COMMENTAIRES: première expérience démontrant que la dopamine affecte les niveaux de DeltaFosb.
Eur J Neurosci. 1996 février; 8 (2): 365-81.
Doucet JP, Y Nakabeppu, Bedard PJ, Hope BT, Nestler EJ, Jasmin BJ, Chen JS, Iadarola MJ, St-Jean M, Wigle N, P Blanchet, Grondin R, Robertson GS.
Identifier
Département de pharmacologie, Université d'Ottawa, Ottawa, Ontario, Canada K1H 8M5.
Abstract
En utilisant un anticorps qui reconnaît les produits de tous les membres connus de la famille fos des gènes précoces immédiats, il a été démontré que la destruction de la voie nigrostriatale par des lésions 6-hydroxydopamine (6-OHDA) du faisceau du cerveau antérieur médial produit une prolongation (> 3 mois) élévation de l'immunoréactivité de type Fos dans le striatum. En utilisant des techniques de traçage des voies rétrogrades, nous avons précédemment montré que cette augmentation de l'immunoréactivité de type Fos est localisée principalement dans les neurones striataux qui se projettent vers le globus pallidus. Dans la présente étude, des Western blots ont été réalisés sur des extraits nucléaires du striatum intact et dénervé de rats 6-OHDA-lésés pour déterminer la nature de la ou des protéines immunoréactives Fos responsables de cette augmentation. Environ 6 semaines après la lésion 6-OHDA, l'expression de deux antigènes liés à Fos avec des masses moléculaires apparentes de 43 et 45 kDa a été augmentée dans le striatum dénervé. L'administration chronique d'halopéridol a également sélectivement augmenté l'expression de ces antigènes liés à Fos, suggérant que leur induction après dénervation dopaminergique est médiée par une activation réduite des récepteurs dopaminergiques de type D2.
L'immunomarquage Western Blot utilisant un anticorps reconnaissant l'extrémité N-terminale de FosB a indiqué que les antigènes apparentés à 43 et 45 kDa Fos induits par la dénervation dopaminergique et l'administration chronique d'halopéridol pourraient être liés à une forme tronquée de FosB appelée deltaFosB. Conformément à cette proposition, des expériences de traçage rétrograde ont confirmé que l'immunoréactivité de type deltaFosB dans le striatum désafférent était localisée principalement dans les neurones striatopallidaux.
Des expériences de gel sur gel ont démontré qu'une activité de liaison élevée à l'AP-1 chez le striata dénervé contenait une ou plusieurs protéines analogues à FosB, suggérant que des taux accrus de deltaFosB pourraient être à l'origine de certains des effets d'une déplétion prolongée de la dopamine sur les gènes régulés par l'AP-1 dans les neurones striatopallidaux. En revanche, l'administration chronique de CY 1, agoniste des récepteurs de type D208243, à des rats lésés par 6-OHDA a considérablement augmenté l'immunoréactivité de type deltaFosB dans les neurones striataux se projetant vers la substance noire. L'immunomarquage par Western blot a révélé que le deltaFosB et, dans une moindre mesure, le FosB sont élevés par l'administration chronique d'agonistes de type D1. La réaction en chaîne de la transcriptase inverse polymérase quantitative et le test de protection par la ribonucléase ont démontré que les niveaux d'ARNm de deltafosB étaient considérablement augmentés dans le striatum dénervé par l'administration chronique d'agonistes de type D1.
Enfin, nous avons examiné les effets de l'administration chronique d'agonistes des récepteurs dopaminergiques de type D1 et de type D2 sur l'expression striatale deltaFosB dans le modèle primate de 1-méthyl-4-phényl-1,2,3,6-tétrahydropyridine (MPTP) de la maladie de Parkinson . Chez les singes rendus parkinsoniens par MPTP, il y avait une augmentation modeste de la ou des protéines de type deltaFosB, tandis que le développement de la dyskinésie produite par l'administration chronique d'agonistes de type D1 était accompagné d'une forte augmentation des protéines de type DeltaFosB. En revanche, l'administration de la cabergoline, un agoniste de type D2 à action prolongée, qui a soulagé les symptômes parkinsoniens sans provoquer de dyskinésie, a réduit les niveaux de deltaFosB à un niveau presque normal. Pris ensemble, ces résultats démontrent que les altérations chroniques de la neurotransmission dopaminergique produisent une élévation persistante de la ou des protéines ressemblant au deltaFosB chez le striatum des rongeurs et des primates.
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