DeltaFosB améliore les effets bénéfiques de la cocaïne tout en réduisant les effets pro-dépressifs de l'agoniste des récepteurs kappa-opioïdes U50488 (2012)

COMMENTAIRES: Explique les différences entre l'induction de deltafosbe induite par le stress et l'induction de deltafosbe qui sensibilise le noyau accumbens

Biol Psychiatry. 2012 Jan 1; 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 Sep 29.

Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr.

Source

Département de psychiatrie, faculté de médecine de Harvard, hôpital McLean, 115 Mill Street, Belmont, MA 02478, États-Unis.

Abstrait

Contexte

Expression élevée du facteur de transcription ΔFosB accompagne l'exposition répétée à des drogues faisant l'objet d'abus, en particulier dans les zones du cerveau associées à la récompense et à la motivation (par exemple, nucleus accumbens [NAc]). Les effets persistants de ΔFosB sur les gènes cibles peuvent jouer un rôle important dans le développement et l’expression des adaptations comportementales qui caractérisent la dépendance. Cette étude examine comment ΔFosB influence la réactivité du système de récompense cérébrale face aux médicaments valorisants et aversifs.

Méthodologie

Nous avons utilisé le paradigme de l'autostimulation intracrânienne (ICSS) pour évaluer les effets de la cocaïne chez des souris transgéniques présentant une surexpression inductible de ΔFosB dans des régions striatales (y compris NAc et striatum dorsal). Des souris implantées avec des électrodes de stimulation hypothalamiques latérales ont été entraînées à l'aide de la procédure «fréquence-fréquence» pour ICSS afin de déterminer la fréquence à laquelle la stimulation devient gratifiante (seuil).

Resultats

Une analyse dose-effet des effets de la cocaïne a révélé que les souris surexprimant ΔFosB présentaient une sensibilité accrue aux effets gratifiants (abaissement du seuil) du médicament par rapport aux contrôles témoins. Fait intéressant, les souris surexprimant ΔFosB étaient également moins sensibles aux effets pro-dépressifs (élévation du seuil) de U50488, un agoniste kappa-opioïde connu pour induire une dysphorie et des effets de stress chez les rongeurs.

Conclusions

Ces données suggèrent que l’induction de ΔFosB dans les régions striatales a deux conséquences comportementales importantes: une sensibilité accrue à la récompense du médicament et une sensibilité réduite à l’aversion, produisant un phénotype complexe qui montre des signes de vulnérabilité à la dépendance ainsi qu’une résistance au stress.

Mots clés: facteur de transcription, noyau accumbens, récompense de stimulation cérébrale, dépendance, résilience, stress, modèle, souris

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INTRODUCTION

L'exposition aux drogues d'abus induit l'expression de fos facteurs de transcription familiaux dans les neurones du noyau accumbens (NAc; 1), une structure impliquée dans la recherche de drogue et d’autres comportements motivés (2-5). Bien que la plupart des protéines de la famille Fos soient exprimées de manière transitoire à la suite de l'exposition au médicament, cet effet est atténué par un dosage chronique, ΔFosB, un variant d'épissage du FOSB gène, résiste à la dégradation et s’accumule en cas d’exposition répétée au médicament (6, 7). Il existe à présent de nombreuses preuves que l'élévation persistante de l'expression de ΔFosB dans les neurones à épine moyenne dynorphine / substance P-positifs de l'ANc est une neuroadaptation qui conduit à une sensibilité accrue aux drogues d'abus et à la vulnérabilité au développement de comportements caractéristiques de la dépendance (8, 9). En effet, la cocaïne établit des préférences de lieu conditionnées à des doses plus faibles chez les souris transgéniques présentant une surexpression inductible, spécifique aux cellules, de ΔFosB dans ces neurones par rapport aux souris témoins (10). De plus, les souris surexprimant ΔFosB obtiennent une auto-administration de cocaïne par voie intraveineuse à des doses plus faibles et déploient des efforts plus importants (c.-à-d. Qu'elles présentent des «points d'arrêt» plus élevés) pour les perfusions de cocaïne selon un schéma de rapport de renforcement progressif (11). Ensemble, ces données indiquent qu'un ΔFosB élevé dans le NAc augmente la sensibilité aux effets gratifiants de la cocaïne.

Plusieurs formes de stress chronique, y compris le stress de contrainte physique répété ou le stress de défaite sociale, induisent également un ΔFosB dans la NAc et dans plusieurs autres régions du cerveau (12-14). Une telle induction est observée à peu près également dans les neurones à épine moyenne exprimant dynorphine / substance P et enképhaline. Étant donné que des concentrations plus élevées de ΔFosB dans le NAc augmentent également la sensibilité aux avantages naturels (15-17), ces données peuvent refléter une réponse compensatoire pouvant potentiellement compenser certains des effets aversifs (dysphoriques) du stress chronique. Cette possibilité est étayée par des expériences dans lesquelles des souris de type sauvage soumises à un stress de défaite sociale chronique montrent une forte corrélation négative entre les niveaux de ΔFosB dans NAc et le degré auquel les souris montrent des réponses comportementales délétères au stress. Ces données sont complétées par des expériences dans lesquelles la même lignée de souris surexprimant ΔFosB, qui montrent une réactivité accrue à la cocaïne, présente également une vulnérabilité moindre au stress de défaite sociale chronique (14). Ainsi, une expression accrue de ΔFosB dans le NAc semble engendrer une résistance au stress («résilience»).

De plus en plus de preuves démontrent que les systèmes de récepteurs cérébraux kappa-opioïdes (KOR) jouent un rôle important dans les aspects motivationnels du stress. L'administration d'agonistes du KOR provoque une dysphorie chez l'homme (18, 19) et une grande variété d’effets dépressifs chez les rongeurs (20-24). Fait important, les agonistes du KOR peuvent imiter certains aspects du stress (25-28). Ceci pourrait se produire via les interactions entre le facteur de libération de la corticotropine (CRF) et le dynorphine, le ligand endogène des KOR (29): les effets aversifs du stress apparaissent en raison de la stimulation de la libération de dynorphine induite par le récepteur du CRF et de la stimulation subséquente des KOR (30, 31). À l’appui de ce mécanisme, les antagonistes du KOR bloquent les effets du stress (20, 25, 32-35). Ensemble, ces résultats suggèrent que les études sur les agonistes du KOR peuvent fournir des informations considérables sur les mécanismes cérébraux de la réactivité au stress chez les rongeurs.

Les présentes études ont été conçues pour évaluer de manière plus approfondie l'impact de l'expression élevée de ΔFosB sur la sensibilité aux stimuli valorisants et aversifs, en utilisant un seul test comportemental très sensible aux deux: le paradigme de l'autostimulation intracrânienne (ICSS). Dans ce test, les souris s'auto-administrent une stimulation électrique gratifiante via des électrodes implantées dans l'hypothalamus latéral. Les drogues d'abus diminuent les niveaux de stimulation qui maintiennent la réponse («seuils»), alors que les traitements produisant de l'anhédonie ou de la dysphorie chez l'homme (par exemple, arrêt du traitement, agents antipsychotiques, agents anti-maniaques, agents kappa-opioïdes (KOR), stress) élever les seuils ICSS, indiquant que les quantités de stimulation qui maintenaient précédemment une réponse ne sont plus efficaces à la suite du traitement (pour plus d’informations, reportez-vous à la section 36). En tant que tel, ICSS est sensible aux manipulations qui augmentent la récompense, diminuent la récompense ou augmentent l'aversion. L'utilisation d'un seul test comportemental pour évaluer la sensibilité à des stimuli valorisants et aversifs est particulièrement avantageuse chez les souris transgéniques, car elle permet un ensemble normalisé de conditions et de paramètres de test, réduisant la variabilité entre les tests des exigences de réponse et les antécédents de traitement pouvant compliquer l'interprétation des données. Nous avons constaté que les souris ayant une expression élevée de ΔFosB dans les neurones épineux moyens de NAc et du striatum dynorphine / substance exprimant le P ont une sensibilité élevée aux effets gratifiants de la cocaïne, accompagnée d'une diminution de la sensibilité aux effets de type agoniste (aversif) du stress U50488, produisant un phénotype qui montre les signes de vulnérabilité élevée à la dépendance, mais une résistance accrue au stress.

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Matériels et méthodes

Animaux

Un total de souris mâles bitransgéniques inductibles par 23 exprimant ΔFosB (lignée 11A) a été généré à l'aide d'un système d'expression génique régulé par la tétracycline (37). Des souris mâles portant les transgènes NSE-tTA et TetOP-AFOSB ont été cultivées sur de l'eau contenant de la doxycycline (DOX, 100, ug / ml; Sigma, St. Louis MO). Les expériences ont commencé huit semaines après le retrait des souris 13 de DOX afin de permettre une augmentation stable du repliement de 7 de l’expression du transgène ΔFosB induite par TetOp dans les neurones positifs à la dynorphine du striatum (ΔFosB-ON; voir 10, 37, 38). Onze souris sont restées sous DOX pendant la durée des expériences et ont constitué un groupe témoin (témoin). Les souris étaient des compagnons de litière qui avaient été rétrocroisés sur un fond C57BL / 6 pendant au moins des générations 12, et ont été hébergées individuellement avec ad libitum accès à de la nourriture et à de l’eau selon un cycle 12 h light (7: 00 AM à 7: 00 PM). De plus, les souris 9 portant uniquement le transgène NSE-tTA ont été utilisées comme deuxième groupe témoin; ils ont été élevés sur DOX, puis retirés de DOX pendant ~ 8 plusieurs semaines avant une nouvelle expérimentation (OFF-DOX). Les procédures ont été menées conformément au 1996 National Institutes of Health (NIH) Guide pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire et avec l'approbation du comité de protection et d'utilisation des animaux en établissement de l'hôpital McLean.

Immunohistochimie

La surexpression du transgène a été confirmée par immunuohistochimie pour FosB (Fig. 1). Des souris bitransgéniques ont été sacrifiées et perfusées par voie trardéenne avec une solution saline tamponnée au phosphate 0.1 M et 4% paraformaldéhyde. Les cerveaux ont ensuite été prélevés, postfixés et cryoprotégés comme décrit précédemment (14, 38). Le tissu a été découpé sur le plan coronal en coupes 30 mm et les coupes immuno-colorées à l'aide d'un anticorps FosB (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA). La coloration à la diaminobenzidine a été utilisée pour visualiser les cellules positives au FosB. Les images ont été acquises à l'aide d'un microscope à contraste d'image Zeiss Imager 1 et capturées numériquement à l'aide du logiciel Axiovison (Carl Zeiss USA, Peabody, MA).

Figure 1

Figure 1

Micrographies représentatives de souris bitransgéniques montrant une surexpression de ΔFosB. Le marquage nucléaire de FosB est plus faible chez les souris témoins maintenues sous doxycycline (panneau de gauche) que chez celles n'ayant pas reçu de doxycycline (à droite). ac = antérieurs; NAc ...

ICSS

Des souris (25 – 28 g) ont été anesthésiées avec une injection intra-péritonéale (IP) d'un mélange de kétamine et de xylazine (80-10 mg / kg; Sigma) et implantées avec des électrodes de stimulation monopolaires dirigées de manière stéréotactique vers le faisceau de la cornée antérieure du médial (MFB; en mm). de bregma, AP: −1.9, ML: −0.8, DV: −4.8 en dessous de la durée, selon l'atlas de Paxinos et Franklin, 2nd ed., 2001). Après une période de récupération d'une semaine, les souris ont été entraînées à répondre à une stimulation cérébrale au cours de sessions d'une heure par jour (39). Le courant de stimulation a été ajusté à la valeur la plus basse qui prendrait en charge une réponse stable (réponses 60 ± 6 / minute) pendant des jours consécutifs 3. Cette valeur a été considérée comme le «courant minimal» et cette approche a déjà été utilisée pour identifier les différences de sensibilité basale induites par mutation par rapport aux effets de stimulation de la stimulation (40). Après avoir mesuré le courant minimal pour chaque souris, il a été maintenu constant. Les souris ont ensuite été autorisées à répondre à l’une des fréquences de stimulation 15 présentées par ordre décroissant (journal 0.0510 unités) au cours de quinze essais 50 sec. Les essais ont été précédés par un second cycle 5 où une stimulation non contingente a été administrée, suivie par une temporisation 5 sec dans laquelle la réponse n’est pas renforcée. Chaque série d'essais 15 (ou «réussite») a été présentée et a répondu lors de chaque essai 50 sec enregistré. Au cours de la semaine de formation 3 – 4, la gamme de fréquences utilisée a été ajustée de sorte que les souris répondent de manière stable aux fréquences 6 – 7 les plus élevées, lors de passages 6 (formation min. 90). La fréquence la plus basse prise en charge de la réponse (seuil ICSS ou "thêta zéro") a été calculée à l'aide de la méthode d'analyse de la meilleure courbe de la meilleure moindres carrés (36, 41). Lorsque les animaux présentaient des seuils ICSS moyens stables (± 10% par rapport aux jours 5 consécutifs), l'effet des traitements médicamenteux sur le seuil ICSS était mesuré.

Test de drogue

Cocaïne HCl et (±) -trans-U50488 du méthanesulfanoate (Sigma) ont été dissous dans une solution saline% 0.9 et injectés dans un volume de 10 ml / kg. Les souris ayant répondu au moyen de 3 passent immédiatement avant le traitement médicamenteux et la moyenne des seuils des deuxième et troisième passes a été calculée pour obtenir les paramètres de base (seuil et taux de réponse maximal). Chaque souris a ensuite reçu une injection de médicament ou de véhicule et a été testée pour 15 min immédiatement après les injections. Des souris bitransgéniques ont reçu des doses de cocaïne (0.625 – 10 mg / kg) ou U50488 (0.03 – 5.5 mg / kg) par ordre croissant. Les souris OFF-DOX ont reçu de la cocaïne uniquement. Chaque traitement médicamenteux a suivi un test avec un véhicule le jour précédent pour s'assurer que la souris s'était rétablie des traitements précédents et pour minimiser les effets du médicament conditionné. Un intervalle de deux semaines a été administré entre la cocaïne et U50488 expériences. Comme ci-dessus, les animaux qui n'ont pas montré une réponse de base stable ont été exclus. Les différences de groupe ont été analysées à l'aide de t-test (mesure du courant minimal), ANOVA (effets des traitements médicamenteux sur le seuil et la vitesse maximale); les effets significatifs ont été analysés plus avant en utilisant post hoc tests (test de Dunnett). Dans chaque cas, des comparaisons ont été effectuées sur la base de l'hypothèse nulle selon laquelle les moyennes dans les affections traitées par le médicament ne différeraient pas de la moyenne de l'affection traitée par le véhicule. Parce que la cocaïne est connue pour abaisser les seuils de récompense dans ICSS (42), des comparaisons ont été faites avec le véhicule en partant de l’hypothèse que la cocaïne abaisserait les seuils de récompense. Inversement, comme il a été démontré que les agonistes kappa élèvent les seuils de récompense dans ICSS (23), des comparaisons ont été effectuées avec le véhicule en partant de l’hypothèse U50488 augmenterait de la même manière les seuils de récompense. Les emplacements des électrodes ont été confirmés par histologie (Fig. 2).

Figure 2

Figure 2

Une micrographie représentative montre la stimulation du placement des électrodes pour ICSS (flèche). LHA = zone hypothalamique latérale; fx = fornix. Barre d'échelle = 250 µm.

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RÉSULTATS

Surexpression de ΔFosB et mesures de courant minimum

Toutes les souris ont rapidement acquis le comportement ICSS et ont répondu à des taux élevés de stimulation par le MFB. Il n'y avait pas de différence de groupe dans le seuil minimal entre les souris surexprimant ΔFosB dans le striatum et le NAc (ΔFosB-ON) et celles maintenues sur DOX (témoin; t(22) = 0.26, non significatif [ns]) (Fig. 3) Ceci indique que la manipulation génétique elle-même n’a aucun effet sur la sensibilité à l’impact positif de la stimulation hypothalamique latérale dans des conditions initiales.

Figure 3

Figure 3

La surexpression inductible de ΔFosB n’a aucun effet sur le courant minimum requis pour prendre en charge l’ICSS. Le diagramme de dispersion montre le courant minimum moyen (barres) requis pour prendre en charge un comportement ICSS robuste (réponses 60 ± 6 / min) chez des souris individuelles (cercles pleins) ...

Surexpression de ΔFosB et effets de la cocaïne

La cocaïne a abaissé les seuils ICSS moyens chez tous les groupes de souris, entraînant des décalages vers la gauche des fonctions fréquence-fréquence ICSS (Fig. 4A, B). Les souris ΔFosB-ON étaient plus sensibles aux effets bénéfiques de la cocaïne: une ANOVA à mesures répétées 2 sur les seuils ICSS moyens a révélé les principaux effets de la dose de cocaïne (F(5,65) = 11.20, P<0.01) et traitement DOX (F(1,13) = 6.23, P<0.05), mais pas d'interaction dose × DOX (F(5,65) = 0.87, ns). Les contrastes planifiés (tests de Dunnett) avec le traitement au sérum physiologique dans chaque groupe ont révélé que les souris ΔFosB-ON (n= 8) a entraîné une réduction significative du seuil ICSS aux doses ≥1.25 en mg / kg, alors qu’une dose de 10 en mg / kg était nécessaire pour produire des effets significatifs chez les souris témoins (ON-DOX) (Fig. 4C). Une ANOVA à mesures répétées 2 sur les taux de réponse maximum a révélé un effet principal significatif de la dose de cocaïne (F(5,65) = 3.89, P<0.05). Les contrastes pré-planifiés avec le traitement par véhicule salin dans chaque groupe ont révélé que la cocaïne produisait des effets d'augmentation de la vitesse à des doses ≥ 5 mg / kg chez les souris ΔFosB-ON, sans effet à aucune dose chez les souris témoins (Fig. 4D). Le traitement par DOX n’a eu aucun effet principal (F(1,13) = 1.56, ns), et il n'y a pas eu d'interaction dose × DOX (F(5,65) = 0.43, ns). Le traitement par DOX seul n'a eu aucun effet sur la réponse à la dose de cocaïne testée (10 en mg / kg), les groupes témoin et OFF-DOX n'ayant montré aucune différence entre les seuils de récompense (Fig. 4C, en médaillon; t(14) = 0.27, ns), ou taux maximum de réponses (Fig. 4D, en médaillon; t(14) = 0.34, ns).

Figure 4

Figure 4

La surexpression inductible de ΔFosB augmente la sensibilité aux effets gratifiants de la cocaïne. (UN B) Les fonctions fréquence-fréquence pour les souris individuelles représentatives de chaque groupe démontrent des décalages vers la gauche dans les deux groupes plus importants en ΔFosB-ON ...

Surexpression de ΔFosB et U50488 les effets

L'agoniste de KOR U50488 augmentation des seuils ICSS moyens chez les souris témoins, ce qui a provoqué un décalage vers la droite de la fonction fréquence-fréquence de ce groupe, alors que les souris ΔFosB-ON étaient insensibles au médicament (Fig. 5A, B). Une ANOVA à mesures répétées 2 sur les seuils ICSS moyens a montré les effets principaux de la dose de médicament (F(6,60) = 3.45, P<0.01), traitement DOX (F(1,10) = 18.73, P<0.01), et une interaction dose × DOX significative (F(6,60) = 2.95, P Post hoc les tests (test de Dunnett) ont montré que, par rapport au véhicule salin, U50488 (5.5 mg / kg) a produit des élévations significatives des seuils ICSS chez les souris témoins (n= 4) mais n’a eu aucun effet chez les souris ΔFosB-ON (Fig. 5C). De plus, il y avait une différence significative entre les groupes à cette dose. Une ANOVA à mesures répétées 2 sur les taux de réponse maximum n'a révélé aucun effet principal de la dose (F(6,60) = 1.95, ns) ou traitement DOX (F(1,10) = 4.66, ns [P= 0.06]), et il n'y avait pas d'interaction dose × DOX (F(6,60) = 1.31, ns) (Fig. 5D). Ces données indiquent que U50488 n'a pas affecté significativement la réponse dans les conditions testées.

Figure 5

Figure 5

La surexpression inductible de ΔFosB bloque les effets anhédoniques de U50488. (UN B) Les fonctions fréquence-fréquence pour les souris individuelles représentatives de chaque groupe démontrent ...

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DISCUSSION

Nous montrons que les souris avec surpression inductible de ΔFosB dans NAc et d’autres régions striatales sont plus sensibles aux effets gratifiants de la cocaïne et moins sensibles aux effets prodressifs de l’agoniste de KOR U50488 par rapport aux souris normales.

Ces données sont cohérentes avec la littérature existante sur le rôle du ΔFosB dans le traitement et le stress des médicaments, et l’étendent de plusieurs manières importantes. Des travaux antérieurs sur les effets de la surexpression de ΔFosB sur la récompense du médicament ont été utilisés dans des paradigmes de conditionnement ou d’auto-administration de médicament (10, 11). Les données des expériences ICSS complètent ces travaux en fournissant un index «en temps réel» de l'influence des médicaments sur la sensibilité des circuits de récompense cérébrale. Des études chez des souris de type sauvage ont montré que les manipulations pharmacologiques peuvent augmenter (par exemple, la cocaïne) ou diminuer (par exemple, U50488) l’impact enrichissant de la stimulation par MFB (24) ICSS fournit ainsi une méthode pour quantifier l'état hédonique lorsqu'un animal est sous l'influence d'un traitement médicamenteux. Étant donné que les médicaments réputés ou aversifs chez l’homme produisent des rendements opposés (des seuils inférieurs et supérieurs, respectivement) dans le système ICSS pour rongeurs, le paradigme peut dissocier ces états de manière plus fiable que l’auto-administration du médicament, où des taux d’auto satiété ou l’émergence d’effets aversifs (36). En outre, ICSS évite les confusions potentielles que les traitements médicamenteux peuvent exercer sur le développement et l'expression des réponses acquises dans les paradigmes de conditionnement classiques qui sont souvent utilisés pour étudier la récompense du médicament (c.-à-d. Le conditionnement de place).

Nos données de seuil ICSS indiquent clairement que l’induction de ΔFosB accroît les effets bénéfiques de la cocaïne, dans la mesure où le médicament entraîne des réductions significatives des seuils ICSS à des doses plus faibles que chez les animaux de contrôle dans lesquels la surexpression n’avait pas été induite. Le fait que les souris ΔFosB-ON aient également augmenté leurs taux maximaux de réponses à fortes doses de cocaïne laisse penser que l’effet de la surexpression de ΔFosB sur les seuils ICSS est un artefact de l’activité locomotrice élevée ou de ses capacités de réponse (43). Ceci est peu probable pour plusieurs raisons. Premièrement, notre méthode d’analyse pour mesurer thêta-0 utilise une droite des moindres carrés du meilleur ajustement pour estimer la fréquence à laquelle la stimulation devient enrichissante. Comme l'algorithme de régression tient compte des valeurs extrêmes, il est très peu sensible aux altérations des capacités de réponse induites par le traitement. au contraire, les modifications apportées aux capacités de réponse peuvent à elles seules entraîner des décalages de seuils lors de l’utilisation de M-50, une mesure analogue à un ED-50 en pharmacologie (voir plus bas). 36, 41, 44, 45). Deuxièmement, les augmentations des taux de réponse maximaux au-dessus des valeurs de base ne sont évidentes qu'aux doses les plus élevées de cocaïne, deux fois supérieures à celles pour lesquelles les seuils ICSS des animaux ΔFosB-ON sont significativement inférieurs à ceux des témoins. Enfin, si les effets de ΔFosB sur les seuils ICSS étaient dus à des effets d'activation non spécifiques de la mutation, on pourrait également s'attendre à ce que les souris manifestent une plus grande sensibilité aux effets de la stimulation par MFB elle-même, se traduisant par un courant minimum moyen inférieur pour soutenir les taux 60 ± 6 / min, ou par augmentation des taux de réponse maximaux de base après traitement avec le véhicule. Nous n'avons trouvé aucune preuve de l'un ou l'autre de ces effets. Ensemble, ces résultats suggèrent que la surexpression de ΔFosB entraîne une sensibilité élevée à la fois aux effets gratifiants (à des doses faibles à élevées) et stimulants (à des doses élevées uniquement) de la cocaïne. Un schéma similaire d’effets a déjà été signalé chez des souris présentant une mutation produisant des signes ressemblant à la manie (40).

Il est intéressant de noter que la surexpression de ΔFosB a aboli les effets pro-dépressifs de U50488. lale traitement par l'agoniste du KOR peut imiter certains effets du stress (25-28), cette découverte est un signe putatif de résilience; en effet, la surexpression de ΔFosB a été associée à la résilience aux effets dépressifs du stress de défaite sociale chronique sur les préférences en saccharose et les interactions sociales (14, 46).

Le stress élève l'expression de la dynorphine (47, 48) et les antagonistes du KOR produisent des effets analogues aux antidépresseurs et aux effets anti-stress (20, 32, 47, 49). De plus, le composant aversif de l'activation de l'axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien qui accompagne le stress est médié par la dynorphine, l'aversion conditionnée aux signaux associés au stress de la nage ou au facteur de libération de la corticotrophine étant bloquée par les antagonistes du KOR ou par le gène prédominant de la dynorphine. (30). Les souris utilisées dans ces expériences montrent une surexpression sélective de ΔFosB dans les neurones de la dynorphine du striatum. Ceci réduit à son tour l'expression de la dynorphine dans ces neurones (38), effet susceptible de réduire la fonction de base des systèmes de KOR cérébraux. De plus, l’activation du KOR atténuant la libération de dopamine (DA; 22, 50), un émetteur connu pour jouer un rôle essentiel dans le soutien de l'ICSS (51-53), cet effet peut également expliquer en partie pourquoi les souris surexprimant ΔFosB présentent une sensibilité accrue à la récompense de la cocaïne. Le fait que ces souris aient atténué le tonus de la dynorphine, conjointement avec une insensibilité aux effets prodempressifs des agonistes de KOR exogènes, laisse entrevoir la possibilité que la mutation produise un ensemble plus large de neuroadaptations capables de compenser les systèmes «anti-récompense» du cerveau. (54).

Indépendamment du fait qu’elle soit induite par une exposition chronique à des drogues ou par le stress, l’induction de ΔFosB et de dynorphine peut être considérée comme une neuroadaptation opposée. ΔFosB semble avoir une influence positive sur la sensibilité à diverses récompenses pharmacologiques et naturelles (10, 11, 15). Le système dynorphine-KOR, cependant, semble induire des états de type prodépressif qui impliquent des éléments d'anhédonie, de dysphorie et d'aversion chez l'homme et les animaux de laboratoire. (19, 21, 35, 55).

Dans des conditions non pathologiques, ces adaptations peuvent se compenser, entraînant une réponse homéostatique qui compense les influences externes sur le ton hédonique. À la lumière des preuves selon lesquelles l’excitabilité des neurones épineux de NAc moyens varie inversement avec l’état de l’humeur (14, 56, 57), ΔFosB peut exercer des effets protecteurs contre les facteurs de stress induisant la dysphorie en réduisant l’excitabilité de ces cellules via une expression accrue de GluR2 (10), qui favorise la formation de récepteurs AMPA imperméables au calcium contenant du GluR2 (revue dans 58).

En revanche, la dynorphine ou les agonistes du KOR peuvent atténuer les taux élevés de DA accompagnant l'exposition à la toxicomanie. (59). La dépendance et la dépression chez l’homme sont fréquemment comorbides et précipitées par le stress de la vie (60-62). En revanche, le phénotype des souris surexprimant ΔFosB est celui de la recherche accrue de médicaments mais de sa résilience aux effets dépressifs du stress. Les mécanismes sous-jacents à cette dissociation ne sont pas clairs, mais cela peut être dû au motif restreint de surexpression de ΔFosB affiché par ces souris. ΔFosB striatal élevé et diminution subséquente de la dynorphine ne sont que deux des nombreuses neuroadaptations qui accompagnent l'exposition au médicament et le stress (63, 64). En tant que tels, il est peu probable qu'ils reproduisent complètement l'ensemble des modifications qui entraînent des symptômes concomitants de dépendance et de dépression.. Il est également important de souligner que ces études ne traitent que des effets de ΔFosB et que, dans des circonstances normales, l'exposition à des drogues d'abus et au stress provoque des augmentations plus temporaires de l'expression d'autres protéines de la famille Fos non étudiées ici, y compris la protéine FosB complète.9).

En résumé, nous avons utilisé ICSS chez des souris transgéniques surexprimant ΔFosB pour montrer que cette manipulation génétique renforçait les effets gratifiants de la cocaïne. Nous avons également constaté que cela conférait une résistance aux effets prodressifs de l'activation du KOR par U50588. Le système dynorphin-KOR étant un médiateur clé des conséquences affectives du stress, ces données sont cohérentes avec l'hypothèse selon laquelle ΔFosB améliore la sensibilité à la récompense tout en réduisant simultanément la réactivité aux facteurs de stress. En tant que tel, l'amélioration de l'expression de ΔFosB peut dans certaines circonstances favoriser la résilience.

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REMERCIEMENTS

Cette étude a bénéficié du soutien de l'Institut national de lutte contre l'abus des drogues et de l'Institut national de la santé mentale (DA026250 to JWM, MH51399 et DA008227 au RJE et MH063266 au WAC).

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Notes

Avis de non-responsabilité de l'éditeur: Ceci est un fichier PDF d’un manuscrit non édité qui a été accepté pour publication. En tant que service à nos clients, nous fournissons cette première version du manuscrit. Le manuscrit subira une révision, une composition et une révision de la preuve résultante avant sa publication dans sa forme définitive. Veuillez noter que des erreurs pouvant affecter le contenu peuvent être découvertes au cours du processus de production, de même que tous les dénis de responsabilité qui s'appliquent à la revue.

DIVULGATION / CONFLITS D'INTÉRÊTS

Au cours des dernières années 3, le Dr Carlezon a reçu une rémunération de HUYA Biosciences et de Myneurolab.com. Il est titulaire de plusieurs brevets et demandes de brevets qui ne sont pas liés aux travaux décrits dans ce rapport. Aucune participation financière personnelle ne peut être perçue comme constituant un conflit d'intérêts. Le Dr Nestler est consultant pour PsychoGenics et Merck Research Laboratories. Les docteurs Muschamp, Robison et Mme Nemeth ne signalent aucun conflit d'intérêt biomédical ou conflit d'intérêts potentiel.

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Références

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