Identifier
Centre Waggoner pour l'alcoolisme et Dépendance Recherche, Institute for Neuroscience, Université du Texas à Austin, Austin, TX, 78712, États-Unis. [email protected].
Abstract
ABSTRAIT:
CONTEXTE :
L'incapacité à réduire ou à réguler la consommation d'alcool est un symptôme caractéristique des troubles liés à la consommation d'alcool. La recherche sur de nouveaux modèles comportementaux et génétiques de modifications de la consommation d'alcool induites par l'expérience enrichira nos connaissances sur les troubles liés à la consommation d'alcool. Des comportements distincts d’auto-administration de l’alcool ont déjà été observés lors de la comparaison de deux souches de souris hybrides F1: C57BL / 6J x NZB / B1NJ (BxN) montrer une préférence réduite pour l'alcool après une expérience avec de fortes concentrations d'alcool et des périodes d'abstinence tandis que C57BL / 6J x FVB / NJ (BxF) montrent une préférence soutenue pour l'alcool. Ces phénotypes sont intéressants car ces hybrides démontrent l’apparition d’une additivité génétique (BxN) et d’une surdominance (BxF) dans l’absorption d’éthanol de manière dépendante de l’expérience.
Plus précisément, le BxF présente une préférence soutenue pour l'alcool et le BxN, une préférence réduite pour l'alcool après une expérience avec des concentrations élevées en éthanol; cependant, l'expérience avec de faibles concentrations d'éthanol a produit une préférence soutenue pour l'alcool pour les deux hybrides.
Dans la présente étude, nous avons testé l'hypothèse selon laquelle ces phénotypes sont représentés par la production différentielle du facteur de transcription inductible ΔFosB dans les régions du cerveau liées à la récompense, à l'aversion et au stress.
RÉSULTATS:
Les modifications de la plasticité neuronale (mesurées par les niveaux de ΔFosB) dépendaient de l'expérience, ainsi que de la région cérébrale et du génotype spécifiques, confirmant en outre que les circuits neuronaux sous-tendent les aspects motivationnels de la consommation d'éthanol..
Les souris BxN présentant une préférence réduite pour l'alcool présentaient des niveaux de ΔFosB plus faibles dans le noyau d'Edinger-Westphal que les souris présentant une préférence pour l'alcool de longue durée, et des concentrations accrues de ΔFosB dans l'amygdale médiane centrale par rapport aux souris témoins.
Les souris BxN présentant une préférence soutenue pour l’alcool ont présenté des taux de ΔFosB plus élevés dans la région du tégument ventral, Le noyau d’Edinger-Westphal et l’amygdale (divisions centrale et latérale).
De plus, dans Souris BxN: niveaux de ΔFosB dans le noyau d'Edinger-Westphal et les régions tégmentales ventrales significativement corrélés positivement à la préférence et à l'absorption d'éthanol. En outre, une analyse de regroupement hiérarchique a révélé que de nombreuses souris n'ayant jamais reçu d'éthanol et présentant des taux de ΔFosB globalement faibles se trouvaient dans un groupe, alors que de nombreuses souris affichant une préférence soutenue pour l'alcool avec des taux de ΔFosB globalement élevés se trouvaient dans un groupe.
CONCLUSIONS:
En comparant et en mettant en contraste deux phénotypes d'alcool, cette étude démontre que les circuits liés à la récompense et au stress (y compris le noyau d'Edinger-Westphal, la région du tegmental ventral, l'amygdale) subissent une plasticité significative qui se manifeste par une préférence réduite pour l'alcool.
Contexte
Il existe des facteurs de susceptibilité connus, environnementaux et génétiques, associés à l'abus d'alcool et à l'alcoolisme. La capacité de boire de grandes quantités d’alcool sans grand impact sur l’individu est un symptôme principal chez de nombreux alcooliques, ce qui indique qu’un faible niveau de réponse à l’alcool est un facteur de vulnérabilité majeur dans le développement de l’alcoolisme [1,2]. Définir les facteurs neurobiologiques contribuant à la modération de l’alcool nous aidera à mieux comprendre la consommation et l’abus d’alcool et constitue une stratégie efficace pour la mise au point de traitements améliorés pour les personnes atteintes de troubles liés à la consommation d’alcool. L'utilisation de modèles de rongeurs pour imiter la maladie humaine a été un outil puissant pour mieux comprendre cette maladie et améliorer les traitements. Il existe plusieurs modèles de rongeurs en place pour étudier les aspects de l'abus d'alcool et de l'alcoolisme, mais aucun modèle ne. La mesure dans laquelle une souris s'auto-administrera par voie orale des solutions d'éthanol dans des conditions environnementales similaires dépend fortement de son patrimoine génétique [3].
Récemment, nous avons constaté que les souris hybrides C57BL / 6JxFVB / NJ (BxF) et FVB / NJxC57BL / 6J (FVBxB6) F1 s'auto-administrent lors de tests de préférence de deux bouteilles d'alcool (x XX). et mâles 20 – 35 g / kg / jour, en fonction de la concentration et du paradigme) [4]. Ce nouveau modèle génétique présente un avantage significatif par rapport aux souches consanguines existantes, notamment la preuve d’un phénotype surdominant et la consommation à des taux élevés d’alcool dans le sang [4]. De plus, la consommation élevée d'éthanol affichée par les souris BxF est visible dans deux paradigmes supplémentaires de consommation d'éthanol (boire à l'obscurité et acceptation de l'éthanol lors de l'accès programmé à un fluide) [4]. Nous avons ensuite observé des comportements distincts d’auto-administration de l’alcool lors de la comparaison de deux souches de souris hybrides F1: C57BL / 6J x NZB / B1NJ (BxN) montrent une préférence réduite pour l’alcool après une expérience avec de fortes concentrations d’alcool et des périodes d’abstinence et une5]. À l'aide d'une batterie de tests comportementaux, nous avons montré que les BxN sont plus sensibles que les souris BxF aux effets aversifs et sédatifs, mais non enrichissants, de l'éthanol. [6].
Des recherches fondamentales sur de nouveaux modèles comportementaux et génétiques de consommation élevée d'alcool et de modifications de la consommation induites par l'expérience viendront approfondir nos connaissances sur l'abus d'alcool et l'alcoolisme. Le phénotype de préférence réduite en alcool est intéressant car les souris BxN ont initialement une préférence élevée pour les solutions d'éthanol. Bien que l’aspect motivationnel de la réduction de la consommation d’alcool après des expériences avec des concentrations élevées en éthanol et l’abstinence soit inconnu, les souris BxN peuvent être assimilées à des buveurs modérés, en ce sens qu’elles consomment toujours des solutions d’éthanol, mais à un niveau réduit, vraisemblablement en raison d’une expérience aversive.
Le modèle de préférence d’alcool prolongé est également intéressant, car les souris BxF consomment de manière stable des niveaux extrêmement élevés d’éthanol, quelle que soit l’expérience acquise. La préférence pour l'alcool durable et réduit peut être liée à un effet de privation d'alcool, un phénomène dans lequel les animaux présentent une consommation d'alcool considérablement accrue après une période d'abstinence forcée.e [7]. L'effet de privation d'alcool est un phénomène utile pour étudier l'augmentation du comportement de consommation d'alcool. Bien que le programme expérimental connu pour induire l’effet de privation d’alcool soit très différent du programme utilisé ici, la comparaison d’une préférence prolongée et réduite à un effet de privation d’alcool permet de relier les différents phénotypes comportementaux décrits ici à un phénomène important dans les modèles de recherche sur l’alcool chez les rongeurs. Une préférence réduite pour l'alcool serait le contraire d'un effet de privation d'alcool et une préférence prolongée pour l'alcool pourrait être décrite comme l'absence d'effet de privation d'alcool. L'utilisation de divers modèles animaux génétiques, tels que BxF et BxN, contribue grandement à l'avancement du domaine, car on pense que les troubles liés à la consommation d'alcool résultent d'interactions complexes entre la génétique et l'environnement. L’identification de l’expression précoce précoce et différentielle des gènes de ces hybrides permet de mieux comprendre les circuits cérébraux importants pour les propriétés enrichissantes et aversives de l’éthanol.
L’éthanol et d’autres circuits neurologiques à engagement médicamenteux ont été étudiés dans des modèles spécifiques de rongeurs utilisant des marqueurs moléculaires de la plasticité et / ou de l’activité neuronale [8-15]. L'éthanol auto-administré et administré par l'expérimentateur n'aboutit pas à des cartes métaboliques cérébrales équivalentes, ce qui suggère que des circuits spécifiques sous-tendent les effets de renforcement de l'éthanol [8,9].
Un élément clé, qui reste à explorer de manière approfondie dans la recherche sur l'alcool, est l'examen des comportements de préférence persistants et réduits à l'alcool et l'identification des circuits neuronaux impliqués dans ces comportements. Le but de cette expérience était d’identifier les régions du cerveau impliquées par une préférence prolongée et réduite pour l’alcool. Comme il a été démontré que l’alcool chronique (ainsi que d’autres drogues psychoactives) entraînait des différences régionales du cerveau en niveaux de ΔFosB, nous avons vérifié l’hypothèse selon laquelle ces phénotypes comportementaux sont représentés par la production différentielle du facteur de transcription inductible, ΔFosB, dans des régions du cerveau connues pour être impliqué dans la récompense, l'aversion et le stress [10].
Les stimuli chroniques qui entraînent des différences régionales dans les taux de ΔFosB comprennent les drogues (alcool, cocaïne, amphétamine, nicotine, morphine et antipsychotiques), le stress chronique (contrainte de contrainte, choc au pied imprévisible, crises électroconvulsives) et la course compulsive à la roue [11]. En tant que médiateur potentiel des adaptations à long terme dans le cerveau, l'identification de la variante dominante du FosB (FosB ou ΔFosB) en réponse à un traitement chronique à l'éthanol constitue une distinction importante.
Plusieurs études ont mesuré FosB et ΔFosB après des stimuli chroniques pour lesquels il n'a pas été vérifié que ΔFosB était l'isoforme dominante (comme celles décrites ci-dessous). Cependant, il existe de fortes preuves que ΔFosB, et non FosB, est l’isoforme dominante après les stimuli chroniques [10-12]. Une étude menée par Ryabinin et Wang (1998) a révélé que, chez des souris DBA / 2J préférant conserver un faible taux d'alcool, quatre jours d'injections répétées d'éthanol entraînaient une forte augmentation de l'expression de FosB dans les régions suivantes du cerveau: noyau amygdaloïde antérieur, septum latéral ventrale, amygdale centrale. , amygdale latérale, hypothalamus latéral, coque du noyau accumbens, noyau du lit de stria terminalis et noyau paraventriculaire du thalamus [13]. Leurs résultats identifient un neurocircuit sensible à l'éthanol. L'expression de FosB a également été mesurée chez la souris C57BL / 6J ayant une préférence élevée en alcool lors de l'acquisition et du maintien de l'auto-administration d'éthanol dans des conditions d'accès limité. Il n'y avait aucun changement dans les niveaux de FosB lors de l'acquisition de l'auto-administration [14]. Cependant, après deux semaines d’auto-administration d’éthanol à accès limité, les concentrations de FosB ont augmenté dans le noyau central médian de l’amygdale et dans le noyau d’Edinger-Westphal [15]. Dans l’ensemble, les rapports identifient de nouvelles régions engagées dans l’auto-administration d’éthanol, et impliquent également un rôle pour la voie mésocorticolimbique et l’amygdale élargie [16]. Cependant, il est important de noter que les changements dans les niveaux de ΔFosB dépendent de la voie d'administration de l'éthanol, de la dose et de la durée d'exposition au traitement ou à un programme thérapeutique [13-15].
Les souches de souris utilisées dans cette étude fournissent des modèles intéressants pour la comparaison des préférences prolongées et réduites en alcool et des mécanismes sous-jacents responsables de ces réponses distinctes à l'alcool. Cette étude démontre que les souris présentant une préférence réduite pour l’alcool présentent également une plasticité significative dans les circuits liés à la récompense et au stress (notamment le noyau d’Edinger-Westphal, la région tégmentale ventrale, l’amygdale, le noyau accumbens et le cortex cingulaire).
Résultats
L'effet des concentrations d'alcool et des périodes d'abstinence sur l'auto-administration à des souris BxF et BxN
Pour démontrer que les différentes concentrations en éthanol et / ou périodes d’abstinence ont modifié la consommation ultérieure d’éthanol, nous avons conçu quatre calendriers (groupes) pour mesurer la consommation d’éthanol (Figure 1). (Figure1a, b).1un B). Il y avait quatre groupes expérimentaux pour chaque hybride: concentrations élevées, concentrations élevées avec des périodes d'abstinence, concentrations faibles et faibles concentrations avec des périodes d'abstinence. Données complètes sur la préférence pour l’éthanol (Figure (Figure2)2) et la consommation (Figure (Figure3)3) les données (pour tous les groupes et les deux génotypes) sont présentées à titre de référence. Pour établir et illustrer les phénotypes comportementaux des préférences prolongées et réduites en alcool, les données de préférence et de consommation d'éthanol 9% sont présentées dans les figures Figures44 et et5.5. Ces phénotypes comportementaux sont basés sur la comparaison de la préférence 9% d'éthanol et de la consommation des première, deuxième, troisième et quatrième présentations dans les groupes de concentrations élevées et des jours expérimentaux correspondants pour les groupes de concentrations faibles. Une ANOVA à deux facteurs (génotype x temps) de la préférence et de la consommation d'éthanol 9% a été réalisée. Pour le groupe des concentrations élevées, préférence pour l'éthanol (Figure (Figure4a)4a) et la consommation (Figure (Figure5a)5a) étaient plus élevés pour BxF que BxN, et BxF présentait une préférence et une consommation d'alcool soutenues, tandis que BxN présentait une préférence et une consommation d'alcool réduites (PRÉFÉRENCE D'ÉTHANOL - interaction F (3,54) = 4.83, P <0, génotype F (01, 1,54) = 24.10, P <0.001, temps F (3,54) = 9.92, P <0.0001; CONSOMMATION D'ÉTHANOL - interaction N / S, génotype F (1,54) = 50.73, P <0.0001, temps F (3,54, 11.68) = 0.0001, P <XNUMX). Pour le groupe de fortes concentrations avec abstinence, préférence pour l'éthanol (Figure (Figure4b)4b) et la consommation (Figure (Figure5b)5b) étaient plus élevés pour BxF que pour BxN, et BxF présentait une préférence et une consommation d'alcool soutenues tandis que BxN présentait une préférence et une consommation d'alcool réduites (PRÉFÉRENCE D'ÉTHANOL - interaction F (3,132) = 15.89, P <0.0001, génotype F (1,132) = 250.43, P <0.0001, temps F (3,132) = 27.48, P <0.0001; CONSOMMATION D'ÉTHANOL - interaction F (3,132) = 11.35, P <0.0001, génotype F (1,132) = 510.88, P <0.0001, time F (3,132) = 22.42, P <0.0001). Pour le groupe de faibles concentrations, préférence pour l'éthanol (Figure (Figure4c)4c) et consommation (Figure (Figure5c)5c) étaient plus élevés pour BxF que pour BxN, et les deux hybrides présentaient une préférence et une consommation d'alcool soutenues (PRÉFÉRENCE D'ÉTHANOL - interaction N / S, génotype F (1,54) = 12.2, P <0.01, temps N / S; CONSOMMATION D'ÉTHANOL - interaction N / S, génotype F (1,54) = 74.83, P <0.0001, temps N / S). Pour le groupe de faibles concentrations avec abstinence, préférence pour l'éthanol (Figure (Figure4d)4d) et la consommation (Figure (Figure5d)5d) étaient plus élevés pour BxF que pour BxN, et les deux hybrides présentaient des réductions modérées de la préférence et de la consommation d'alcool (PRÉFÉRENCE D'ÉTHANOL - interaction N / S, génotype F (1,132) = 166.58, P <0.0001, temps N / S; CONSOMMATION D'ÉTHANOL - interaction F (3,132 3.61) = 0.05, P <1,132, génotype F (480.64) = 0.0001, P <3,132, temps F (7.87 0.0001) = 6, P <XNUMX). En résumé, dans les groupes à fortes concentrations (sans abstinence), BxF a montré une préférence d'alcool soutenue tandis que BxN a montré une préférence d'alcool réduite et dans les groupes à faibles concentrations (sans abstinence), les deux BxF et BXNUMXxN ont montré une préférence d'alcool soutenue. Étant donné que les phénotypes d'intérêt sont mieux capturés dans des groupes sans abstinence, ils sont au centre du reste de l'étude.
Niveaux de ΔFosB
La quantification et l'analyse ΔFosB ont été utilisées pour identifier les circuits neuronaux activés de façon chronique au cours d'une préférence prolongée ou réduite pour l'alcool. Il y avait trois groupes expérimentaux pour chaque hybride: hautes concentrations, basses concentrations et eau (témoin). Les données ΔFosB sont présentées en pourcentage de neurones positifs ΔFosB [(nombre de neurones positifs ΔFosB) / (nombre de neurones positifs ΔFosB + nombre de neurones positifs Nissl)] (Tableau (Table1).1). Des travaux antérieurs ont montré que l’expérience de l’éthanol peut induire une neurodégénérescence [17]. Par conséquent, nous avons étudié les nombres neuronaux dans cette étude et n'avons signalé aucune différence significative basée sur le génotype ou le groupe pour les régions du cerveau quantifiées dans cette étude. Les trois analyses suivantes des données ΔFosB ont été effectuées: 1) ANOVA à trois voies (groupe de génotype x, région du cerveau), 2) ANOVA à deux voies (région du cerveau) pour chaque génotype, et 3) des matrices de corrélation ont été développées pour cartographier la corrélation. réseaux.
Des mesures répétées ANOVA à trois voies (génotype x groupe x région cérébrale) ont révélé une interaction génotype x région cérébrale [F (15,375 2.01) = 05, P <15.375], une interaction groupe x région cérébrale [F (1.99) = 0.01, P <15,375], et un effet principal de la région du cerveau [F (43.36 000) = 2,374, P <.11.79]. Des mesures répétées à deux voies ANOVA (région du cerveau x groupe) pour chaque génotype ont montré qu'il y avait un effet principal du groupe et de la région du cerveau pour BxF et BxN [BxF - F (0001) = 15,374, P <.25.64, effet principal de groupe; F (0001 2,360) = 43.38, P <.0001, effet principal de la région cérébrale; BxN - F (15,360) = 23.73, P <.0001, effet principal du groupe; F (XNUMX XNUMX) = XNUMX, P <.XNUMX, effet principal du génotype]. Une analyse post-hoc a révélé six différences de groupe significatives pour BxN (Figure (Figure6a-c).6ac). Les taux de pourcentage de ΔFosB étaient plus élevés dans le groupe Basse concentration que dans le groupe Eau dans La, CeC / CeL, EW et VTA. Le pourcentage de ΔFosB était plus élevé dans le groupe de concentrations élevées que dans le groupe d’eau du CeMPV. Le pourcentage de ΔFosB était plus élevé dans le groupe des basses concentrations que dans le groupe des hautes concentrations en EW. Les données ΔFosB pour toutes les autres régions du cerveau quantifiées sont présentées dans le tableau Table1.1. L'analyse corrélationnelle de Pearson a été utilisée pour déterminer si le% de neurones positifs ΔFosB dans une région cérébrale donnée était en corrélation avec la consommation ou la préférence d'éthanol. La consommation et la préférence d'éthanol ont affiché une corrélation positive significative avec le% ΔFosB dans l'EW et le VTA des souris BxN (CONSOMMATION D'ÉTHANOL - EW r = 0.85; VTA r = 0.85; PRÉFÉRENCE D'ÉTHANOL - EW r = 0.83, VTA r = 0.88; p <0.05 pour tous).
La relation complexe entre l'expression de ΔFosB, le génotype, la région cérébrale et la consommation d'éthanol a été explorée plus avant à l'aide d'une analyse en composantes principales et d'une classification hiérarchique. L'analyse en composantes principales a révélé que la majorité de la variabilité (~ 80%) dans les données était représentée par les composantes 5. Une classification hiérarchique non supervisée (regroupant des individus et des régions du cerveau) a ensuite été réalisée et ordonnée à l'aide du premier composant principal (Figure 1). (Figure7).7). Le regroupement individuel a révélé des schémas de regroupement forts, mais pas parfaits, basés sur la consommation d'éthanol, quel que soit le génotype. De nombreuses souris n'ayant jamais reçu d'éthanol se sont regroupées et ont présenté moins de ΔFosB global que la moyenne, et bon nombre des souris ayant manifesté une préférence soutenue pour l'alcool se sont regroupées et ont présenté davantage de ΔFosB que la moyenne. Ces deux groupes étaient les plus divergents. Les trois groupes intermédiaires représentaient un mélange supérieur, inférieur et moyen des valeurs de ΔFosB et des phénotypes de consommation d'éthanol.
a lieu
Des comportements distincts d’auto-administration de l’alcool ont été observés lors de la comparaison de deux souches de souris hybrides F1: BxN montre une préférence réduite pour l'alcool après une expérience avec des concentrations élevées d'alcool et des périodes d'abstinence, tandis que BxF montre une préférence soutenue pour l'alcool. Modèles BxF stables, consommation élevée (préférence soutenue pour l'alcool) et modèles BxN, consommation modérée d'alcool (préférence réduite pour l'alcool). La plasticité neuronale (ou l'activité mesurée par les niveaux de ΔFosB) était différente en fonction de l'expérience de l'éthanol, confirmant en outre le rôle sous-jacent de circuits neuronaux spécifiques dans les préférences prolongées et réduites en alcool.
Pour la souche à forte consommation d'alcool, C57BL / 6, la préférence et la consommation d'éthanol dépendent fortement de la concentration initiale en éthanol, de la durée de l'abstinence et de la sous-souche (C57BL / 6Cr ou C57BL / 6J) [7,18]. Nous avons constaté que la préférence et la consommation d'éthanol observées chez les souris BxF étaient systématiquement plus élevées (et plus stables que chez BxN) dans les quatre programmes différents testés. La préférence et la consommation d'éthanol modérément élevées chez BxN n'étaient maintenues qu'avec un seul schéma de consommation chronique (faibles concentrations sans abstinence), tandis que des réductions de la préférence et de la consommation étaient observées avec tous les autres programmes de consommation chronique testés. La préférence réduite en alcool de BxN constitue un nouveau modèle animal dans lequel l'expérience (présentation répétée d'éthanol après une expérience avec de multiples concentrations élevées en éthanol et / ou plusieurs courtes périodes d'abstinence) réduit considérablement leur réponse à une concentration en éthanol précédemment hautement préférée.
L'éthanol auto-administré et administré par l'expérimentateur produit différentes cartes du métabolisme cérébral, suggérant des circuits spécifiques sous-tendant les effets de renforcement de l'éthanol. [8,9]. Nous avons testé l'hypothèse selon laquelle les phénotypes comportementaux de préférence persistants et réduits pour l'alcool sont représentés par la production différentielle du facteur de transcription inductible, ΔFosB, dans des régions du cerveau connues pour être impliquées dans la récompense, l'aversion et le stress. ΔFosB est un facteur de transcription avec une stabilité unique à long terme et ne se désensibilise pas aux stimuli comme le fait le c-Fos, mais s’accumule au cours de traitements chroniques. Les augmentations de ΔFosB sont dues à une activité neuronale accrue et sont censées refléter une plasticité neuronale durable. Nous avons constaté que le pourcentage de neurones ΔFosB positifs dans les régions du cerveau dépend du génotype (BxF et BxN) et du groupe (contrôle de l'eau, faibles concentrations et concentrations élevées).
Fou BxN, une analyse post-hoc a révélé que la consommation volontaire d'éthanol entraînait une augmentation du ΔFosB dans le noyau EW, la VTA et l'amygdale: indiquant une plasticité neuronale accrue dans les régions cérébrales connues pour être impliquées dans les réponses à l'éthanol, à la récompense et au stress. Les souris BxN appartenant au groupe des concentrations élevées (préférence réduite pour l'alcool) ont une plasticité neuronale réduite dans la zone d'alerte, suggérant que ces neurones répondent à la consommation d'alcool avec une plasticité dépendant de l'expérience. Dans le groupe des faibles concentrations (préférence marquée pour l'alcool persistant), la plasticité neuronale dans le bloc opératoire est plus grande que dans les groupes de contrôle des concentrations élevées et de l'eau. Bien que menées à l’aide de différents paradigmes de consommation d’éthanol et de modèles génétiques de souris, nos résultats dans l’EW de souris BxN concordent avec ceux d’études antérieures sur la consommation d’éthanol [14,15]. L'EW non préganglionnaire a récemment été caractérisée comme contenant des neurones contenant l'urocortine (Ucn) périoculomotrice [19]. Ucn1 est un peptide similaire au facteur de libération de la corticotropine (CRF) qui se lie aux récepteurs CRF1 et CRF2. Des études antérieures utilisant des approches génétiques, pharmacologiques et des lésions ont montré qu'Ucn1 est impliqué dans la régulation de la consommation d'alcool [19-22]. Til existe une prédisposition génétique connue à une forte consommation d'alcool chez les rongeurs qui est corrélée à des taux basaux plus élevés d'Ucn1 chez EW et LSi [23]. Ainsi, l’absence de signification post-hoc que nous avons observée dans le traitement de l’Est pour des souris BxF ayant une préférence élevée pour l’alcool était inattendue. Cela est peut-être dû au pourcentage légèrement élevé de ΔFosB dans le groupe eau BxF par rapport au groupe eau BxN. En effet, les taux de pourcentage de ΔFosB de toutes les souris présentant une préférence soutenue pour l'alcool (groupe des concentrations élevées BxF, groupe des concentrations basses BxF et groupe des concentrations basses BxN) étaient assez similaires.
Pour BxN, la consommation d'éthanol dans le groupe des basses concentrations a augmenté la plasticité neuronale dans le VTA (supérieure à celle des groupes de contrôle des concentrations élevées et de l'eau). La préférence et la consommation d'éthanol étaient également plus grandes pour le groupe des faibles concentrations. L'absence de signification post-hoc que nous avons observée dans la VTA chez des souris BxF ayant une préférence élevée pour l'alcool était imprévue et pourrait être due à des niveaux de base légèrement plus élevés de ΔFosB dans le groupe témoin. Les taux de pourcentage de ΔFosB étaient légèrement élevés dans le groupe eau BxF par rapport au groupe eau BxN, alors que les taux de pourcentage ΔFosB étaient assez similaires chez toutes les souris présentant une préférence soutenue pour l'alcool (groupe BxF concentrations élevées, groupe BxF concentrations faibles et groupe BxN concentrations faibles). . Le système de dopamine de la VTA joue un rôle majeur dans la médiation des effets renforçants de l'éthanol et participe à de nombreuses connexions réciproques importantes pour les comportements liés à l'éthanol et à la récompense [24-26]. En outre, les projets de VTA sur le noyau amygdale et EW. Il a été démontré que les rats auto-administrent de l’éthanol directement dans la VTA [27]. De plus, l'exposition à l'éthanol augmente la cadence de décharge des neurones dopaminergiques dans le VTA [28,29]. L'augmentation du taux d'allumage pourrait être liée à l'induction de ΔFosB dans la VTA que nous avons observée après l'administration volontaire volontaire d'éthanol dans BxN.
La dépendance à l'alcool induit des neuro-adaptations à long terme, entraînant des états émotionnels négatifs; un mécanisme important dans le renforcement négatif est la signalisation du facteur de libération de la corticotropine (CRF) au sein de l'amygdale [30]. Les manipulations pharmacologiques des neurones de la CeA ont ciblé les récepteurs GABA, CRF, opioïdes, sérotonine, dynorphine et noradrénaline [25,31-34]. gLes antagonistes de l'ABA, ainsi que les antagonistes du CRF, diminuent la consommation d'éthanol [32,33,35]. Les lésions de la CeA diminuent la consommation volontaire d'éthanol à accès continu [36]. Nos conclusions confirment également le rôle que joue la CEA dans la réglementation du comportement de consommation d'alcool. Les neurones GABAergiques de l’amygdale centrale forment une population hétérogène dont les connexions apparaissent liées à leur contenu peptidique. Ces neurones GABAergiques intègrent l'activité de sortie du CeA. Comme examiné dans [Wee et Koob (2010]), sDe nombreuses études ont identifié le rôle des récepteurs opioïdes kappa et de la dynorphine dans le maintien et l’escalade de la consommation d’éthanol.e [37]. Plus récemment, Walker et al ont démontré que l’antagoniste des récepteurs opioïdes κ, la nor-binaltorphimine, au sein de l’amygdale élargie réduit sélectivement l’auto-administration de l’éthanol chez les animaux dépendants [38]. La signalisation des récepteurs opioïdes Kappa reste un intérêt clé de la recherche à l'intersection du stress, de la récompense et de l'aversion. Il a également été démontré que l’auto-administration d’éthanol induite par le stress passe par la signalisation des récepteurs opioïdes kappa. [39]. Le CeA central peut être subdivisé en latéro-capsulaire (CeL / CeC) et ventral postérieur médial. Les neurones GABAergiques du CeL / CeC reçoivent des innervations dopaminergiques du VTA; comme indiqué précédemment, ces neurones sont activés après une administration aiguë d'éthanol et montrent une augmentation du nombre de souris ΔFosB présentant une préférence soutenue pour l'alcool. Voir aussi Mc [Mariée (2002]) pour une excellente revue de la CeA et des effets de l’alcool [40]. Dans notre étude, les souris BxN avec une préférence soutenue pour l'alcool (groupe des basses concentrations) ont présenté une plasticité neuronale accrue chez les souris CeC / CeL et des souris La et BxN avec une préférence réduite pour l'alcool (groupe des concentrations élevées) ont une plasticité neuronale accrue dans le CeMPV. Ces résultats suggèrent que l'expérience spécifique de l'éthanol implique la plasticité des neurones GABAergiques de l'amygdale. Avec ces données, ainsi que les modifications correspondantes de la plasticité neuronale dans les VTA et EW, nous proposons que ce circuit subisse une plasticité significative dans des conditions de préférence alcoolisées prolongées.
Des recherches antérieures ont montré que les souris C57BL / 6J peuvent atteindre des taux élevés d'alcool dans le sang en buvant au choix entre deux bouteilles. Toutefois, ces taux d'alcool dans le sang ne sont pas maintenus et, souvent, la consommation ne répond pas aux critères de motivation pharmacologique définis par Dole et Gentry (1984) [XNUMX].41,42]. Les souris BxN présentant une préférence réduite pour la consommation d’alcool ont consommé moins que ce à quoi on pourrait s’attendre chez une souris C57BL / 6J typique [1]. Par conséquent, bien que nous n’ayons pas pris d’échantillons d’alcool dans le sang, il est peu probable que les souris BxN présentant une préférence réduite pour l’alcool atteignent des taux d'alcoolémie maintenus pertinents sur le plan pharmacologique. Il est important de noter qu’un effet de groupe hautement significatif existe également dans BxF, même si les résultats post-hoc (corrigés pour les comparaisons multiples) des régions du cerveau BxF n’indiquaient pas de changements significatifs du pourcentage de neurones positifs pour ΔFosB pour toutes les régions suivant une consommation chronique d’éthanol. avec ces différents horaires.
Afin de visualiser les relations potentielles entre les variables, un clustering hiérarchique a été réalisé. La carte thermique de l'analyse qui en résulte montre une tendance générale entre les niveaux de ΔFosB et la consommation d'éthanol, quel que soit le génotype. Des niveaux plus élevés de ΔFosB ont été associés à une forte consommation d'alcool et des niveaux plus bas de ΔFosB ont été associés à des animaux témoins; Cependant, la force de la relation n'était pas suffisante pour prédire avec précision les phénotypes de consommation basés uniquement sur les niveaux de ΔFosB.
Conclusions
Des comportements distincts d’auto-administration de l’alcool ont été observés avec deux souches de souris hybrides F1: BxN montre une préférence réduite pour l’alcool après une expérience avec des concentrations élevées d’alcool, tandis que la BxF montre une préférence soutenue pour l’alcool. Modèles BxF stables, consommation élevée (préférence soutenue pour l'alcool) et modèles BxN, consommation modérée d'alcool (préférence réduite pour l'alcool). Les modifications de la plasticité neuronale (mesurées par les niveaux de ΔFosB) étaient dépendantes de l'expérience, ainsi que spécifiques à la région cérébrale et au génotype, définissant plus précisément les circuits neuronaux sous-tendant les aspects motivationnels de la consommation d'éthanol. Ces résultats montrent que le changement d'une lignée parentale chez des souris hybrides entraîne des changements dans les profils de consommation d'alcool et des changements marqués dans les profils d'expression de ΔFosB, suggérant que des réseaux cérébraux distincts sont engagés dans ces différentes souris hybrides.
Méthodologie
Ethique
Cette étude a été réalisée en stricte conformité avec les recommandations du Guide sur le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire des National Institutes of Health. Le protocole a été approuvé par le comité de protection des animaux et d'utilisation des animaux de l'université du Texas à Austin (AUP 2010 – 00028). Toutes les interventions chirurgicales ont été réalisées sous anesthésie au pentobarbital sodique et tous les efforts ont été déployés pour minimiser les souffrances.
Animaux
Les études ont été menées sur des souris hybrides femelles F1 intercrosses dérivées de souris C57BL / 6J et de souris FVB / NJ ou NZB / B1NJ (BxF F1 et BxN F1, souche maternelle x souche paternelle). Les reproducteurs C57BL / 6J, FVB / NJ et NZB / B1NJ ont été achetés auprès du laboratoire Jackson (Bar Harbor, ME) et ont accouplé à la semaine 7 – 8. La progéniture a été sevrée dans des groupes isosexuels de chacun des génotypes (BxF F1, BxN F1). Nous avons testé uniquement les souris femelles pour faciliter la comparaison avec les données précédemment collectées [1,5,6]. Les souris ont été logées dans des cages standard avec nourriture et eau fournies ad libitum. La salle de la colonie et la salle d’essai étaient sur un cycle sombre 12 h light: 12 h (lumières allumées sur 07: 00).
Test de préférence à l'éthanol à deux bouteilles
La méthode du choix de deux flacons a été utilisée pour déterminer les profils d’auto-administration volontaire d’éthanol chez des souris femelles BxF et BxN [1,6]. Les souris femelles hybrides F1 (âge 63 jours) ont été hébergées individuellement dans des cages standard tout en s'habituant pendant une semaine aux bouteilles contenant des tubes à détente contenant de l'eau avant l'introduction d'une solution d'éthanol. Après l'habituation, les souris ont eu accès à deux bouteilles identiques: l'une contenant de l'eau et l'autre contenant une solution d'éthanol. Les positions des tubes ont été changées quotidiennement pour contrôler les préférences de position. Pour tenir compte des débordements et de l'évaporation potentiels, le poids moyen appauvri en tubes dans les cages témoins sans souris a été soustrait des valeurs de consommation individuelle chaque jour. Les souris ont été pesées tous les jours 4 au cours de l'expérience. Toute la consommation de fluide a été mesurée quotidiennement tout au long de l'expérience. La quantité d'éthanol consommée et les préférences d'éthanol ont été calculées pour chaque souris, et ces valeurs ont été moyennées pour chaque concentration d'éthanol. L’effet des concentrations d’alcool et des périodes d’abstinence sur l’auto-administration chez des souris BxF et BxN a été démontré en désignant un groupe expérimental ayant accès aux hautes concentrations (accès progressif aux solutions 3-35% éthanol, suivi de cycles répétés 3 de 9, 18, et 27% éthanol, se terminant par une présentation finale de 9% éthanol) et un autre groupe à faibles concentrations (accès progressif à 3-9% éthanol, le reste de l’expérience étant réalisé avec un accès à 9% éthanol). Chacun de ces groupes avait un sous-groupe qui a vécu ou non trois périodes d'abstinence d'une semaine. Les souris témoins ont connu des conditions similaires au même moment que les souris expérimentales, mais on ne leur a offert qu'une bouteille d'eau.
Au total, il y avait cinq groupes pour chaque hybride: Eau (n = 14-16), Concentrations élevées (n = 10), Concentrations élevées avec des périodes d'abstinence (n = 20), Concentrations faibles (n = 10) et Concentrations faibles. avec périodes d'abstinence (n = 20). Voir la figure Figure11 pour les horaires détaillés des groupes de deux bouteilles.
ΔFosB Immunohistochimie et quantification
L'immunohistochimie ΔFosB (IHC) a été mesurée dans 16 régions du cerveau de souris qui ont connu 72 jours d'accès continu à l'eau (témoin) ou à l'eau et à l'alcool [hautes concentrations et faibles concentrations]. L'effet des concentrations élevées sur la préférence et la consommation d'éthanol était beaucoup plus important que l'effet de l'abstinence; par conséquent, les groupes qui ont connu des périodes d'abstinence n'ont pas été inclus dans les mesures de ΔFosB IHC. En outre, l'expérience a été réalisée au-delà de la première apparition d'une préférence d'alcool soutenue ou réduite pour montrer que les phénotypes comportementaux sont stables avec des cycles répétés de changements de concentration d'éthanol pour examiner les effets de la consommation chronique d'éthanol. Quatre à huit heures après avoir retiré l'alcool le 73e jour de l'expérience, les souris ont été profondément anesthésiées (175 mg / kg de pentobarbital de sodium) et perfusées par voie intracardique avec 20 ml de solution saline tamponnée au phosphate 0.01 M (PBS), suivi de 100 ml de 4% paraformaldéhyde dans du PBS. Les cerveaux ont été prélevés, post-fixés dans 4% de paraformaldéhyde à 4 ° C, inclus dans 3% d'agarose, sectionnés (50 um, coronale) sur un vibratome, placés dans un cryoprotecteur (30% de saccharose, 30% d'éthylène glycol et 0.1% de polyvinyle pyrrolidone dans du PBS) pendant une nuit à 4 ° C, et stocké à -20 ° C jusqu'à traitement pour IHC. Les coupes décongelées ont été lavées avec du PBS, traitées avec 0.3% H2O2 et incubées pendant une heure dans 3% de sérum de chèvre normal pour minimiser le marquage non spécifique. Les coupes de tissu ont ensuite été incubées pendant une nuit à 4 ° C dans du sérum de chèvre normal à 3% et anti-FosB (SC-48, dilution 1: 5000, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA). Les sections ont été lavées, incubées dans une Ig de chèvre anti-lapin biotinylée (dilution 1: 200, Vector Laboratories, Burlingame, CA) pendant une heure, lavées et incubées dans un complexe avidine-biotine (dilution 1: 200, kit Elite-Vector Laboratories) . L'activité peroxydase a été visualisée par réaction avec 0.05% de diaminobenzidine (contenant 0.015% H2O2). Les coupes de tissus ont été contre-colorées au Nissl (avec du bleu de méthylène / azur II). Les diapositives ont été codées pour le comptage à l'aveugle. Les neurones ΔFosB-IR ont été comptés à un grossissement 50X (huile) en utilisant la méthode de fractionnement optique et le logiciel informatique StereoInvestigator. Informations sur les paramètres d'échantillonnage: le cadre de comptage (50um x 50um x 10um) était le même pour toutes les régions quantifiées; Cependant, la taille de la grille a été déterminée pour chaque région cérébrale afin de garantir que le nombre total de cellules bilatérales serait égal à 100 – 300 afin d'obtenir un coefficient de variation inférieur à 0.1. Les données ont été calculées en pourcentage de noyaux positifs pour ΔFosB (nombre de noyaux positifs pour ΔFosB / nombre de neurones) pour chaque région.
L'anticorps FosB utilisé dans cette étude (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) a été dirigé contre une région interne de FosB et reconnaît à la fois FosB et ΔFosB. Bien que cet anticorps reconnaisse à la fois FosB et ΔFosB, les neurones immunopositifs quantifiés dans cette étude seront appelés neurones ΔFosB positifs, car il a été démontré que les drogues dont l'abus, y compris l'alcool, induisent ΔFosB, et non FosB, dans les neurones. Perrotti et al. ([2008]) mesure l'induction de ΔFosB (en réponse à l'administration chronique de drogues d'abus, y compris d'alcool) en utilisant deux anticorps: l'un qui reconnaît FosB et ΔFosB (SC-48) et l'autre de sélectif pour ΔFosB (non disponible dans le commerce) et qui a été trouvée pour tous les médicaments étudiée, l’immunoréactivité observée avec l’anticorps FosB (SC-48) est due à ΔFosB, puisqu’ils n’ont détecté aucun neurone immunoréactif utilisant un anticorps sélectif pour FosB de longueur complète [10]. De plus, il est connu que ΔFosB est induit de manière spécifique par région et par type de cellule, par divers traitements chroniques et d'excellentes critiques sur le sujet sont disponibles [11,43,44].
Abréviations et emplacements des structures neuroanatomiques
Il - cortex infralimbique (+1.70 mm); Cg1 - cortex cingulaire 1 (+1.1 mm); Cg2 - cortex cingulaire 1 (+1.10 mm); Noyau NAcc - noyau noyau accumbens (+1.10 mm); Coquille NAcc - coquille de noyau accumbens (+1.10 mm); LSi - septum latéral intermédiaire (+1.10 mm); La - amygdale latérale (−1.22 mm); Bla - amygdale basolatérale (−1.22 mm); CeC / CeL - amygdale capsulaire centrale et latérale centrale (−1.22 mm); CeMPV - partie postéro-ventrale médiale du noyau central de l'amygdale (−1.22 mm); PAG - gris périaquaductal (-3.64 mm); EW - noyau Edinger-Westphal (-3.64 mm); VTA - zone tegmentale ventrale (-3.64 mm); DR - raphé dorsal (- 4.60 mm); PBN - noyau parabrachial (-5.2 mm); NTS - nucleus tractus solitarius (−6.96 mm). Le cerveau de souris en coordonnées stéréotaxiques[45] a été utilisé pour assortir subjectivement une à trois sections afin de quantifier chaque région du cerveau.
Procédures statistiques
Les données sont exprimées en moyenne ± SEM, sauf indication contraire. Les données étaient normalement distribuées. Les statistiques ont été réalisées à l'aide de la version Statistica 6 (StatSoft, Tulsa, OK, USA) et de la version GraphPad Prism 4.00 (Logiciel GraphPad, San Diego, Californie, USA). Des ANOVA à deux voies à mesures répétées ont été réalisées pour la consommation d'éthanol et les données de préférences afin d'évaluer les différences entre les groupes. Des ANOVA à deux et trois voies ont été réalisées pour les données ΔFosB afin d'évaluer les interactions et les effets principaux pour le groupe (concentrations élevées, concentrations faibles et eau), la région cérébrale et le génotype. La correction de Bonferroni pour les comparaisons multiples et le post-hoc de Bonferroni ont été effectués le cas échéant. Plus précisément, nous avons émis l’hypothèse que les circuits de stress et de récompense auraient augmenté le FosB chez les souris présentant une préférence réduite pour l’alcool. Pour chaque croisement hybride, on a utilisé r de Pearson pour identifier la présence de corrélations significatives entre les niveaux de ΔFosB, la préférence pour l'éthanol et la consommation chez des souris ayant déjà expérimenté l'éthanol.
Une classification hiérarchique a été réalisée afin de visualiser la manière dont les données co-varient et d'évaluer le regroupement des données. Les valeurs médianes imputées ont remplacé les pourcentages de données ΔFosB manquants, qui ne dépassaient pas 15% des données. Bien que le degré d'incertitude soit plus élevé que si les valeurs imputées avaient été réellement observées, une analyse de regroupement hiérarchique requiert une adhésion complète ou une suppression complète pour permettre des comparaisons par cas. La classification hiérarchique a été réalisée à l'aide de la méthode de Ward et les classes résultantes ont été classées par le premier composant principal d'une analyse en composants principaux (JMP®, version 8, SAS Institute Inc., Cary, Caroline du Nord). Pour les groupes expérimentés dans l'eau et l'éthanol, les données ΔFosB de chaque région cérébrale ont été transformées en z-scores et une analyse en composantes principales a été réalisée pour déterminer le nombre de grappes. Les données ont ensuite été regroupées par régions cérébrales et individus en utilisant une analyse de classification hiérarchique supervisée.
Contributions des auteurs
ARO, YAB, RAH, TAJ ont contribué à la conception de l'étude. ARO a acquis les données. ARO, IP, RDM ont analysé les données. ARO, RDM, IP, TAJ, YAB et RAH ont participé à la rédaction et à la révision du manuscrit. Tous les auteurs ont lu et approuvé le manuscrit final.
Remerciements
Nous tenons à remercier les Drs. Jody Mayfield et Colleen McClung pour des discussions utiles et Marni Martinez, Jennifer Stokes, Michelle Foshat, Jose Cienfuegos, Jamie Seymour et Darshan Pandya pour une assistance technique. Cette recherche a été financée par AA13520, une subvention du Consortium pour la recherche sur l’alcoolisme et l’alcoolisme, et par l’Institut national des subventions à l’abus d’alcool et à l’alcoolisme AA06399-S et AA16424.
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