DeltaFosB dans les circuits de récompense du cerveau assure la résilience au stress et aux réponses des antidépresseurs. (2010)


Nat Neurosci. 2010 June; 13(6) : 745-752. Publié en ligne 2010 May 16. doi:  10.1038 / nn.2551

Vincent Vialou,1 Alfred J. Robison,1, * Quincey C. LaPlant,1, * Herb E. Covington, III,1 David M. Dietz,1 Yoshinori N. Ohnishi,1 Ezekiell Mouzon,1 Augustus J. Rush, III,2 Emily L. Watts,1 Deanna L. Wallace,2, § Sergio D. Iniguez,3 Yoko H. Ohnishi,1 Michel A. Steiner,4 Brandon Warren,3 Vaishnav Krishnan,2 Rachael L. Neve,5 Subroto Ghose,2 Olivier Berton,2, § Carol A. Tamminga,2 et de la Eric J. Nestler1

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Abstrait

Contrairement à la vaste littérature sur les effets du stress sur le cerveau, on en sait relativement peu sur les mécanismes moléculaires de la résilience, sur la capacité de certaines personnes à échapper aux effets délétères du stress. HNous montrons que le facteur de transcription, ΔFosB, joue un rôle essentiel dans la résilience chez la souris. L'induction de ΔFosB dans le noyau accumbens, une région clé de récompense du cerveau, en réponse au stress de défaite sociale chronique est à la fois nécessaire et suffisante pour la résilience. L'induction du ΔFosB est également nécessaire pour que l'antidépresseur standard, la fluoxétine, puisse inverser la pathologie comportementale induite par la défaite sociale. ΔFosB produit ces effets par l’induction de la sous-unité du récepteur du glutamate du GluR2 AMPA, qui diminue la réactivité des neurones du noyau accumbens au glutamate et par le biais d’autres protéines synaptiques.. Ensemble, ces résultats établissent une nouvelle voie moléculaire sous-jacente à la fois à la résilience et à l'action antidépressive.

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INTRODUCTION

Les personnes soumises à un stress grave présentent des réponses très différentes, certaines pouvant surmonter une crise, tandis que d'autres développent une psychopathologie grave telle que la dépression ou le trouble de stress post-traumatique (SSPT). La capacité de faire face à des situations stressantes, c'est-à-dire la résilience, dépend du développement d'adaptations comportementales et psychologiques adéquates au stress chronique1,2. Les constructions psychologiques qui favorisent la résilience incluent l’engagement, la patience, l’optimisme et l’estime de soi, ainsi que la capacité de moduler les émotions et de développer un comportement social adaptatif. Ces traits impliquent le circuit de récompense du cerveau, qui semble être un facteur déterminant de l'émergence de phénotypes pathologiques ou résilients.3,4. Des corrélats neurobiologiques de vulnérabilité ou de résistance au stress ont été identifiés chez l'homme, mais on ignore dans quelle mesure ils sont la cause ou la conséquence de la susceptibilité.5.

Parmi les modèles actuels de dépression et d’ESPT chez les rongeurs, le stress de défaite sociale chronique est une approche éthologiquement valide, qui induit des réactions physiologiques à long terme.6-8 et comportementale9-11 altérations, y compris évitement social, anhédonie et symptômes de type anxiété, impliquant l'activation de plusieurs circuits neuronaux et systèmes neurochimiques12-15. La normalisation de l'évitement social par un traitement antidépresseur chronique, mais non aigu, en fait un modèle précieux pour l'examen des aspects de la dépression et du SSPT chez l'homme.11,16. Une proportion significative (~ 30%) de souris chroniquement vaincues évite la plupart des séquelles comportementales négatives de la défaite10, permettant ainsi des recherches expérimentales sur la résilience. Alors que l'induction de plusieurs protéines dans le noyau accumbens (NAc), une région clé de récompense du cerveau, s'est révélée être importante pour l'expression de comportements de type dépressif après la défaite10,11,17,18, on en sait beaucoup moins sur la base moléculaire de la résilience induite par cette région cérébrale. Ici, nous avons abordé cette question en nous concentrant sur ΔFosB, un facteur de transcription de la famille Fos induit dans l’ANac par des drogues faisant l’abus de drogues, des avantages naturels et plusieurs types de stress.19-21.

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RÉSULTATS

ΔFosB in NAc favorise la résilience face au stress de la défaite sociale

Des souris mâles C57BL / 6J ont été soumises à dix jours consécutifs de défaite sociale10,11, puis séparés en populations vulnérables et résilientes sur la base d’une mesure d’évitement social (Fig. 1a), qui est en corrélation avec plusieurs autres comportements de type dépressif10. Nous avons constaté une augmentation de ΔFosB, mesurée par immunohistochimie, de NAc après une défaite sociale chronique (Fig. 1b, c), avec des souris résilientes présentant la plus grande induction de ΔFosB dans les sous-régions NAc de noyau et de coquille (Fig. 1b, c). De plus, nous avons observé une forte corrélation (p <0.01) entre les niveaux de ΔFosB et l'interaction sociale (r = 0.80, coque NAc; r = 0.85, noyau NAc; r = 0.86, NAc entier), suggérant que le degré d'induction La NAc peut être un facteur déterminant pour déterminer si un animal présente un phénotype sensible ou résilient. L'analyse Western blot des dissections NAc contenant des sous-régions core et shell a confirmé l'induction ΔFosB chez les souris résilientes uniquement Fig. Supplémentaire 1).

Figure 1

Figure 1

L'induction de ΔFosB dans l'ANc par la défaite sociale favorise la résilience

Pour tester les conséquences fonctionnelles de l'induction du ΔFosB, nous avons utilisé des souris bitransgéniques surexprimant inductiblement le ΔFosB spécifiquement dans le NAc adulte et le striatum dorsal.22. Ces souris ont montré une propension réduite à développer l'évitement social après quatre ou dix jours de défaite sociale (Fig. 1d), suggérant ainsi que ΔFosB exerce une action protectrice contre le stress social. Inversement, nous avons utilisé des souris bitransgéniques qui surexpriment de manière inductible ΔcJun, un mutant cJun tronqué inactif sur le plan de la transcription qui antagonise l’activité de ΔFosB.23,24. Contrairement aux souris surexprimant ΔFosB, les souris surexprimant ΔcJun sont plus susceptibles de subir une défaite sociale chronique que les membres de la famille témoin et affichent un comportement d'évitement maximal après les jours de défaite 4 (Fig. 1e). Les souris ΔcJun ont également présenté une immobilité accrue lors d’un test de nage forcée d’une journée, ainsi qu'une préférence réduite pour le saccharose, toutes deux interprétées comme un comportement accru semblable à une dépression (Fig. Supplémentaire 2a, b). Cependant, la surexpression de ΔFosB ou ΔcJun n’a pas modifié plusieurs mesures de base de l’activité locomotrice ou du comportement anxieux (Fig. 2c – f supplémentaire) Ensemble, ces résultats suggèrent que l'activité réduite de ΔFosB dans le NAc et le striatum dorsal réduit les réponses positives et adaptatives, inférées comme suit:7”, Au stress chronique.

ΔFosB réduit dans NAc favorise la sensibilité au stress

Pour mieux comprendre les actions comportementales de ΔFosB après un stress chronique, nous avons utilisé une période prolongée d'isolement social à l'âge adulte, qui induit des anomalies de type dépression chez la souris.25 et est un facteur de risque majeur pour la dépression clinique. Nous avons observé une diminution des taux de ΔFosB dans le NAc de souris isolées socialement (Fig. 2a, b) Nous avons également constaté que l'isolement rend les souris beaucoup plus vulnérables à la défaite sociale et que cette vulnérabilité induite par l'isolement était totalement inversée par la surexpression virale de ΔFosB de manière sélective dans NAc (Fig. 2c) Inversement, le blocage de la fonction ΔFosB dans NAc, par surexpression virale de ΔJunD, chez des souris témoins hébergées en groupe, a favorisé la susceptibilité à la défaite sociale (Fig. 2c) ΔJunD, comme ΔcJun, est un mutant tronqué N-terminal agissant comme un antagoniste dominant-négatif de ΔFosB (Fig. Supplémentaire 3)23. Ces résultats impliquent directement les niveaux de base de ΔFosB dans NAc dans la vulnérabilité au stress.

Figure 2

Figure 2

Effet de l'isolement social sur ΔFosB et sur la susceptibilité à la défaite sociale

Pour étudier la pertinence clinique de ces résultats, les taux de ΔFosB ont été mesurés dans des échantillons de NAc humains post mortem provenant de patients déprimés et de témoins largement appariés. Nous avons constaté une diminution ~ 50% des taux de ΔFosB chez les patients déprimés (Fig. 2d), soutenant le rôle de ΔFosB dans la dépression humaine. Les humains dépressifs analysés incluaient des individus sous ou non antidépresseurs au moment de leur décès (Tableau supplémentaire 1), et nous n’avons trouvé aucune corrélation entre les taux de ΔFosB et l’exposition aux antidépresseurs. À la lumière de notre observation selon laquelle le traitement antidépresseur augmente les taux de ΔFosB dans le NAc de souris (voir ci-dessous), ces résultats suggèrent que le fait de ne pas induire le ΔFosB dans le NAc pourrait être un facteur déterminant du manque de réponses antidépressives chez l’homme.

ΔFosB dans NAc induit une action antidépressive

Un traitement antidépresseur chronique renverse l'évitement social induit par la défaite observé chez les souris sensibles11. Nous avons donc examiné si l’induction de ΔFosB dans NAc pouvait être un mécanisme non seulement de la résilience, mais également de l’action des antidépresseurs. Les souris témoins non vaincues traitées à la fluoxétine pendant 20 jours n'ont révélé aucune altération du comportement social, mais ont présenté une accumulation de ΔFosB dans la coquille de NAc (Fig. 3a, b) et de base (Fig. Supplémentaire 4) Le traitement par la fluoxétine chez les souris sensibles a inversé leur tendance à l'évitement social (Fig. 3a), comme indiqué précédemment, et une nouvelle augmentation des taux de ΔFosB dans NAc (Fig. 3b, Fig. Supplémentaire 4).

Figure 3

Figure 3

L’induction du ΔFosB dans le NAc induit l’effet antidépresseur de la fluoxétine

Pour tester directement l'implication d'une telle induction de ΔFosB dans les effets comportementaux de la fluoxétine, nous avons surexprimé viralement ΔJunD ou GFP seul (en tant que témoin) dans le NAc de souris précédemment vaincues. La moitié des souris de chaque groupe ont ensuite été traitées pendant trois semaines supplémentaires avec de la fluoxétine ou un véhicule. Comme on pouvait s'y attendre, le traitement à la fluoxétine de souris surexprimant la GFP dans l'ANc a montré un renversement de l'évitement social induit par une défaite sociale chronique. En revanche, la surexpression de ΔJunD a bloqué cet effet thérapeutique de la fluoxétine (Fig. 3c), soutenant l'hypothèse que l'induction de ΔFosB dans NAc est nécessaire pour l'action antidépressive. En outre, la surexpression de ΔFosB à médiation virale dans le NAc de rat a produit un effet analogue à un antidépresseur significatif, mesuré par la réduction du temps d’immobilité au jour 2 du test de nage forcée (Fig. Supplémentaire 5a) Une analyse plus poussée du comportement au cours de cet essai a révélé des augmentations de nage et d’escalade induites par ΔFosB (Fig. 5b – d supplémentaire), caractéristiques liées aux altérations des mécanismes sérotoninergiques et noradrénergiques26. Fait intéressant, les rats surexprimant ΔFosB dans NAc ont également présenté une diminution du temps d’immobilité le premier jour du test, ce qui est interprété comme un effet favorable à la motivation (voir Méthodes en ligne et de la Fig. 5e – h supplémentaire).

La régulation des récepteurs AMPA dans le NAc favorise la résilience

ΔFosB régule la transcription de nombreux gènes dans NAc24,27. Un gène cible établi est la sous-unité du récepteur AMPA du glutamate, GluR2: des souris surexprimant ΔFosB dans le NAc ont des taux élevés de GluR2, sans effet sur les autres sous-unités du récepteur du glutamate.22. Cette régulation positive sélective de GluR2 dans les NAc a été liée à une amélioration de la récompense médicamenteuse et naturelle.22,28. Pour répondre à la possibilité que la modulation de GluR2 contribue également à l'action pro-résilience de ΔFosB, nous avons étudié l'expression de GluR2 dans NAc après une défaite sociale chronique. Les souris sensibles ont présenté une diminution significative des taux de GluR2 dans cette région du cerveau par rapport aux témoins, tandis que les souris résilientes ont présenté une augmentation des taux de GluR2 (Fig. 4a) Bien que le mécanisme sous-jacent à la suppression de l'expression de GluR2 chez les souris sensibles reste inconnu, l'induction de GluR2 observée chez des souris résilientes semble refléter un effet direct de ΔFosB sur le gène GluR2, car nous avons constaté une liaison accrue de ΔFosB au promoteur GluR2, lors de son utilisation. immunoprécipitation de la chromatine (ChIP) (Fig. 4b), et la PCR quantitative (qPCR) ont révélé une induction prolongée des niveaux d'ARNm de GluR2 dans le NAc de souris résilientes (Fig. 4c), qui est parallèle à l'induction soutenue de ΔFosB. Fait intéressant, GluR1 était régulé de manière opposée après la défaite sociale: nous avons observé une expression accrue chez les souris sensibles et une expression diminuée chez les souris résilientes (Fig. 4a) Cependant, aucune altération correspondante n'a été observée dans l'expression de l'ARNm de GluR1, suggérant des mécanismes post-traductionnels. De plus, le traitement chronique par la fluoxétine chez des souris non vaincues a augmenté les niveaux de GluR2 dans le NAc (Fig. 4d), et l’analyse de tissus NAc post mortem chez des patients déprimés a révélé une diminution des taux de GluR2 par rapport aux témoins (Fig. 4e) Aucun changement dans les niveaux de GluR1 n'a ​​été détecté (Fig. 4e).

Figure 4

Figure 4

Effet antidépresseur de GluR2 dans la NAc pro-résilience

La présence de GluR2 a des effets profonds sur les récepteurs AMPA: les récepteurs AMPA dépourvus de GluR2 sont la2+perméable, et affichent une conductance supérieure du récepteur et des courants de redressement internes puissants, par rapport aux récepteurs contenant GluR229. Pour compléter nos résultats biochimiques, nous avons donc effectué des enregistrements pince-voltage sur des cellules entières de neurones à épines moyennes dans NAc de souris non vaincues et après défaite sociale chez des animaux à la fois résilients et sensibles. Les relations courant-tension des courants postsynaptiques excitateurs évoqués médiés par l’AMPA (EPSC) ont révélé une rectification interne significativement plus importante chez les souris sensibles (Fig. 5a – c) par rapport aux témoins, ce qui correspond à l’augmentation du rapport GluR1: GluR2 observé dans ces conditions. Bien que le degré de rectification dans les cellules enregistrées chez les souris sensibles soit variable, nous avons observé un changement hautement significatif de la rectification par rapport aux groupes contrôle et résilient. La cohérence de cette constatation est indiquée par le fait que le degré de rectification de toutes les cellules de souris sensibles a dépassé la valeur moyenne observée pour les cellules témoins. En outre, nous avons constaté que le niveau de rectification était indirectement corrélé à l’évitement social (Fig. 5d), ce qui suggère que des modifications du rapport GluR1: GluR2 peuvent en partie être à l’origine de ce problème. Pour confirmer la plus grande prévalence de récepteurs dépourvus de GluR2 chez les souris sensibles, nous avons incubé des coupes de souris témoins et de souris sensibles avec des 1-naphtylacetylsperimine (NASPM), un bloqueur sélectif des récepteurs AMPA dépourvus de GluR2. EPSC évoqués dans des neurones enregistrés chez des souris sensibles (Fig. 5e – fNASPM, ce qui démontre que les récepteurs AMPA dépourvus de GluR2 contribuent significativement plus à la transmission glutamatergique chez les souris sensibles que les témoins. Il est à noter que l’effet de NASPM chez les souris sensibles était inférieur aux prévisions compte tenu du changement plus important observé dans la rectification. Cette divergence n'est cependant pas sans précédent30 et peuvent résulter de modifications post-traductionnelles ou d'interactions protéine-protéine impliquant GluR2 (voir la discussion), ou simplement de la mesure de l'exposition à NASPM. L’augmentation de la rectification vers l’intérieur induite par le stress observée chez les souris sensibles était absente chez les souris résilientes (Fig. 5a – d), ce qui correspond à la diminution observée de GluR1 et à l’augmentation de GluR2 dans ces conditions. Cependant, nous n'avons pas observé de diminution de la rectification vers l'intérieur chez les souris résilientes par rapport aux témoins (voir la discussion).

Figure 5

Figure 5

La composition du récepteur AMPA est régulée de manière différenciée chez les souris sensibles et résilientes

Effets antidépresseurs du blocage des récepteurs AMPA dans le NAc

Ces données suggèrent qu'une fonction accrue des récepteurs AMPA (augmentation du rapport GluR1: GluR2) dans le NAc de souris sensibles favorise l'évitement social, tandis qu'une diminution de la fonction AMPA (diminution du rapport GluR1: GluR2) contribue à la résilience. Pour tester cette hypothèse, nous avons injecté l'antagoniste des récepteurs AMPA NBQX directement dans le NAc de souris vaincues immédiatement avant le test d'évitement social. NBQX a augmenté le temps d’interaction sociale (Fig. 4f), démontrant ainsi que le blocage des entrées excitatrices rapides dans le NAc s'oppose à l'expression de cet effet délétère du stress social chronique. NBQX n’a pas modifié l’activité locomotrice générale (Fig. Supplémentaire 6). En outre, l'effet semblable à un antidépresseur d'une seule injection de NBQX sur l'évitement social a été durable, car les souris ont été à nouveau testées une semaine plus tard, ce qui a permis de renforcer davantage les interactions sociales.

Nous avons ensuite surexprimé de manière virale GluR2 de manière sélective dans le NAc de souris sensibles. L’expression de GluR2 a complètement inversé l’évitement social induit par une défaite sociale chronique (Fig. 4g), soutenant l'idée que la régulation à la hausse de GluR2 dans NAc est un mécanisme clé de la résilience. Fait intéressant, l’effet de la surexpression de GluR2 a persisté pendant au moins 10 jours après la chirurgie (Fig. 4g) lorsque l’expression de GluR2 à médiation virale s’est complètement dissipée. Inversement, chez des souris résilientes, la surexpression de la version non modifiée de GluR2, GluR2Q, qui ressemble à GluR1 dans les études fonctionnelles, a rendu les souris plus vulnérables à la défaite sociale (Fig 4g), corroborant l’idée que l’augmentation de la fonction du récepteur AMPA dans l’ANc contribue à la sensibilité.

SC1, une autre cible de ΔFosB, est également un médiateur de la résilience

Pour identifier d'autres gènes cibles ΔFosB contribuant à la résilience, nous avons comparé des ensembles de données de réseaux d'expression obtenus à partir du NAc de souris bitransgéniques surexprimant ΔFosB et de souris C57Bl / 6J heures après la défaite sociale chronique présentant un phénotype vs résistant.10,24. Fig. 6a montre le chevauchement considérable (> 75%) entre les gènes induits dans NAc à la fois par ΔFosB et par résilience. Parmi ces gènes (répertoriés dans Tableau supplémentaire 2), nous avons sélectionné SC1 pour une analyse plus poussée, en fonction de la magnitude de son induction dans la résilience et la surexpression de ΔFosB. SC1, également connu sous le nom de Sparc (protéine sécrétée, acide, riche en cystéine) semblable à 1 ou hevin, est une molécule matricielle anti-adhésive fortement exprimée dans le cerveau adulte, où elle se localise dans la densité postsynaptique et est impliquée dans le synaptique. plasticité31. Pour évaluer directement le rôle potentiel de SC1 dans la résilience, nous avons surexprimé SC1 de manière virale dans le NAc de souris sensibles. SC1 a inversé de manière significative l’évitement social induit par une défaite sociale chronique (Fig. 6b). La surexpression de SC1 a également exercé un effet analogue à un antidépresseur le jour 2 du test de nage forcée chez le rat (Fig. 6c et de la Fig. 7a – c supplémentaire), mais n'a eu aucun effet sur l'activité locomotrice basale et les comportements liés à l'anxiété (Fig. 7d – g supplémentaire). En outre, nous avons constaté une forte tendance à la diminution des taux de SC1 dans les tissus humains post-mortem de NAC provenant de patients déprimés (Fig. 6d).

Figure 6

Figure 6

SC1 dans les NAc, effets antidépresseurs favorables à la résilience

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DISCUSSION

Les résultats de la présente étude fournissent la première preuve d'adaptations moléculaires survenant dans les neurones épineux moyens de NAc qui sous-tendent les réponses résilientes au stress chronique et qui contribuent aux effets thérapeutiques du traitement antidépresseur chronique. Nous montrons que les niveaux basaux de ΔFosB dans NAc déterminent la vulnérabilité initiale d'un individu au stress de défaite sociale, et que le degré d'induction de ΔFosB en réponse à un stress chronique détermine les réponses sensibles ou résilientes à ce stress. Nous montrons en outre que l'inversion réussie des anomalies comportementales induites chez les animaux sensibles par l'administration chronique de fluoxétine nécessite l'induction par le médicament de ΔFosB dans cette région du cerveau. Ces résultats démontrent que l'induction de ΔFosB dans NAc est à la fois un mécanisme nécessaire et suffisant de résilience et de réponses antidépressives. La découverte de niveaux plus faibles de ΔFosB dans le NAc chez les humains déprimés confirme la pertinence de ces observations dans des modèles murins pour la dépression clinique. ΔFosB régule la fonction NAc en induisant ou en réprimant de nombreux gènes cibles24,27. Nous identifions deux de ses gènes cibles, la sous-unité de récepteur AMPA, GluR2 et SC1, une protéine de la matrice extracellulaire, et nous les impliquons directement dans la médiation de la résilience au stress de la défaite sociale.

Un tel rôle de pro-résilience pour ΔFosB dans le contexte de stress chronique est intéressant compte tenu des nombreuses preuves de la participation de ΔFosB à la réglementation des mesures prises pour lutter contre la toxicomanie et les récompenses naturelles telles que la nourriture, le sexe et l'exercice19. ΔFosB est induit dans NAc par des récompenses médicamenteuses et naturelles, et augmente les réponses enrichissantes à ces stimuli. Il est donc impliqué en tant que médiateur de certains aspects de la toxicomanie. Les résultats actuels des modèles de stress fournissent des informations fondamentalement nouvelles sur le rôle de cette protéine dans la régulation du comportement émotionnel complexe. Dans des conditions normales, ΔFosB est exprimé aux plus hauts niveaux de NAc par rapport à toutes les autres régions du cerveau.19. Nous émettons l'hypothèse que les niveaux de ΔFosB dans l'ANc jouent un rôle important dans la détermination du niveau de motivation des individus et dans l'orientation des comportements motivés vers des stimuli valorisants. L'élimination de la stimulation environnementale pendant un isolement prolongé réduit les niveaux de base de ΔFosB dans l'ANc de souris, ce qui nuit à leur motivation et augmente leur vulnérabilité au stress social chronique, comme nous le montrons ici. La diminution observée des taux de ΔFosB dans les NAc post mortem de patients déprimés va dans le sens de cette hypothèse et suggère un rôle de ΔFosB dans la motivation altérée et la récompense constatées chez de nombreuses personnes souffrant de dépression. Inversement, la capacité d'induire le ΔFosB dans l'ANc en réponse à un stress chronique permet à un individu d'améliorer sa motivation et sa récompense naturelle malgré le stress persistant, hypothèse conforme aux conceptions actuelles de la résilience chez l'homme.1,2. Nous émettons en outre l'hypothèse que l'induction de ΔFosB dans l'ANc par une exposition chronique à des substances psychoactives, dont l'ampleur est beaucoup plus grande que celle observée avec le stress ou les avantages naturels19, se traduit par un degré pathologique accru de motivation qui corrompt le circuit de récompense vers le stimulant médicamenteux plus forti.

Il est clair que les caractéristiques spécifiques de cette hypothèse doivent être approfondies. On peut s’attendre à ce que l’induction de ΔFosB dans le NAc par un stress chronique ou par la fluoxétine augmente le rendement du médicament. En effet, la comorbidité de la dépression et de la dépendance est bien établie chez l’homme et une sensibilisation croisée entre drogues d’abus et stress a été démontrée chez les rongeurs32-34. En revanche, la dépression et la dépendance sont des syndromes très complexes et hétérogènes et la plupart des personnes dépressives n’ont pas de dépendance et vice versa. De plus, la fluoxétine n'exerce aucun effet net sur la réponse aux médicaments chez les animaux, ni un traitement efficace de la dépendance chez les toxicomanes qui ne sont pas aussi déprimés. En cohérence avec cette complexité, nous avons constaté que, dans le paradigme de la défaite sociale, les souris susceptibles, et non les souris résilientes, montrent des réponses améliorées à la toxicomanie.10. Cela suggérerait que la vulnérabilité accrue des souris sensibles aux drogues d'abus passe par de nombreuses autres adaptations induites dans NAc et ailleurs, comme par exemple, le BDNF, qui est induit chez les souris sensibles, non résilientes, et améliore les mécanismes de récompense des médicaments.lire 10.

L'interprétation selon laquelle ΔFosB favorise les aspects de la dépendance, tout en favorisant la résilience au stress, n'est pas surprenante compte tenu des relations complexes observées entre le rôle d'une protéine donnée dans le NAc dans les modèles de dépendance par rapport à la dépression. Certaines protéines (par exemple, le BDNF) favorisent les réactions aux drogues d'abus et au stress, tandis que de nombreuses autres protéines exercent des effets opposés dans ces deux conditions: par exemple, CREB dans NAc produit un phénotype pro-dépression, mais atténue les réponses aux drogues en abus lire 4,10.

Ces résultats soulignent la nécessité de poursuivre les recherches pour délimiter les fondements moléculaires d'un comportement émotionnel complexe et l'importance d'utiliser la plus large gamme possible de tests comportementaux dans de telles enquêtes. Les résultats indiquent également que, comme on pouvait s'y attendre, ΔFosB ne peut à lui seul expliquer tout le phénomène de la dépression et de la toxicomanie. Il s'agit plutôt d'un régulateur clé des mécanismes de récompense dépendants de l'ANc et joue donc un rôle important dans la médiation de certains aspects des deux affections..

Cependant, une mise en garde majeure de cette discussion concerne les différents types de cellules de NAc dans lesquels ΔFosB est induit dans des modèles de stress et de dépendance. Les drogues d'abus et les récompenses naturelles induisent ΔFosB principalement dans la sous-classe des neurones à épine moyenne de NAc qui expriment D1 récepteurs de la dopamine19,22, alors que le stress induit ΔFosB à peu près également à l'intérieur de D1 et d2 neurones épineux moyens contenant des récepteurs20. Cette induction différentielle pourrait avoir des conséquences fonctionnelles dramatiques, car la capacité de ΔFosB à améliorer la récompense a été démontrée pour D1 neurones de classe seulement19.

L'identification de GluR2 en tant que gène cible impliqué dans la médiation de l'effet de pro-résilience de ΔFosB éclaire un peu ces considérations. Nous montrons que la sensibilité chez la souris et la dépression humaine sont associées à une augmentation du rapport GluR1: GluR2 dans le NAc, ce qui suggère une excitabilité accrue des neurones épineux moyens en réponse au glutamate..

Le NAc reçoit des apports glutamatergiques de plusieurs régions du cerveau, en particulier du cortex préfrontal, de l'amygdale et de l'hippocampe.35. Une telle entrée glutamatergique module la valence et la prépondérance des stimuli valorisants et aversifs et contrôle ainsi le comportement motivé36-38. Des études récentes concordent avec notre hypothèse selon laquelle une meilleure excitabilité en NAc pourrait favoriser la vulnérabilité au stress. Le stress de la nage forcée augmente la force synaptique et la fonction du récepteur AMPA dans le NAc39, tandis que l’infusion de glutamate dans le NAc réduit le comportement de nage dans le test de la nage forcée, un effet de type pro-dépression40. Plus généralement, l'augmentation du tir de NAc code des états aversifs chez plusieurs modèles animaux41. Des altérations de l'activité NAc ont été observées chez des patients atteints de dépression majeure42 et dans les forces spéciales des soldats présélectionnés et formés pour être résilients face à de graves traumatismes43. De même, la stimulation cérébrale profonde du cortex cingulaire sous-sexuel ou de NAc (une cible majeure du cortex cingulaire sous-sexuel), une intervention censée réduire l'excitabilité de la région cérébrale stimulée, atténue les symptômes dépressifs chez les patients réfractaires au traitement.3,44.

Comme pour les modèles de stress, l’augmentation de la réactivité glutamatergique dans l’ANc a également été impliquée dans la toxicomanie.30,45-47. Ceci inclut une augmentation des récepteurs AMPA dépourvus de GluR2 dans cette région du cerveau.30,47, similaire à ce que nous rapportons ici pour la susceptibilité au stress. Ensemble, ces observations soulèvent la possibilité intéressante que la transmission accrue de glutamatergic dans NAc favorise la vulnérabilité à la fois à la dépendance et à la dépression. Le changement opposé, c’est-à-dire un ratio GluR1: GluR2 réduit, présenté ici dans NAc de souris résilientes, suggère que la fonction glutamatergique réduite pourrait protéger des effets délétères du stress chronique. Cela concorde avec les observations selon lesquelles une augmentation de l'activité de GluR2 ou une réduction de l'activité de GluR1 dans NAc améliore la récompense et la motivation.28,37,48. La capacité de la fluoxétine à induire de manière similaire l'expression de GluR2 dans le NAc soulève la possibilité qu'une innervation réduite du glutamate de cette région du cerveau puisse également contribuer aux réponses antidépressives. En effet, nous montrons ici que l’inhibition de la fonction du récepteur AMPA au sein de la NAc produit une réponse de type antidépresseur puissante et durable.

Bien que les changements que nous démontrons dans l'expression des récepteurs AMPA dans le NAc de souris sensibles soient compatibles avec nos observations électrophysiologiques, les changements observés dans la résilience sont plus complexes. Nous n'avons pas obtenu de preuves électrophysiologiques d'une diminution des récepteurs AMPA dépourvus de GluR2 dans le NAc de souris résilientes par rapport aux témoins. Nous émettons l'hypothèse que l'induction de GluR2 induite par ΔFosB dans la résilience n'est que l'une des nombreuses adaptations qui surviennent dans le NAc et qui affectent la transmission glutamatergique et que, bien que cette adaptation soit suffisante pour inverser la fonction excessive des récepteurs AMPA observée dans la susceptibilité, elle n'induit pas de changements nets dans la direction opposée. En effet, nos données révèlent une régulation complexe de la transmission glutamatergique dans le NAc après un stress de défaite sociale chronique. Les changements opposés dans l'expression de GluR1 dans cette région du cerveau en termes de susceptibilité par rapport à la résilience ne sont pas observés au niveau de l'ARNm, pas plus que la diminution des niveaux de sensibilité de GluR2 au niveau de l'ARNm. Ceci est cohérent avec les modifications post-traductionnelles, y compris les modifications du trafic de récepteurs AMPA, jouant également un rôle important, comme cela a été observé dans les modèles de toxicomanie.30,47.

La régulation complexe de la transmission glutamatergique dans le NAc par le stress chronique est mise en évidence par la découverte de SC1 comme un autre gène cible de ΔFosB qui, comme l’induction de GluR2, favorise la résilience. SC1 est connu pour réguler la plasticité synaptique31. En raison de ses propriétés anti-adhésives, l'induction de SC1 dans NAc pourrait créer un environnement plus permissif pour les changements structurels qui accompagnent la plasticité au niveau des synapses glutamatergiques qui semblent cruciales pour la résilience. Par exemple, des preuves récentes montrent que l'élimination de la matrice extracellulaire permet la diffusion des récepteurs AMPA et favorise ainsi la plasticité synaptique.49.

En résumé, nos résultats appuient un schéma selon lequel ΔFosB dans NAc atténue la résilience face au stress chronique en induisant une forme de plasticité synaptique qui neutralise le fort apprentissage associatif négatif chez les souris sensibles. Par exemple, il a été démontré que l'augmentation des récepteurs AMPA dépourvus de GluR2 dans l'ANc, que nous observons chez les souris sensibles, exacerbe les réactions aux signaux associés à la cocaïne qui favorisent l'état de manque et la rechute dans les modèles de dépendance30,47. En revanche, l'atténuation du tonus glutamatergique chez des souris résilientes, par le biais de l'amélioration de GluR2 et peut-être de l'induction de SC1, pourrait entraîner un stimulus important, tel qu'une nouvelle souris dans le paradigme de la défaite sociale, moins capable d'activer les neurones NAc et, partant, d'atteindre l'objectif - comportement dirigé pour continuer malgré le stress. Nos réseaux de gènes suggèrent l'implication probable de nombreuses autres cibles supplémentaires de ΔFosB, contribuant ainsi à la résilience. Le rôle dominant joué par ΔFosB et ses cibles dans la capacité d'un individu à s'adapter positivement au stress chronique ouvre de nouvelles perspectives pour le développement de nouveaux traitements antidépresseurs.

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MÉTHODES

Les méthodes et les références associées sont disponibles dans la version en ligne du document à http://www.nature.com/natureneuroscience/.

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Matériel complémentaire

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Remerciements

Ce travail a été financé par des subventions de l'Institut national de la santé mentale et par une alliance de recherche avec AstraZeneca. Nous remercions les Drs. P. McKinnon et H. Russell pour le don généreux de l’ADNc SC1. Nous remercions également I. Maze, Drs. R. Oosting, S. Gautron et D. Vialou pour leurs discussions et commentaires utiles sur le manuscrit.

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Notes

Contributions d'auteur VV et le RJE étaient responsables de la conception globale de l'étude. QL et VV ont conçu, mené et analysé des expériences d'ARN et de puces. AJ Robison a conçu, mené et analysé des études électrophysiologiques. HEC et VV ont conçu et mené les expériences pharmacologiques NBQX. QL, DMD, ELW et VV ont effectué les chirurgies stéréotaxiques. YNO a cloné l'ADNc de SC1 dans le vecteur HSV. YHO a effectué le test AP1 luciferase. QL, DMD, DW et VV ont conçu et mené les expériences d'isolement social. VV, ELW et AJ Rush ont effectué des tests de défaite sociale et une quantification immunohistochimique. SI, QL, BW et VV ont effectué et analysé des interventions chirurgicales chez le rat et un test de natation forcée. EM et RN ont fourni les vecteurs viraux pour la transgenèse virale. MAS, VK et OB ont formé VV à la défaite sociale et à l'analyse biochimique et ont fourni un contrôle de la qualité des données de défaite sociale. SG et CAT ont fourni le tissu cérébral humain post-mortem. VV et RJE ont rédigé le document avec l'aide des autres auteurs.

Auteur de l'information Des informations sur les réimpressions et les autorisations sont disponibles à l'adresse www.nature.com/reprints.

Supplémentaire Information supplémentaire est lié à la version en ligne du document à www.nature.com/natureneuroscience/.

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