Addiction: une maladie de l'apprentissage et de la mémoire (2005)

Commentaires: C'est technique mais mieux rédigé que la plupart des articles de recherche. Raconte l'histoire de la dépendance comme un apprentissage excessif, qui remplace nos plaisirs et nos désirs naturels.


Steven E. Hyman, MD Am J Psychiatry 162: 1414-1422, Août 2005

Abstrait

Si la neurobiologie doit en définitive contribuer à la mise au point de traitements efficaces de la toxicomanie, les chercheurs doivent découvrir les mécanismes moléculaires par lesquels les comportements de recherche de drogues sont consolidés dans une utilisation compulsive, les mécanismes qui sous-tendent la persistance prolongée du risque de rechute et les mécanismes par lesquels les signaux liés à la drogue viennent contrôler le comportement. Les preuves aux niveaux d'analyse moléculaire, cellulaire, des systèmes, comportemental et informatique convergent pour suggérer que la toxicomanie représente une usurpation pathologique des mécanismes neuronaux d'apprentissage et de mémoire qui, dans des circonstances normales, façonnent les comportements de survie liés à la poursuite de les récompenses et les indices qui les prédisent. L’auteur résume les preuves convergentes dans ce domaine et souligne les questions clés qui restent à résoudre.

La toxicomanie est définie comme une consommation compulsive de drogues malgré des conséquences négatives. Les objectifs de la personne dépendante se limitent à la consommation, à l’utilisation et au rétablissement de drogues, malgré l’échec des rôles dans la vie, la maladie, le risque d’incarcération et d’autres problèmes. Une caractéristique importante de la dépendance est sa persistance obstinée (1, 2). Bien que certaines personnes puissent arrêter l’usage compulsif de tabac, d’alcool ou de drogues illicites, un grand nombre d’individus sont rendus vulnérables par des facteurs génétiques et non génétiques. (3-5), la dépendance s'avère être une condition récalcitrante, chronique et récurrente (2) . Le problème central dans le traitement de la toxicomanie est que, même après de longues périodes sans traitement, bien après la disparition du dernier symptôme de sevrage, le risque de rechute, souvent provoqué par des signaux associés au médicament, reste très élevé. (6, 7). Si ce n’était pas le cas, le traitement pourrait consister simplement à enfermer les toxicomanes dans un environnement protecteur jusqu’à ce que les symptômes de sevrage disparaissent, à alerter sévèrement leur comportement futur et à en avoir fini.

Les troubles de la mémoire sont souvent considérés comme des états entraînant une perte de mémoire, mais que se passe-t-il si le cerveau s'en souvient trop ou trop puissamment pour enregistrer des associations pathologiques? Au cours de la dernière décennie, la compréhension du rôle de la dopamine dans l’apprentissage par récompense a progressé (8) ont présenté des arguments convaincants en faveur d'un modèle de toxicomanie «d'apprentissage pathologique» compatible avec les observations de longue date sur le comportement des toxicomanes (6) . Ce travail, ainsi que des analyses informatiques plus récentes de l'action de la dopamine (9, 10), a suggéré des mécanismes par lesquels les drogues et les stimuli associés aux drogues pourraient atteindre leur pouvoir de motivation. Dans le même temps, des investigations cellulaires et moléculaires ont révélé des similitudes entre les actions de drogues entraînant une dépendance et les formes normales d'apprentissage et de mémoire. (11-14), avec l'avertissement que nos connaissances actuelles sur la manière dont la mémoire est codée (15) et comment ça persiste (15, 16) est loin d'être complet pour tout système de mémoire de mammifère. Ici, je soutiens que la dépendance représente une usurpation pathologique des mécanismes neuronaux d'apprentissage et de mémoire qui, dans des circonstances normales, façonnent les comportements de survie liés à la recherche de récompenses et aux signaux qui les prédisent. (11, 17–20).

La survie des individus et des espèces exige que les organismes trouvent et obtiennent les ressources nécessaires (par exemple, la nourriture et un abri) et des opportunités d'accouplement malgré les coûts et les risques. Ces objectifs naturels pertinents pour la survie agissent comme des «récompenses», c'est-à-dire qu'ils sont poursuivis avec l'anticipation que leur consommation (ou consommation) produira les résultats souhaités (c'est-à-dire «améliorera les choses»). Les comportements avec des objectifs gratifiants ont tendance à persister fortement jusqu'à une conclusion et à augmenter avec le temps (c'est-à-dire qu'ils renforcent positivement) (21) . Les états de motivation internes, tels que la faim, la soif et l'excitation sexuelle, augmentent la valeur incitative des signaux liés aux objectifs et des objets de l'objectif eux-mêmes, ainsi que le plaisir de la consommation (par exemple, les aliments ont meilleur goût quand on a faim) (22) . Des signaux externes liés aux récompenses (stimuli d’incitation), tels que la vue ou l’odeur d’une nourriture ou l’odeur d’une femme estreuse, peuvent initier ou renforcer des états de motivation, augmentant la probabilité que des séquences comportementales complexes et souvent difficiles, telles que la recherche de nourriture ou la recherche de nourriture, sera mené à bien, même en présence d’obstacles. Les séquences comportementales impliquées dans l'obtention des récompenses souhaitées (par exemple, les séquences impliquées dans la chasse ou la recherche de nourriture) deviennent super apprises. En conséquence, des séquences d'action complexes peuvent être exécutées de manière fluide et efficace, tout comme un athlète apprend les routines au point qu'elles sont automatiques, mais suffisamment souples pour pouvoir répondre à de nombreuses éventualités. De tels répertoires comportementaux automatisés prépotents peuvent également être activés par des signaux prédictifs de la récompense. (19, 23).

Les drogues provoquant une dépendance suscitent des comportements qui rappellent ceux suscités par des récompenses naturelles, bien que les comportements associés aux drogues se distinguent par leur pouvoir de supplanter presque tous les autres objectifs. Comme les récompenses naturelles, les drogues sont recherchées dans l'attente de résultats positifs (malgré la réalité néfaste), mais au fur et à mesure que les individus sombrent dans une dépendance, la recherche de drogues acquiert un pouvoir tel qu'elle peut motiver les parents à négliger les enfants, auparavant respectueux de la loi, pour commettre des crimes et les personnes souffrant de maladies douloureuses liées à l’alcool ou au tabac à continuer à boire et à fumer (24) . La prise répétitive de drogues s'accompagne d'adaptations homéostatiques qui entraînent une dépendance qui, dans le cas de l'alcool et des opioïdes, peut conduire à des syndromes de sevrage pénibles avec arrêt du médicament. Le retrait, en particulier la composante affective, peut être considéré comme constituant un état de motivation (25) et peut donc être assimilé à la faim ou à la soif. Bien que l’évitement ou la cessation des symptômes de sevrage incite davantage à prendre des médicaments (26) , dépendance et retrait n'expliquent pas la dépendance (7, 19). Dans les modèles animaux, la réintégration de l’auto-administration du médicament après l’arrêt du médicament est plus fortement motivée par la réexposition au médicament que par le retrait. (27) . Peut-être plus significatif encore, la dépendance et le sevrage ne peuvent expliquer la persistance caractéristique du risque de rechute longtemps après la désintoxication (6, 7, 19).

Les rechutes après la désintoxication sont souvent provoquées par des indices tels que des personnes, des lieux, des accessoires ou des sentiments corporels liés à une consommation de drogue antérieure (6, 7) et aussi par le stress (28) . Le stress et les hormones de stress telles que le cortisol ont des effets physiologiques sur les voies de récompense, mais il est intéressant de noter que le stress partage avec les drogues provoquant une dépendance la capacité de déclencher la libération de dopamine. (28) et pour augmenter la force des synapses excitatrices sur les neurones dopaminergiques de la région tegmentale ventrale (29) . Les signaux activent le désir de drogue (11, 30), recherche de drogue (19, 31)et la consommation de drogue. Les répertoires de recherche de drogue / d'alimentation activés par des signaux associés à la drogue doivent être suffisamment souples pour réussir dans le monde réel, mais en même temps, ils doivent avoir une qualité de surapprentissage et automatique significatifs pour être efficaces. (19, 23, 31). En effet, l'hypothèse selon laquelle l'activation de la recherche de drogue automatisée dépend de la queue joue un rôle majeur dans les rechutes. (18, 19, 23).

Le désir subjectif de drogue est la représentation consciente du besoin de drogue; les pulsions subjectives ne peuvent être traitées ou ressenties fortement si les drogues ne sont pas facilement disponibles ou si le toxicomane fait des efforts pour en limiter la consommation (19, 23, 31). La question de savoir si le besoin subjectif de drogue, par opposition aux processus essentiellement automatiques, liés à un stimulus, joue un rôle causal central dans la recherche et la consommation de drogue est une question ouverte. (32) . En effet, les individus peuvent rechercher et administrer eux-mêmes des médicaments, même s'ils sont résolus à ne plus jamais le faire.

En laboratoire, administration du médicament (33, 34) et indices liés à la drogue (35-37) ont été montré pour produire des pulsions de médicament et des réponses physiologiques telles que l'activation du système nerveux sympathique. Bien qu'un consensus complet n'ait pas encore été trouvé, les études de neuroimagerie fonctionnelle ont généralement rapporté des activations en réponse à des signaux médicamenteux dans l'amygdale, le cingulaire antérieur, le cortex préfrontal orbitaire et le cortex préfrontal dorsolatéral et le noyau accumbens.

L'hypothèse de la dopamine

Un grand nombre de travaux, comprenant des études pharmacologiques, des lésions, des transgéniques et des essais en microdialyse, ont établi que les propriétés gratifiantes des drogues engendrant une dépendance dépendent de leur capacité à augmenter la dopamine dans les synapses créées par les neurones de la région tegmentale ventrale du mi-cerveau sur le noyau accumbens (38-40), qui occupe le striatum ventral, en particulier dans la région de la coque du noyau accumbens (41) . Les projections de dopamine dans la région tegmentale ventrale vers d'autres régions du cerveau antérieur, telles que le cortex préfrontal et l'amygdale, jouent également un rôle essentiel dans la formation des comportements liés à la prise de drogue. (42) .

Les drogues provoquant une dépendance représentent diverses familles chimiques, stimulent ou bloquent différentes cibles moléculaires initiales et ont de nombreuses actions non liées en dehors du circuit de la région tegmentale ventrale / noyau accumbens, mais par le biais de mécanismes différents (voir les références, par exemple). 43, 44), ils finissent tous par augmenter la dopamine synaptique dans le noyau accumbens. Malgré son rôle central, la dopamine n’est pas l’ensemble du problème des drogues provoquant une dépendance, en particulier des opioïdes. En plus de provoquer une libération de dopamine, les opioïdes peuvent agir directement dans le noyau accumbens pour produire une récompense, et la noradrénaline peut également jouer un rôle dans les effets gratifiants des opioïdes. (45) .

Des travaux récents aux niveaux comportemental, physiologique, informatique et moléculaire ont commencé à élucider les mécanismes par lesquels l'action de la dopamine au niveau du noyau accumbens, du cortex préfrontal et d'autres structures du cerveau antérieur pourrait augmenter les incitations à la prise de drogue au point où le contrôle de la prise de drogue est perdu. En examinant ces recherches, il convient de garder deux réserves importantes: il est toujours délicat d’étendre ce que nous apprenons des animaux de laboratoire normaux à des situations humaines complexes telles que la toxicomanie, et aucun modèle animal de dépendance ne reproduit pleinement le syndrome humain. Cela dit, les dernières années ont apporté d'importants progrès dans l'étude de la pathogenèse de la dépendance.

Action dopaminergique: l'hypothèse de la prévision de la récompense-erreur

Les projections de dopamine de la région tegmentale ventrale au noyau accumbens sont la composante clé du circuit de récompense du cerveau. Ce circuit fournit une devise commune pour l’évaluation de diverses récompenses par le cerveau (21, 46). Dans le circuit de la zone tégumentale ventrale / noyau accumbens, la dopamine est nécessaire pour que les stimuli naturels, tels que la nourriture et les possibilités d’accouplement, soient enrichissants; De même, la dopamine est nécessaire pour que les drogues provoquant une dépendance produisent une récompense. (22, 39, 40, 47). La différence la plus évidente entre les objectifs naturels, tels que les aliments, et les drogues provoquant une dépendance est que ces derniers n’ont pas la capacité intrinsèque de répondre à un besoin biologique. Cependant, étant donné que les drogues addictives et les récompenses naturelles libèrent de la dopamine dans le noyau accumbens et d’autres structures du cerveau antérieur, les drogues addictives imitent les effets des récompenses naturelles et peuvent ainsi influencer le comportement (9, 22, 23). En effet, il a été émis l'hypothèse que les drogues entraînant une dépendance ont un avantage compétitif sur la plupart des stimuli naturels en ce sens qu'elles peuvent produire des niveaux de libération de dopamine et une stimulation plus prolongés bien plus importants.

Quelles informations sont codées par la libération de dopamine? Une des premières conceptions de la fonction dopaminergique était qu’elle agissait comme un signal hédonique (signal de plaisir), mais cette vision a été remise en question par un blocage pharmacologique, une lésion. (48) et études génétiques (49) dans lequel les animaux ont continué à préférer («comme») les récompenses telles que le saccharose malgré l'épuisement de la dopamine. De plus, les actions de la nicotine sont toujours restées un mystère à cet égard, car la nicotine crée une forte dépendance et provoque la libération de dopamine mais produit peu ou pas d'euphorie.

Au lieu d'agir comme un signal hédonique, la dopamine semble favoriser l'apprentissage lié à la récompense, liant les propriétés hédoniques d'un objectif au désir et à l'action, façonnant ainsi le comportement ultérieur lié à la récompense (48) . Dans une importante série d'expériences impliquant des enregistrements de singes alertes, Schultz et ses collègues (8, 50–52) ont étudié les circonstances dans lesquelles les neurones dopaminergiques du cerveau moyen se déclenchent par rapport aux récompenses. Ces expériences ont fourni des informations générales importantes sur les entrées de dopamine, mais pas sur les différentes actions de la dopamine sur le noyau accumbens, le striatum dorsal, l'amygdale et le cortex préfrontal. Schultz et al. fait des enregistrements à partir de neurones dopaminergiques pendant que les singes anticipaient ou consommaient du jus sucré, un stimulus gratifiant. Les singes ont été entraînés à attendre le jus après un délai déterminé après un signal visuel ou auditif. Ce qui a émergé était un schéma changeant de mise à feu de neurones dopaminergiques lorsque les singes ont appris les circonstances dans lesquelles les récompenses se produisent. Chez les singes éveillés, les neurones dopaminergiques présentent un schéma de déclenchement basal (tonique) relativement cohérent; À ce schéma de base se superposent de brèves poussées d'activité phasiques dont le moment est déterminé par l'expérience antérieure de l'animal récompensé. Plus précisément, une récompense inattendue (distribution de jus) provoque une augmentation transitoire du tir, mais lorsque le singe apprend que certains signaux (une tonalité ou une lumière) prédisent cette récompense, la synchronisation de cette activité phasique change. Les neurones dopaminergiques ne présentent plus de sursaut phasique en réponse à la délivrance du jus, mais ils le font plus tôt, en réponse au stimulus prédictif. Si un stimulus est normalement associé à une récompense mais que la récompense est retenue, il y a une pause dans le déclenchement tonique des neurones dopaminergiques au moment où la récompense aurait été attendue. En revanche, si une récompense survient à un moment inattendu ou dépasse les attentes, une explosion de phase est déclenchée. On a émis l’hypothèse que ces rafales et pauses phasiques codent un signal d’erreur de prédiction. L'activité tonique ne signale aucun écart par rapport aux attentes, mais les sursauts phasiques signalent une erreur de prédiction de récompense positive (meilleure que prévue), basée sur l'historique de remise de récompense, et les pauses signalent une erreur de prédiction négative (pire que prévu). (9, 53). Bien que cohérents avec de nombreuses autres observations, les résultats de ces expériences exigeantes n'ont pas été entièrement reproduits dans d'autres laboratoires ni ne l'ont été pour des récompenses de médicaments; ainsi, leur application aux drogues addictives reste heuristique. Il est important de noter que ce travail prédirait un avantage supplémentaire pour les médicaments par rapport aux récompenses naturelles. En raison de leurs actions pharmacologiques directes, leur capacité à augmenter les niveaux de dopamine lors de la consommation ne se détériorerait pas avec le temps. Ainsi, le cerveau recevrait à plusieurs reprises le signal que les médicaments sont «meilleurs que prévu».

Berridge et Robinson (48) ont montré que la dopamine n'est pas nécessaire pour les propriétés agréables (hédoniques) du saccharose, qui, dans leur enquête, a continué à être «aimé» par les rats appauvris en dopamine. Au lieu de cela, ils ont proposé que la transmission de dopamine par le nucleus accumbens médie l'attribution d'une «saillance incitative» aux récompenses et aux signaux liés aux récompenses, de sorte que ces signaux peuvent ensuite déclencher un état de «vouloir» pour l'objet de but par opposition à «aimer». Selon eux, un animal peut encore «aimer» quelque chose en l'absence de transmission de dopamine, mais l'animal ne peut pas utiliser cette information pour motiver les comportements nécessaires pour l'obtenir. Dans l'ensemble, on peut conclure que la libération de dopamine n'est pas la représentation interne des propriétés hédoniques d'un objet; les expériences de Schultz et al. suggèrent plutôt que la dopamine sert de signal d'erreur de prédiction qui façonne le comportement pour obtenir plus efficacement des récompenses.

Cette vision de la fonction dopaminergique est cohérente avec les modèles informatiques d'apprentissage par renforcement (9, 53, 54). Les modèles d'apprentissage par renforcement sont basés sur l'hypothèse que le but d'un organisme est d'apprendre à agir de manière à maximiser les récompenses futures. Lorsque de tels modèles sont appliqués aux données physiologiques décrites précédemment, les pauses et les pics phasiques des neurones dopaminergiques peuvent être conceptualisés comme la représentation interne d'erreurs de prédiction de récompense par lesquelles les actions planifiées ou réelles du singe («agent») sont «critiquées» par signaux de renforcement (c.-à-d. récompenses qui s'avèrent meilleures, pires ou telles que prévues). La libération de dopamine peut ainsi façonner l'apprentissage stimulus-récompense pour améliorer la prédiction tout en façonnant également l'apprentissage stimulus-action, c'est-à-dire la réponse comportementale aux stimuli liés à la récompense. (8, 9). Compte tenu de la probabilité que les drogues entraînant une dépendance dépassent les stimuli naturels en termes de fiabilité, de quantité et de persistance d'augmentation des taux de dopamine synaptique, une conséquence prédite de ces hypothèses serait un chevauchement profond de la signification motivationnelle des indices prédictifs de la délivrance de drogues. Dans le même temps, beaucoup reste incertain. Par exemple, chez les singes étudiés par Schultz et ses collègues, de brèves bouffées de chaleur et des pauses dans le déclenchement de neurones à dopamine ont servi de signal d'erreur de prédiction. Toutefois, des médicaments tels que l’amphétamine peuvent agir pendant de nombreuses heures et perturberaient ainsi tous les modes normaux de libération de dopamine, tant toniques que phasiques, afin de produire un signal de dopamine extrêmement anormal. Les effets de la cinétique de dopamine liée à la drogue sur le comportement lié à la récompense commencent seulement à être étudiés (55) .

Un rôle pour le cortex préfrontal

Dans des circonstances normales, les organismes attachent de la valeur à de nombreux objectifs, d'où la nécessité de choisir parmi eux. Un aspect important de la dépendance est le rétrécissement pathologique de la sélection des objectifs par rapport à ceux liés à la drogue. La représentation des objectifs, l’attribution de valeur à ces objectifs et la sélection des actions en fonction de la valorisation résultante dépendent du cortex préfrontal. (56-59). Pour mener à bien un comportement orienté vers un objectif, que ce soit la recherche de nourriture (ou à l’époque moderne, pour le shopping) ou la recherche d’héroïne, il faut une séquence complexe et étendue d’actions à maintenir malgré les obstacles et les distractions. Le contrôle cognitif qui permet aux comportements dirigés vers un objectif de mener à bonne fin est supposé dépendre du maintien actif des représentations d'objectif dans le cortex préfrontal. (56, 59). De plus, on a émis l'hypothèse que la capacité de mettre à jour les informations dans le cortex préfrontal de manière à pouvoir sélectionner de nouveaux objectifs et à éviter la persévération est gérée par la libération de dopamine en phase phasique. (8, 60).

Si la libération phasique de dopamine fournit un signal de déclenchement dans le cortex préfrontal, les drogues entraînant une dépendance produiraient un signal puissant mais très déformé qui perturberait l'apprentissage normal lié à la dopamine dans le cortex préfrontal, ainsi que dans le noyau accumbens et le striatum dorsal. (9, 19). De plus, chez une personne dépendante, des adaptations neuronales à un bombardement dopaminergique excessif et répétitif (61) pourrait diminuer les réactions aux récompenses naturelles ou aux indices liés aux récompenses qui déclenchent une stimulation de la dopamine plus faible, par rapport aux médicaments directement responsables de la libération de dopamine; c'est-à-dire que les stimuli naturels pourraient ne pas ouvrir le mécanisme de déclenchement préfrontal présumé chez un toxicomane et donc ne pas influencer la sélection des objectifs. Le résultat d'un tel scénario serait une représentation biaisée du monde, fortement surpondérée par rapport aux signaux liés à la drogue et éloignée d'autres choix, contribuant ainsi à la perte de contrôle de la consommation de drogue qui caractérise la dépendance. Il est intéressant de noter que les études initiales de neuroimagerie ont révélé des schémas d'activation anormaux dans le cortex cingulaire et le cortex préfrontal orbital chez des sujets toxicomanes. (62-64).

Bien que des recherches neurobiologiques supplémentaires soient nécessaires pour comprendre les effets des signaux toniques et phasiques de la dopamine, la manière dont les drogues entraînant une dépendance les perturbent et les conséquences fonctionnelles de cette perturbation, la compréhension actuelle du rôle de la dopamine dans l'apprentissage par stimulus-récompense et dans la stimulation - L’apprentissage par l’action a plusieurs implications importantes pour le développement de la toxicomanie. Les indices qui prédisent que la disponibilité des médicaments prendrait une énorme importance incitative, via des actions de la dopamine dans le noyau accumbens et le cortex préfrontal, et que les répertoires comportementaux à la recherche de drogues seraient puissamment consolidés par des actions de la dopamine dans le cortex préfrontal et le striatum dorsal (9, 18, 19, 23, 65).

L'apprentissage stimulus-récompense et stimulus-action associent des signaux spécifiques, se produisant dans des contextes spécifiques, avec des effets particuliers tels que «vouloir» une récompense, prendre des mesures pour obtenir la récompense et consommer la récompense. (Un aspect important du contexte est de savoir si le signal est délivré plus ou moins à proximité de la récompense [66]; Par exemple, expérimenter un signal associé à un médicament dans un laboratoire a une implication d'action différente de celle du même signal dans la rue.) Pour comprendre la signification d'un signal et associer cette information à une réponse appropriée, vous devez stocker des modèles d'informations spécifiques. dans le cerveau. Ces informations stockées doivent fournir des représentations internes du stimulus lié à la récompense, de son évaluation et d'une série de séquences d'action afin que le signal puisse déclencher une réponse comportementale efficace et efficiente. (19) . La même chose doit être vraie pour les signaux aversifs signalant un danger.

Si l'hypothèse d'erreur de prédiction concernant l'action de la dopamine est correcte, le cerveau doit avoir recours à la dopamine phasique pour mettre à jour la signification prédictive des signaux. Si l'hypothèse de la fonction dopaminergique de la fonction du cortex préfrontal est correcte, de la dopamine phasique est nécessaire pour actualiser la sélection de l'objectif. Dans les deux cas, cependant, la dopamine fournit des informations générales sur l’état de motivation de l’organisme; les neurones dopaminergiques ne spécifient pas d'informations détaillées sur les percepts, les plans ou les actions liés aux récompenses. L'architecture du système dopaminergique - un nombre relativement petit de corps cellulaires situés dans le cerveau moyen, pouvant se déclencher collectivement et s'étendre largement dans tout le cerveau antérieur, avec des neurones uniques innervant plusieurs cibles - ne permet pas de stocker des informations précises. (67) . Au lieu de cela, cette architecture «spraylike» est idéale pour coordonner les réponses aux stimuli saillants à travers les nombreux circuits cérébraux qui supportent des représentations précises d'informations sensorielles ou de séquences d'action. Des informations précises sur un stimulus et ce qu'il prédit (par exemple, qu'une certaine allée, un certain rituel ou une certaine odeur - mais pas une odeur étroitement liée - prédit l'administration de drogue) dépend des systèmes sensoriels et de mémoire qui enregistrent les détails de l'expérience avec une haute fidélité. Des informations spécifiques sur les signaux, l'évaluation de leur importance et les réponses motrices apprises dépendent de circuits qui prennent en charge une neurotransmission point à point précise et utilisent des neurotransmetteurs excitateurs tels que le glutamate. Ainsi, c'est l'interaction associative entre les neurones glutamate et dopaminergique dans des structures fonctionnellement diverses comme le noyau accumbens, le cortex préfrontal, l'amygdale et le striatum dorsal. (68, 69) qui rassemble des informations sensorielles spécifiques ou des séquences d’actions spécifiques avec des informations sur l’état de motivation de l’organisme et la saillance incitative des signaux dans l’environnement. Les exigences fonctionnelles pour enregistrer des informations détaillées sur les stimuli et les réponses d'action liés à la récompense sont probablement similaires à celles sous-jacentes aux autres formes de mémoire associative à long terme, d'où découle directement l'hypothèse selon laquelle la dépendance représente un détournement pathologique de systèmes de mémoire lié à la récompense. (11, 19).

Robinson et Berridge (30, 70) a proposé un autre point de vue: l’hypothèse de la sensibilisation par incitation à la dépendance. De ce point de vue, l’administration quotidienne de médicaments entraîne une tolérance à certains effets des médicaments, mais une amélioration ou une sensibilisation progressive des autres. (71) . Par exemple, chez le rat, une injection quotidienne de cocaïne ou d'amphétamine entraîne une augmentation progressive de l'activité locomotrice. La sensibilisation est un modèle attrayant pour la dépendance parce que la sensibilisation est un processus de longue durée et que certaines formes de sensibilisation peuvent être exprimées en fonction du contexte. (72) . Ainsi, par exemple, si les rats reçoivent une injection quotidienne d'amphétamine dans une cage d'essai plutôt que dans leurs cages domestiques, ils présentent un comportement locomoteur sensibilisé lorsqu'ils sont replacés dans cette cage d'essai. La théorie de la sensibilisation incitative postule que, tout comme le comportement locomoteur peut être sensibilisé, l'administration répétée de médicaments sensibilise un système neuronal qui attribue une saillance incitative (par opposition à une valeur hédonique ou «aimer») aux médicaments et aux signaux liés à la drogue. Cette saillance incitative conduirait à un «manque» intense de médicaments qui pourraient être activés par des signaux associés aux médicaments (30, 70). Dans l’ensemble, la vue sur la sensibilisation par incitation est cohérente avec la vue selon laquelle la dopamine fonctionne comme un signal d’erreur de prédiction de récompense (9) . Il semblerait également indéniable que la saillance incitative des signaux liés aux drogues est améliorée chez les toxicomanes. De plus, il n’ya pas de désaccord sur le fait que la capacité de ces signaux à activer le désir de drogue ou la recherche de drogue dépend de mécanismes d’apprentissage associatif. Le point de désaccord est de savoir si le mécanisme neuronal de la sensibilisation, tel qu'il est actuellement compris dans les modèles animaux, joue un rôle nécessaire dans la dépendance humaine. Dans les modèles animaux, le comportement locomoteur sensibilisé est initié dans la région tegmentale ventrale puis est exprimé dans le noyau accumbens (73, 74), vraisemblablement par l’amélioration des réponses dopaminergiques. Étant donné l’homogénéité relative des projections de la région tegmentale ventrale par rapport au noyau accumbens ou au cortex préfrontal et la capacité de ces projections à interagir avec de nombreux neurones, il est difficile d’expliquer comment une telle réactivité dopaminergique accrue (sensibilisée) pourrait être attachée à un médicament spécifique. reliées sans faire appel aux mécanismes de la mémoire associative. Malgré une littérature expérimentale encore confuse, des études récentes portant sur des souris dépourvues de gènes et dépourvues de récepteurs AMPA fonctionnels au glutamate ont révélé une dissociation entre la sensibilisation locomotrice induite par la cocaïne (retenue chez les souris knock-out) et l’apprentissage associatif; c'est-à-dire que les souris ne présentaient plus de réponse locomotrice conditionnée lorsqu'elles étaient placées dans un contexte précédemment associé à la cocaïne, ni qu'elles préféraient une place conditionnée (75) . Au minimum, ces expériences soulignent le rôle crucial des mécanismes d’apprentissage associatif pour le codage de groupe de neurones signaux de drogue et pour relier ces signaux avec groupe de neurones réponses (19, 23). Même si la sensibilisation devait être démontrée chez l'homme (ce qui n'a pas été fait de manière convaincante), son rôle ne serait pas au-delà du renforcement des mécanismes d'apprentissage dépendants de la dopamine en augmentant la libération de dopamine dans des contextes spécifiques. En fin de compte, ce sont ces mécanismes d’apprentissage qui sont chargés d’encoder la représentation d’indices hautement spécifiques et fortement surévalués, et de les associer à des comportements spécifiques de recherche de drogues et à des réactions émotionnelles.

Enfin, une explication de la dépendance nécessite une théorie de sa persistance. De nombreuses questions demeurent quant aux mécanismes par lesquels les souvenirs à long terme persistent pendant de nombreuses années, voire toute une vie. (15, 16, 76). De ce point de vue, des réactions dopaminergiques sensibilisées à des drogues et à des signaux de drogue pourraient conduire à une consolidation accrue des mémoires associatives liées à la drogue, mais la persistance de la dépendance semblerait être basée sur le remodelage des synapses et des circuits supposés caractéristiques de la drogue. mémoire associative à long terme (15, 16).

Comme l'indique la discussion qui précède, les mécanismes moléculaires et cellulaires candidats de la toxicomanie aux niveaux comportemental et systémique doivent en fin de compte expliquer 1) comment des épisodes répétés de libération de dopamine consolident le comportement de prise de drogue en usage compulsif, 2) comment le risque de rechute d'un médicament. l'état libre peut persister pendant des années, et 3) comment les signaux liés à la drogue viennent contrôler le comportement. Les mécanismes de signalisation intracellulaire qui produisent la plasticité synaptique sont des mécanismes candidats intéressants pour la toxicomanie, car ils peuvent convertir les signaux induits par les médicaments, tels que la libération de dopamine, en altérations à long terme de la fonction neuronale et finalement en remodelage des circuits neuronaux. La plasticité synaptique est complexe, mais elle peut être divisée de manière heuristique en mécanismes qui modifient la force ou le «poids» des connexions existantes et ceux qui pourraient conduire à la formation ou à l'élimination des synapses et au remodelage de la structure des dendrites ou des axones (15) .

Comme cela a été décrit, la spécificité des signaux de drogue et leur relation avec des séquences comportementales spécifiques suggèrent qu'au moins certains des mécanismes sous-jacents à la dépendance doivent être associatifs et spécifiques à la synapse. Les mécanismes candidats les mieux caractérisés pour modifier la force synaptique, qui sont à la fois associatifs et spécifiques à la synapse, sont la potentialisation à long terme et la dépression à long terme. Ces mécanismes ont été supposés jouer un rôle critique dans de nombreuses formes de plasticité dépendant de l'expérience, y compris diverses formes d'apprentissage et de mémoire. (77, 78). De tels mécanismes de plasticité synaptique pourraient conduire ultérieurement à la réorganisation des circuits neuronaux en modifiant l'expression des gènes et des protéines dans les neurones recevant des signaux augmentés ou diminués du fait d'une potentialisation à long terme ou d'une dépression à long terme. La potentialisation à long terme et la dépression à long terme sont donc devenues des mécanismes candidats importants pour les altérations de la fonction des circuits neuronaux induites par le médicament, susceptibles de se produire avec la dépendance. (11) . Il existe maintenant de bonnes preuves que les deux mécanismes se produisent dans le noyau accumbens et d’autres cibles des neurones dopaminergiques mésolimbiques à la suite de l’administration du médicament, et de plus en plus de preuves suggèrent qu’ils pourraient jouer un rôle important dans le développement de la dépendance. Une analyse détaillée de ces résultats dépasse la portée de cet examen (pour les examens, voir les références). 11, 79–81). Les mécanismes moléculaires sous-jacents à la potentialisation à long terme et à la dépression à long terme incluent la régulation de l'état de phosphorylation des protéines clés, l'altération de la disponibilité des récepteurs du glutamate au niveau de la synapse et la régulation de l'expression des gènes (78, 82).

La question de savoir comment les souvenirs persistent (15, 16, 76) est très pertinent pour la toxicomanie et n’a pas encore trouvé de réponse satisfaisante, mais on pense finalement que la persistance implique la réorganisation physique des synapses et des circuits. Des résultats préliminaires provocateurs ont démontré que l’amphétamine et la cocaïne peuvent produire des altérations morphologiques des dendrites dans le noyau accumbens et le cortex préfrontal. (83, 84).

Un mécanisme candidat important pour le remodelage physique des dendrites, des axones et des synapses est la modification induite par le médicament de l'expression des gènes ou de la traduction des protéines. Aux extrêmes extrêmes, deux types de régulation génique pourraient contribuer à la mémoire à long terme, y compris les processus de mémoire pathologiques supposés sous-tendant la dépendance: 1) une régulation à long terme de l'expression positive d'un gène ou d'une protéine et 2. ) une brève explosion d'expression génique (ou traduction de protéines) conduisant à un remodelage physique des synapses (altérations morphologiques conduisant à des modifications de la force synaptique, à la création de nouvelles synapses ou à l'élagage de synapses existantes) et, par conséquent, à la réorganisation de circuits. Les deux types de modifications de l’expression des gènes ont été observés en réponse à une stimulation par la dopamine et à des drogues addictives telles que la cocaïne. (85, 86).

L’altération moléculaire la plus longue qui soit actuellement connue en réponse à des drogues addictives (et à d’autres stimuli) dans le noyau accumbens et le striatum dorsal est la régulation à la hausse de formes stables, modifiées après la traduction du facteur de transcription ΔFosB. (85) . À l'autre extrémité du spectre temporel se trouve l'expression transitoire (minutes à heures) d'un grand nombre de gènes probablement dépendants de l'activation de la dopamine D1 récepteurs CREB et du facteur de transcription CREB, la protéine de liaison à l’élément de réponse à l’AMP cyclique (86) . CREB est activé par plusieurs protéines kinases, y compris la protéine kinase dépendante de l’AMP cyclique et plusieurs molécules de Ca.2+kinases dépendantes telles que la protéine kinase de type IV dépendante du calcium / calmoduline (87, 88). Parce que CREB peut répondre à la fois à l'AMP cyclique et à Ca2+ et peut donc agir en tant que détecteur de coïncidence, son activation a été considérée comme un candidat à une implication dans la potentialisation à long terme et dans la mémoire associative. En fait, un grand nombre de recherches sur les invertébrés et les souris confirment le rôle important du CREB dans la mémoire à long terme (pour les revues, voir les références). 87 et 88).

Étant donné la théorie de la dépendance en tant qu'usurpation pathologique de la mémoire à long terme, compte tenu du rôle de plus en plus reconnu du CREB dans plusieurs formes de mémoire à long terme (87, 88)et compte tenu de la capacité de la cocaïne et de l’amphétamine à activer le CREB (88-90), le rôle possible du CREB dans la consolidation des mémoires liées aux récompenses suscite beaucoup d’intérêt. (11, 19). Les preuves directes d'un tel rôle font encore défaut. Cependant, il existe des preuves relativement fortes établissant un lien entre la stimulation par la cocaïne et la drogue par l'amphétamine de la dopamine D1 voie récepteur-CREB vers la tolérance et la dépendance. Le gène cible régulé par CREB le mieux étudié qui pourrait être impliqué dans la tolérance et la dépendance est le gène de la prodynorphine. (91-93), qui code pour les peptides opioïdes dynorphines endogènes qui sont des agonistes des récepteurs opioïdes kappa. La cocaïne ou l’amphétamine entraîne une stimulation dopaminergique du D1 récepteurs sur les neurones du noyau accumbens et du striatum dorsal, entraînant à leur tour la phosphorylation de CREB et l'activation de l'expression du gène de la prodynorphine (93) . Les peptides dynorphines résultants sont transportés vers les axones collatéraux récurrents des neurones du striatum, à partir desquels ils inhibent la libération de dopamine à partir des terminaisons des neurones de la dopamine du cerveau moyen, diminuant ainsi la réactivité des systèmes dopaminergiques. (91, 94). D1 Les augmentations de dynorphine induites par les récepteurs peuvent donc être interprétées comme une adaptation homéostatique à une stimulation excessive de la dopamine des neurones cibles dans le noyau accumbens et le striatum dorsal, qui se réinjectent pour freiner la libération ultérieure de dopamine. (91) . Conformément à cette idée, la surexpression de CREB dans le noyau accumbens à médiation par un vecteur viral augmente l’expression du gène de la prodynorphine et diminue les effets bénéfiques de la cocaïne. (95) . Les effets bénéfiques de la cocaïne peuvent être rétablis dans ce modèle par l'administration d'un antagoniste du récepteur kappa (95) .

Les adaptations homéostatiques telles que l'induction de la dynorphine, qui diminue la réactivité des systèmes dopaminergiques, semblent jouer un rôle dans la dépendance et le sevrage (26, 96). Compte tenu du rôle limité de la dépendance dans la pathogenèse de la dépendance (6, 11, 19, 27, 40), d’autres études ont porté sur des mécanismes moléculaires susceptibles de contribuer à l’amélioration de la récompense médicamenteuse (pour les revues voir les références 12, 13). Le candidat le mieux étudié à ce jour est le facteur de transcription ΔFosB. La surexpression prolongée de ΔFosB dans un modèle de souris transgénique inductible a augmenté les effets gratifiants de la cocaïne, et la surexpression de CREB et l’expression à court terme de ΔFosB ont eu l’effet opposé de diminuer la récompense médicamenteuse. (97) . En outre, un profil distinctement différent d'expression génique dans le cerveau de souris a été produit par une expression prolongée de ΔFosB par rapport à CREB ou une expression à court terme de ΔFosB. (97) . Les implications de ces résultats sont qu'au moins certains gènes exprimés en aval de CREB, tels que le gène de la pro-dynorphine (93) , sont impliqués dans la tolérance et la dépendance et que les gènes exprimés en aval de ΔFosB pourraient être des candidats pour améliorer les réponses aux récompenses et pour les signaux liés aux récompenses. L'analyse est compliquée par les technologies expérimentales existantes car tous les mécanismes pour surexprimer artificiellement CREB dépassent nettement le cours de la normale (minutes) de la phosphorylation et de la déphosphorylation de CREB dans des circonstances normales. Ainsi, le rôle de CREB dans la consolidation des mémoires associatives liées aux récompenses ne doit pas être écarté sur la base des preuves existantes. Nouveaux efforts pour développer des modèles animaux de dépendance (98, 99) peut s'avérer extrêmement utile dans les efforts visant à établir un lien entre l'expression génique inductible par un médicament, la plasticité synaptique, le remodelage synaptique et les comportements pertinents.

L'hypothèse de la dopamine sur l'action des drogues s'est affirmée il y a moins de deux décennies (38-40). À l’époque, la dopamine était en grande partie conçue comme un signal hédonique et la dépendance était comprise en termes hédoniques, la dépendance et le sevrage étant considérés comme les principaux moteurs de la prise de drogues compulsive. Des efforts plus récents, à différents niveaux d'analyse, ont permis de brosser un tableau beaucoup plus riche et complexe de l'action de la dopamine et de ses conséquences éventuelles sur la dépendance, mais de nouvelles informations et de nouveaux concepts théoriques ont soulevé toutes les questions auxquelles ils ont répondu. Dans cette revue, j’ai soutenu que ce que nous savons au sujet de la dépendance à ce jour est le mieux exprimé par le fait qu’elle représente une usurpation pathologique des mécanismes d’apprentissage et de la mémoire liés aux récompenses. Cependant, il convient également de préciser que de nombreuses pièces du puzzle manquent, y compris certaines assez grandes, telles que la manière précise dont différentes drogues perturbent la signalisation tonique et phasique de la dopamine dans différents circuits, les conséquences fonctionnelles de cette perturbation et mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels des drogues entraînant une dépendance remodèlent les synapses et les circuits. Malgré ces difficultés, les neurosciences fondamentales et cliniques ont permis d’obtenir une image de la toxicomanie bien plus précise et plus robuste qu’il ne l’était il ya quelques années.

Reçu en août 19, 2004; révision reçue en novembre 15, 2004; accepté en décembre 3, 2004. Du département de neurobiologie, Harvard Medical School, Boston; et le bureau du prévôt de l’Université de Harvard. Adressez la correspondance et les demandes de réimpression au Dr Hyman, bureau du vice-principal, Massachusetts Hall, université Harvard, Cambridge, MA 02138; [email protected] (e-mail)

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