Neuroplasticité Dans Le Système Mésolimbique Induite Par La Récompense Naturelle Et Récente Abstinence De La Récompense. (2010)

COMMENTAIRES: Une étude montre que des activités neuroplastiques et comportementales dans le circuit de la récompense peuvent résulter de l'activité sexuelle. Ceux-ci incluent la croissance des branches des neurones et une réaction plus forte aux médicaments. Comme d'habitude, les renforçateurs naturels et les médicaments ont des effets similaires sur le cerveau.


ÉTUDE COMPLETE

Pichets KK, ME Balfour, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM.

Biol Psychiatry. 2010 peut 1; 67 (9): 872-9. Epub 2009 Dec 16.

Département d'anatomie et de biologie cellulaire, École de médecine et de dentisterie Schulich, Université de Western Ontario, London (Ontario), Canada.

RÉSUMÉ

CONTEXTE : La récompense naturelle et les drogues d'abus convergent vers le système mésolimbique, où les drogues d'abus induisent des altérations neuronales. Ici, nous avons testé la plasticité dans ce système après une récompense naturelle et son impact sur les réactions au médicament.

MÉTHODES: Les effets de l'expérience sexuelle chez les rats mâles sur la sensibilisation comportementale et la préférence de lieu conditionné associés aux cellules d-amphétamine (AMPH) et dendrites imprégnées de Golgi et aux épines des cellules de noyau accumbens (NAc) ont été déterminés. De plus, l'impact de l'abstinence sur le comportement sexuel chez les hommes expérimentés sur ces paramètres a été testé.

RÉSULTATS: Tout d'abord, les comportements sexuels répétés ont induit une réponse locomotrice sensibilisée comparé à des sujets témoins naïfs sur le plan sexuel ont observé les jours 1, 7 et 28 après la dernière session d’accouplement. Deuxièmement, les animaux sexuellement expérimentés formaient une préférence conditionnée pour des doses d'AMPH plus faibles que les hommes naïfs, ce qui indique une augmentation de la valeur de récompense de l'AMPH. Enfin, l'analyse de Golgi-Cox a montré une augmentation du nombre de dendrites et d'épines dans le noyau et la coquille de NAc ayant une expérience sexuelle. Les deux dernières modifications dépendaient d'une période d'abstinence de 7-10 jours.

CONCLUSIONS: L'expérience sexuelle induit des altérations fonctionnelles et morphologiques du système mésolimbique similaires à une exposition répétée à des psychostimulants. De plus, l'abstinence du comportement sexuel après un accouplement répété était essentielle pour augmenter la récompense pour les drogues et les axes dendritiques des neurones NAc, suggérant que la perte de la récompense sexuelle pourrait également contribuer à la neuroplasticité du système mésolimbique. Ces résultats suggèrent que certaines altérations du système mésolimbique sont communes pour la récompense naturelle et médicamenteuse et pourraient jouer un rôle dans le renforcement général.

Copyright 2010 Society of Biological Psychiatry. Publié par Elsevier Inc. Tous droits réservés.

Mots clés: dopamine, noyau accumbens, psychostimulant, comportement sexuel, toxicomanie, colonne vertébrale dendritique

INTRODUCTION

Le système dopaminergique mésolimbique (DA), constitué de neurones dopaminergiques situés dans la région tegmentale ventrale (VTA) avec projections sur le noyau accumbens (NAc) et le cortex préfrontal médial (mPFC), joue un rôle essentiel dans les aspects motivants et gratifiants du comportement, notamment: agression (1), alimentation (2-7), en buvant (8), accouplement (9-11) et le lien social (12-13). Les drogues d'abus convergent vers le système DA mésolimbique (14-15). De plus, l’administration répétée de médicaments peut induire des altérations neuronales dans ces voies, qui jouent à leur tour un rôle potentiel dans l’augmentation de la susceptibilité à la rechute du médicament ou dans la transition de la toxicomanie à la toxicomanie (16-18). Les effets comportementaux de rL’administration de médicaments répétés inclut une réponse locomotrice sensibilisée aux psychostimulants et aux opiacés (19-21), une récompense améliorée du médicament conditionné (22-24), Unnd augmentation des réponses opérantes pour les signaux associés à la consommation antérieure de drogue (25). En outre, l'administration répétée de médicaments entraîne des modifications durables de la morphologie dendritique et de la densité de la colonne vertébrale dans l'ensemble du circuit mésolimbique.t (16, 26-31)et induit des changements dans l'expression des gènes (32-35). Enfin, l'administration répétée de médicaments modifie la force synaptique au niveau des synapses excitatrices et inhibitrices des neurones à dopamine du cerveau moyen. (36-41) et les neurones de la NAc (42-44). Il n’est actuellement pas clair si des altérations similaires du système mésolimbique se produisent lors d’une exposition répétée à des avantages naturels. Déterminer si ces modifications se chevauchent ou sont propres aux drogues faisant l’abus peut permettre de mieux comprendre les mécanismes cellulaires sous-jacents aux différences entre le renforcement normal de la récompense et la recherche compulsive d’une récompense particulière.

L'hypothèse selon laquelle des stimuli stressants activent les systèmes dopaminergiques soutient l'hypothèse selon laquelle des stimuli autres que les médicaments peuvent causer des altérations neuronales dans le système mésolimbique45-47) et provoquer une sensibilisation stimulante psychomotrice (21, 48-50) et rechute dans les modèles d’auto-administration (51-54). Cependant, peu d’études ont cherché à savoir si les comportements gratifiants naturels peuvent également produire des changements fonctionnels dans le système des DA (6, 55-56). Par conséquent, l'hypothèse a été testée que l'expérience sexuelle masculine provoque des altérations neuronales dans le système DA mésolimbique via l'analyse des effets de l'expérience sexuelle sur la sensibilisation locomotrice, la préférence de lieu conditionné et la morphologie de la dendrite des neurones NAc. De plus, nous avons émis l’hypothèse qu’une période d’abstinence du comportement sexuel (récompense sexuelle) est essentielle pour l’apparition de ces changements, en se basant sur des observations récentes selon lesquelles l’abstinence de drogues joue un rôle clé dans le développement de la plasticité neurale associée à une exposition répétée à la drogue (40, 57-59).

MÉTHODES

Animaux

Des rats mâles adultes Sprague Dawley (210 – 250 grammes) ont été obtenus auprès des laboratoires Harlan (Indianapolis, Indiana, États-Unis) ou de Charles River Laboratories (Senneville, QC, Canada) et étaient logés dans des cages en plexiglas avec des tubes tunnel. Les mâles ont été logés dans des couples du même sexe tout au long des expériences (expériences 2 – 5), à l'exception de l'expérience 1 dans laquelle les mâles étaient logés seuls au début de l'étude. La chambre de la colonie à température régulée a été maintenue sur le cycle 12 / 12 hr dark dark avec de la nourriture et de l’eau disponibles ad libitum sauf lors des tests comportementaux. Les femelles stimulantes (grammes 210 – 220) pour les séances de comportement sexuel ont été ovariectomisées bilatéralement et ont reçu un implant sous-cutané contenant 5% benzoate d'estradiol et 95% cholestérol. La réceptivité sexuelle a été induite par l'administration de 500μg progestérone dans 0.1 ml d'huile de sésame environ 4 heures avant le test. Toutes les procédures ont été approuvées par les comités de protection et d'utilisation des animaux de l'Université de Cincinnati et de l'Université Western Ontario, et conformes aux directives des NIH et du CCPA concernant la recherche sur des animaux vertébrés.

Traitement médical

Du sulfate de D-amphétamine (AMPH) (Sigma, St. Louis, MO) a été dissous dans une solution saline stérile 0.9 (SAL) stérile. Les animaux ont reçu des doses d’AMP1 allant de 0.5 à 5.0, en mg / kg de poids corporel, calculées à partir de la base libre, dans un volume de 1mL / kg de poids corporel. Les animaux témoins ont reçu du SAL. Toutes les injections ont été effectuées par voie sous-cutanée au cours de la première moitié de la phase lumineuse (2 – 6 heures après l’allumage des lumières), immédiatement avant la mise en place dans l’appareil comportemental.

Test d'activité locomotrice

L’activité locomotrice a été mesurée à l’aide de chambres d’activité locomotrice (LAC) conçues sur mesure, à l’aide des chambres conçues par Segal et Kuczenski (60). L'activité locomotrice a été mesurée à l'aide d'un réseau de photobeam 16 × 16 (San Diego Instruments, San Diego, Californie) et exprimée en croisements par minute (s). Un croisement était enregistré chaque fois que l'animal entrait dans l'une des «zones actives» de la chambre, décrites par des zones ombragées dans Figure 1A (61).

Figure 1     

Réponse locomotrice d'animaux sexuellement expérimentés et naïfs à l'administration de solution saline ou d'amphétamine. A est un diagramme schématique de la carte de zone utilisée pour mesurer l'activité locomotrice. Un croisement est enregistré chaque fois que l'animal entre dans l'une des cases noires. ...

Test de comportement sexuel

Dans toutes les expériences, des rats mâles naïfs sexuellement ont été répartis au hasard en groupes qui ont acquis une expérience sexuelle ou sont restés naïfs. Pour l’expérience, tous les tests d’accouplement ont été menés pendant la première moitié de la phase sombre (3 – 8 heures après l’extinction de la lumière) sous une lumière rouge tamisée. Les animaux qui restaient naïfs sur le plan sexuel étaient manipulés et logés dans les mêmes pièces que les hommes sexuellement expérimentés, donc exposés à des niveaux de perturbation similaires, à la nouveauté de l'environnement et aux odeurs féminines éloignées de celles des animaux expérimentés. Pour toutes les expériences, des groupes de mâles sexuellement expérimentés ont été appariés pour une expérience sexuelle (sur la base du nombre d'éjaculations et des latences d'éjaculation et d'intromission lors de la dernière session d'accouplement).

Expérience 1

Les expériences 1 et 2 ont utilisé différents paradigmes pour tester les effets de l'accouplement et de l'environnement intermittents. Dans l'expérience 1, les animaux des groupes sexuellement expérimentés ont reçu des séances d'accouplement intermittentes 5 espacées de 3 – 4, au cours desquelles ils se sont accouplés dans leurs cages domestiques avec des femelles réceptives aux séries copulatoires 3 (y compris l'éjaculation) ou aux minutes 60, selon la première éventualité. Les animaux ayant terminé plus de cinq séries copulatoires cumulatives ont été considérés comme sexuellement éprouvés. Les animaux sexuellement naïfs n'ont pas reçu de partenaire femelle. Une semaine après la dernière séance d'accouplement, des animaux sexuellement expérimentés et naïfs ont été subdivisés en groupes recevant AMPH (0.5 mg / kg) ou SAL pour un total de quatre groupes (Naïve Amphetamine: NA; Amphétamine expérimentée: EA; Naïve Saline: NS; et Expérience saline: ES; n = 6 chacun).

Expérience 2

Cette expérience différait de l'expérience 1 de trois manières: 1. Animaux accouplés à une éjaculation pendant des jours consécutifs; 2. Les animaux se sont accouplés dans la même cage que celle dans laquelle ils ont reçu l'AMPH (dans les LAC); 3. L'activité locomotrice suivant l'AMPH a été analysée à trois moments différents après une expérience sexuelle. Les animaux sexuellement expérimentés ont reçu des séances d’accouplement quotidiennes consécutives avec 7 dans les CAL et une activité locomotrice a été enregistrée au cours des minutes 15 entre le placement dans les CAL et l’introduction de la femelle. Les animaux sexuellement naïfs ont été placés dans les CAL pendant sept sessions consécutives sans accouplement. Le lendemain de la dernière séance d'accouplement (jour 8 de l'expérience), les animaux ont été placés dans les LAC immédiatement après l'injection d'AMPH (0.5 mg / kg) ou de SAL (Amphétamine naïve: NA; Amphétamine expérimentée: EA; Naïve Saline: NS; et une solution saline expérimentée: ES; n = 8 – 9 chacune) et l'activité locomotrice a été enregistrée. Les animaux ont été à nouveau testés dans les LAC une semaine après la dernière session d'accouplement (Day 14). Les animaux ayant reçu AMPH le jour 8 ont reçu SAL le jour 14, et les animaux ayant reçu SAL le jour 8 ont reçu AMPH le jour 14. La moitié des animaux naïfs et expérimentés ont été sacrifiés un jour plus tard pour l'extraction de l'ARN (données non incluses dans ce rapport). Un mois après la dernière session d'accouplement (jour 35), la moitié restante des animaux (Naïve, n = 8; Expérimenté, n = 9) a reçu de l'AMPH et l'activité locomotrice a été enregistrée.

Analyse des données

Activité locomotrice

Les données ont été recueillies dans des groupes de minutes 3 pendant les minutes 90 suivant une injection d’AMP ou de SAL. Les résultats sont exprimés en moyenne ± SEM pour chaque groupe et analysés en utilisant une ANOVA à deux voies (expérience 1, une expérience de 2 jours 8 – 14: facteurs: expérience sexuelle, traitement par la drogue) ou une ANOVA à une voie (expérience de 2 jour 35 et activité). avant les séances d’accouplement; facteur: expérience sexuelle). Post-hoc des comparaisons ont été effectuées à l'aide de tests Fisher LSD avec une signification fixée à p <0.05.

Tests de préférences de place conditionnées (CPP)

Appareil

La CPP a été réalisée dans un appareil à trois compartiments (Med Associates Inc., St. Albans, Vermont, États-Unis) constitué de deux chambres extérieures plus grandes (28 × 22 × 21cm) distinguables par des repères visuels et tactiles, séparées par un petit compartiment (13 × 12 × 21cm). L'appareil était équipé de photo-faisceaux pour l'analyse automatisée du suivi et de la mesure de l'activité locomotrice.

Conditionnement et test

Le conditionnement et les tests du PPC ont été réalisés pendant la première moitié de la période d’éclairage. Un test préliminaire a été effectué pour déterminer la préférence initiale de chaque animal. Aucune différence significative n'a été détectée entre les temps passés dans l'une ou l'autre chambre. Le jour suivant, les rats mâles ont été confinés soit dans la chambre appariée à l'AMPH, soit dans la chambre appariée à SAL pour les minutes 30. Les rats ont reçu le traitement opposé le lendemain, de manière équilibrée. Un post-test dont la procédure était identique à celle du prétest a été effectué le dernier jour.

Expérience 3

Les animaux des groupes expérimentés sexuellement ont reçu des sessions d’accouplement quotidiennes consécutives dans des cages d’essai. Le jour 5 a été attribué au premier jour d'accouplement. Les hommes témoins sont restés naïfs sur le plan sexuel, mais ont été placés dans une cage d’essai propre pendant une heure 1 chaque jour pendant deux jours consécutifs. Les animaux ont été divisés en groupes recevant différentes doses d'AMPH (mg / kg; sc) (Naïf: N1, N5, N0.5 ou N1.0, n = 2.5 – 5.0 chacun; Expérience: E7, E8, E0, E0.5 ou E1.0, –2.5 chaque). Le pré-test a eu lieu le jour 5.0, les essais de conditionnement les jours 6 et 9 et le post-test le jour 14. Cet horaire permettait aux jours 15 d'abstinence du comportement sexuel avant le conditionnement.

Expérience 4

Les hommes sexuellement expérimentés ont acquis une expérience sexuelle par le biais de 5 jours d’accouplement identiques à l’expérience 3. La principale différence avec l'expérience 4 était que les tests de CPP avaient lieu pendant que les animaux acquéraient une expérience sexuelle. Il n'y avait donc pas de période d'abstinence du comportement sexuel. Au lieu de cela, les essais de conditionnement ont commencé après les premières séances d’accouplement 3. Les animaux ont été divisés en groupes recevant différentes doses d'AMPH (mg / kg; sc) (Naïf: N0.5, N1.0, N2.5 ou N5.0, n = 6 – 8 chacun; Expérience: E0, E0.5, E1.0, E2.5 ou E5.0, –7 chaque).

Analyse des données

Les scores CPP ont été calculés pour chaque an imal comme le temps passé (sec) dans la chambre appariée pendant le post-test moins le prétest. Les moyennes des groupes ont été calculées et comparées au groupe traité SAL (E0) en utilisant des tests t non appariés. Pour toutes les expériences, la signification a été fixée à une valeur p <0.05.

Expérience de Golgi

Expérience 5

Les mâles des groupes sexuellement expérimentés ont été placés dans une cage de test avec une femelle réceptive et autorisés à s'accoupler jusqu'à une minute d'éjaculation ou 60, selon la première éventualité, pendant les jours consécutifs 7. Les mâles de contrôle sont restés naïfs sur le plan sexuel, mais ont été retirés de leur cage d'origine et placés dans une cage de test propre pendant des minutes 30 chaque jour pendant sept jours consécutifs. Des groupes d'animaux expérimentés ou naïfs ont été sacrifiés soit un jour (N1; n = 5; E1; n = 7), soit des jours 7 (N7, EX = 7; chacun) après la dernière session d'accouplement ou l'exposition à la cage de test. Les groupes expérimentés sexuellement ne différaient pas d'expérience.

Traitement des tissus

Un jour ou une semaine après la dernière séance d'accouplement ou l'exposition à la cage de test, les animaux ont reçu une surdose de pentobarbital sodique (ip) et ont été perfusés avec 500 mL de solution saline. Les cerveaux ont été traités pour la coloration de Golgi-Cox en utilisant une méthode adaptée de Pugh et Rossi (62). Pour plus de détails, voir Supplément 1.

L'analyse des données

Les dessins de Camera Lucida ont été réalisés sur des neurones 5 – 7 situés dans les sous-régions caudales du noyau et de la coquille NAc de chaque animal. Les cellules ont été sélectionnées pour lesquelles la totalité ou la majorité des branches dendritiques étaient visibles et faciles à distinguer des cellules voisines. Les branches dendritiques ont été quantifiées par ordre centrifuge (63) et des moyennes par animal ont été calculées. Les épines dendritiques ont été quantifiées sur une longueur 40 μm de deux dendrites de second ordre par cellule (cellules 4 – 7 par animal). Les moyennes de groupe ont été comparées en utilisant une ANOVA à deux facteurs (facteurs: expérience sexuelle et période d'abstinence) et des tests de Fisher au LSD pour post hoc analyse.

RÉSULTATS

Expérience 1

L’expérience 1 visait à déterminer si l’expérience sexuelle avait une incidence sur la réponse locomotrice à l’AMPH chez le rat mâle. L'activité locomotrice au cours d'une minute 90 a été mesurée chez des rats sexuellement expérimentés et naïfs à la suite d'un traitement par 0.5 en mg / kg AMPH ou SAL. Les résultats de l’expérience 1 sont illustrés dans Figure 1. Les deux expériences sexuelles (F1,22= 15.88; p = 0.0006) et traitement médicamenteux (F1,22= 45.00; p <0.0001) avait des effets significatifs sur l'activité locomotrice et une interaction bidirectionnelle entre l'expérience sexuelle et le traitement médicamenteux a été observée (F1,1,22= 14.27; p = 0.0010). Spécifiquement, les animaux naïfs et expérimentés ont montré une réponse locomotrice à l'AMPH considérablement accrue par rapport aux témoins de SAL appropriés. De plus, les rats sexuellement expérimentés présentaient une réponse locomotrice accrue à l'AMPH par rapport aux animaux naïfs. Les rats naïfs et sexuellement expérimentés ne différaient pas dans leurs réponses au SAL.

L’analyse des réponses locomotrices à l’AMPH à des intervalles plus rapprochés de minutes 30 et 3 est illustrée dans Figure 1, panneaux CF. Les hommes sexuellement expérimentés ont présenté une réponse locomotrice accrue à l'AMPH par rapport aux rats naïfs tout au long de la période de test de 90. De plus, les rats sexuellement expérimentés ont présenté une réponse locomotrice accrue à l'AMPH par rapport à leurs témoins de contrôle du SAL pendant toute la période de test de 90, tandis que les animaux naïfs n'ont présenté une réponse locomotrice significativement plus élevée qu'au cours du dernier intervalle de 30 (Figure 1; Les valeurs p sont listées dans la légende de la figure).

Expérience 2

L’expérience 2 visait à vérifier si l’expérience sexuelle aboutissait à une sensibilisation locomotrice chez les animaux qui s’accouplaient pendant des jours consécutifs et dans le même environnement que celui dans lequel ils étaient exposés à l’AMPH. L’exposition à l’environnement apparié par sexe a entraîné une augmentation de l’activité locomotrice au cours des minutes 15 avant chaque séance d’accouplement (Figure S1 dans le supplément 1), illustrant l'association savante entre comportement sexuel et environnement. De plus, l'expérience 2 a étudié le schéma temporel de la sensibilisation locomotrice à l'AMPH chez des rats mâles sexuellement expérimentés. La réponse locomotrice à l'AMPH ou au SAL a été mesurée un jour (jour 8), une semaine (jour 14) et un mois (jour 35) à la suite de la dernière session d'accouplement. Comme dans l'expérience 1, des rats sexuellement expérimentés ont présenté une réponse locomotrice à l'AMPH supérieure à celle des animaux naïfs. De plus, cet effet était évident les trois jours de test. Figure 2 illustre l'activité locomotrice au cours des dernières minutes 60 des tests au cours desquels les différences les plus robustes ont été observées, et les données pour les premières minutes 30 sont présentées en. Figure S2 (Supplément 1). La réponse au SAL chez les animaux naïfs et expérimentés ne différait pas au cours des jours d’essai, et l’activité locomotrice des rats recevant de l’AMPH était accrue par rapport à celle des témoins témoins du SAL (Figure 2; Les valeurs p sont listées dans la légende de la figure).

Figure 2     

Réponse locomotrice des animaux sexuellement expérimentés et naïfs à la solution saline ou à l'amphétamine administrée un jour (jour 8; A, B), une semaine (jour 14; C, D) ou un mois (jour 35; E, F) à la suite de la dernière séance d'accouplement . Moyenne +/− SEM du nombre total ...

Expérience 3

Expérience 3 a étudié l'effet de l'expérience sexuelle sur la récompense conditionnée AMPH. AMPH CPP a été testé chez des mâles sexuellement naïfs et expérimentés, 10, quelques jours après la dernière séance d'accouplement. Les animaux sexuellement expérimentés présentent une récompense conditionnée AMPH améliorée. Spécifiquement, les hommes sexuellement expérimentés formaient une forte préférence pour la chambre à paires AMPH avec les doses les plus faibles de 0.5 et 1.0 mg / kg, mais pas avec les doses plus élevées de 2.5 ou 5.0 mg / kg. En revanche, les hommes naïfs sur le plan sexuel formaient une préférence marquée pour la chambre couplée à l'AMPH avec les doses les plus élevées, 2.5 et 5.0, mg / kg, et non les doses les plus faibles (Figure 3A; Les valeurs p sont listées dans la légende de la figure).

Figure 3     

Préférence pour le lieu conditionné pour les animaux sexuellement expérimentés et naïfs en réponse à l’amphétamine soit le jour 10 suivant les séances d’accouplement (A) ou (B). Moyenne +/- SEM du score CPP, défini comme le temps passé dans la chambre appariée AMPH dans la ...

Expérience 4

L’expérience 3 a démontré que l’expérience sexuelle suivie d’une période d’abstinence permettait d’améliorer la récompense conditionnée en AMPH. L'expérience 4 a cherché à déterminer si l'effet de l'expérience sexuelle sur la récompense conditionnée AMPH dépendait de cette période d'abstinence. Les résultats ont indiqué que les animaux sexuellement expérimentés ne montraient pas de valeur de récompense conditionnelle accrue d'AMPH. Les animaux sexuellement expérimentés et naïfs ont manifesté une nette préférence pour la chambre à paires AMPH avec les doses plus élevées de 2.5 et de 5.0 mg / kg. Cependant, ni les hommes naïfs ni expérimentés sexuellement ne présentaient un score de CPP plus élevé avec les doses plus faibles de 0.5 et de 1.0 en mg / kg. La dose la plus faible de 0.5 mg / kg a même provoqué une réaction d’aversion, mais elle n’a été significative que chez les animaux sexuellement expérimentés pour la chambre à paires de AMPH (Figure 3B; Les valeurs p sont listées dans la légende de la figure).

Expérience 5

L’expérience 5 avait pour but d’examiner les altérations morphologiques du système mésolimbique, en particulier de la NAc, consécutives à une expérience sexuelle. Des altérations morphologiques étaient évidentes une semaine (Figure 4H, J et L; Les valeurs p sont listées dans la légende de la figure), mais pas un jour (Figure 4G, I et K), après la dernière session d'accouplement. En particulier, des augmentations significatives du nombre de dendrites (indiquant une augmentation du nombre de ramifications dendritiques) ont été détectées dans le noyau et la coquille de NAc (Figure 4H et J). En outre, le nombre d'épines dendritiques a augmenté de manière significative dans la coquille et dans les régions centrales, une semaine après le rapport sexuel (mais pas un jour) (Figure 4L).

Figure 4     

Morphologie dendritique dans le NAc d’animaux expérimentés et naïfs. Les expériences sexuelles ont entraîné une augmentation du nombre de dendrites et d'épines dendritiques, illustrées par des images (A, B) et des dessins avec caméra lucida (C, D) de coquilles représentatives de NAc. ...

DISCUSSION

Cette étude démontre que l'expérience sexuelle et l'abstinence post-expérience du comportement sexuel induisent des altérations fonctionnelles et morphologiques du système mésolimbique du rat mâle. Les changements fonctionnels étaient évidents sous la forme d'une réponse locomotrice sensibilisée et d'une récompense conditionnelle améliorée avec l'AMPH après une expérience sexuelle.

La réponse locomotrice sensibilisée a été observée dès le jour 1 et maintenue jusqu’au jour 28 après la dernière séance d’accouplement.. En revanche, la récompense améliorée de l'AMPH conditionnée n'était évidente qu'après une période d'abstinence du comportement sexuel. Des altérations morphologiques dans les sous-régions centrale et dans la coquille de NAc ont été observées jours 7, mais pas le jour 1, après la dernière séance d'accouplement chez des animaux sexuellement expérimentés. Ensemble, ces données démontrent que l'expérience sexuelle induit une plasticité dans le système mésolimbique et qu'une période d'abstinence de l'accouplement est essentielle pour le développement de certains changements du système mésolimbique, mais pas tous.

Il est bien connu que les comportements gratifiants naturels et les drogues d'abus agissent dans les mêmes voies neuronales (64). En effet, il a été démontré que les drogues faisant l’abus influent sur l’expression de comportements gratifiants (65-67), y compris le comportement sexuel chez le rat mâle (67-70). Les modifications du comportement sexuel et de la motivation résultant d'une administration répétée de drogue dépendent de la période de sevrage ou d'abstinence de la drogue, ainsi que de l'environnement dans lequel la drogue a été présentée. L’étude actuelle a montré que l’exposition au comportement sexuel altère la réactivité aux drogues. Il a été déterminé que les rats mâles expérimentés sexuellement sont sensibilisés aux effets locomoteurs de l'AMPH et que ce phénomène est durable et indépendant d'une période d'abstinence de l'accouplement. De plus, la réponse locomotrice sensibilisée était indépendante du calendrier de reproduction ou de l'environnement de reproduction et a été observée après des séances de reproduction consécutives ou intermittentes qui se sont déroulées dans le même environnement ou dans un environnement différent de l'exposition au médicament. Sdes études menées chez des hamsters femelles ont montré que les hamsters sexuellement expérimentés manifestaient un début plus rapide de réponse locomotrice induite par l'AMPH comparés aux témoins naïfs sexuellement (71). Cependant, les rongeurs présentent des réponses dimorphes sexuelles aux psychostimulants (72-73). Ainsi, les études actuelles étendent les résultats chez les hamsters femelles et démontrent chez les rats mâles l'apparition rapide et la longue durée des réponses locomotrices améliorées aux psychostimulants à la suite du comportement sexuel.

Les études en cours ne permettent pas de savoir quels éléments du comportement sexuel contribuent à la sensibilisation locomotrice de l'AMPH et si les interactions sociales sont suffisantes. Les animaux participant à l'expérience 2 qui ne répondaient pas aux critères de l'expérience sexuelle (montures affichées et intromissions, mais ne copulaient pas avec les éjaculations 5 pendant les séances d'accouplement) n'ont pas montré de réponse sensibilisée (Figure S3 dans le supplément 1). Par conséquent, une expérience supplémentaire a été réalisée au cours de laquelle les hommes ont été exposés à une femelle réceptive sans interaction physique, ou n'ont présenté ni monture ni intromission, ce qui n'a entraîné aucune réponse locomotrice sensibilisée à l'AMPH (Figure S4 dans le supplément 1). Ainsi, les interactions sociales ne semblent pas contribuer aux effets de l'expérience sexuelle sur la sensibilisation à l'AMPH, mais la copulation, y compris l'éjaculation, apparaît essentielle pour cette forme de plasticité.

En plus d'une réponse comportementale sensibilisée, l'expérience sexuelle améliore la valeur de récompense conditionnelle d'AMPH, mais seulement après l'abstinence de la récompense sexuelle.. Des travaux antérieurs utilisant le CPP ont montré que des expositions répétées à des psychostimulants ou à des opiacés augmentaient les effets gratifiants induits par le médicament, parallèlement à la sensibilisation locomotrice induite par le médicament (22-24). Une administration répétée pendant plusieurs jours 5 de cocaïne (10 en mg / kg), de d-amphétamine (0.5 en mg / kg) ou de morphine (5 en mg / kg) sensibilise les effets bénéfiques de la cocaïne lors des tests de 3 en jours suivant la cessation du traitement par un médicament . L'effet sensibilisé a été mis en évidence en observant une préférence conditionnée avec moins d'essais de conditionnement (de 3 à 2) et avec des doses de médicament plus faibles par rapport aux animaux témoins prétraités au SAL. La récompense conditionnée sensibilisée causée par la cocaïne répétée a été retrouvée jours 7, mais pas 14, après le prétraitement final de la cocaïne (23). Une étude similaire utilisant des jours 5 de morphine (5.0 en mg / kg) montre une augmentation de la réponse conditionnelle à la morphine lorsque le conditionnement a débuté les jours 3, 10 ou 21 après le prétraitement du médicament. Cette réponse augmentée était absente le jour 1 après le traitement préalable à la morphine (24). Such résultats suggèrent qu'une période de retrait du médicament d'au moins 3 jours est nécessaire pour la récompense conditionnée sensibilisée ou croisée pour les psychostimulants et les opiacéss. SL’expérience actuelle, comme l’administration répétée de médicaments, peut instiller des neuro-adaptations similaires dans le système mésolimbique responsable de la réactivité de ce médicament sensibilisé une fois que la récompense a été retirée. À l'heure actuelle, on ignore si l'abstinence de récompense est associée au stress et agit donc comme un facteur de stress psychologique contribuant aux altérations observées.

De toute évidence, il existe une interaction entre les effets de la récompense naturelle et de la récompense médicamenteuse. La sensibilisation croisée des récompenses suggère que les effets à long terme du comportement sexuel et des médicaments sont médiés par des mécanismes cellulaires ou moléculaires courants.. Par conséquent, il est supposé que les modifications induites par le comportement sexuel régulent les composants de renforcement du comportement sexuel et peuvent donc être essentielles au renforcement positif des comportements gratifiants en général. HCependant, une abstinence sexuelle ultérieure peut induire un état de recherche accrue de récompense, ou une vulnérabilité aux effets de substances addictives similaires aux effets de l'abstinence et une «incubation de la soif de drogue» (25, 33, 74). En général, le comportement sexuel chez les rongeurs mâles ne provoque pas une recherche compulsive de sexe, comme le montrent les expériences de conditionnement associatif copulation-malaise (75), bien que l’influence de l’abstinence n’ait pas été testée.

La morphologie dendritique a été examinée en profondeur dans les domaines de l’apprentissage et de la mémoire (76-77) et la dépendance (59, 78-79), et est connu pour être influencé par l'environnement (80) et des facteurs hormonaux (81-82). Comme les entrées synaptiques concernent principalement les dendrites ou les épines dendritiques, elles sont la cible la plus probable de la neuroplasticité induite par l'expérience. (26, 83). Des fluctuations naturelles ou l’administration d’hormones gonadiques ont provoqué des modifications dendritiques en quelques heures. (84-87). Also, des perturbations du système, un tel stress (88) ou cocaïne chronique (79), provoquer des altérations dendritiques détectables dans les heures 24.

Ici, aucune modification de la morphologie dendritique des neurones épineux moyens dans le noyau et la coquille de NAc n’a été observée au cours des heures 24; elle a plutôt nécessité une période d’abstinence à la suite de rapports sexuels. Les altérations structurelles induites par l'expérience sexuelle et l'abstinence ultérieure sont similaires à celles observées à la suite d'expositions répétées à des psychostimulants. (16-17, 26, 30). En revanche, l’appauvrissement en AD du DAc entraîne une diminution du nombre de dendrites et de la complexité de la coquille (18, 89). Par conséquent, les changements induits par l'expérience sexuelle peuvent dépendre de l'action de DA endogène dans le NAc. Cependant, les modifications morphologiques induites par l'accouplement n'étaient apparentes que quelques jours 7 après la dernière séance d'accouplement et coïncidaient avec la récompense améliorée de l'AMPH conditionnée chez les animaux sexuellement expérimentés. Ces données suggèrent que ces augmentations d'arborisation dendritique et d'épines ne sont pas nécessaires pour l'expression d'une sensibilisation locomotrice à court terme à l'AMPH, yet peut jouer un rôle dans le maintien et l’expression à long terme de la sensibilisation. Des études antérieures sur l'administration répétée de médicaments ont également révélé une déconnexion entre la sensibilisation à long terme et les altérations morphologiques de la NAc (89-94). La pertinence fonctionnelle des modifications morphologiques reste incertaine, mais elle pourrait jouer un rôle dans les modifications à long terme de la fonction et de l'expression génique.

En résumé, les données présentées ici démontrent que le comportement sexuel - un stimulus naturel gratifiant - peut induire des neuroadaptations de longue durée dans le système mésolimbique. Nos résultats suggèrent que la plasticité comportementale, en particulier une réponse locomotrice sensibilisée, est le résultat immédiat et à long terme de l'expérience sexuelle. De plus, une période d'abstinence peut permettre des neuroadaptations critiques pour les modifications morphologiques observées de l'ANc et l'amélioration ultérieure de la récompense du médicament conditionné. Cette plasticité comportementale et neurale suit un profil similaire mais non identique à celui observé chez les animaux sensibilisés au médicament. Ces données présentent un intérêt particulier car nous montrons que l’abstinence de la récompense naturelle induit un état vulnérable à l’administration de drogue. Comprendre comment les comportements naturels et les drogues d'abus activent ces systèmes provoquant des neuro-adaptations peut nous permettre de mieux comprendre le renforcement et la récompense en général, et de mieux comprendre les mécanismes de la toxicomanie.

Matériel complémentaire

Remerciements

Le Dr Richtand a reçu une subvention des NIH et du service de recherche médicale du ministère des Anciens Combattants. Le Dr Richtand déclare avoir exercé les fonctions de consultant auprès de Forest Pharmaceuticals, de Bristol-Meyers Squibb et du Gerson Lehrman Group; sur le bureau des conférenciers de Squibb et Schering-Plough Corporation de Bristol Meyer; Présentations lors de séances scientifiques à la Sanford School of Medicine de l'Université du Dakota du Sud et à Scius, LLC; et a reçu une subvention de la part de: Janssen Pharmaceutics Research Foundation et Astra Zeneca Pharmaceuticals (médicament à l'étude uniquement). Tous les autres auteurs ne signalent aucun intérêt financier biomédical ou conflit d'intérêts potentiel, à l'exception des subventions suivantes pour soutenir cette recherche: Instituts nationaux de la santé (R01 DA014591), Instituts de recherche en santé du Canada (RN 014705) et Conseil de recherches en sciences naturelles et en génie du Canada Subvention à la découverte du gouvernement du Canada (CRSNG) (341710) au Dr. Lique Coolen, et bourse PGS-M du CRSNG (360696) à Kyle Pitchers. Nous remercions Mme Maureen 1 Fitzgerald de son aide pour le traitement de Golgi et Mme Christine Tenk de son aide pour expérience supplémentaire 1.

Notes

Avis de non-responsabilité de l'éditeur: Ceci est un fichier PDF d’un manuscrit non édité qui a été accepté pour publication. En tant que service à nos clients, nous fournissons cette première version du manuscrit. Le manuscrit subira une révision, une composition et une révision de la preuve résultante avant sa publication dans sa forme définitive. Veuillez noter que des erreurs pouvant affecter le contenu peuvent être découvertes au cours du processus de production, de même que tous les dénis de responsabilité qui s'appliquent à la revue.

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