La méthamphétamine agit sur les sous-populations de neurones régulant le comportement sexuel chez le rat mâle (2010)

Neuroscience. 2010 Mar 31; 166 (3): 771-84. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.12.070. Epub 2010 Jan 4.

Frohmader KS, Wiskerke J, Sage RA, Lehman MN, Coolen LM.

Source

Département d'anatomie et de biologie cellulaire, École de médecine et de dentisterie Schulich, Université Western Ontario, London (Ontario), Canada, N6A 5C1.

Abstrait

La méthamphétamine (méthamphétamine) est un stimulant hautement addictif. L'abus de méthamphétamine est généralement associé à la pratique de comportements sexuels à risque et à la prévalence accrue du virus de l'immunodéficience humaine. Les utilisateurs de méthamphétamine font état d'un désir sexuel, d'une excitation et d'un plaisir sexuels accrus. La base biologique de ce lien sexe-drogue est inconnue. La présente étude démontre que l’administration de méthamphétamine chez le rat mâle active les neurones situés dans les régions du cerveau du système mésolimbique impliquées dans la régulation du comportement sexuel. Spécifiquement, la méthamphétamine et les cellules qui co-activent dans le noyau accumbens forment le noyau, l’enveloppe, l’amygdale basolatérale et le cortex cingulaire antérieur. Ces résultats illustrent le fait que contrairement aux idées reçues, l’abus de drogues peut activer les mêmes cellules que le renforcement naturel, c’est-à-dire le comportement sexuel, et peut à son tour influencer la recherche compulsive de cette récompense naturelle.

Mots clés: noyau accumbens, amygdale basolatérale, cortex préfrontal, toxicomanie, reproduction, dépendance

La motivation et la récompense sont régulées par le système mésolimbique, un réseau interconnecté d'aires cérébrales constituées du noyau accumbens (NAc), de l'amygdale basolatérale et du cortex préfrontal médial (VPC) (VFC) (Kelley, 2004, Kalivas et Volkow, 2005). Il existe de nombreuses preuves que le système mésolimbique est activé en réponse à la fois à des substances abusives (Di Chiara et Imperato, 1988, Chang et al., 1997, Ranaldi et al., 1999) et à des comportements naturellement gratifiants tels que le comportement sexuel (Fiorino et al., 1997, Balfour et al., 2004). Le comportement sexuel masculin, et en particulier l'éjaculation, est très enrichissant et renforce chez les modèles animaux (Pfaus et al., 2001). Les rongeurs mâles développent une préférence de lieu conditionné (CPP) pour la copulation (Agmo et Berenfeld, 1990, Martinez et Paredes, 2001, Tenk, 2008), et effectuera des tâches pour accéder à une femme sexuellement réceptive (Everitt et al., 1987, Everitt et Stacey, 1987). Les drogues d'abus sont également valorisantes et renforçantes, et les animaux apprendront à s'auto-administrer des substances d'abus, y compris les opiacés, la nicotine, l'alcool et les psychostimulants (Sage, 1996, Pierce et Kumaresan, 2006, Feltenstein et See, 2008). Bien que l'on sache que les drogues d'abus et le comportement sexuel activent les zones cérébrales mésolimbiques, il n'est actuellement pas clair si les drogues d'abus influencent les mêmes neurones qui médient le comportement sexuel.

Des études électrophysiologiques ont démontré que la nourriture et la cocaïne activent les neurones de la NAc. Cependant, les deux renforçateurs n’activent pas les mêmes cellules dans la NAc (Carelli et al., 2000, Carelli et Wondolowski, 2003). De plus, l'auto-administration des aliments et du saccharose ne provoque pas d'altération à long terme des propriétés électrophysiologiques, contrairement à la cocaïne (Chen et al., 2008). En revanche, un ensemble de preuves suggère que le comportement sexuel masculin et les drogues d'abus pourraient en effet agir sur les mêmes neurones mésolimbiques. Les psychostimulants et les opioïdes modifient l’expression du comportement sexuel chez le rat mâle (Mitchell et Stewart, 1990, Fiorino et Phillips, 1999a, Fiorino et Phillips, 1999b). Des données récentes de notre laboratoire ont montré que l'expérience sexuelle altère la réactivité aux psychostimulants, comme en témoignent les réactions locomotrices sensibilisées et la perception de la récompense sensibilisée à la d-amphétamine chez les animaux sexuellement expérimentés. (Pitchers et al., 2009). Une réponse similaire a déjà été observée lors d'expositions répétées à l'amphétamine ou à d'autres drogues (Lett, 1989, Shippenberg et Heidbreder, 1995, Shippenberg et al., 1996, Vanderschuren et Kalivas, 2000). Ensemble, ces résultats suggèrent que le comportement sexuel et les réponses aux toxicomanies sont véhiculés par les mêmes neurones du système mésolimbique. Par conséquent, le premier objectif de la présente étude est d’étudier l’activation neuronale du système mésolimbique par le comportement sexuel et l’administration de médicaments chez le même animal. En particulier, nous avons testé l’hypothèse selon laquelle le psychostimulant, la méthamphétamine (Meth), agit directement sur les neurones qui véhiculent normalement le comportement sexuel.

La méthamphétamine est l’une des drogues illicites les plus maltraitées au monde (NIDA, 2006, Ellkashef et al., 2008) àEt il a souvent été associé à une modification du comportement sexuel. Fait intéressant, les utilisateurs de méthamphétamine signalent un désir et une excitation sexuels accrus, ainsi qu'un plaisir sexuel accru (Semple et al., 2002, Schilder et al., 2005). En outre, L'abus de méthamphétamine est généralement associé à un comportement sexuellement compulsif (Rawson et al., 2002). Les utilisateurs rapportent souvent avoir de nombreux partenaires sexuels et sont moins susceptibles de se protéger que d'autres toxicomanes (Somlai et al., 2003, Springer et al., 2007). Malheureusement, les études indiquant que la méthamphétamine est un facteur prédictif du comportement sexuel à risque sont limitées car elles reposent sur des auto-déclarations non confirmées (Elifson et al., 2006). Par conséquent, une étude de la base cellulaire des modifications du comportement sexuel induites par la méthamphétamine chez un modèle animal est nécessaire pour comprendre ce lien complexe entre le sexe et la drogue.

Compte tenu des éléments de preuve exposés ci-dessus suggérant que l'abus de drogues, en particulier de méthamphétamine, peut agir sur les neurones normalement impliqués dans la médiation du comportement sexuel, l'objectif de la présente étude était d'étudier l'activation neuronale par un comportement sexuel et l'administration du psychostimulant Méth.. Cette étude a mis en œuvre une technique neuroanatomique faisant appel à la visualisation immunohistochimique des gènes précoces immédiats Fos et de la phosphorylate Map Kinase (pERK) pour détecter l'activation neuronale concurrente par le comportement sexuel et la méthamphétamine. Fos est uniquement exprimé dans le noyau des cellules, avec un niveau d'expression maximal 30 – 90 quelques minutes après l'activation du neurone. Il existe de nombreuses preuves que l’activité sexuelle induit l’expression de Fos dans le cerveau (Pfaus et Heeb, 1997, Veening and Coolen, 1998), y compris le système mésocorticolimbique (Robertson et al., 1991, Balfour et al., 2004). Il existe également des preuves que les drogues d'abus induisent l'expression de pERK dans le système mésocorticolimbique (Valjent et al., 2000, Valjent et al., 2004, Valjent et al., 2005). Contrairement à l'expression de Fos, la phosphorylation de ERK est un processus hautement dynamique qui ne se produit que 5 – 20 quelques minutes après l'activation neuronale. Les profils temporels distincts de Fos et de pERK en font un ensemble idéal de marqueurs pour l'activation neuronale ultérieure par deux stimuli différents.

PROCÉDURES EXPÉRIMENTALES

Sujets

Des rats mâles adultes Sprague Dawley (210 – 225 g) obtenus de Charles River Laboratories (Montréal, QC, Canada) ont été logés deux par cage dans des cages standard en plexiglas (cages domestiques). La salle des animaux a été maintenue à un cycle d'éclairage inversé 12 / 12 h (éclairage éteint à 10.00 h). La nourriture et l'eau étaient disponibles ad libitum. Tous les tests ont été effectués pendant la première moitié de la phase sombre sous un éclairage rouge tamisé. Les femelles stimulantes utilisées pour le comportement sexuel ont été ovariectomisées bilatéralement sous anesthésie profonde (mg / kg de kétamine et 13 en mg / kg de xylazine) et ont reçu un implant sous-cutané contenant 87% benzoate d'œstradiol (EB) et 5% cholestérol. La réceptivité sexuelle a été induite par l'administration sous-cutanée (sous-cutanée) de 95 μg de progestérone dans 500 ml d'huile de sésame 0.1 h avant le test. Toutes les procédures ont été approuvées par le comité de protection des animaux de l'Université Western Ontario et sont conformes aux directives définies par le Conseil canadien de protection des animaux.

Plans expérimentaux

Expériences 1 et 2: Des rats mâles (n = 37) ont été autorisés à s'accoupler avec une femelle réceptive à une éjaculation (E) ou à 30 min, la première fois dans des cages de test propres (60 × 45 × 50 cm) pendant cinq fois - des séances d’accouplement pré-test hebdomadaires pour acquérir une expérience sexuelle. Au cours des deux dernières séances, tous les paramètres standard de la performance sexuelle ont été enregistrés, y compris: latence du montage (ML; temps entre l’introduction de la femme et le premier montage), latence de l’intromission (IL); temps entre l’introduction de la femme et le premier montage avec pénétration vaginale), latence de l'éjaculation (EL; délai entre la première intromission et l'éjaculation), intervalle post-éjaculation (PEI; délai entre l'éjaculation et la première intromission ultérieure), nombre de montures (M) et nombre d'intromissions (IM) (IM)Agmo, 1997). Tous les hommes ont reçu 1 ml / kg, injection quotidienne de 0.9% NaCl (solution saline; sc) 3 jours consécutifs avant le jour du test, pour s’habituer à la manipulation et aux injections. Un jour avant le jour du test, tous les hommes étaient hébergés seuls. Chez les hommes expérimentés, Fos peut être induite par des signaux contextuels conditionnés associés à une expérience sexuelle antérieure (Balfour et al, 2004). Par conséquent, toutes les manipulations d’accouplement et de contrôle au cours des tests finaux ont été effectuées dans la cage de la maison (évitant les signaux conditionnels prédictifs) afin d’empêcher l’activation induite par le signal conditionné chez les mâles témoins non accouplés. Les mâles ont été répartis en huit groupes expérimentaux qui ne différaient sous aucune mesure de leurs performances sexuelles au cours des deux dernières sessions de reproduction (données non présentées). Lors du dernier test, les hommes étaient autorisés à s'accoupler dans leur cage jusqu'à ce qu'ils présentent une éjaculation (sexe) ou ne recevaient pas de partenaire féminin (pas de sexe). Tous les mâles accouplés ont reçu une perfusion de 60 quelques minutes après le début de l'accouplement pour permettre l'analyse de l'expression de Fos induite par l'accouplement. Les mâles ont reçu une injection de 4 mg / kg de méthamphétamine ou de 1 ml / kg de solution saline (sc) (n = 4 chacun), soit 10 (expérience 1), soit 15 (expérience 2) avant la perfusion, pour analyse de la phosphorylation induite par un médicament. de MAP kinase. La posologie et le temps avant perfusion étaient basés sur des rapports antérieurs (Choe et al., 2002, Choe et Wang, 2002, Chen et Chen, 2004, Mizoguchi et al., 2004, Ishikawa et al., 2006). Les groupes témoins comprenaient des mâles qui ne s'étaient pas accouplés, mais avaient reçu du Meth 10 (n = 7) ou du 15 (n = 5) min avant le sacrifice, ou des injections salines 10 (n = 5) ou 15 (n = 4) min avant le sacrifice . Après le sacrifice, les cerveaux ont été traités pour l'immunohistochimie.

Expérience 3: puisqu’une grande dose de Meth a été utilisée dans les expériences 1 et 2, une expérience neuroanatomique supplémentaire a été réalisée pour déterminer si un comportement sexuel et une dose plus faible de Meth induisent des profils d’activation neuronale chevauchants liés à la dose. Cette étude a été réalisée de manière identique aux expériences 1 et 2. Cependant, lors du dernier test, les groupes accouplés et non accouplés (n = 6 chacun) ont reçu 1 mg / kg Meth (sc) 15 min avant le sacrifice.

Expérience 4: pour vérifier si l'activation neuronale causée par le sexe et la méthamphétamine est spécifique à la méthamphétamine, cette expérience visait à déterminer si des modèles similaires d'activation neuronale se recouvrant pouvaient être observés avec le psychostimulant d-amphétamine (Amph). Cette expérience a été réalisée de manière identique aux expériences 1 et 2. Cependant, lors du dernier test, les mâles ont reçu soit Amph (5 mg / kg), soit une solution saline (1 mg / kg) (sc) 15 min avant le sacrifice (n = 5 chacun). Les mâles non conjugués témoins ont reçu une solution saline ou Amph 15 quelques minutes avant le sacrifice. Un aperçu des groupes expérimentaux utilisés dans les expériences 1 – 4 est fourni dans Tableau 1.

Tableau 1      

Vue d'ensemble des groupes expérimentaux inclus dans les expériences 1 – 4.

Préparation des tissus

Les animaux ont été anesthésiés avec du pentobarbital (270 mg / kg; ip) et perfusés transcardialement avec 5 ml de solution saline, suivis de 500 ml 4% paraformaldéhyde dans du tampon phosphate 0.1 M (PB). Les cerveaux ont été prélevés et post-fixés pendant 1 h à la température ambiante dans le même fixateur, puis immergés dans 20% saccharose et 0.01% sodium Azide dans 0.1 M PB et conservés à 4 ° C. Des coupes coronales (35, um) ont été découpées sur un microtome de congélation (H400R, Micron, Allemagne), recueillies en quatre séries parallèles dans une solution de cryoprotecteur (30% saccharose et 30% éthylèneglycol dans 0.1 M PB) et conservées à 20 ° C jusqu'à En traitement.

Immunohistochimie

Toutes les incubations ont été effectuées à température ambiante avec une agitation douce. Les sections flottantes libres ont été abondamment lavées avec une solution saline tamponnée au phosphate 0.1 M (PBS) entre les incubations. Les sections ont été incubées dans 1% H2O2 pour 10 min, puis bloqué dans une solution d'incubation (PBS contenant 0.1% d'albumine de sérum bovin et 0.4% de Triton X-100) pour 1 h.

pERK / Fos

Le tissu a été incubé pendant une nuit avec un anticorps polyclonal de lapin contre p42 et les cartes kinases p44 ERK1 et ERK2 (pERK; 1: expérience 400 lot 1; 19 expérience 1 lot 4.000; cellule de protection des yeux) 2 h incubations avec des IgG anti-lapin biotinylées (3: 21; Laboratoires Jackson Immunoresearch, West Grove, PA) et un complexe avidine-peroxydase de raifort (ABC Elite; 9101: 1; Vector Laboratories, Burlingame, CA). Ensuite, le tissu a été incubé pendant 1 min avec du tyramide biotinylé (BT; 500: 1 dans du PBS + 1000% H2O2; Tyramid Signal Amplification Kit, NEN Life Sciences, Boston, MA) et pour 30 min avec la strepavidine conjuguée Alexa 488 (1: 100; Laboratoires Jackson Immunoresearch, West Grove, PA). Ensuite, le tissu a été incubé pendant une nuit avec un anticorps polyclonal de lapin anti-c-Fos (1: 500; SC-52; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), suivi d'une incubation de 30 min avec un anti-lapin de chèvre. Alexa 555 (1: 200; Laboratoires Jackson Immunoresearch, West Grove, PA). Après coloration, les coupes ont été soigneusement lavées dans du 0.1 M PB, montées sur des lames de verre contenant du 0.3% gélatine dans du ddH.20 et couvre-tout d'un milieu de montage aqueux (Gelvatol) contenant un agent anti-décoloration 1,4-diazabicyclo (2,2) octane (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, Saint-Louis, MO). Les contrôles immunohistochimiques comprenaient l’omission de l’un ou des deux anticorps primaires, entraînant l’absence de marquage à la longueur d’onde appropriée.

Analyse des données

Comportement sexuel

Pour les quatre expériences, les paramètres standard de la performance sexuelle ont été enregistrés comme décrit ci-dessus et analysés à l'aide de l'analyse de variance (ANOVA). L'analyse des données sur le comportement sexuel au cours de la dernière journée de test n'a révélé aucune différence significative entre les groupes en ce qui concerne les paramètres de performance sexuelle.

Comptages de cellules pERK / Fos

Les cellules simples et doubles marquées pour Fos et PERK ont été comptées dans les niveaux caudaux des sous-régions principale et coquille de l'ANac, de l'amygdale basolatérale (BLA), de l'amygdale médiale postérodorsale (MEApd), de l'amygdala central (CeA), du noyau préoptique médial (MPN), de la postéronpiale et noyau du lit postérolatéral des stries terminales (BNSTpm et BNSTpl) et de la région cingulée antérieure (ACA), des régions pré-limbiques (PL) et infralimbiques (IL) de la mPFC. Les images ont été capturées à l'aide d'une caméra CCD refroidie (Microfire, Optronics) reliée à un microscope Leica (DM500B, Leica Microsystems, Wetzlar, Allemagne) et du logiciel Neurolucida (MicroBrightfield Inc) avec des paramètres de caméra fixes pour tous les sujets (avec objectifs 10x). À l’aide du logiciel Neurolucida, les domaines d’analyse ont été définis en fonction de points de repère (Swanson, 1998) unique pour chaque région cérébrale (voir Figure 1). Les domaines d’analyse standard ont été utilisés dans tous les domaines à l’exception du noyau et de la coque de l’AN. Dans ces dernières zones, les expressions pERK et Fos n'étaient pas homogènes et apparaissaient sous forme de patch. Par conséquent, l’ensemble du noyau et de la coque ont été délimités en fonction des repères (ventricule latéral, vestibules antérieurs et îles de Calleja). Les domaines d’analyse ne différaient pas d’un groupe expérimental à l’autre et étaient 1.3 mm2 dans le noyau et la coquille de NAc. Les domaines d’analyse standard pour les domaines restants sont les suivants: 1.6 mm2 dans le BLA, 2.5 et 2.25 mm2 dans le MEApd et le CeA respectivement, 1.0 mm2 dans le MPN, 1.25 mm2 dans les sous-régions BNST et mPFC, et 3.15 mm2 dans la VTA. Deux sections ont été comptées de manière bilatérale pour chaque région cérébrale par animal, et le nombre de cellules marquées simple et double pour pERK et Fos ainsi que les pourcentages de cellules pERK exprimant le marqueur Fos ont été calculés. Pour les expériences 1, 2 et 4, les moyennes de groupe ont été comparées en utilisant une ANOVA à deux facteurs (facteurs: accouplement et médicament) et le LSD de Fisher pour: post hoc comparaisons au niveau de signification de 0.05. Pour l'expérience 3, les moyennes de groupe ont été comparées à l'aide de tests t non appariés à un niveau de signification de 0.05.

Figure 1      

Dessins schématiques et images illustrant des zones d'analyse du cerveau. Les domaines d’analyse indiqués reposent sur des points de repère uniques pour chaque région du cerveau, ne diffèrent pas d’un groupe expérimental à l’autre et sont exprimés en 1.25 mm.2 dans les sous-régions mPFC (a), 1.3 mm2 à l' ...

Images

Images numériques pour Figure 3 ont été capturés à l'aide d'une caméra CCD (DFC 340FX, Leica) reliée à un microscope Leica (DM500B) et importés dans le logiciel Adobe Photoshop 9.0 (Adobe Systems, San José, Californie). Les images n'ont pas été altérées, sauf pour le réglage de la luminosité.

Figure 3      

Images représentatives de coupes NAc immunocolorées pour Fos (rouge; a, d, g, j) et pERK (vert; b, e, h, k) d'animaux de chaque groupe expérimental: No Sex + Sal (a, b, c) , Sex + Sal (d, e, f), No Sex + Meth (g, h, i) et Sex + Meth (j, k, l). Les panneaux de droite sont ...

RÉSULTATS

Activation Neuronale Du Système Limbique Par Le Comportement Sexuel Et L'administration De Meth

Expérience 1: L’analyse de cellules marquées simples et doubles pour détecter la pERK induite par le couplage entre Fos et Meth chez les mâles ayant reçu Meth 10 quelques minutes avant le sacrifice a révélé la présence de Fos induite par couplage dans le MPN, le BNSTpm, le noyau et la coque de NAc, BLA, VTA, compatible avec des études antérieures démontrant l’expression de Fos induite par l’accouplement dans ces régions (Baum et Everitt, 1992, Pfaus et Heeb, 1997, Veening and Coolen, 1998, Hull et al., 1999). L'administration de méthamphétamine 10 quelques minutes avant le sacrifice a induit une PERK dans le noyau et la coquille de NAc, BLA, MeApd, CeA, BNSTpl et des régions de mPFC, ce qui correspond aux schémas d'activation induits par d'autres psychostimulants (Valjent et al., 2000, Valjent et al., 2004, Valjent et al., 2005).

En outre, trois types de co-expression de l'activation neuronale par le comportement sexuel et la méthamphétamine ont été observés: premièrement, des zones du cerveau ont été identifiées, où sexe et drogues activaient des populations neurales non chevauchantes (Tableau 2). Plus précisément, dans le CeA, le MEApd, le BNSTpl et le mPFC, des augmentations significatives de la pERK induite par le médicament (F (1,16) = 7.39–48.8; p = 0.015- <0.001) et du Fos induit par le sexe (F (1,16, 16.53) = 158.83–0.001; p <1,16) ont été observés. Cependant, dans ces régions, il n'y avait pas d'augmentation significative des neurones à double marquage chez les hommes accouplés traités au Meth. La seule exception était le MEApd, où un effet de l'accouplement sur le nombre de cellules à double marquage a été trouvé (F (9.991) = 0.006; p = XNUMX). Cependant, il n'y avait aucun effet global du traitement médicamenteux et le double marquage dans les groupes traités par Meth n'était pas significativement plus élevé que dans les groupes traités avec une solution saline, donc n'était pas causé par le médicament (Tableau 2). Deuxièmement, des zones du cerveau ont été identifiées où l’activation neurale n’était induite que par l’accouplement (Tableau 3). Spécifiquement, les MPN, BNSTpm et VTA ont été activés uniquement par accouplement et contenaient des augmentations significatives de Fos induit par accouplement (F (1,16) = 14.99 – 248.99; p ≤ 0.001), mais pas de PERK induite par la méthamphétamine.

Tableau 2      

Aperçu de l'expression de la pERK induite par l'accouplement par Fos et Meth dans les zones du cerveau où le sexe et les drogues activent des populations neuronales ne se chevauchant pas.
Tableau 3      

Aperçu de l'expression de pERK induite par l'accouplement par Fos et Meth dans les zones du cerveau où l'activation neuronale n'a été induite que par l'accouplement.

Enfin, des zones cérébrales ont été trouvées où le sexe et les drogues activaient des populations superposées de neurones (Figure 2 et de la Et3) .3). Dans le noyau et la coquille NAc, BLA et ACA, il y avait des effets globaux de l'accouplement (F (1,16) = 7.87–48.43; p = 0.013- <0.001) et du traitement médicamenteux (F (1,16) = 6.39– 52.68; p = 0.022- <0.001), ainsi qu'une interaction entre ces deux facteurs (F (1,16) = 5.082–47.27; p = 0.04- <0.001; pas d'interaction significative en ACA) sur le nombre de cellules exprimant les deux Fos induite par l'accouplement et pERK induite par le méth. Une analyse post hoc a révélé que le nombre de neurones à double marquage était significativement plus élevé chez les hommes accouplés ayant reçu une injection de méth que chez les hommes non accouplés traités par Meth (p = 0.027- <0.001) ou traités par une solution saline accouplée (p = 0.001- <0.001) (Figure 2 et de la Et3) .3). Lorsque les données ont été exprimées en pourcentage de neurones activés par le médicament, 39.2 ± 5.3% dans le noyau NAc, 39.2 ± 5.8% dans la coque NAc, 40.9 ± 6.3% dans le BLA et 50.0 ± 5.3% des neurones ACA ont été activés par l'accouplement et la méthamphétamine.

Figure 2      

Expression de pERK induite par le sexe induite par le sexe dans les neurones NAc, BLA et ACA 10 min après l'administration de 4 en mg / kg Meth. Le nombre moyen ± sem de cellules marquées par Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) et doubles (c, f, i, l) dans le noyau NAc (a, ...

Une observation inattendue a été que le comportement sexuel affectait la pERK induite par la méthamphétamine. Bien que la méthamphétamine ait induit de manière significative des niveaux de pERK dans les groupes accouplés et non accouplés, dans les groupes NAc, BLA et ACA, le marquage par pERK était significativement plus faible chez les hommes accouplés avec de la méthamphétamine que chez les hommes non accouplés. (Figure 2b, e, h, k; p = 0.017 - <0.001). Cette constatation peut conforter l'hypothèse selon laquelle le sexe et les drogues agissent sur les mêmes neurones, mais elle peut aussi indiquer des modifications induites par l'accouplement de l'absorption ou du métabolisme des drogues qui, à leur tour, altèrent les réponses neuronales à la méthamphétamine. Pour rechercher si le comportement sexuel entraîne un type d'activation induit par le médicament différent dans le temps, des sections de NAc, BLA et ACA ont été colorées pour les hommes sacrifiés à un moment ultérieur (15 min) après l'administration du médicament (expérience 2).

Expérience 2: L'analyse de cellules marquées simples et doubles a confirmé les conclusions décrites ci-dessus, à savoir que le comportement sexuel et l'exposition subséquente à Meth 15 avant le sacrifice entraînaient des augmentations significatives de l'immunomarquage de Fos et de pERK dans le noyau et la coque de NAc, BLA et ACA. En outre, une co-expression significative de pERK induite par l'accouplement induite par le fœt et par le méth a été retrouvée dans ces régions (Figure 4; effet d'accouplement: F (1,12) = 15.93–76.62; p = 0.002 - <0.001; effet du médicament: F (1,12) = 14.11–54.41; p = 0.003 - <0.001). Le nombre de neurones à double marquage chez les hommes accouplés recevant une injection de méth était significativement plus élevé que chez les hommes non accouplés traités par Meth (p <0.001) ou traités par une solution saline accouplée (p <0.001). Lorsque les données étaient exprimées en pourcentages de neurones activés par un médicament, 47.2 ± 5.4% (noyau NAc), 42.7 ± 7.6% (coque NAc), 36.7 ± 3.7% (BLA) et 59.5 ± 5.1% (ACA) des neurones activés par accouplement ont également été activés par Meth. De plus, les pERK induits par le médicament ne différaient pas entre les animaux accouplés et non accouplés (Figure 4b, e, h, k), dans tous les domaines sauf pour l'ACA (p <0.001). Ces données indiquent que le comportement sexuel provoque en effet une altération du schéma temporel d'induction de pERK par Meth.

Figure 4      

Expression de pERK induite par le sexe induite par le sexe dans les neurones NAc, BLA et ACA 15 min après l'administration de 4 en mg / kg Meth. Le nombre moyen ± sem de cellules marquées par Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) et doubles (c, f, i, l) dans le noyau NAc (a, ...

Activation neuronale après comportement sexuel et méthamphétamine 1 en mg / kg

Jusqu'ici, les résultats ont révélé que le comportement sexuel et le 4 en mg / kg de méthamphétamine activaient des populations superposées de neurones dans le noyau et la coquille de NAc, BLA et ACA. To étudier l’influence de la posologie sur ce chevauchement d’activation; les schémas d’activation neuronale ont également été étudiés avec une dose plus faible de méthamphétamine. Le noyau et la coque de NAc, BLA et ACA ont été analysés pour déterminer l'activation induite par le sexe et la méthamphétamine. En effet, le comportement sexuel et l'exposition subséquente à la méthamphétamine ont entraîné une augmentation significative de l'immunomarquage de Fos et de la pERK dans les sous-régions principale et de la coque de l'ANc, la BLA, ainsi que des neurones dans la région ACA du mPFC (Figure 5). Fait intéressant, la dose plus faible de méthamphétamine a entraîné un nombre similaire de neurones marqués par pERK, induit par 4 en mg / kg de méthamphétamine dans les quatre régions cérébrales analysées. Plus important encore, le noyau et le shell NAc, BLA et ACA ont présenté une augmentation significative du nombre de cellules à double marquage (Figure 5c, f, i, l) par rapport aux hommes non accouplés ayant reçu une injection de méth (p = 0.003- <0.001). Lorsque les données étaient exprimées en pourcentages de neurones activés par un médicament, 21.1 ± 0.9% et 20.4 ± 1.8% dans le noyau et la coquille NAc respectivement, 41.9 ± 3.9% dans le BLA et 49.8 ± 0.8% des neurones ACA étaient activés par le sexe et Meth.

Figure 5      

Expression de pERK induite par le sexe induite par le sexe dans les neurones NAc, BLA et ACA 15 min après l'administration de 1 en mg / kg Meth. Le nombre moyen ± sem de cellules marquées par Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) et doubles (c, f, i, l) dans le noyau NAc (a, ...

Activation neuronale après comportement sexuel et administration de d-amphétamine

Pour vérifier si les résultats ci-dessus étaient spécifiques à la méthamphétamine, une expérience supplémentaire a été menée pour étudier l'activation neuronale induite par l'accouplement et l'amph. L’analyse de cellules pERK et Fos marquées à une ou deux cellules a montré que le comportement sexuel et l’exposition subséquente à Amph entraînaient une augmentation significative de l’immunomarquage de Fos et de pERK dans le noyau et la coquille de NAc et dans la BLA (Figure 6; effet d'accouplement: F (1,15) = 7.38–69.71; p = 0.016 - <0.001; effet du médicament: F (1,15) = 4.70–46.01; p = 0.047 - <0.001). De plus, le nombre de neurones à double marquage était significativement plus élevé chez les hommes traités par Amph accouplés que chez les hommes traités par Amph non accouplés (p = 0.009- <0.001) ou traités par une solution saline accouplée (p = 0.015- <0.001) (Figure 6c, f, i). Lorsque les données ont été exprimées en pourcentage de neurones activés par le médicament, 25.7 ± 2.8% et 18.0 ± 3.2% dans le noyau et la coquille NAc, respectivement, et 31.4 ± 2.0% des neurones BLA ont été activés à la fois par l'accouplement et par Amph. La région ACA de la mPFC présentait des niveaux significatifs de Fos induite par l'accouplement (Figure 6j; F (1,15) = 168.51; p <0.001). Cependant, contrairement au Meth, l'Amph n'a pas entraîné d'augmentation significative des niveaux de pERK induits par le médicament dans l'ACA (Figure 6k) ou le nombre de neurones à double marquage dans l'ACA (Figure 6l) comparés aux mâles ayant reçu une injection de solution saline, qu’ils aient été accouplés ou non.

Figure 6      

Expression de pERK induite par le sexe et induite par le sexe dans les neurones NAc, BLA et ACA 15 min après l'administration de 5 en mg / kg Amph. Le nombre moyen ± sem de cellules marquées par Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) et doubles (c, f, i, l) dans le noyau NAc (a, ...

DISCUSSION

La présente étude démontre au niveau cellulaire un chevauchement entre l'activation neuronale par le comportement sexuel du renforçateur naturel et le métastase psychostimulant. Par conséquent, ces données montrent que non seulement les drogues agissent sur les mêmes régions du cerveau qui régulent la récompense naturelle, mais qu’elles activent les mêmes cellules impliquées dans la régulation de la récompense naturelle. Plus précisément, il a été montré ici que le comportement sexuel et la méthamphétamine co-activaient une population de neurones dans le noyau et l'enveloppe de l'ANc, les régions BLA et ACA de la mPFC, en identifiant les sites potentiels où la méthamphétamine pourrait influencer le comportement sexuel.

La découverte actuelle selon laquelle le comportement sexuel et l'administration de méthamphétamine activent des populations superposées de neurones dans les états NAc, BLA et ACA contraste avec les conclusions d'autres études montrant que différentes populations de neurones NAc codent un médicament et une récompense naturelle.

Plus précisément, des études électrophysiologiques comparant l'activation neuronale lors de l'auto-administration de récompenses naturelles (nourriture et eau) et de cocaïne par voie intraveineuse ont indiqué que l'auto-administration de cocaïne a activé une population de neurones différentielle, ne se chevauchant pas, qui ne répondait généralement pas lors d'une intervention chirurgicale. et renforcement alimentaire (92%). Seulement 8% des neurones de l’accumbal ont montré une activation à la fois de la cocaïne et de la récompense naturelle (Carelli et al., 2000).

En revanche, une majorité (65%) de cellules dans le NAc ont montré une activation par différentes récompenses naturelles (nourriture et eau), même si un agent de renforcement était plus agréable au goût (saccharose) (Roop et al., 2002).

Plusieurs facteurs peuvent avoir contribué à la divergence avec les résultats actuels. Premièrement, différentes approches techniques ont été utilisées pour étudier l'activité neuronale. La présente étude a utilisé une méthode neuroanatomique pour la détection de l'activation neuronale simultanée par deux stimuli différents en utilisant une double immunocytochimie fluorescente pour Fos et pERK, permettant ainsi d'étudier l'activation d'une cellule unique sur de grandes étendues de zones du cerveau. En revanche, les études de Carelli et de ses collaborateurs ont utilisé des enregistrements électrophysiologiques limités aux animaux comportementaux afin de déterminer si l’auto-administration de drogues abusives activait les mêmes circuits neuronaux que ceux utilisés par les récompenses naturelles.

Deuxièmement, la présente étude a examiné une récompense naturelle différente, à savoir le comportement sexuel, par rapport aux études précédentes, qui utilisaient de la nourriture et de l’eau chez des rats soumis à des restrictions. (Carelli, 2000). La nourriture et l'eau peuvent avoir une valeur moins gratifiante que l'accouplement. Le comportement sexuel est très gratifiant et les rats forment facilement du CPP à la copulation (Agmo et Berenfeld, 1990, Martinez et Paredes, 2001, Tenk, 2008). Bien que les rats soumis à une diète restreinte forment du CPP pour de l'eau (Agmo et al., 1993, Perks et Clifton, 1997) et la nourriture (Perks et Clifton, 1997), réLes rats sans restriction consomment de préférence et forment du CPP pour des aliments plus appétissants (Jarosz et al., 2006, Jarosz et al., 2007).

Troisièmement, nos études comprenaient différentes drogues d’abus par rapport aux études précédentes, utilisant de la méthamphétamine et de l’amphétamine à la place de la cocaïne.. Les présents résultats démontrent que spécifiquement la méthamphétamine et, dans une moindre mesure, l’amphétamine, ont entraîné l’activation de neurones également activés par le comportement sexuel. L’expérience de la consommation de drogue peut également avoir joué un rôle dans nos résultats. Les études actuelles ont utilisé des animaux sexuellement expérimentés, mais naïfs de drogue. En revanche, les études électrophysiologiques de Carelli et de ses collègues ont utilisé des animaux «bien entraînés» exposés de manière répétée à la cocaïne.

Il est donc possible que l'activation induite par la méthamphétamine de neurones activés par un comportement sexuel soit altérée chez des rats expérimentés. Cependant, des études préliminaires menées par notre laboratoire suggèrent qu'il est peu probable que l'expérience de consommation de drogue soit un facteur important du comportement sexuel et du traitement de la méthamphétamine chez les hommes traités de façon chronique avec de la méthamphétamine co-activée à des pourcentages similaires de neurones activés par la drogue, comme indiqué dans la présente étude. (20.3 ± 2.5% dans le noyau NAc et 27.8 ± 1.3% dans la coque NAc; Frohmader et Coolen, observations non publiées).

Enfin, la présente étude a examiné l'action «directe» des médicaments utilisant une administration passive. Par conséquent, l’analyse actuelle ne révèle pas d’information sur les circuits neuronaux impliqués dans la recherche de drogue ni sur les signaux associés à la récompense de la drogue, mais révèle plutôt l’activité neurale provoquée par l’action pharmacologique de la drogue.. Dans les études électrophysiologiques précédentes, l'activité neuronale NAc apparaissant quelques secondes après le renforcement des réponses ne résultait pas de l'action pharmacologique de la cocaïne, mais dépendait fortement de facteurs associatifs dans le paradigme de l'auto-administration (Carelli, 2000, Carelli, 2002). En particulier, l’activité neuronale NAc est influencée par les présentations de stimuli associés à l’administration de cocaïne par voie intraveineuse, indépendantes de la réponse, ainsi que par des contingences instrumentales (c.-à-d., Pression sur le levier) inhérentes à ce paradigme comportemental (Carelli, 2000, Carelli et Ijames, 2001, Carelli, 2002, Carelli et Wightman, 2004). En résumé, nos résultats de coactivation par récompense naturelle et médicamenteuse peuvent être spécifiques à l’activation par comportement sexuel et par administration passive de méthamphétamine et d’amph.

La méthamphétamine et le sexe ont activé de manière dose-dépendante les populations chevauchantes de neurones du noyau et de la coque de l'ANc. Les neurones co-activés dans l'ANc peuvent médier les effets potentiels de la méthamphétamine sur la motivation et les propriétés gratifiantes du comportement sexuel, car des lésions de l'ANc perturbent le comportement sexuel (Liu et al., 1998, Kippin et al., 2004). De plus, ces neurones sont potentiellement un locus pour les effets du médicament dépendant de la dose sur l'accouplement, car la dose plus faible de méthamphétamine (1 en mg / kg) a réduit le nombre de cellules à double marquage de 50% par rapport à la dose plus élevée de méthamphétamine (4 en mg / kg). kg). Bien que cette étude n'identifie pas le phénotype chimique des neurones co-activés, des études antérieures ont montré que l'expression de pERK et de Fos induite par un médicament dans le NAc dépend à la fois des récepteurs de la dopamine (DA) et du glutamate (Valjent et al., 2000, Ferguson et al., 2003, Valjent et al., 2005, Sun et al., 2008). Bien qu'il ne soit pas clair si l'activation neuronale induite par l'accouplement dans le NAc dépend de ces récepteurs, cela a été démontré sur d'autres régions du cerveau, en particulier dans la région préoptique médiale (Lumley et Hull, 1999, Dominguez et al., 2007). TDe plus, la méthamphétamine peut agir sur les neurones également activés lors du comportement sexuel via l'activation des récepteurs de la dopamine et du glutamate. Le rôle du glutamate d'ANc dans le comportement sexuel n'est pas clair, mais il est bien établi que le DA joue un rôle essentiel dans la motivation du comportement sexuel. (Hull et al., 2002, Hull et al., 2004, Pfaus, 2009). Des études de microdialyse ont montré une augmentation de l'efflux de NAc DA pendant les phases d'appétit et de consommation du comportement sexuel masculin (Fiorino et Phillips, 1999a, Lorrain et al., 1999) et l’efflux de DA mésolimbique ont été corrélés à la facilitation de l’initiation et du maintien du comportement sexuel chez le rat (Pfaus et Everitt, 1995). De plus, les études de manipulation de la DA montrent que les antagonistes de la DA dans la NAc inhibent le comportement sexuel, tandis que les agonistes facilitent l'initiation du comportement sexuel.r (Everitt et al., 1989, Pfaus et Phillips, 1989). Ainsi, la méthamphétamine peut affecter la motivation pour un comportement sexuel via l'activation des récepteurs DA.

Contrairement à la NAc, le nombre de cellules à double marquage dans les BLA et ACA est resté relativement inchangé quelle que soit la dose de méthamphétamine. La BLA est essentielle pour l’apprentissage associatif discret et est fortement impliquée dans le renforcement conditionné et l’évaluation de la récompense au cours de la réponse instrumentale (Everitt et al., 1999, Cardinal et al., 2002, Voir, 2002). Les rats lésés BLA présentent une pression de levier diminuée pour les stimuli conditionnés associés à de la nourriture (Everitt et al., 1989) ou renforcement sexuel (Everitt et al., 1989, Everitt, 1990). En revanche, cette manipulation n’affecte pas la phase consommatrice de l’alimentation et le comportement sexuel (Cardinal et al., 2002). La BLA joue également un rôle clé dans la mémoire des stimuli conditionnés associés aux stimuli de la drogue (Grace et Rosenkranz, 2002, Laviolette et Grace, 2006). Des lésions ou des inactivations pharmacologiques de la BLA bloquent l'acquisition (Whitelaw et al., 1996) et d'expression (Grimm and See, 2000) la réintégration de la cocaïne conditionnée sans affecter le processus d'administration de la drogue. En outre, Amph infusé directement dans la BLA entraîne une réintégration potentielle du médicament en présence des signaux conditionnés (Voir et al., 2003). Par conséquent, il est possible que la transmission de DA augmentée par un psychostimulant dans la BLA entraîne une saillance émotionnelle renforcée et (Ledford et al., 2003) de récompense sexuelle, contribuant ainsi à l'augmentation de la pulsion sexuelle et du désir rapportés par les abuseurs de méthamphétamine (Semple et al., 2002, Vert et Halkitis, 2006).

Dans l'ACA, l'activation neuronale des neurones activés par le sexe était indépendante de la posologie et spécifique à la méthamphétamine, puisqu'elle n'a pas été observée avec Amph. Bien que Meth et Amph aient des propriétés structurelles et pharmacologiques similaires, la méthamphétamine est un psychostimulant plus puissant que Amph avec des effets plus durables (NIDA, 2006). Des études de Goodwin et al. ont montré que la méthamphétamine génère un plus grand efflux de DA et inhibe plus efficacement la clairance de la DA appliquée localement dans le NAc du rat que dans l'Amph. Ces caractéristiques pourraient contribuer aux propriétés de dépendance de la méthamphétamine par rapport à Amph (Goodwin et al., 2009) et peut-être les différences d’activation neuronale observées entre les deux médicaments. Cependant, il n’est pas clair si les différentes tendances en matière de résultats sont dues à des différences d’efficacité entre les médicaments ou à des problèmes d’activité liés aux doses utilisées, ce qui nécessite des investigations complémentaires.

La co-activation par la méthamphétamine et le sexe n'a pas été observée dans les autres sous-régions de la mPFC (IL et PL). Chez le rat, l'ACA a fait l'objet de nombreuses études faisant appel à des tâches appétitives, soutenant un rôle dans les associations stimulant – renforçateur (Everitt et al., 1999, Voir, 2002, Cardinal et al., 2003). Il est amplement prouvé que la mPFC est impliquée dans le besoin impérieux de drogue et est une rechute dans les comportements de recherche et de consommation de drogue chez l'homme et le rat. (Grant et al., 1996, Childress et al., 1999, Capriles et al., 2003, McLaughlin et See, 2003, Shaham et al., 2003, Kalivas et Volkow, 2005). jeParallèlement à cela, il a été suggéré que le dysfonctionnement de la mPFC provoqué par une exposition répétée à des drogues d'abus pourrait être responsable d'une réduction du contrôle des impulsions et d'une augmentation du comportement à orientation médicamenteuse observée chez de nombreux toxicomanes. (Jentsch et Taylor, 1999). Des données récentes de notre laboratoire ont démontré que les lésions de mPFC entraînaient la poursuite du comportement sexuel lorsque celui-ci était associé à un stimulus aversif. (Davis et al., 2003). Même si cette étude n’a pas étudié l’ACA, elle confirme l’hypothèse selon laquelle mPFC (et l’ACA en particulier) atténue les effets de la méthamphétamine sur la perte de contrôle inhibiteur du comportement sexuel, rapportée par les abuseurs de méthamphétamine (Salo et al., 2007).

En conclusion, ensemble, ces études constituent un premier pas critique vers une meilleure compréhension de la façon dont les drogues psychoactives agissent sur les voies neuronales qui normalement véhiculent des récompenses naturelles. En outre, ces résultats illustrent que, contrairement à la croyance actuelle selon laquelle les drogues d'abus n'activent pas les mêmes cellules dans le système mésolimbique que la récompense naturelle, Meth et, dans une moindre mesure, Amph, activent les mêmes cellules que le comportement sexuel. À leur tour, ces populations neuronales co-activées peuvent influencer la recherche de la récompense naturelle après exposition au médicament. Enfin, les résultats de cette étude pourraient contribuer de manière significative à notre compréhension des fondements de la dépendance en général. La comparaison des similitudes et des différences, ainsi que des altérations de l'activation neuronale du système mésolimbique induites par le comportement sexuel par rapport aux drogues faisant l'objet d'abus, peut conduire à une meilleure compréhension de la toxicomanie et des altérations associées de la récompense naturelle.

Remerciements

Cette recherche a été financée par des subventions des instituts nationaux de la santé R01 DA014591 et des instituts de recherche en santé du Canada, RN 014705 to LMC.

ABRÉVIATIONS

  • abc
  • complexe avidine-biotine-peroxydase de raifort
  • ACA
  • zone cingulaire antérieure
  • Amph
  • D-amphétamine
  • BLA
  • amygdale basolatérale
  • BNSTpl
  • noyau du lit postérolatéral de la strie terminale
  • BNSTpm
  • noyau du lit postéromédial de la strie terminale
  • BT
  • tyramide biotinylé
  • CeA
  • amygdale centale
  • RPC
  • préférence de place conditionnée
  • E
  • éjaculation
  • EL
  • latence de l'éjaculation
  • IF
  • zone infralimbique
  • IL
  • latence d'intromission
  • IM
  • intromission
  • M
  • monter
  • MAP Kinase
  • protéine kinase activée par un mitogène
  • MEApd
  • amygdale médiale postérodorsale
  • Meth
  • méthamphétamine
  • ML
  • Mont latence
  • mPFC
  • cortex préfrontal médial
  • MPN
  • noyau préoptique médial
  • NAc
  • noyau Accumbens
  • PB
  • tampon phosphate
  • PBS
  • solution saline tamponnée au phosphate
  • PEI
  • intervalle post-éjaculatoire
  • PERK
  • MAP kinase phosphorylée
  • PL
  • zone prélimbique
  • VTA
  • zone tegmentale ventrale

Notes

Avis de non-responsabilité de l'éditeur: Ceci est un fichier PDF d’un manuscrit non édité qui a été accepté pour publication. En tant que service à nos clients, nous fournissons cette première version du manuscrit. Le manuscrit subira une révision, une composition et une révision de la preuve résultante avant sa publication dans sa forme définitive. Veuillez noter que des erreurs pouvant affecter le contenu peuvent être découvertes au cours du processus de production, de même que tous les dénis de responsabilité qui s'appliquent à la revue.

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