule une petite minorité de rats, moins de 15% au niveau de gravité le plus élevé de consommation de cocaïne, continuent à prendre de la cocaïne en dépit de la possibilité de faire un choix différent. Fait important, ces quelques rats ont continué à préférer la cocaïne, même lorsqu'ils avaient faim, et leur ont proposé un sucre naturel (c.-à-d. Du saccharose) qui pourrait réduire leur besoin de calories, un comportement qui rappelle la toxicomanie (c.-à-d. La poursuite de la consommation de drogue au détriment d'autres activités ou occupations). En revanche, l'abstinence rapide et spontanée de la consommation de cocaïne chez la grande majorité des rats suggère fortement que la valeur de la cocaïne par voie intraveineuse est plus faible qu'on ne le pensait auparavant. À l’appui de cette interprétation, une analyse systématique des coûts et des effets chez ces rats a révélé que la cocaïne n’avait pas beaucoup de valeur, près de la plus faible concentration en eau douce. Cette position hédonique peut être visualisée dans un seul graphique représentant la distribution des points d'indifférence correspondant aux différentes alternatives à la cocaïne testées dans la présente série d'expériences (Figure 11). La faible valeur de la cocaïne explique pourquoi la valeur incitative conditionnelle du levier associé à la cocaïne, telle que mesurée pendant l'extinction, reste relativement faible, en dépit de plus de 1000 auto-administration répétée de cocaïne à partir de ce levier. La faible valeur relative de la cocaïne par voie intraveineuse peut aussi expliquer pourquoi, dans une étude précédente, une augmentation de la dose de cocaïne multipliée par 6 (passant de 0.25 à un maximum de 1.5 mg) n'était apparemment pas suffisante pour changer de préférence à la cocaïne, même après un accès prolongé à la cocaïne auto-administration . Enfin, cela peut également contribuer à expliquer pourquoi, pour étudier la préférence de la cocaïne, il est souvent nécessaire d’augmenter le coût de la récompense alternative. , . Par exemple, dans plusieurs études récentes sur des singes, le coût de la cocaïne (FR10) était bien inférieur au coût de la nourriture (FR100), ce qui favorisait la préférence pour la cocaïne. , . Comme indiqué ici, lorsque le coût de l'eau douce est beaucoup plus élevé que celui de la cocaïne, les rats préfèrent également la cocaïne.
Position de la cocaïne sur l’échelle de valeur des rats.
Cette tendance des résultats (abstinence de la cocaïne chez la plupart des rats, préférence de la cocaïne chez quelques rats) pourrait être interprétée comme une preuve de la résilience et de la vulnérabilité à la dépendance à la cocaïne. . Plus précisément, cela pourrait suggérer que seule une minorité de rats serait vulnérable à ce trouble parmi une grande majorité de ceux qui sont résilients, c'est-à-dire des individus qui ne peuvent pas développer de manière constitutive une dépendance, même après une consommation excessive de drogue. Dans des contextes expérimentaux standard sans autre choix que la consommation de drogues, des rats résilients prendraient de la cocaïne simplement par défaut d’autres options. Leur comportement serait «simplement une réaction prévisible» à une situation anormale (c.-à-d. Un manque de choix ou d'opportunité) et ne refléterait pas nécessairement un dysfonctionnement sous-jacent lié à la dépendance. . L’interprétation en termes de résilience et de vulnérabilité à la dépendance correspond bien à ce que nous savons de l’épidémiologie de la toxicomanie en général et de la dépendance à la cocaïne en particulier. Premièrement, parmi la population générale âgée de 15 – 54, environ 12 – 16% des personnes ayant déjà essayé la cocaïne ont développé une dépendance à la cocaïne , . Deuxièmement, parmi les consommateurs de cocaïne nouvellement apparus, seule une minorité (allant de 4 à 16%, selon le modèle de classe latente sélectionné) devient dépendante de la cocaïne quelques mois après le début de la consommation de cocaïne. . Globalement, ces résultats épidémiologiques montrent que la grande majorité des consommateurs de cocaïne ne deviennent finalement pas dépendants de la drogue, conclusion qui semble correspondre au modèle de choix de la cocaïne observé ici chez le rat. Il est toutefois important de noter que l'interprétation de ces résultats en termes de résilience à la dépendance à la cocaïne est délicate et loin d'être claire à l'heure actuelle. Il est possible que la plupart des consommateurs humains de cocaïne ne développent pas de dépendance, non pas parce qu'ils sont résilients, comme supposé ici, mais simplement parce qu'ils n'ont pas consommé suffisamment de cocaïne (en raison, par exemple, de contextes non propices). Idéalement, pour choisir entre ces deux possibilités, il faut d'abord identifier de manière sélective les personnes qui ont déjà consommé de la cocaïne et ceux qui en ont fait une consommation intensive, puis estimer le nombre de celles qui résistent à la dépendance à la cocaïne (c'est-à-dire qu'elles n'ont pas développé de dépendance malgré une consommation excessive de cocaïne). .
Peut-être le plus proche de cet idéal épidémiologique se trouvait-il dans une enquête épidémiologique désormais ancienne, bien que toujours valide, sur les consommateurs d'héroïne réalisée par Lee Robins et ses collègues , . Cette enquête a révélé que la grande majorité des anciens combattants vietnamiens (environ 90%) qui avaient consommé de l'héroïne de manière chronique au Vietnam, au point même de devenir physiquement dépendante, ont immédiatement et durablement cessé de consommer de l'héroïne à leur retour de la guerre. . Seule une minorité d'individus (soit environ 10%) a continué à consommer de l'héroïne après la guerre. Pour les soldats pendant la guerre du Vietnam, il y avait peu d'opportunités et la consommation d'héroïne était un moyen bon marché et facilement disponible de rendre «la vie en service supportable», «agréable» et aussi probablement de faire face au stress de la guerre. . En conséquence, les soldats utilisaient probablement de l’héroïne par défaut pour d’autres activités lucratives ou de sortie, et non parce qu’ils avaient perdu le pouvoir de contrôler la consommation de drogue. Cette interprétation explique pourquoi, malgré une consommation d'héroïne chronique et importante et des preuves de dépendance physique, de nombreux anciens combattants (90%) ont mis un terme à leur consommation d'héroïne à leur retour à la maison. Ainsi, malgré une consommation importante et chronique d'héroïne, la plupart des soldats sont restés résistants à la dépendance à l'héroïne. Comme indiqué ci-dessus, il n'existe actuellement aucune preuve équivalente de résistance à la dépendance à la cocaïne après une consommation importante et chronique de cocaïne chez l'homme. Cependant, il existe certaines preuves possibles de la résilience à un comportement analogue à une dépendance à un traitement dopaminergique chronique dans la maladie de Parkinson. , . Pour compenser la perte irréversible de neurones dopaminergiques du cerveau moyen due à la neurodégénérescence, les patients parkinsoniens reçoivent des traitements de substitution de la dopamine chroniques, notamment le lévodopa, précurseur de la dopamine, et les agonistes directs de la dopamine. Au cours de ce traitement chronique, certains de ces patients finissent par développer une utilisation excessive de médicaments dopaminergiques, malgré de graves effets secondaires moteurs et non moteurs . Ce syndrome s'appelle souvent le syndrome de dysrégulation de la dopamine et on suppose actuellement qu'il s'apparente à un état de toxicomanie. . On estime actuellement que ce syndrome n'apparaît que chez une petite minorité de patients traités de manière chronique avec des thérapies de remplacement de la dopamine (c'est-à-dire moins de 10%), ce qui suggère que la majorité restante est susceptible de résister à ce syndrome malgré des années d'utilisation de médicaments dopaminergiques. .
L’hypothèse selon laquelle chez les rats, comme chez l’homme, seule une minorité de consommateurs de cocaïne deviendrait dépendante de la cocaïne, même après un usage intensif de drogue, a déjà été avancée par d’autres chercheurs utilisant une approche différente. , . Bien que novatrice et intéressante, la validité de cette approche doit néanmoins être considérée avec prudence. Elle reposait sur une méthode statistique circulaire qui limitait a priori et arbitrairement à moins de 33% la fréquence maximale possible de rats ayant un comportement toxicomanogène. Plus précisément, une personne a été considérée comme présentant un critère spécifique de type dépendance (par exemple, un seuil critique élevé pour la cocaïne dans la procédure standard de RP) si son score pour ce critère était supérieur à 66.th percentile de la distribution. De toute évidence, une telle méthode d’identification dépendante de la fréquence présuppose d’emblée que le comportement semblable à celui de la dépendance ne peut affecter qu’une minorité de rats, avec une fréquence maximale prédéfinie de 33%. L'ajout d'autres critères dépendant de la fréquence ne pourrait que réduire davantage cette fréquence proportionnellement au degré de corrélation de rang entre les critères choisis. Ainsi, lorsqu'elle est appliquée, cette méthode ne peut identifier que quelques rats ayant un comportement semblable à celui de l'addition. Le fait qu'il ne puisse pas, de par sa conception, permettre un résultat différent, soulève des doutes quant à sa capacité à mesurer de manière objective la fréquence des rats résilients ou vulnérables à un comportement analogue à celui de la dépendance. En revanche, la méthode de sélection fondée sur le choix préconisée ici ne fixe pas de manière arbitraire et préalable une limite à la fréquence maximale possible de rats préférant la cocaïne. En principe, cette fréquence pourrait atteindre 100%. Le fait que la fréquence maximale observée soit beaucoup plus basse (c'est-à-dire ∼15%) pourrait objectivement démontrer, plutôt que présupposer, que la dépendance à la cocaïne ne touche qu'une minorité de personnes parmi une mer de résilients. Ainsi, d’un point de vue méthodologique, la procédure de choix décrite ici pourrait servir de tamis fiable pour la dépendance à la cocaïne: elle éliminerait la majorité des rats résilients et ne conserverait que les quelques rats potentiellement dépendants à la cocaïne. . Pour étayer la validité de cette méthode de sélection fondée sur le choix, une récente étude de laboratoire chez l'homme a montré que, lorsqu'ils ont le choix entre la cocaïne et l'argent, les consommateurs de cocaïne ayant un diagnostic de dépendance basé sur le DSM choisissent plus fréquemment la cocaïne que les non-toxicomanes. consommateurs de cocaïne à long terme, quelle que soit la quantité d'argent disponible .
Les présents résultats ont plusieurs implications potentielles pour la recherche future sur des modèles animaux de toxicomanie. Premièrement, les recherches précédentes sur la neurobiologie de la toxicomanie ne faisaient pas de distinction entre les animaux ayant une consommation importante de cocaïne et la minorité vulnérable à la dépendance de la majorité résiliente . En conséquence, les changements cérébraux associés à la consommation intensive de cocaïne sont difficiles à interpréter et leur signification pour la neurobiologie de la dépendance à la cocaïne est incertaine. En fait, étant donné que les animaux résilients semblent représenter une large majorité, il est probable que nombre de ces changements cérébraux ne représentent pas des corrélats neurobiologiques de la dépendance, mais plutôt d'autres adaptations neuroplastiques, peut-être normales, à la nouvelle, saillante et unique expérience de consommation répétée de cocaïne. . Une façon de clarifier cet important problème dans les recherches neurobiologiques futures serait de comparer systématiquement la minorité de rats vulnérables à la majorité résiliente. De telles comparaisons pourraient en effet apporter un éclairage sans précédent sur les dysfonctionnements neurobiologiques supposés sous-tendre la dépendance à la cocaïne. Deuxièmement, une autre implication des conclusions actuelles est leur pertinence par rapport aux modèles précliniques d’auto-administration de cocaïne pour la mise au point de médicaments destinés à traiter la dépendance à la cocaïne. Malgré de nombreux espoirs et promesses, la recherche expérimentale sur des modèles animaux de toxicomanie n’a eu jusqu’à présent qu’un impact translationnel modeste. Cette recherche a identifié de nombreuses cibles pharmacologiques potentielles, mais aucun traitement efficace pour la dépendance à la cocaïne . Il faut donc manifestement plus pour améliorer la validité prédictive des modèles d’auto-administration précliniques dans le développement de médicaments pour la toxicomanie. Dans ce contexte, le dépistage des médicaments pour leur capacité à réduire le choix de la cocaïne chez le petit groupe de rats qui préfèrent la cocaïne peut mieux prédire leur efficacité thérapeutique chez les humains dépendants à la cocaïne.
L’un des objectifs initiaux de la présente étude était de confirmer la valeur plus faible de la cocaïne, estimée dans la procédure de choix des essais discrets, en utilisant le schéma classique des relations publiques. Paradoxalement, nous avons constaté que bien que la plupart des rats préfèrent en grande partie l’eau douce à la cocaïne par voie intraveineuse, ils travaillent néanmoins plus dur pour obtenir cette dernière que la première. Superficiellement, ce résultat rappelle le phénomène bien documenté de «renversement des préférences» dans la recherche en prise de décision économique chez l’homme (c’est-à-dire que les sujets préfèrent l’option économique qu’ils valorisaient moins dans une évaluation indépendante). . Des recherches supplémentaires ont toutefois montré que ce paradoxe apparent résultait d'un biais sélectif dans le schéma de relations publiques de l'auto-administration de cocaïne. Contrairement au point de rupture de l'eau douce qui ne dépend que de la valeur de cette récompense, le point de rupture de la cocaïne dépend de deux effets indépendants: la valeur de récompense de la dose programmée de cocaïne et l'effet stimulant direct de l'accumulation de cocaïne sur le travail ou la production d'effort , . Lorsque le dernier effet, l’effet indépendant de la cocaïne sur la valeur est minimisé en réduisant l’accumulation de cocaïne grâce à des essais à espacement forcé, le seuil de tolérance de la cocaïne diminue considérablement, résultat cohérent avec les recherches antérieures sur les singes. , . Fait important, l'espacement des accès à l'eau douce n'a pas eu d'impact similaire. Ainsi, le point de rupture de la cocaïne, tel que mesuré dans le programme standard des relations publiques, fournit une surestimation biaisée de la valeur de la cocaïne, ce qui explique en partie la contradiction apparente avec la procédure de choix. Il est possible qu'avec des essais de RP plus espacés (supérieurs à 10 min), le seuil de tolérance de la cocaïne aurait pu être inférieur à celui de l'eau douce - une prédiction qui mérite des recherches supplémentaires. Ce biais sélectif explique probablement aussi pourquoi le seuil de tolérance de la cocaïne est généralement beaucoup plus élevé que celui d’autres drogues non stimulantes (par exemple, l’héroïne; la nicotine) qui entraînent néanmoins une dépendance égale, voire supérieure, à celle de la cocaïne chez l’homme. - . Ainsi, la présente série d'expériences révèle de manière inattendue que le calendrier PR standard est sélectivement biaisé en faveur de la cocaïne et est donc moins adapté que la procédure de choix pour évaluer sa valeur relative. Néanmoins, il convient de mentionner ici que bien que la présente étude démontre l'importance des propriétés stimulantes de la cocaïne dans les points de rupture très élevés de la cocaïne généralement atteints dans le calendrier PR standard, les humains ont tendance à s'auto-administrer de la cocaïne selon un schéma de frénésie similaire, avec des intervalles relativement courts. entre des doses successives. Ainsi, il est peut-être plus valable, pour certaines questions de recherche, d'étudier un court intervalle entre les doses d'auto-administration chez le rat, même si le point de rupture résultant reflète à la fois des effets de renforcement et de stimulation.
Enfin, malgré de nombreux avantages, la méthode d’identification basée sur le choix d’individus vulnérables ou résilients à la toxicomanie présente également certaines limites. La limitation la plus importante est peut-être que l'absence de préférence en matière de drogue ne constitue pas toujours une preuve suffisante pour exclure une dépendance à la cocaïne. Par exemple, dans le cas d'une dépendance à une substance multiple, la préférence pour une substance n'exclut pas une dépendance à l'autre substance. Cela indique simplement qu'une dépendance est plus forte que l'autre. Dans la présente étude, s'il était avéré que les rats étaient dépendants à la fois de l'eau douce et de la cocaïne, la préférence sucrée indiquerait simplement que la dépendance à l'eau douce est plus forte que la dépendance à la cocaïne. Cependant, bien qu'il y ait de plus en plus de preuves d'une dépendance à l'alimentation et au sucre chez les animaux et les humains - , la co-dépendance à l’eau douce et à la cocaïne n’expliquera probablement pas le schéma de choix de la cocaïne rapporté ici. Dans une étude précédente, des rats ayant consommé beaucoup de cocaïne avaient privilégié l'eau douce en seulement deux jours et après avoir bu moins de 5 ml d'eau sucrée . Il semble très improbable que la plupart des rats puissent devenir dépendants de l’eau douce si rapidement et après une consommation aussi faible. En outre, une estimation récente chez l'homme suggère que la dépendance alimentaire, comme la dépendance à la cocaïne, ne toucherait qu'une minorité de personnes. . Enfin et plus généralement, il faut tenir compte, dans l’interprétation des présentes conclusions, que la préférence seule ne constitue probablement pas non plus une preuve suffisante pour déduire un état de dépendance. Ce qui compte également, ce sont les coûts d'opportunité ou les conséquences négatives associées à une préférence. Par exemple, si on démontrait que les rats femelles préféraient systématiquement leurs petits à la cocaïne, on ne considérerait pas à juste titre que cette préférence reflétait une dépendance. La préférence maternelle pour les chiots est un comportement normal et prévisible chez les rats femelles et le renoncement associé à la consommation de cocaïne ne représente pas un coût majeur. En revanche, toutefois, si peu de rats femelles préféraient la cocaïne au détriment du bien-être et / ou de la survie de leurs chiots, il serait alors fondé de considérer cette préférence comme une preuve possible d'un comportement semblable à celui de la dépendance. - . En effet, dans ce cas, le coût d’opportunité est relativement important car il entraîne une réduction de l’aptitude biologique. Dans la présente étude, la préférence pour la cocaïne était associée à une réduction du bien-être, car elle persistait même lorsque les rats avaient faim et leur offrait un sucre naturel (c.-à-d. Du saccharose) capable de réduire leur besoin de calories. La persistance de la préférence de la cocaïne face aux enjeux élevés suggère fortement un état de dépendance.
Matériels et méthodes
Déclaration d'éthique
Toutes les expériences ont été réalisées conformément aux normes institutionnelles et internationales en matière de soins et d'utilisation des animaux de laboratoire [UK Animals (Procédures scientifiques) Act, 1986; et directives associées; la directive du Conseil des Communautés européennes (86 / 609 / CEE, 24 November 1986) et les directives françaises concernant l'utilisation d'animaux de laboratoire (décret 87 – 848, 19 octobre 1987)]. Toutes les expériences ont été approuvées par le Comité des services vétérinaires de Gironde, numéro d’accord B-33-063-5, 13 June 2006.
Sujets
Naïf, jeune adulte (mois 2 et demi au début des expériences), mâle, rats Wistar (n = 83, Charles River, France) a terminé la présente étude. Les rats ont été logés en groupes de deux ou trois et ont été maintenus dans un vivarium à lumière (cycle lumière-obscurité inverse de 12 h) et à température contrôlée (22 ° C). Tous les tests de comportement ont eu lieu pendant la phase sombre du cycle lumière-obscurité. La nourriture et l'eau étaient disponibles gratuitement dans les cages domestiques, sauf indication contraire ci-dessous. La nourriture était composée de nourriture pour rat standard A04 (SAFE, Scientific Animal Food and Engineering, Augy, France) qui contenait 60% de glucides (principalement de l'amidon de maïs), 16% de protéines, 12% d'eau, 5% de minéraux, 3% de graisse et 4% de cellulose. Aucun sucre synthétique ou raffiné n'a été ajouté.
Appareil
Douze chambres opérantes identiques (30 × 40 × 36 cm) ont été utilisées pour toutes les formations et tests comportementaux (Imétronic, France). Toutes les chambres étaient situées à l’écart de la pièce de la colonie, dans une pièce faiblement éclairée. Ils ont été individuellement enfermés dans des armoires en bois équipées d'un haut-parleur à bruit blanc (45 ± 6 dB) pour l'atténuation du son et d'un ventilateur d'extraction pour la ventilation. Chaque chambre avait un plancher en acier inoxydable qui permettait la collecte des déchets dans un plateau amovible contenant de la sciure de maïs. Chaque chambre était constituée de deux panneaux opaques opaques des côtés droit et gauche et de deux murs en plexiglas transparents des côtés arrière et avant (la face avant correspond à l’entrée / la sortie de la chambre). Chaque panneau opérant contenait un levier automatiquement rétractable, monté sur la ligne médiane et 7 cm au-dessus de la grille. Le panneau opérateur de gauche était également équipé d’un bec verseur rétractable en forme de cylindre, situé à 9.5 cm à gauche du levier et à 6 cm au-dessus de la grille. Un circuit de lickomètre a permis de surveiller et d’enregistrer le léchage. Une diode lumineuse blanche (1.2 cm OD) a été montée 8.51cm au-dessus de chaque levier (à partir du centre de la diode). Chaque chambre était également équipée de deux pompes à seringue placées à l'extérieur, au sommet de la cabine. Une pompe à seringue a été contrôlée par le levier gauche et a fourni de l'eau sucrée avec une solution de saccharine dans le bec verseur à travers un tube en silastic (Dow Corning Corporation, Michigan, USA). L'autre pompe était commandée par le levier droit et distribuée par une solution Tygon (Cole Parmer) connectée via un raccord pivotant à un canal (Lomir Biomedical Inc., Québec, Canada) à un raccord de canule (Plastics One, Roanoke, VA). ) sur le dos de l'animal. Le tube Tygon était protégé par un ressort en acier inoxydable (0.3 cm ID, 0.5 cm OD) (Aquitaine Ressort, France) qui était suspendu au centre de la chambre au connecteur d’attache à rotule. Les mouvements verticaux de l'animal ont été compensés au moyen d'un dispositif d'équilibrage poids-poulie.
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Rats anesthésiés [hydrate de chloral (500 mg / kg, ip, JT Baker, Pays-Bas) ou mélange de xylazine (15 mg / kg, ip, Merial, France) et de kétamine (110 mg / kg, ip, Bayer Pharma, France )] ont été préparés chirurgicalement avec des cathéters en silastic (Dow Corning Corporation, Michigan, USA) dans la veine jugulaire droite qui sortait de la peau au milieu du dos à environ 2 cm au-dessous des omoplates. Après l'opération, les cathéters ont été rincés quotidiennement avec 0.15 ml d'une solution antibiotique stérile contenant une solution saline héparinée (280 UI / ml) (Sanofi-Synthelabo, France) et de l'ampicilline (Panpharma, France). En cas de suspicion de fuite du cathéter, la perméabilité du cathéter a été contrôlée par une administration intraveineuse d'étomidate (1 mg / kg, Braun Medical, France), un anesthésique à action brève et sans barbiturique. Les tests comportementaux ont débuté 7 – 10 quelques jours après la chirurgie.
Calendrier à taux fixe
Des rats naïfs d'opérateurs et de drogues ont été entraînés dans le cadre d'un programme d'auto-administration de saccharine et de cocaïne par 1 (FR1) à ratio fixe (FR20), deux fois par jour, six jours par semaine. Lors des séances à la saccharine, le levier associé à la saccharine a été étendu pour marquer le début de la séance et signaler la disponibilité de la saccharine; l'autre levier est resté rétracté. Un levier appuyé sur le levier prolongé a été récompensé par un accès du 0.2 à de l’eau adoucie avec 20% de saccharine sodique délivrée dans le gobelet adjacent et a déclenché une temporisation concomitante du 3 signalée par l’allumage du voyant lumineux. au dessus du levier. Au cours de la période d'attente, le fait de répondre n'a eu aucune conséquence programmée. Les premiers 20 de chaque accès 17 à de l’eau douce, le gobelet était automatiquement rempli d’eau douce; au cours des 0.02 suivants, des volumes supplémentaires d’eau douce ont été obtenus sur demande par léchage volontaire (environ 10 ml par léchage 20). Notez que l'accès 20 à l'eau douce est un accès court. Lorsqu'ils ont libre accès à de l'eau douce, les rats peuvent boire presque continuellement pendant les minutes 30 – 0.25 avant d'atteindre la satiété (Magalie Lenoir et Serge Ahmed, observations non publiées). Lors des séances de cocaïne, le levier associé à la cocaïne a été étendu pour marquer le début de la séance et signaler la disponibilité de cocaïne; le levier associé à la saccharine est resté rétracté. Une pression exercée sur le levier prolongé a été récompensée par une dose intraveineuse de 0.15 mg cocaïne dans un volume de 4 ml administré par-dessus de 20 et a déclenché une temporisation concomitante de 30 signalée par l'illumination du signal lumineux au-dessus du levier. . Au cours de la période d'attente, le fait de répondre n'a eu aucune conséquence programmée. La dose de cocaïne a été largement utilisée dans des recherches antérieures sur l’auto-administration de cocaïne, y compris nos propres recherches. Les sessions se sont terminées après que les rats eurent obtenu un maximum de récompenses 3 à la saccharine ou à la cocaïne ou que XNUMX h se soit écoulé.
Calendrier à rapport progressif
À la suite d'un entraînement dans le programme FR, les rats ont été testés selon un programme d'auto-administration de saccharine ou de cocaïne à rapport progressif linéaire (PR) sur des sessions alternées quotidiennes, six jours par semaine. Toutes les conditions expérimentales étaient identiques à celles utilisées dans la planification FR, sauf que l'exigence de réponse ou le coût était augmenté en cours de session d'un incrément constant de 3 après chaque récompense sucrée ou cocaïne (c'est-à-dire 1, 4, 7, 10,…). Les sessions de relations publiques ont pris fin après que 30 min se soit écoulé sans récompense ou que 4 h se soit écoulé. Après stabilisation des performances, les séances de relations publiques ont cessé au cours de 3 h pour la plupart des rats (c.-à-d. Plus de 90%). Le point d'arrêt a été défini comme étant la dernière condition de réponse complétée et correspond au nombre total de récompenses gagnées au cours de la session PR.
Procédure de choix d'essais discrets
Les rats ont été autorisés à choisir pendant plusieurs séances quotidiennes consécutives entre le levier associé à la cocaïne (levier C) et le levier associé à l'eau sucrée à la saccharine (levier S) selon une procédure de choix à essais discrets. Chaque session de choix quotidienne consistait en essais discrets 12, espacés de 10 min et divisés en deux phases successives, échantillonnage (essais 4) et choix (essais 8). Lors de l'échantillonnage, chaque essai commençait par la présentation d'un seul levier dans cet ordre alternatif: C - S - C - S. Le levier C était présenté en premier pour prévenir un éventuel conditionnement d'aversion gustative induit par le médicament ou des effets de contraste affectifs négatifs. Si les rats répondaient dans les limites de 5 min sur le levier disponible, ils étaient récompensés par la récompense correspondante (c.-à-d. 0.25 mg cocaïne administré par voie intraveineuse ou accès de 20 à de l'eau édulcorée avec 0.2% saccharine, comme décrit ci-dessus). La remise de la récompense a été signalée par la rétraction du levier et par l’éclairage 40 du témoin lumineux au-dessus de ce levier. Si les rats ne répondaient pas dans le délai minimal de 5, le levier se rétractait et aucune lumière de retour ou récompense n'était délivrée. Ainsi, lors de l'échantillonnage, les rats ont été autorisés à évaluer séparément chaque récompense avant de faire leur choix. Lors du choix, chaque essai commençait par la présentation simultanée des deux leviers S et C. Les rats devaient sélectionner l'un des deux leviers. Pendant le choix, la remise des récompenses était signalée par la rétraction des deux leviers et par l’éclairage 40 de l’indicateur lumineux au-dessus du levier sélectionné. Si les rats ne répondaient pas sur l'un des leviers dans les limites de 5 min, les deux leviers se sont rétractés et aucune lumière de retour ou récompense n'a été délivrée. L'exigence de réponse de chaque récompense a été définie sur 2 consécutives pour éviter tout choix accidentel. Une réponse sur le levier de remplacement avant la satisfaction de l'exigence de réponse le réinitialise. La réinitialisation de la réponse s’est produite très rarement, cependant.
Évaluation quantitative de la valeur relative de la cocaïne: détermination entre les sessions
Après stabilisation des préférences (aucune tendance à la hausse ou à la baisse sur les jours consécutifs 3), le nombre de réponses ou de coûts nécessaires pour obtenir de l'eau sucrée à la saccharine - la récompense préférée - a été progressivement augmenté entre les sessions de 1 à 16 fois pour la cocaïne. restée constante (c.-à-d. réponses 2 par récompense). Le but était de produire un changement de préférence pour mesurer le point d'indifférence (ou d'égalité subjective) entre les récompenses 2. Chaque niveau de coût a été testé pendant au moins 5 sessions consécutives et jusqu’à stabilisation des performances. Le point d'indifférence entre les récompenses 2 a été estimé en ajustant la courbe coût-effet (moyenne du groupe) à une fonction sigmoïde normale (c'est-à-dire à trois paramètres) (régressions non linéaires par les moindres carrés, Sigmaplot 2002, version 8.02). Pour l'ajustement de la courbe, les données ont été exprimées en pourcentage de choix de cocaïne avec le maximum fixé à 100%. Graphiquement, le point d'indifférence correspond donc au coût relatif de l'alternative à laquelle la courbe ajustée franchit la ligne d'indifférence de 50%.
Évaluation quantitative de la valeur relative de la cocaïne: détermination en cours de session
Après stabilisation des préférences, le coût relatif de l'eau douce - la récompense préférée - a été progressivement augmenté de manière intra-session à chaque essai de choix 4. Lors de la première analyse coûts-effets intra-session réalisée chez les mêmes rats à la suite de l'analyse inter-session, il y avait un total d'essais à choix discrets 16, correspondant aux niveaux de coût 4 de l'eau douce: 1, 4, 8 et 16 fois le coût de la cocaïne dans cet ordre. Dans toutes les analyses ultérieures des coûts-effets intra-session, chaque session quotidienne consistait en essais d'échantillonnage 4, comme dans la procédure standard, suivis d'essais à choix discrets 20, correspondant aux niveaux de coûts relatifs 5: 1, 2, 4, 8 et 16. fois le coût de la cocaïne dans cet ordre. Sinon, les conditions expérimentales étaient identiques à celles de la procédure de choix standard. Pour chaque variable testée (par exemple, la concentration de saccharine), les rats ont été testés pendant au moins 5 sessions consécutives et jusqu'à stabilisation de la courbe coût / effet intra-session. Le point d'indifférence entre la cocaïne et l'eau douce a été estimé par ajustement de courbe comme décrit ci-dessus.
Analyse rétrospective de la fréquence des individus préférant la cocaïne
Au cours des dernières années 5, un total de rats 184 appartenant à des cohortes indépendantes de 13 ont été testés selon la procédure de choix décrite ci-dessus au moins pendant des sessions quotidiennes consécutives jusqu'à la stabilisation comportementale de 5 (c.-à-d. Sessions consécutives de 3 avec plus de 50 en essais de choix terminés [ plage: 58 à 100%; médiane: 100] et sans tendance à la baisse ou à la hausse du score de préférence; voir aussi Analyse des données). Les données de certains de ces rats ont été publiées ailleurs , mais pas sous cette forme (c.-à-d. fréquences) et non en fonction de la consommation passée de cocaïne. Ces rats avaient des antécédents très variés d’auto-administration de cocaïne avant le test de choix, allant d’une absence d’exposition antérieure à une exposition prolongée à l’auto-administration de cocaïne. En conséquence, la quantité de cocaïne auto-administrée allait de 0 à 486 mg (ou environ 1388 mg / kg) et les niveaux de sévérité 5 définis: 0 (n = 43), 1–75 (n = 66), 76–150 (n = 52), 151–225 (n = 10),> 226 mg (n = 13). Ensuite, nous avons estimé la fréquence des rats préférant la cocaïne en comptant pour chaque degré de gravité le nombre d'individus avec un score de préférence inférieur à 0 (c.-à-d. Choix de cocaïne> 50% des essais sur 3 sessions stables; voir l'analyse des données).
Médicaments
Du chlorhydrate de cocaïne (Coopération Pharmaceutique Française, France) a été dissous dans des poches stériles de 500 ml 0.9% NaCl et maintenu à la température ambiante (21 ± 2 ° C). Les doses de médicament étaient exprimées en poids du sel. De la saccharine sodique (Sigma-Aldrich, France) ou du saccharose (Sigma-Aldrich, France) a été dissoute dans de l’eau du robinet à la température ambiante (21 ± 2 ° C). Les solutions sucrées étaient renouvelées chaque jour.
Analyse des données
Le niveau d'indifférence entre l'eau édulcorée avec de la saccharine (ou du saccharose) et la cocaïne était commodément normalisé à 0 dans la procédure de choix des essais discrets. Les scores supérieurs à 0 indiquaient une préférence pour l'alternative non médicamenteuse (c.-à-d., Sélection de cette récompense> 50% des essais de choix terminés) tandis que les scores inférieurs à 0 indiquaient une préférence pour la cocaïne (c.-à-d., Sélection de cette récompense> 50% des essais de choix terminés). Dans le calendrier PR, les scores correspondent à la différence de points de rupture entre l'alternative non médicamenteuse et la cocaïne. Les personnes ayant un score PR compris entre −3 et +3 (c'est-à-dire correspondant à une différence d'un échelon dans le calendrier PR3) ont été considérées comme travaillant de manière égale pour les deux types de récompense. Les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide de Statistica, version 7.1 (Statsoft, Inc France).
Remerciements
Nous remercions Anne Fayoux et Stéphane Lelgouach pour le soin des animaux, Pierre Gonzalez pour l'assistance technique, Marie-Hélène Bruyères pour l'assistance administrative, Christian Darrack pour son aide à l'extraction des données et Alain Labarriere pour l'aide ménagère. Nous remercions également les Drs. Sallouha Aidoudi, Karyn Guillem et Kevin Freeman pour leurs commentaires sur un précédent projet et les pr. Bernard Bioulac et Michel Le Moal pour le soutien général. Enfin, nous remercions les deux relecteurs anonymes pour leurs commentaires réfléchis et constructifs.
Notes
Intérêts concurrents: Les auteurs ont déclaré qu'ils n'existaient pas de conflit d'intérêts.
Financement: Ce travail a été soutenu par des subventions du Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS), de l'Université Victor-Segalen Bordeaux 2, du Conseil Régional d'Aquitaine, de l'Agence Nationale de la Recherche (ANR), de la Fondation pour la Recherche Médicale (FRM) et la Mission Interministérielle de Lutte contre la Drogue et la Toxicomanie (MILDT). Les bailleurs de fonds n'ont joué aucun rôle dans la conception de l'étude, la collecte et l'analyse des données, la décision de publier ou la préparation du manuscrit.
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