Le Journal of Neuroscience, 6 septembre 2006, 26 (36): 9196-9204; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006
Peter Olausson1, J. David Jentsch2, Natalie Tronson1, Rachel L. Neve3, Eric J. Nestler4et Jane R. Taylor1
1.La correspondance doit être adressée à Jane R. Taylor, Département de psychiatrie, Division de psychiatrie moléculaire, École de médecine de l’Université de Yale, Centre de recherche Ribicoff, Centre de santé mentale du Connecticut, 34 Park Street, New Haven, CT 06508.[email protected]
Abstract
Des altérations de la motivation ont été impliquées dans la physiopathologie de plusieurs troubles psychiatriques, notamment la toxicomanie et la dépression. On sait qu'une exposition répétée à des médicaments d'abus ou de stress induit de manière persistante le facteur de transcription ΔFosB dans le noyau accumbens (NAc) et le striatum dorsal, des effets supposés contribuer aux neuroadaptations dans la signalisation régulée par la dopamine. Cependant, on sait peu de choses sur l'implication spécifique de ΔFosB dans la dysrégulation des comportements motivés par l'appétit. Nous montrons ici que la surexpression inductible de ΔFosB dans le NAc et le striatum dorsal de souris bitransgéniques, ou plus particulièrement dans le noyau de NAc par le transfert de gènes à médiation virale, l’amélioration des performances instrumentales renforcées par les aliments et la réponse progressive au rapport. Des effets comportementaux très similaires ont été observés après une exposition répétée à la cocaïne, à l’amphétamine, à la MDMA [(+) - 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine] ou à la nicotine chez le rat. Ces résultats révèlent la puissante régulation des processus motivationnels par ΔFosB et démontrent que des altérations de l’expression génique induites par un médicament via l’induction de ΔFosB dans le noyau NAc peuvent jouer un rôle crucial dans l’impact des influences motivationnelles sur le comportement instrumental.
Introduction
Une exposition répétée au médicament entraîne des altérations temporelles et dynamiques de la transcription des gènes qui produisent des neuro-adaptations durables dans le noyau accumbens (NAc) (Nestler, 2004). Cette région cérébrale joue un rôle essentiel dans les processus de renforcement par le médicament et naturel (Kelley et Berridge, 2002), bien que les facteurs de transcription ayant un impact sur les comportements motivés par des médicaments renforçateurs appétitifs tels que la nourriture soient peu connus. ΔFosB est un facteur de transcription activé dans le NAc et le striatum dorsal par exposition chronique au médicament (Konradi et al., 1994; Nye et al., 1995; Chen et al., 1997; Pich et al., 1997; Shaw-Lutchman et al., 2003) et le roulage compulsif (Werme et al., 2002). Il est également induit dans ces régions par plusieurs formes de stress chronique (Perrotti et al., 2004). L’amélioration des processus de renforcement médicamenteux associée à l’induction de ΔFosB striatal est bien établie (Kelz et al., 1999; Colby et al., 2003; Zachariou et al., 2006). Les conséquences des niveaux élevés de ΔFosB dans ces régions sur le comportement instrumental motivé par des renforçateurs naturels ne sont toutefois pas connues.
La performance des réponses instrumentales est un élément nécessaire du comportement de prise de médicament qui peut devenir dysrégulé ou inflexible à mesure que la transition vers la toxicomanie progresse (Jentsch et Taylor, 1999; Berke et Hyman, 2000; Berridge et Robinson, 2003; Everitt et Robbins, 2005). Le NAc est impliqué dans de multiples aspects du comportement instrumental avec une pertinence pour la dépendance (Balleine et Killcross, 1994; Corbit et al., 2001; de Borchgrave et al., 2002; Di Ciano et Everitt, 2004b; Everitt et Robbins, 2005). Il est donc probable que des neuro-adaptations induites par un médicament au sein de l'ANc pourraient affecter la performance des actions instrumentales. En effet, l'exposition chronique à la cocaïne améliore les performances instrumentales renforcées par du saccharose (Miles et al., 2004) et des manipulations supposées bloquer la neuroplasticité dans le noyau de l’AcN, y compris l’inhibition de la PKA (protéine kinase A) ou de la synthèse de la protéine, interfèrent avec les réponses instrumentales récompensées par les aliments (Baldwin et al., 2002a; Hernandez et al., 2002). Le noyau NAc permet également d’atteindre l’impact motivationnel des influences conditionnées sur le comportement instrumental (Parkinson et al., 1999; Corbit et al., 2001; Hall et al., 2001; Di Ciano et Everitt, 2004a; Ito et al., 2004), fournissant un substrat neurobiologique grâce auquel l’induction du ΔFosB pourrait affecter puissamment les performances instrumentales et la motivation pour des renforçateurs appétitifs tels que la nourriture, l’eau ou des drogues.
Ici, nous avons étudié les effets de ΔFosB sur le comportement instrumental motivé par la nourriture en utilisant deux approches génétiques complémentaires: la surexpression inductible (1) de ΔFosB dans le NAc et le striatum dorsal de souris bitransgéniques (NSE-tTA × TetOp-ΔFosB) et (2) overexpression de ΔFosB dans le noyau NAc spécifiquement par l'utilisation d'un transfert de gène à médiation virale chez le rat. Nous avons également évalué si des expositions répétées précédentes à la cocaïne, à l'amphétamine, à la (+) - 3,4-méthylènedioxyméthamphétamine (MDMA) ou à la nicotine, dans des conditions où le ΔFosB était augmenté, amélioreraient la réponse et / ou la motivation instrumentales renforcées par des aliments selon un schéma de rapport progressif, comme cela a été démontré pour l’auto-administration renforcée par un médicament (Horger et al., 1990, 1992; Piazza et al., 1990; Vezina et al., 2002; Miles et al., 2004). Nos résultats démontrent les effets persistants de ΔFosB sur le comportement instrumental et suggèrent que ce facteur de transcription peut agir dans le noyau NAc en tant que régulateur de la fonction motivationnelle.
Matériels et méthodes
Animaux et soin des animaux
Des rats Sprague Dawley naïfs du point de vue expérimental ont été acquis auprès de Charles River Laboratories (Wilmington, MA). Les souris 11A bitransgéniques mâles ont été dérivées d'un croisement entre des souris transgéniques homozygotes exprimant une protéine transactivatrice de la tétracycline énolase (NSE) -tTA spécifique des neurones (ligne A) et des souris exprimant TetOp (promoteur sensible à la tétracycline) -AFosB (ligne XNUM); les lignées parentales ont été maintenues sur un fond mélangé non consanguin (11% ICR et 50% C50BL57 × SJL) (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Ces souris 11A bitransgéniques n'expriment ΔFosB que lorsque: (1) les deux transgènes sont présents dans la même cellule et (2) l'activation de la transcription par le tTA n'est pas inhibée par la présence d'antibiotiques tétracyclines tels que la doxycycline. L'administration de doxycycline à ces souris peut ainsi exercer un contrôle temporel sur l'expression de ΔFosB et être utilisée pour empêcher l'expression au cours du développement; l'administration de doxycycline n'est associée à aucune expression de fuite détectable de ΔFosB (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). De plus, la lignée 11A de souris bitransgéniques a été choisie pour les présentes expériences, car elle présente un modèle d'expression principalement limité aux neurones striataux contenant de la dynorphine (à la fois NAc et striatum dorsal), très similaire au modèle d'induction de ΔFosB par un médicament chronique. exposition (Kelz et al., 1999). De plus, la quantification de cette expression striatale de ΔFosB a déjà été quantifiée (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999). Les souris ont été générées à l’University of Texas Southwestern, puis maintenues et testées dans les installations de Yale. Tout au long de la gestation et du développement, toutes les souris ont été maintenues sous doxycycline jusqu'à une concentration de 8 (mg / ml) dans l'eau de boisson jusqu'à des semaines 9 – 100, conditions connues pour maintenir les transgènes induits par TetOp à l'état «off», et utilisées au début. doxycycline lorsque l’expression de ΔFosB devient maximale (Kelz et al., 1999). Toutes les expériences ont consisté à comparer des souris bitransgéniques litteriques versus doxycycline, ce qui en soi n’a aucun effet sur le comportement motivé (Kelz et al., 1999; McClung et Nestler, 2003; Zachariou et al., 2006).
Tous les sujets expérimentaux ont été logés par paires (rats) ou par groupes (souris; quatre à cinq par cage) dans des conditions de température et d’humidité contrôlées, selon un cycle lumière / obscurité 12 h (lumière allumée à 7: 00 AM et éteinte à 7: 00 PM). Ils ont été autorisés au moins à 7 d à s’adapter aux installations de logement avant toute étude. Les animaux avaient accès à l’eau à tout moment et à volonté, ainsi qu’à un accès limité à la nourriture, comme indiqué ci-dessous. Toutes les utilisations des animaux ont été menées conformément au Guide pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire du National Institutes of Health et ont été approuvées par les comités de protection et d'utilisation des animaux de l'Université du Texas Sud-Ouest et de l'Université Yale.
Médicaments
Chlorhydrate de cocaïne [aimablement fourni par l’Institut national de lutte contre l’abus des drogues (NIDA)], sulfate de d-amphétamine (Sigma, St. Louis, MO), chlorhydrate de MDMA (aimablement fourni par NIDA), et tartrate d’hydrogène nicotinique (Sigma) ) ont été dissous dans du sérum physiologique stérile (0.9%) et injectés par voie intraperitoneale à un volume de 5 ml / kg (souris) ou de 2 ml / kg (rats). Le pH de la solution de nicotine a été ajusté avec du bicarbonate de sodium avant injection.
Vecteurs viraux
Le transfert de gène à médiation virale a été réalisé comme décrit précédemment (Carlezon et al., 1998; Perrotti et al., 2004) En bref, les ADNc codant pour les protéines spécifiques ont été insérés dans l'amplicon HSV-PrPUC du virus de l'herpès simplex (HSV) et incorporés dans le virus à l'aide du helper 5dl1.2. Les vecteurs qui dirigent l'expression de HSV-LacZ, codant pour la protéine de contrôle β-galactosidase, ou de HSV-ΔFosB, codant pour ΔFosB, ont ensuite été perfusés dans le noyau NAc selon le protocole expérimental.
Procédure expérimentale
Contour.
L'expérience 1 a examiné les effets d'une exposition répétée à un médicament sur la performance instrumentale renforcée par les aliments et la réponse progressive au rapport. Les rats ont été répartis au hasard en cinq groupes expérimentaux (n = 9 – 10 / groupe). Ces groupes ont reçu des injections deux fois par jour (par voie intrapéritonéale; chez 9: 00 AM et 5: 00 PM) avec du sérum physiologique ou l’un des médicaments suivants: nicotine, 0.35 mg / kg; MDMA, 2.5 mg / kg; cocaïne, 15 mg / kg; ou amphétamine, 2.5 mg / kg pour 15 jours consécutifs. Les doses ont été sélectionnées sur la base des données précédemment publiées (Taylor et Jentsch, 2001; Olausson et al., 2003), et la stimulation locomotrice induite par le médicament a été surveillée les jours de traitement 1 et 15. Après le retrait de 5, les animaux ont été entraînés à la réponse instrumentale pendant 10 jours consécutifs, puis testés sur le ratio progressif le lendemain. Deux animaux ont été exclus de l’analyse statistique car ils n’ont pas acquis la réponse instrumentale, ne produisant pas plus d’une réponse active par levier lors de chacune des trois dernières séances d’entraînement.
Les expériences 2 et 3 ont examiné les effets de la surexpression striatale inductible de ΔFosB chez des souris bitransgéniques sur les performances instrumentales et sur un rapport de renforcement progressif. Il a déjà été démontré que la surexpression inductible de ΔFosB chez ces souris imitait les effets d’une exposition répétée au médicament dans les paradigmes de l’activité locomotrice et de la préférence de lieu conditionné (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006) Ces souris peuvent fournir des informations critiques sur la contribution du ΔFosB striatal à des processus comportementaux spécifiques. Des souris mâles génotypées ont été maintenues sous doxycycline ou ont été remplacées par de l’eau du robinet à l’âge de 8. Des expériences ont été initiées après plusieurs semaines de sevrage de la doxycycline chez 6, au cours desquelles l’expression du transgène est maximale (Kelz et al., 1999) Dans l'expérience 2, les animaux (n = 16) ont été soumis à une restriction alimentaire et ont été formés à la procédure instrumentale décrite ci-dessous (voir ci-dessous, Réponse instrumentale et test du rapport progressif) pendant plusieurs jours consécutifs 10. Après la réalisation des tests instrumentaux, la stimulation locomotrice induite par la cocaïne a été évaluée chez ces souris. Dans l'expérience 3, un groupe distinct de souris (n = 18) a été formé à la réponse instrumentale pendant 10 jours consécutifs dans des conditions au cours desquelles un maximum de renforçateurs 50 ont été administrés. Le jour 11, toutes les souris ont été testées sur le rapport de réponse progressive. Le jour 12, nous avons déterminé les effets de la dévaluation des renforçateurs en effectuant une pré-alimentation sur le rapport de réponse progressif.
Les expériences 4 et 5 ont examiné les effets de la surexpression de ΔFosB à médiation virale, spécifiquement au sein de la NAc. L'expérience 4 a testé les effets de la surexpression de ΔFosB sur les performances instrumentales. Ici, les rats ont été perfusés avec HSV-AFOSB (n = 8) ou HSV-LacZ (n = 8) dans le noyau NAc et ont été formés à la procédure instrumentale commençant par 40 h plus tard. Après les séances d’entraînement quotidiennes 10, les niveaux d’activité de base ont été évalués pour tous les animaux dans l’équipement de surveillance de l’activité locomotrice, comme décrit ci-dessous (voir ci-dessous, Activité locomotrice). L'expérience 5 a évalué les effets de la surexpression de NAc ΔFosB spécifiquement sur la réponse progressive au rapport. Ici, les rats ont été initialement entraînés pendant 15 jours consécutifs, répartis dans des groupes expérimentaux, puis perfusés avec HSV-AFOSB (n = 8) ou HSV-LacZ (n = 7) dans le noyau NAc. Les animaux ont été laissés non testés et non traités pour 4 d afin de permettre à l'expression de ΔFosB d'atteindre un pic. Le jour 5 après la perfusion, tous les animaux ont été soumis à un test de pression au levier selon le calendrier de rapport progressif. Après le dernier jour des tests, tous les rats ont été mis à mort et la pose de canules de perfusion dans le noyau NAc a été vérifiée par histochimie. Sur la base du placement des canules de perfusion, deux rats ont été exclus de l'expérience 4 et un rat de l'expérience 5.
La caractérisation de l'expression des gènes a été réalisée dans un groupe séparé d'animaux. Ici, HSV-LacZ a été infusé dans le noyau NAc et les animaux ont été sacrifiés 3 d plus tard. L'expression de la β-galactosidase a ensuite été évaluée par immunohistochimie.
Activité locomotrice.
L'activité locomotrice a été mesurée à l'aide de compteurs d'activité (moniteur d'activité animale Digiscan; Omnitech Electronics, Columbus, OH). Les compteurs d'activité étaient équipés de deux rangées de photodétecteurs infrarouges, chaque rangée étant constituée de capteurs 16 placés à une distance de 2.5. Les compteurs d'activité ont été contrôlés par et les données des compteurs d'activité ont été collectées par un ordinateur PC à l'aide du logiciel Micropro (Omnitech Electronics).
Les animaux de laboratoire ont été placés dans des boîtes en plastique transparentes (25 × 45 × 20 cm) qui ont été placées dans les mesureurs d'activité. Les animaux ont été initialement autorisés à s’habituer à l’appareil d’enregistrement de l’activité locomotrice pour 30 min. Dans certaines expériences, des animaux ont ensuite été retirés, injectés avec de la cocaïne, de l'amphétamine, de la nicotine ou un véhicule conformément au plan expérimental, puis remis dans les boîtes. L’activité locomotrice a ensuite été enregistrée pour 60 min, à partir de 5 min après l’injection de médicament, afin d’éviter une hypermotilité non spécifique induite par l’injection. Toutes les expériences ont été effectuées pendant la phase de lumière des animaux (entre 9: 00 AM et 6: 00 PM).
Test instrumental réactif et progressif.
La réponse instrumentale a été évaluée à l'aide de chambres opérantes standard pour rats (30 × 20 × 25 cm) ou souris (16 × 14 × 13 cm) contrôlées par le logiciel MedPC (Med Associates, St. Albans, Vermont). Chaque chambre était logée dans une chambre extérieure insonorisante équipée d'un générateur de bruit blanc et d'un ventilateur afin de réduire l'impact du bruit extérieur. Une lumière de maison montée sur le mur du fond illumina la chambre. Un distributeur de granulés a livré des granulés alimentaires (20 ou 45 mg; Bio-Serv, Frenchtown, NJ) en tant que renforçateur dans le magazine. Les entrées de tête ont été détectées par une cellule photoélectrique montée au-dessus du réceptacle du renfort. Dans ce magazine était une lumière de stimulation. Pour les rats, un levier était placé de chaque côté du chargeur. Pour les souris, deux ouvertures à fixation nasale ont été placées sur la paroi arrière des chambres (c'est-à-dire, à l'opposé du magasin de renforcement).
Au cours du 5 d immédiatement avant le début de l’entraînement, les animaux étaient limités à un accès minimum par jour à la nourriture par 90 et exposés à des granulés alimentaires à base de céréales (souris, 20 mg; rats, 45 mg) dans leurs cages domestiques. Au cours de la période d’essai, des granulés alimentaires étaient disponibles par intermittence dans les chambres opérantes conformément au protocole comportemental (voir ci-dessous) ainsi qu’en quantité illimitée dans la cage de la maison pendant 90 min, débutant à 30 min après la séance d’essai quotidienne. Ce calendrier d'accès aux aliments permet à chaque animal d'atteindre son point de satiété individuel et réduit la variabilité causée par la compétition entre animaux dominants et subordonnés. Dans nos mains, ce calendrier permet un gain de poids lent après la perte de poids initiale pour ~85 – 90% de poids à alimentation libre. Les poids des animaux ont été surveillés tout au long de l'expérience.
Tous les sujets étaient initialement habitués à l’appareil d’essai pour 2 d; Au cours de ces sessions, les granulés alimentaires ont été livrés dans le magasin du renforçateur selon un calendrier 15 (FT-15) à heure fixe. Dès le lendemain, les sujets ont suivi des séances d’entraînement quotidiennes pendant 10 consécutives. La réponse aux aliments a été testée sur la base des procédures de conditionnement instrumentales publiées antérieurement (Baldwin et al., 2002b) Répondre sur le levier / effet de nez correct (c'est-à-dire actif) a été renforcé, alors que le fait de répondre sur l'autre levier (inactif) / effet de nez n'a eu aucune conséquence programmée. La position du levier nasal ou du levier actif (gauche / droite) était équilibrée pour tous les groupes expérimentaux. L’achèvement de l’exigence de réponse (voir ci-dessous) a entraîné l’apparition du voyant de stimulation du magasin, suivi de 1 plus tard par la livraison d’un seul culot alimentaire. Deux secondes plus tard, le voyant de stimulation était éteint. Les premiers renforçateurs 10 ont été obtenus après avoir répondu avec succès selon un programme à rapport fixe (FR1), après quoi des pastilles étaient disponibles après avoir répondu à un programme à rapport variable (VR2). La session a duré pendant 15 min.
Les expériences 3 (souris) et 5 (rats) ont utilisé d'autres schémas d'entraînement pour éviter l'impact potentiel des différences de performances instrumentales pendant l'entraînement sur la réponse progressive ultérieure (décrite ci-dessous). Dans l'expérience 3, les souris ont été formées sur un programme FR1 pour 2 d, puis sur un programme FR2 pour 8 d. Le premier test 3 d utilisait des sessions 60 min. Lors des derniers jours d'entraînement 7, la session a été terminée lorsque les renforcements 50 ont été acquis. Dans l'expérience 5, les rats ont été entraînés selon le programme FR1 / VR2 lors des sessions 15 min décrites ci-dessus pour toutes les autres expériences, à deux exceptions près. Premièrement, un nombre maximal de pastilles 150 / session a été livré. Deuxièmement, ces animaux ont reçu 5 jours d’entraînement supplémentaires (c’est-à-dire un total de 15 d) pour permettre l’établissement de performances stables avant toute manipulation expérimentale.
Les animaux ont également été testés pour répondre à la nourriture selon un schéma de renforcement progressif. Dans cet essai, l'exigence de réponse pour obtenir de la nourriture a été initiée selon un calendrier FR1, mais progressivement augmentée de 2 pour obtenir un renforçateur ultérieur (c'est-à-dire réponses 1, 3, 5, 7…, X + 2). Dans l'expérience de traitement médicamenteux chez le rat, le calendrier a été progressivement augmenté de 5, donnant un schéma final de 1, 6, 11, 16…, X + 5. Tous les autres paramètres ont été maintenus identiques à la procédure d’entraînement détaillée ci-dessus. Le test était terminé lorsqu'aucune réponse active n'avait été émise pour 5 min.
Dévaluation du renforcement.
L'effet de la dévaluation des renforçateurs a été examiné à l'aide d'une pré-alimentation spécifique à l'agent de renforcement. Ici, les souris ont été autorisées à consommer un nombre illimité de boulettes de nourriture à base de céréales dans leur cage d'origine pendant 3 h avant de tester le schéma de rapport de renforcement progressif décrit ci-dessus.
Techniques chirurgicales.
Les animaux ont été anesthésiés en utilisant l'équithésine [un mélange contenant du pentobarbital (35 mg / kg) et de l'hydrate de chloral (183.6 mg / kg) dans de l'éthanol (10% v / v) et du propylène glycol (39% v / v); administré à 4.32 ml / kg, ip]. Des canules (Plastics One, Roanoke, VA) ont été implantées chirurgicalement au-dessus du noyau NAc, en utilisant un équipement de stéréotaxie Kopf. Les coordonnées stéréotaxiques utilisées par rapport au bregma étaient les suivantes: antérieur / postérieur, + 1.5 mm; latéral / médial, ± 1.5 mm; ventral / dorsal, −6.0 mm (Paxinos et Watson, 1986) Les canules ont été ancrées au crâne à l’aide de vis et de ciment dentaire. Des obturateurs ont été placés dans les canules de guidage pour empêcher le blocage. Après la chirurgie, les animaux ont été soumis à des soins postopératoires standard et ont été autorisés à récupérer du 5 avant le début de toute expérience.
Infusions.
Des infusions intracérébrales de vecteurs viraux ont été réalisées bilatéralement 40h avant le début de la formation (voir ci-dessous). Les seringues d’injection (jauge 31), prolongeant 1 mm sous la pointe des canules guides, ont été lentement abaissées simultanément dans les NAc droit et gauche et 1.0 μl / côté a été perfusé sur une période 4 min à un débit de perfusion de 0.25 μl / min en utilisant une pompe à micro-perfusion (PHD-5000; Harvard Apparatus, Holliston, MA). Les aiguilles de perfusion ont été laissées en place pendant 1 min après la fin de la perfusion et les canules factices ont été remplacées. Les emplacements des canules ont été vérifiés histologiquement une fois les expériences comportementales terminées (voir la figure 6B) et seuls les animaux dotés de canules correctement placées ont été inclus dans l'analyse statistique des données expérimentales.
Analyses histologiques et immunomarquage.
Une fois les expériences terminées, les animaux opérés dans le cadre de l'expérience ont été anesthésiés à l'aide d'équithésine et perfusés transcardialement avec 0.1 m PBS (5 min) et 10% formol (10 min) conformément aux procédures standard. Les cerveaux ont été postfixés dans du formol et ensuite placés dans une solution de saccharose tamponnée au phosphate (30%). Tous les cerveaux ont ensuite été coupés dans des coupes 40 en microns sur un microtome et utilisés pour des analyses histologiques de la position de la canule et de l’expression des protéines.
La canule a été mise en place dans des sections contrecollées avec du rouge neutre et montées sur des lames de microscope en plastifiant distyrène et en xylène (DPX) après déshydratation par l’éthanol. L'immunohistochimie a été réalisée comme décrit précédemment (Hommel et al., 2003) En bref, l'expression de la β-galactosidase après la perfusion de HSV-LacZ a été déterminée par immunofluorescence en utilisant un anticorps primaire de chèvre anti-β-galactosidase (1: 5000; Biogenesis, Kingston, NH). Après une nuit d'incubation, les coupes ont été rincées et ensuite incubées avec un anticorps secondaire anti-chèvre fluorescent conjugué à Cy2 (1: 200; Jackson ImmunoResearch, West Grove, PA). Les sections ont été lavées à nouveau, puis déshydratation à l'éthanol et montage dans du DPX. Les sections de contrôle adjacentes ont été traitées de manière identique sans inclusion d'anticorps primaires. L'immunofluorescence a été évaluée à 520 nm à l'aide d'un Zeiss Microscope (Oberkochen, Allemagne) avec filtre FITC et images capturées à des temps d'exposition identiques avec Zeiss Système d'imagerie numérique Axiovision.
Statistique
Les données de toutes les expériences ont été évaluées en utilisant une ANOVA à une, deux ou trois voies suivie du test post hoc de Scheffe ou de Dunnett, en corrigeant les comparaisons multiples le cas échéant en utilisant le test de rejet séquentiel de Holm. Une valeur de p ≤ 0.05 a été considérée comme statistiquement significative.
Résultats
Expérience 1: effets d'une exposition répétée à un médicament sur la performance instrumentale et la réponse progressive au rapport
Pour confirmer que notre paradigme d'exposition répétée au médicament a produit des neuro-adaptations fonctionnellement significatives, nous avons d'abord évalué la sensibilisation locomotrice en tant que mesure comportementale prototypique de l'action d'un médicament chronique. On a administré aux rats deux fois par jour des injections de nicotine (0.35 mg / kg), de MDMA (5 mg / kg), de cocaïne (15 mg / kg) ou d'amphétamine (2.5 mg / kg), et l'activité locomotrice a été testée après la première injection traitement 1 et 15 (Fig. 1A – E supplémentaire, disponible à l'adresse www.jneurosci.org comme matériau supplémentaire). L’analyse statistique a révélé une interaction significative traitement par jour (F(4,42) = 9.335; p ≤ 0.0001). À l'exception de la MDMA (p = 0.62), tous les médicaments ont induit une activité locomotrice (sensibilisation) nettement plus importante le jour 15 que le jour 1 (nicotine, p ≤ 0.001; cocaïne, p ≤ 0.001; amphétamine, p ≤ 0.01). Les injections répétées de solution saline n'ont eu aucun effet. Aucun des traitements médicamenteux n’a altéré l’activité locomotrice de base mesurée pendant la période d’accoutumance au jour 15 (supplément Fig. 2A, disponible à www.jneurosci.org comme matériau supplémentaire).
Cinq jours après la dernière injection de drogue, nous avons examiné les effets d'une précédente exposition répétée à la nicotine, à la MDMA, à la cocaïne ou à l'amphétamine sur le comportement instrumental renforcé par des aliments. Les données sont présentées séparément pour chaque médicament dans Figure 1A – H en utilisant le même groupe de contrôle salin pour les comparaisons. Nous avons constaté que l'exposition antérieure à chacun de ces médicaments augmentait de manière significative et sélective l'augmentation de la réponse instrumentale renforcée par l'alimentation (traitement par levier par jour de formation).(36,378) = 1.683; p ≤ 0.01; analyse post hoc: nicotine, p ≤ 0.01; MDMA, p ≤ 0.05; cocaïne, p ≤ 0.01; amphétamine, p ≤ 0.001). L'augmentation persistante de la réponse instrumentale observée à la performance asymptotique suggère une possible amélioration de la motivation, cohérente avec les augmentations précédemment rapportées après une exposition répétée à un psychostimulant (voir la discussion). Nous avons donc testé si une exposition répétée à une drogue précédente augmentait la motivation en utilisant un schéma de rapport progressif. Une exposition antérieure à un médicament a eu un effet statistique sur la réponse au levier actif (traitement par interaction de levier, F(4,42) = 3.340; p ≤ 0.05) (Fig. 2A) ainsi que le point de rupture final (F(4,42) = 5.560; p ≤ 0.001) (Fig. 2B) Des analyses supplémentaires ont montré que tous les traitements augmentaient à la fois le nombre de réponses actives (nicotine, p ≤ 0.001; MDMA, p ≤ 0.05; cocaïne, p ≤ 0.001; amphétamine, p ≤ 0.001) et le point de rupture (nicotine, p ≤ 0.001, MDMA). , p ≤ 0.01; cocaïne, p ≤ 0.0001; amphétamine, p ≤ 0.0001) compatibles avec un effet de ces traitements sur la motivation. Compte tenu de l’absence d’effet des médicaments sur l’activité locomotrice de base et des effets sur les presses à levier inactives, il est peu probable que l’augmentation de la réponse alimentaire dans ces conditions reflète des augmentations non spécifiques de l’activité motrice.
Figure 1.
Effet d'injections répétées précédentes de nicotine (0.35 mg / kg), de MDMA (2.5 mg / kg), de cocaïne (15 mg / kg) ou d'amphétamine (2.5 mg / kg) deux fois par jour pour 15 d lors de comportements instrumentaux ultérieurs. Les animaux ont été testés ensemble, mais par souci de clarté, les effets de chaque médicament sont présentés séparément, en utilisant le même groupe témoin traité avec une solution saline. A (réponses actives) et B (réponses inactives) montrent les effets d'une exposition antérieure à la nicotine; C, D, MDMA; E, F, cocaïne; G, H, amphétamine. Les données sont représentées sous forme de moyenne ± SEM.
Figure 2.
Effet d'un traitement répété antérieur (deux fois par jour, 15 jours) avec une solution saline, de la nicotine (0.35 mg / kg), de la MDMA (2.5 mg / kg), de la cocaïne (15 mg / kg) ou de l'amphétamine (2.5 mg / kg) sur la réponse instrumentale selon un calendrier de renforcement progressif. Les données sont représentées comme des moyennes ± SEM. *** p <0.001; ** p <0.01; * p <0.05. Sal, solution saline; Nic, nicotine; Coc, cocaïne; Amph, amphétamine; PR, ratio progressif.
L’exposition antérieure au médicament n’a également eu aucun effet sur le poids corporel enregistré avant la restriction alimentaire, le premier ou le dernier jour de la formation instrumentale, ou immédiatement avant le test du rapport de progression (Fig. 2B supplémentaire, disponible à l’adresse suivante). www.jneurosci.org comme matériau supplémentaire). L’accès restreint aux aliments pour 3 d a initialement réduit le poids corporel à 91 – 92 en moyenne% du poids en alimentation libre. À la fin des tests comportementaux, les poids étaient revenus à 97 – 99% du poids corporel avant la restriction, et aucune différence n'avait été observée entre les animaux exposés au médicament et ceux traités au sérum physiologique. Les modifications du poids corporel et les différences de faim ou d'appétit ne devraient donc pas contribuer de manière significative à l'amélioration observée de la performance instrumentale ou de la motivation.
Expérience 2: surexpression inductible de ΔFosB chez des souris bitransgéniques; performance instrumentale
Nous avons ensuite examiné si les performances instrumentales étaient également augmentées chez les souris bitransgéniques surexprimant ΔFosB de manière inductible avec une sélectivité marquée dans le NAc et le striatum dorsal (Kelz et al., 1999). Dans cette expérience, les souris présentant une surexpression de ΔFosB ont été comparées à des témoins de litter qui ne surexpriment pas ΔFosB car elles sont maintenues sous doxycycline (voir Matériels et méthodes). Nous avons constaté que la surexpression de ΔFosB augmentait significativement la réponse renforcée par la nourriture (expression des gènes par levier par jour de formation, F(9,126) = 3.156; p ≤ 0.01) (Fig. 3UNE). Le nombre de réponses nasales données dans l’ouverture inactive n’était pas différent entre les deux groupes (Fig. 3B) Ensemble, ces données indiquent que la surexpression de ΔFosB dans le NAc et le striatum dorsal a augmenté sélectivement la performance instrumentale
Figure 3
Effet de la surexpression striatale inductible de ΔFosB chez la souris bitransgénique sur les performances instrumentales. A, réponses actives. B, réponses inactives. Les données sont représentées sous forme de moyenne ± SEM.
Pour exclure que l'amélioration des performances instrumentales chez les animaux surexprimant ΔFosB puisse s'expliquer par des modifications de l'appétit ou de la faim, le poids corporel a été enregistré avant la restriction alimentaire et les premier et dernier jours d'entraînement. Le ΔFosB n'a eu aucun effet sur le poids corporel avant la restriction alimentaire, pas plus que sur le poids corporel lors des tests comportementaux. Ici, l'accès restreint aux aliments pour 3 d a permis de réduire le poids corporel à une moyenne de 87 – 89% du poids en alimentation libre. À la fin des tests comportementaux, le poids des animaux était 97 – 99% du poids corporel avant la restriction, les changements équivalents étant observés chez les souris ΔFosB et les souris témoins (Fig. 3A, disponible à l’adresse suivante). www.jneurosci.org comme matériau supplémentaire). Il est donc peu probable que les effets potentiels de la surexpression de ΔFosB sur la faim ou l’appétit puissent expliquer les améliorations observées au niveau de la réponse instrumentale.
Une fois les tests de performance instrumentale terminés, la surexpression de ΔFosB n’a pas modifié l’activité locomotrice de base mesurée pendant une période 30 min (voir Fig. 3B, disponible à l’adresse suivante). www.jneurosci.org comme matériau supplémentaire). Cette observation corrobore l'opinion selon laquelle une altération non spécifique de l'activité ne contribue pas à l'amélioration des performances instrumentales observées chez ces animaux. Cependant, il a été rapporté que des souris bitransgéniques surexprimant ΔFosB présentaient des réponses locomotrices améliorées à la cocaïne aiguë et répétée (Kelz et al., 1999). Parce que nous avons utilisé un schéma légèrement différent de retrait de la doxycycline pour induire l'expression génique (semaines 6 avec restriction alimentaire), nous avons entrepris de confirmer ce phénotype. En effet, les souris surexprimant ΔFosB ont montré une augmentation significativement plus importante de l'activité locomotrice lors de l'injection de cocaïne par rapport à leurs témoins sous litter maintenus sous doxycycline (traitement par l'expression génique, F(1,44) = 4.241; p ≤ 0.05) (Fig. 3C supplémentaire, disponible à l'adresse www.jneurosci.org comme matériau supplémentaire).
Expérience 3: surexpression inductible de ΔFosB chez des souris bitransgéniques; rapport progressif
Étant donné que l'exposition antérieure au médicament induit un ΔFosB striatal (Nestler et al., 2001) et a été trouvé ici pour augmenter la réponse progressive du rapport, nous avons ensuite testé si la surexpression striatale transgénique de ΔFosB augmentait également les performances sur un schéma de renforcement du rapport progressif. Un nouveau groupe de souris a été formé à la réponse instrumentale dans des conditions (voir Matériels et méthodes) qui ne produisait pas de différences significatives de performances instrumentales avant de tester le comportement à rapport progressif (F(1,16) <1). Cependant, dans le test du ratio progressif, nous avons observé une expression génique significative par interaction de levier (F(1,16) = 5.30; p ≤ 0.05) (Fig. 4A) et ont constaté que les souris surexprimant ΔFosB, comparées aux souris contrôles litteraires maintenues sous doxycycline, produisaient un plus grand nombre de réponses actives (p ≤ 0.05), alors que le nombre de réponses inactives à levier n'était pas différent. Les souris surexprimant ΔFosB ont également atteint un point de rupture plus élevé (F(1,16) = 5.73; p ≤ 0.05) (Fig. 4B) Ces données suggèrent que, comme lors d'une exposition précédente à un psychostimulant, la surexpression striatale de ΔFosB augmente la motivation. Comme le nombre de réponses inactives n'a pas été modifié chez les souris à surexpression de ΔFosB, une augmentation non spécifique de l'activité ne devrait pas contribuer à ces effets. Cette opinion a également été corroborée par les évaluations de l'activité locomotrice de base, dans lesquelles il n'y avait pas de différence entre les souris surexprimant AFosB et les souris témoins litteriques maintenues sous doxycycline. Aucune différence flagrante de poids corporel entre les animaux surexprimant ΔFosB et les animaux témoins n'a été mise en évidence, telle que mesurée le jour du test. Ainsi, bien que les animaux surexprimant ΔFosB émettent des réponses instrumentales davantage motivées par la nourriture, ils ne semblent pas consommer plus de nourriture quand elle est librement disponible. L'explication la plus probable de cette observation est que, bien que la motivation détermine le degré de difficulté d'un animal à acquérir un renforçateur, de nombreux facteurs supplémentaires (appétit, satiété, état métabolique, etc.) influent sur le comportement alimentaire et la consommation réelle de nourriture.
Figure 4.
Effet de la surexpression inductible de FosB chez les souris bitransgéniques sur la réponse instrumentale sur un calendrier de rapport progressif de renforcement, avant et après la dévaluation du renforçateur induite par la satiété. A, B, Baseline: réponses du levier (A), point de rupture (B). C, D, Après dévaluation du renforçateur: réponses du levier (C), point de rupture (D). Les données sont représentées comme des moyennes ± SEM. * p <0.05.
Les souris bitransgéniques ΔFosB utilisées ici expriment ΔFosB dans tout le striatum. Alors que le striatum ventral (y compris le NAc) a été impliqué dans les processus de motivation, le striatum dorsal serait impliqué dans l'acquisition d'habitudes instrumentales (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). Bien que nous n’ayons pas observé de différence de performance instrumentale au cours de la phase d’entraînement en utilisant un programme à faible ratio avec des limites maximales de renforcement, ces conditions résistent relativement au développement d’habitudes instrumentales (Dickinson, 1985), il est possible que l’établissement d’habitudes ait une influence sur le délai de réponse selon le barème des ratios progressifs. Cette possibilité a été testée directement en évaluant l’effet de la dévaluation du renforçateur en effectuant une pré-alimentation sur le ratio progressif. Une telle pré-alimentation supprime l’effet de ΔFosB sur le rapport de réponse progressive, sans différence de points de réponse ou de rupture observée entre les souris à surexpression de ΔFosB et les souris témoins (F(1,16) <1) (Fig. 4CD). Ensemble, ces données suggèrent que la surexpression striatale de ΔFosB n’a pas modifié la sensibilité aux changements de la valeur des résultats récompensés en utilisant ce programme de tests. Plutôt, la réponse instrumentale observée dans le test du ratio progressif semble être dirigée vers un objectif et le point de rupture augmenté observé chez les souris surexprimant ΔFosB est probablement attribuable à une motivation accrue et non à une réponse élevée ressemblant à une habitude.
Expérience 4: surexpression de ΔFosB à médiation virale dans le noyau NAc: performance instrumentale
Pour évaluer si la surexpression de ΔFosB dans le NAc pouvait expliquer le comportement observé chez les souris bitransgéniques, nous avons perfusé HSV-ΔFosB ou HSV-LacZ comme contrôle, de manière sélective dans le noyau de NAc de rats et étudié l’effet de cette manipulation sur les aliments. performance instrumentale renforcée (Fig. 5UN B). Après la formation du magazine, HSV-AFOSB ou HSV-LacZ a été perfusé dans le noyau NAc 40 h avant le début des tests comportementaux. La localisation de la perfusion et l'étendue de l'expression des gènes à médiation virale sont indiquées dans Figure 6Les infusions de HSV-ΔFosB par NAc, A et B. ont produit une augmentation soutenue du nombre de réponses actives produites (expression des gènes par levier, F(1,12) = 8.534; p ≤ 0.05) (Fig. 5A), qui a persisté tout au long de l'expérience. Ces effets étaient sélectifs, car la surexpression de ΔFosB dans le noyau NAc n’avait aucun effet significatif sur le nombre de réponses inactives (Fig. 5B) ou sur l'activité locomotrice de base enregistrée le lendemain de la fin de l'expérience (données non présentées). La surexpression de ΔFosB dans le NAc imitait ainsi les effets comportementaux de l’exposition antérieure au médicament ou de la surexpression striatale de ΔFosB.
Figure 5.
Effet des injections de HSV-ΔFosB dans le noyau de NAc avant la formation sur la réponse instrumentale. A, réponses actives. B, réponses inactives. Les données sont représentées sous forme de moyenne ± SEM.
Figure 6.
A, Emplacements des sites de perfusion pour les expériences de vecteur viral. En haut, les cercles noirs remplis correspondent au site de perfusion prévu. Seules les infusions faites dans0.5 mm de cette zone (c.-à-d. Dans le cœur de NAc), comme indiqué par le cercle, ont été jugés acceptables. Les animaux dont les perfusions ont été faites en dehors de cette zone ont été exclus des analyses statistiques. En bas, site de perfusion au sein de l'ANc chez un animal représentatif. B, Vérification immunohistochimique de l'expression des protéines après perfusion de HSV-LacZ. Les panneaux supérieurs démontrent l'expression de la β-galactosidase dans le noyau NAc (grossissements 2.5 et 10 ×). Les panneaux du bas démontrent l'absence d'immunofluorescence dans les sections de contrôle adjacentes en utilisant la même procédure immunohistochimique sans l'inclusion de l'anticorps primaire.
Expérience 5: surexpression virale de ΔFosB dans le noyau NAc: rapport progressif
L’expérience finale a directement permis de déterminer si la surexpression restreinte de ΔFosB dans le noyau de NAc en utilisant l’approche de transfert de gène à médiation virale était suffisante pour renforcer la motivation chez le rat. Ici, HSV-AFOSB n’a été perfusé qu’après la fin de la formation instrumentale, éliminant ainsi toute influence potentielle de la surexpression de AFosB pendant l’entraînement sur le test de rapport progressif ultérieur. Comme précédemment, un nouveau groupe de rats a été formé et divisé en groupes expérimentaux équilibrés en fonction de leurs performances les derniers jours d'entraînement. Les animaux ont ensuite reçu des infusions bilatérales de HSV-AFOSB ou HSV-LacZ dans le noyau NAc et ont été testés sur le rapport progressif après 5 d de surexpression. L’analyse statistique a révélé une expression génique significative par interaction de levier (F(1,12) = 14.91; p ≤ 0.01) (Fig. 7UNE). Les rats infusés avec HSV-ΔFosB ont eu plus de réponses actives (p ≤ 0.01) que ceux infusés avec HSV-LacZ, alors que leur réponse sur le levier inactif n’a pas été affectée. Conformément à cette augmentation, les rats infusés avec HSV-ΔFosB avaient également un point de rupture plus élevé (F(1,12) = 18.849; p ≤ 0.001) (Fig. 7B) que les animaux infusés avec HSV-LacZ. Il n’existait aucun effet de ΔFosB sur l’activité locomotrice de base testée 1 h avant le test du rapport progressif (Fig. 4A supplémentaire, disponible à www.jneurosci.org comme matériau supplémentaire). Il n’existait pas non plus de différence de poids corporel le jour de l’essai du ratio progressif (supplément Fig. 4B, disponible à www.jneurosci.org comme matériau supplémentaire). Ces résultats corroborent nos observations avec des souris transgéniques surexprimant ΔFosB et indiquent que la surexpression sélective de ΔFosB dans le NAc est suffisante pour améliorer la motivation associée aux aliments.
Figure 7.
Effet des perfusions de HSV-ΔFosB 5 jours avant le test sur la réponse instrumentale sur un calendrier de rapport progressif de renforcement. A, réponses de levier. B, point de rupture. Les données sont représentées comme des moyennes ± SEM. *** p <0.001; ** p <0.01.
a lieu
La présente étude démontre que la surexpression de ΔFosB dans le NAc améliore le comportement instrumental renforcé par la nourriturer. Une exposition antérieure à la cocaïne, à l’amphétamine, à la MDMA ou à la nicotine améliorée a entraîné une augmentation durable de la performance instrumentale ultérieure. Ces expositions à la drogue ont également augmenté les comportements liés à l'alimentation selon un ratio de renforcement progressif. Ces effets d’une exposition antérieure au médicament ont été imités par une surexpression limitée de ΔFosB dans le striatum, par l’utilisation de souris bitransgéniques inductibles (NSE-tTA × TetOP-ΔFosB) ou par l’utilisation d’un nouveau vecteur viral pour exprimer ΔFosB de manière sélective dans le NAc.. Notamment, la surexpression de ΔFosB dans le noyau NAc, après que la réponse instrumentale ait déjà été acquise, renforçait la motivation pour l’alimentation selon le barème des ratios progressifs. Ensemble, nos résultats identifient ΔFosB dans le noyau NAc comme un médiateur potentiel de neuroadaptations induites par un médicament pouvant favoriser un comportement instrumental, élargissant ainsi le rôle de ce facteur de transcription à des processus pertinents pour les influences motivationnelles sur la performance d'un comportement renforcé par des aliments. Ils soulèvent également la possibilité que des conditions induisant l'expression de ΔFosB dans le NAc puissent influencer les propriétés motivationnelles des renforçateurs naturels et des médicaments..
ΔFosB s'accumule dans les neurones à épines moyennes exprimant la dynorphine, du NAc et du striatum dorsal, après une exposition chronique, mais non aiguë, à des drogues faisant l'objet d'abus. Ce modèle régional d'expression est reproduit dans les souris surexprimant ΔFosB bitransgénique inductibles utilisées ici. Chez ces souris, des niveaux striataux élevés de ΔFosB augmentent la sensibilité des animaux à la cocaïne et à la morphine telle que mesurée par la préférence de lieu conditionné (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006). Il augmente également le rapport de réponse progressif pour la cocaïne, suggérant que la motivation à l'auto-administration de cocaïne est renforcée par la surexpression striatale de ΔFosB (Colby et al., 2003). Ici, nous avons trouvé que la surexpression striatale de ΔFosB chez ces souris augmentait également le rapport progressif répondant à un renforçant alimentaire et que ces effets étaient reproduits par une surexpression restreinte à médiation virale de ΔFosB dans le noyau de NAc chez le rat. Nos données suggèrent que ΔFosB peut agir comme un modulateur de transcription de la motivation des renforcements primaires, qu’il s’agisse de nourriture, de médicaments ou même d’exercice, une idée conforme aux observations préliminaires selon laquelle l’expression striatale de ΔFosB est augmentée après une course chronique à la roue ou une consommation de saccharose (McClung et al., 2004). Ces données suggèrent que la surexpression de ΔFosB dans NAc peut renforcer l’incitation des renforçateurs naturels et médicamenteux sur la motivation.
On a soutenu que les sous-régions de l'ANc pouvaient attribuer différemment l'influence de processus d'incitation pavloviens ou instrumentaux sur la performance instrumentale. (Corbit et al., 2001; de Borchgrave et al., 2002), alors que des influences de motivation plus générales sur la performance instrumentale peuvent être codées par d'autres régions telles que le noyau central de l'amygdale (Corbit et Balleine, 2005). Cependant, il a également été proposé que le noyau NAc soit un site essentiel pour l’acquisition d’un apprentissage instrumental dirigé par objectifs (Smith-Roe et Kelley, 2000; Baldwin et al., 2002a,b; Kelley, 2004). Nous montrons les effets équivalents des précédentes expositions au médicament et de la surexpression de ΔFosB striatal transgénique sur l’amélioration du comportement instrumental. Les perfusions de HSV-ΔFosB restreintes au noyau de NAc ont également augmenté la réponse instrumentale renforcée par des aliments. Bien que ces expériences n'excluent pas une contribution du striatum dorsal à ces comportements, elles suggèrent fortement que les altérations de l'expression des gènes induites par ΔFosB dans la NAc sont suffisantes pour augmenter la réponse motivée par l'alimentation. Etant donné que le taux de réponse progressif était également renforcé lorsque ΔFosB était exprimé après que des performances instrumentales stables aient été obtenues précédemment, un rôle pour les influences motivationnelles sur le comportement instrumental semble probable. La possibilité que nos manipulations affectent également les processus d’apprentissage instrumental ne peut toutefois pas être complètement exclue. À l’appui de nos conclusions, l’augmentation de la performance instrumentale observée après une exposition antérieure à la cocaïne par voie orale (Miles et al., 2004) a été discuté pour impliquer des modifications de motivation compatibles avec la capacité du traitement chronique à la nicotine à augmenter le rapport de réponse progressive chez la souris (Brunzell et al., 2006). De plus, les souris éliminatrices de transporteurs de dopamine, dans lesquelles les niveaux de dopamine extracellulaires sont augmentés, présentent à la fois une immunoréactivité accrue du ΔFosB et une motivation renforcée par les aliments, mais sans altération de l’apprentissage (Cagniard et al., 2006). Par ailleurs, nous avons constaté que la surexpression de ΔFosB striatal chez la souris n’affectait pas la performance lorsque la nourriture était «dévaluée». Ces données indiquent que les animaux étaient sensibles à la valeur motivationnelle du renforçant et que la réponse était dirigée vers un objectif..
Une exposition répétée antérieure à un médicament peut également améliorer le contrôle comportemental exercé par des stimuli conditionnés associés à des renforçateurs naturels, mesurés par une approche pavlovienne (Harmer et Phillips, 1998; Taylor et Jentsch, 2001; Olausson et al., 2003), renfort conditionné (Taylor et Horger, 1999; Olausson et al., 2004), et transfert pavlovien-instrumental (Wyvell et Berridge, 2001). Il existe maintenant des preuves convaincantes que le noyau de l’ANac, par opposition à la coquille, participe au contrôle du comportement motivé par la drogue par des stimuli conditionnés pavloviens (Parkinson et al., 1999, 2002; Hall et al., 2001; Dalley et al., 2002; Ito et al., 2004). Nos résultats peuvent suggérer que l’induction induite par le médicament de ΔFosB dans le NAc pourrait être un mécanisme par lequel le contrôle comportemental est renforcé dans ces procédures. Il est également possible que les stimuli conditionnés pavloviens, agissant en tant que renforçateurs conditionnés, contribuent aux effets comportementaux actuels. Un contrôle accru du comportement par de tels stimuli conditionnés induits par des augmentations du ΔFosB striatal peut également contribuer à l'effet de la protéine sur la préférence de lieu conditionné induite par le médicament. (Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006) et ratio progressif répondant à la cocaïne (Colby et al., 2003). On a émis l’hypothèse que des modifications des processus motivationnels contribueraient au développement et au maintien d’un comportement provoquant une dépendance (Robinson et Berridge, 1993; Jentsch et Taylor, 1999; Robbins et Everitt, 1999; Nestler, 2004). Les données actuelles sont également cohérentes avec d’autres théories qui mettent l’accent sur de multiples processus instrumentaux et pavloviens de comportement addictif (Everitt et Robbins, 2005). Des travaux supplémentaires sont à présent nécessaires pour définir le rôle des neuroadaptations induites par les médicaments et les ΔFosB dans le NAc et d’autres sous-régions limbiques-striatales en ce qui concerne les facteurs spécifiques d’association ou de motivation susceptibles de faciliter les performances instrumentales et de contribuer au comportement compulsif.
Bien que les mécanismes moléculaires précis par lesquels les changements au sein de l’ANc influencent le comportement motivé par des renforçateurs primaires ou conditionnés ne sont pas connus (Kelley et Berridge, 2002), les neurones épineux à milieu GABAergique de la NAc sont considérés comme un substrat essentiel pour la plasticité dépendante du médicament et de l’expérience. Ici, les entrées dopaminergiques de la région tegmentale ventrale et les entrées glutamatergiques des afférences corticolimbiques convergent vers des dendrites et des épines dendritiques communes (Sesack et Pickel, 1990; Smith et Bolam, 1990). Exposition chronique aux psychostimulants augmente la densité de telles épines sur les neurones de la coquille et du noyau de la NAc (Robinson et Kolb, 1999; Robinson et al., 2001; Li et al., 2003, 2004). Récemment, l’induction d’une sensibilisation comportementale était spécifiquement associée à une augmentation des épines dendritiques dans le noyau NAc (Li et al., 2004). Notamment, l’augmentation de la densité de la colonne vertébrale induite par la cocaïne persiste seulement1neuronaux positifs coexprimant ΔFosB (Robinson et Kolb, 1999; Lee et al., 2006). ΔFosB dans le noyau NAc peut ainsi contribuer à la plasticité synaptique durable qui pourrait avoir un impact sur le comportement instrumental. En effet, un rôle critique pour la neurotransmission dopamine-glutamate (Smith-Roe et Kelley, 2000), activité de la protéine kinase A (Baldwin et al., 2002a) et la synthèse de protéines de novo (Hernandez et al., 2002) dans le noyau NAc sur la performance instrumentale ont déjà été rapportés. Nous identifions maintenant ΔFosB comme un facteur de transcription capable d’améliorer durablement la réponse renforcée par les aliments en cas de surexpression dans le noyau NAc. Les gènes ou protéines spécifiques impliqués dans ces effets restent à définir avec précision. ΔFosB régule l'expression de multiples protéines dans le NAc impliqué dans la neuroplasticité (McClung et Nestler, 2003). Une analyse récente de puces à ADN a caractérisé les modèles d'expression génique dans le NAc des souris bitransgéniques exprimant ΔFosB utilisées ici, et a identifié un sous-ensemble de gènes régulés par l'expression à court terme de ΔFosB (McClung et Nestler, 2003). Le BDNF était l'un de ces gènes, et on sait que le BDNF présent dans ce circuit neuronal améliore la réponse aux signaux associés aux médicaments et aux aliments (Horger et al., 1999; Grimm et al., 2003; Lu et al., 2004). Un gène d’intérêt supplémentaire est la kinase 5 dépendant de la cycline (Bibb et al., 2001), qui est également induite par ΔFosB, et peut réguler à la fois la plasticité structurelle induite par la cocaïne (Norrholm et al., 2003) et la motivation mesurée par le rapport progressif répondant aux renforçateurs naturels ou médicamenteux (JR Taylor, observations non publiées). La sous-unité GluR2 des récepteurs AMPA du glutamate est un candidat supplémentaire. (Kelz et al., 1999) et le facteur de transcription NFκB (facteur nucléaire κB) (Ang et al., 2001). Il serait important d'évaluer ces protéines et d'autres protéines régulées dans les sous-régions NAc en tant que candidats à la médiation des effets comportementaux de ΔFosB sur les performances instrumentales et la motivation.
La La présente série d'expériences prouve que la surexpression de ΔFosB au sein de la NAc peut améliorer le comportement motivé par l'alimentation et ainsi réguler la performance instrumentale, comme il a été démontré précédemment pour les récompenses médicamenteuses. Ces données fournissent une nouvelle preuve que ΔFosB peut agir comme un commutateur moléculaire général associé à des améliorations des aspects motivationnels des renforçateurs sur le comportement dirigé vers un objectif. Nos résultats soulèvent la possibilité que l'induction de NAc ΔFosB, par exemple par des drogues addictives, le stress ou des aliments très gratifiants, puisse constituer un mécanisme essentiel par lequel des états de motivation dysfonctionnels entraînent des troubles psychiatriques associés à un comportement compulsif.
Notes
o Reçu en mars 15, 2006.
o Révision reçue June 23, 2006.
o Accepté Août 2, 2006.
Ce travail a été financé par des subventions de l'Institut national de lutte contre l'abus des drogues, de l'Institut national de la santé mentale et de l'Institut national de l'abus d'alcool et de l'alcoolisme. Nous remercions chaleureusement Dilja Krueger, Drew Kiraly, les docteurs Ralph DiLeone, Robert Sears et Jonathan Hommel du Département de psychiatrie de l’Université de Yale pour leur aide précieuse. Nous sommes également reconnaissants aux docteurs Jennifer Quinn et Paul Hitchcott d’avoir fourni des commentaires utiles sur ce manuscrit.
La correspondance doit être adressée à Jane R. Taylor, Département de psychiatrie, Division de psychiatrie moléculaire, École de médecine de l’Université de Yale, Centre de recherche Ribicoff, Centre de santé mentale du Connecticut, 34 Park Street, New Haven, CT 06508.[email protected]
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