DeltaFosB: une porte moléculaire vers les processus de motivation au sein du noyau Accumbens? (2006)

Le Journal of Neuroscience, 15 Novembre 2006, 26(46): 11809-11810; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4135-06.2006

  1. David Belin1 et
  2. Aude Rauscent2

+ Affiliations d'auteurs


  1. 1Département de psychologie expérimentale, Université de Cambridge, Cambridge CB2 3EB, Royaume-Uni, et

  2. 2Laboratoire de Physiologie et Physiopathologie de la Signalisation Cellulaire, Unité Mixte de Recherche 5543, Université Victor Segalen Bordeaux 2, 33076 Bordeaux Cedex, France

Introduction

Le noyau accumbens (NAc) a longtemps été considéré comme l’interface entre les systèmes limbique et moteur (Mogenson et al., 1980) sur la base de ses entrées glutamatergiques convergentes provenant de nombreuses structures corticales limbiques, telles que le cortex préfrontal, et de ses sorties vers des structures impliquées dans le contrôle moteur, telles que le pallidum. Le NAc reçoit également une innervation dopaminergique majeure de la région tégmentale ventrale via la voie mésolimbique qui est intimement impliquée dans les processus liés à la récompense et à la dépendance. Au sein de l'ANc, les entrées dopaminergiques et glutamatergiques pourraient interagir pour contrôler le comportement instrumental dirigé vers un objectif (processus de réponse-résultat), motivé par des récompenses naturelles (nourriture, eau, sexe) ou des drogues, ainsi que des stimuli conditionnés qui leur sont associés.

L'exposition répétée à un médicament induit des modifications cellulaires et moléculaires durables au sein de l'ANc, qui contribueraient au comportement compulsif prolongé associé à la dépendance. Parmi ces adaptations, l'induction du facteur de transcription AFOSB au sein des neurones à épines de milieu à dynorphines positives présente un intérêt majeur. ΔFosB a été le premier régulateur de transcription de longue durée impliqué dans les processus plastiques associés à la transition vers la dépendance. En effet, il module les effets de récompense et de motivation de la cocaïne et est associé à la tolérance aux effets des opiacés. Cependant, à ce jour, le rôle de ΔFosB dans la modulation des comportements motivés par des récompenses naturelles était mal connu.

Dans leur article récemment publié dans The Journal of Neuroscience, Olausson et al. Abordez cette question avec élégance en démontrant que la surexpression de ΔFosB potentialise et augmente, à la fois, l’acquisition du conditionnement instrumental et la motivation à obtenir de la nourriture.

Olausson et al. d’abord analysé l’impact d’injections répétées, dans des conditions connues pour induire ΔFosB, de cinq drogues différentes: cocaïne, nicotine, (+) - 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA) et amphétamine, sur l’acquisition du levier de pressage de granulés dans des aliments rats privés. À l’exception de la MDMA, tous les prétraitements ont induit une sensibilisation comportementale et tous ont augmenté le nombre de presses à levier actives émises par les rats au cours du conditionnement instrumental [Olausson et al. (2006), leur Fig. 1 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F1)] et la motivation à obtenir de la nourriture, mesurée par un point de rupture plus élevé selon un schéma de rapport progressif (PR)Olausson et al. (2006), Fig. 2B (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F2)]. Ainsi, un traitement connu pour induire ΔFosB dans le NAc peut augmenter la réponse instrumentale à la nourriture. Olausson et al. a ensuite tenté de démontrer une relation de cause à effet entre l’expression NAc de ΔFosB et la motivation accrue observée pour la nourriture. Pour cela, ils ont utilisé deux modèles d'induction artificielle de ΔFosB dans le NAc. Ils ont d'abord étudié les souris transgéniques NSE-tTA-TetOP-ΔFosB, qui surexpriment la protéine uniquement dans les neurones à dynorphine positive du complexe striatal lorsque la doxycycline (le commutateur moléculaire qui supprime l'activité du promoteur TA) est supprimée (Fig. 1A). Ces souris ont exprimé ΔFosB non seulement dans le NAc mais également dans le striatum dorsal, plus impliqué dans l’apprentissage des habitudes (Yin et al., 2004) (c.-à-d. processus automatiques de stimulation-réponse caractérisés par une insensibilité à récompenser la dévaluation) Les auteurs ont ainsi induit une surexpression spécifique de ΔFosB dans le noyau de la NAc par transfert de gène à médiation virale chez le rat. Dans les deux expériences, l’expression artificielle de ΔFosB imitait l’effet potentialisateur de l’exposition répétée à un médicament, à la fois sur l’acquisition de la réponse instrumentale [Olausson et al. (2006), leurs figues. 3 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F3) et 5 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F5)] et motivation pour la nourriture [Olausson et al. (2006), leurs figues. 4A (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F4) et 7 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F7)] (Fig. 1B). Cependant, cela ne modifiait pas la motivation à obtenir de la nourriture sous ad libitum conditions suggérant que le phénotype observé n’est révélé que lorsque l’animal est confronté à un problème de comportement, dont il a été démontré qu’il dépendait de neurones dopaminergiques se projetant vers l’ANc (Salamone et al., 1994).

Figure 1. 

La surexpression de ΔFosB dans le noyau accumbens augmente la réponse instrumentale à la nourriture chez la souris et le rat: de nouvelles informations sur l’hypothèse de déclenchement de la dopamine? AModèle expérimental Les animaux témoins (à gauche) étaient des souris bitransgéniques recevant de la doxycycline (Dox) ou des rats NSE-tTA-TetOP-ΔFosB ayant reçu une injection de virus de l'herpès LacZ-ADNc. Les deux n'expriment pas ΔFosB. À droite, des souris NSE-tTA-TetOP-ΔFosB bitransgéniques privées de la doxycycline exprimée par ΔFosB dans le complexe striatal, tandis que des rats se sont injectés dans le noyau de NAc avec le ΔFosB -cDNA contenant le virus de l'herpès exprimé spécifiquement par ΔFosB dans cette structure. B, Résumé des résultats. Lorsqu’il est difficile d’obtenir un conditionnement instrumental (c.-à-d. En appuyant sur un levier pour obtenir de la nourriture) ou pendant un PR, les animaux surexprimant ΔFosB ont présenté une réponse instrumentale accrue par rapport aux animaux témoins. BP, point de rupture. C, Perspective théorique. Dans des conditions normales (à gauche), le comportement affiché par un animal confronté à un défi pour obtenir une récompense est contrôlé à la fois par la contingence entre son action et le résultat et par la valeur de motivation de la récompense. Au sein de l'ANc, la dopamine pourrait contrôler une fenêtre fonctionnelle à travers laquelle la réponse comportementale appropriée aux signaux de motivation serait sélectionnée. Lorsque ΔFosB est surexprimé (à droite), cette fenêtre s’est élargie, ce qui contribuerait à renforcer la réponse comportementale aux mêmes stimuli de motivation.

Les effets observés ne sont pas imputables à une activité non spécifique accrue, car dans toutes les expériences, la réponse instrumentale des rats et des souris visait uniquement le manipulandum actif. De plus, il est peu probable que la réponse instrumentale améliorée observée dans les deux expériences soit attribuable à l'apprentissage d'habitudes induit par ΔFosB, car (1) les scores affichés par les souris transgéniques surexprimant ΔFosB dans PR étaient sensibles à la dévaluation du renforcement induite par la satiété, et (2) même lorsque chez le rat, la surexpression de ΔFosB suivait un entraînement instrumental empêchant ainsi toute interaction entre la surexpression artificielle et l’entraînement, la motivation à obtenir de la nourriture au cours d’une RP ultérieure augmentait.

Ces résultats montrent clairement que la surexpression de ΔFosB dans le NAc améliore la réponse instrumentale et augmente la motivation pour la nourriture (Fig. 1B). Il est donc suggéré que ΔFosB soit un commutateur moléculaire général impliqué dans la modulation des aspects motivationnels du comportement dirigé vers un objectif. Il est clair que cette démonstration est un élément clé dans la compréhension des processus liés aux récompenses, ce qui suggère par conséquent des questions intéressantes pour des investigations supplémentaires.

Les résultats de Olausson et al. étaient basées sur l’induction de ΔFosB dans la NAc par des injections de médicament administrées par un expérimentateur non conditionnelle ou par une surexpression artificielle, et ne traitaient que du comportement vis-à-vis des aliments. La prochaine étape consisterait donc à examiner le rôle de ΔFosB dans le contexte de la recherche compulsive de drogues. En effet, lorsque la dépendance se développe, le comportement compulsif est exclusivement dirigé vers la drogue, alors que les récompenses naturelles telles que la nourriture sont négligées. Il serait donc très important de déterminer, après le développement de la recherche compulsive de drogue (Vanderschuren et Everitt, 2005), que ΔFosB soit induit dans la NAc ou dans des parties plus dorsales du striatum, impliqué dans des comportements inflexibles fondés sur l’habitude et qu’il soit associé à une motivation accrue ou réduite à des récompenses naturelles. Une deuxième hypothèse qui pourrait être prise en compte lors d’investigations futures repose sur la démonstration que différentes sous-populations neuronales NAc réagissent spécifiquement à différentes récompenses lors du comportement opérant (Carelli et al., 2000). Puisqu'il semble improbable que des injections administrées par un expérimentateur non contingentes ou une surexpression artificielle de ΔFosB puissent expliquer cette réponse neuronale spécifique à la récompense, il serait utile d'étudier l'expression de ΔFosB spécifique au réseau. En effet, si une auto-administration prolongée de médicament est associée à une induction spécifique de ΔFosB dans le sous-réseau de NAc induisant des réponses motivationnelles pour les médicaments, une réponse comportementale améliorée pour les médicaments, et uniquement pour les médicaments, au détriment de récompenses naturelles comme la nourriture serait attendue. Par conséquent, sur la base des résultats actuels passionnants, il est maintenant important d’utiliser les modèles animaux actuels de recherche compulsive de drogues, basés sur une auto-administration chronique. De cette manière, nous pourrons mieux comprendre le rôle de ΔFosB dans le développement d’un comportement compulsif de recherche de drogue au détriment de la recherche de récompenses naturelles qui semblent relativement dévalorisées chez les toxicomanes (Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux IVR).

Sur un plan plus théorique, ces résultats sont cohérents avec l'hypothèse de déclenchement de la fonction dopaminergique (Grace, 2000). On peut proposer que, dans la NAc, ΔFosB puisse élargir la fenêtre fonctionnelle du contrôle par la dopamine de la sortie comportementale dirigée vers l’objectif en réponse à la présentation de stimuli saillants (Fig. 1C). On pourrait donc affirmer que, même sans valeur d’incitation supérieure, le même stimulus pourrait induire une réponse comportementale plus importante lorsque ΔFosB est artificiellement surexprimé.

Notes

    • Reçu Septembre 21, 2006.
    • Révision reçue Septembre 28, 2006.
    • Acceptée Septembre 28, 2006.
  • Ce travail a été soutenu par des subventions de Région Aquitaine – Centre National de la Recherche Scientifique et de la Fondation Fyssen à AR et DB, respectivement.

  • Note de l'éditeur: ces brefs comptes rendus d'un article récent dans le Journal, écrits exclusivement par des étudiants diplômés ou des stagiaires postdoctoraux, sont destinés à imiter les clubs de lecture existants dans vos propres départements ou institutions. Pour plus d'informations sur le format et le but du Journal Club, veuillez consulter http://www.jneurosci.org/misc/ifa_features.shtml.

  • La correspondance doit être adressée à David Belin, Département de psychologie expérimentale, Université de Cambridge, Downing Street, Cambridge CB2 3EB, UK. [email protected]

Références

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