La modification épigénétique spécifique au type de cellule au niveau du gène Fosb contrôle la susceptibilité au stress de la défaite sociale (2017)

Neuropsychopharmacology. 2017 peut 2. doi: 10.1038 / npp.2017.88.

Hamilton PJ1, Burek DJ1, Lombroso SI2, Neve RL3, Robison AJ4, Nestler EJ1, Heller EA2.

Abstrait

Le stress de défaite sociale chronique régule l'expression de Fosb dans le noyau accumbens (NAc) afin de favoriser l'accumulation spécifique de type cellulaire de ΔFosB dans les deux sous-types de neurones à épineuse moyenne (MSN) de cette région. ΔFosB est induit sélectivement dans les D1-MSN dans le NAc de souris résilientes et dans le D2-MSN de souris sensibles. Cependant, les conséquences d'une telle induction sélective sont mal connues, en particulier dans les D2-MSN. Cette étude a examiné comment le contrôle spécifique du type de cellule du gène Fosb endogène dans le NAc régule la sensibilité au stress de la défaite sociale. Les modifications post-traductionnelles des histones (HPTM) ont été spécifiquement ciblées sur Fosb à l'aide de protéines à doigts de zinc (ZFP). Les Fosb-ZFP ont été fusionnées au répresseur de transcription, G9a, qui favorise la méthylation de l'histone, ou à l'activateur de transcription, p65, qui favorise l'acétylation de l'histone. Ces ZFP ont été exprimées dans D1 versus D2-MSN en utilisant une expression virale dépendante de Cre dans NAc de souris transgéniques pour Cre-recombinase dans ces sous-types de MSN. Nous constatons que la sensibilité au stress est régulée de manière opposée par le type de cellule spécifique et le HPTM ciblé. Nous rapportons que l'acétylation d'histones ciblée par Fosb dans D2-MSN ou la méthylation d'histones dans D1-MSN favorise un phénotype dépressif de type dépressif, tandis que la méthylation d'histone dans D2-MSN ou l'acétylation d'histone dans D1-MSN accroît la résistance au stress social quantifié par le comportement en interaction sociale et la préférence en saccharose. Ce travail présente la première démonstration du ciblage spécifique de cellules et de gènes de modifications d'histones modélisant des phénomènes de transcription naturels qui contrôlent le comportement de stress de la défaite sociale. Cette approche d'édition épigénétique, qui récapitule les changements physiologiques dans l'expression des gènes, révèle de nettes différences dans le phénotype de défaite sociale induit par la manipulation du gène Fosb dans les sous-types de MSN.

PMID: 28462942

DOI: 10.1038 / npp.2017.88